JP2004203755A - ビタミンａ中間体の製造方法 - Google Patents
ビタミンａ中間体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004203755A JP2004203755A JP2002371738A JP2002371738A JP2004203755A JP 2004203755 A JP2004203755 A JP 2004203755A JP 2002371738 A JP2002371738 A JP 2002371738A JP 2002371738 A JP2002371738 A JP 2002371738A JP 2004203755 A JP2004203755 A JP 2004203755A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- chloride
- general formula
- compound represented
- sulfone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
【課題】ビタミンＡ中間体の製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（１）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。）で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示す。）で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、および相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させる一般式（３）
(式中、Ｒ１は水素原子もしくは水酸基の保護基を示し、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表す。)で示されるジスルホン化合物、および／または一般式（４）
で示されるジエニルスルホン化合物、および／または一般式（５）
で示されるスルホン化合物の製造方法。
【選択図】 なし
【解決手段】一般式（１）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。）で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示す。）で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、および相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させる一般式（３）
(式中、Ｒ１は水素原子もしくは水酸基の保護基を示し、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表す。)で示されるジスルホン化合物、および／または一般式（４）
で示されるジエニルスルホン化合物、および／または一般式（５）
で示されるスルホン化合物の製造方法。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加物、食品添加物であるビタミンＡの中間体として有用なジスルホン化合物、ジエニルスルホン化合物、スルホン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、すでに、一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）で示されるアリルハライドとのカップリング反応によるビタミンＡの重要中間体である一般式（３）で示されるジスルホン化合物の製造方法（特許文献１参照。）を見出している。上記カップリング反応に用いる塩基類として、アルキルリチウム、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物が挙げられるが、最も安価で工業的に取り扱いが容易であるアルカリ金属水酸化物を使用した場合には、収率的に必ずしも充分なものではなかった。
【０００３】
【特許文献１】
ＥＰ１１９９３０３ Ａ１
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明に至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線は、その結合する二重結合の立体がE体、Z体もしくはE／Zの混合物を表す。）
で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示し、波線は前記と同じ意味を表す。）
で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、および相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（３）
(式中、Ｒ１は水素原子もしくは水酸基の保護基を示し、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表す。)
で示されるジスルホン化合物、および／または一般式（４）
(式中、Ａｒ、Ｒ１および波線は前記と同じ意味を表す。)
で示されるジエニルスルホン化合物、および／または一般式（５）
(式中、Ａｒ、Ｒ１および波線は前記と同じ意味を表す。)
で示されるスルホン化合物の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。一般式（１）、（３）、（４）および（５）で示される化合物におけるＡｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
置換基Ａｒの具体例としては、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００６】
一般式（２）で示されるアリルハライドにおけるＲは水酸基の保護基を示し、一般式（３）、（４）、（５）で示される化合物におけるＲ１は水素原子もしくは水酸基の保護基を示す。かかる水酸基の保護基としては、例えばホルミル、アセチル、エトキシアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、プロピオニル、２−クロロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、ブチリル、２−クロロブチリル、３−クロロブチリル、４−クロロブチリル、２−メチルブチリル、２−エチルブチリル、バレリル、２−メチルバレリル、４−メチルバレリル、ヘキサノイル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｍ−クロロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、 ｏ−ヒドロキシベンゾイル、ｍ−ヒドロキシベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、 ｏ−アセトキシベンゾイル、 ｏ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられ、通常、アシル基が好ましく用いられる。
【０００７】
一般式（２）で示されるアリルハライドにおけるＸはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。
【０００８】
一般式（３）で示されるジスルホン化合物、および／または一般式（４）で示されるジエニルスルホン化合物、および／または一般式（５）で示されるスルホン化合物は一般式（１）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線は、その結合する二重結合の立体がE体もしくはZ体もしくはE／Zの混合物を表す。）
で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示し、波線は前記と同じ意味を表す。）で示されるアリルハライドとを粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物および相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させることにより得ることができる。
【０００９】
上記反応に用いられるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。かかるアルカリ金属水酸化物の使用量は、アリルスルホン（１）に対して、通常０．５〜５０モル倍、好ましくは１〜２５モル倍、特に好ましくは１〜１０モル倍程度である。かかるアルカリ金属水酸化物は、純度９０％以上のものが好ましい。特に好ましくは９５％以上である。
【００１０】
かかるアルカリ金属水酸化物の調製方法は、アルカリ金属水酸化物を粉砕することにより達成され、その方法は特に限定されず、乾式粉砕、湿式粉砕などの方法により粉砕したものを使用することができる。粉砕したアルカリ金属水酸化物の粒径としては、好ましくは３ｍｍ以下である。ここで粒径３ｍｍ以下とは、３ｍｍの篩を通過したものである。
より好ましくは1ｍｍ以下であり、下限は特に限定されないが通常、1μｍ程度である。
【００１１】
上記反応では、相間移動触媒の添加により反応が促進される。かかる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられ、好ましくは、第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００１２】
第４級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラデシルアンモニウム、塩化トリデシルメチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化テトラドデシルアンモニウム、塩化トリドデシルメチルアンモニウム、塩化ジドデシルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化オクタデシルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４―ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸水素塩となった化合物が挙げられる。
【００１３】
第４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラオクチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
【００１４】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ベンジルメチルエチルスルホニウム、塩化ベンジルジメチルスルホニウム、塩化ベンジルジエチルスルホニウム、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、塩化トリブチルスルホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
【００１５】
かかる相間移動触媒の使用量は、アリルスルホン化合物（１）に対して通常０．００５〜２モル倍程度であり、好ましくは０．０１〜０．５モル倍程度である。
【００１６】
上記反応では、水分の添加で反応が促進されることがある。水分の添加量は、アリルスルホン化合物（１）に対して通常０．０１から１モル倍程度であり、好ましくは０．０５から０．５モル倍である。
【００１７】
上記反応は、芳香族系溶媒中で実施される。芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等が挙げられる。これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。
【００１８】
反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、使用する原料化合物、アルカリ金属水酸化物、相間移動触媒および溶媒の種類や量によって最適な反応温度を選択することが望ましい。
反応時間は、使用する原料化合物、アルカリ金属水酸化物、相間移動触媒、水分添加量、溶媒ならびに反応温度など諸条件によって異なるが、通常５分間から２４時間程度の範囲である。
反応は、無酸素下条件が好ましく、不活性ガス（窒素、アルゴン）雰囲気下に行い、使用する溶媒も十分に脱気しておくことが望ましい。また、安定剤として３，５―ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２−＆３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、エトキシキン等の酸化防止剤を加えておくとさらに好ましい。
反応後は、通常の後処理、例えば抽出、洗浄、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりジスルホン化合物（３）、および／またはジエニルスルホン化合物（４）、および／またはスルホン化合物（５）を製造することができる。
【００１９】
上記反応において、ジスルホン化合物（３）、ジエニルスルホン化合物（４）、スルホン化合物（５）の生成比は、アルカリ金属水酸化物や相間移動触媒の種類や量、水分添加量、溶媒種、反応温度ならびに反応時間など諸条件によって異なるが、一般的にアルカリ金属水酸化物および／または相間移動触媒の使用量が少なく、反応時間を短くすると、ジスルホン化合物（３）の生成比が高くなり、アルカリ金属水酸化物および／または相間移動触媒の使用量が多く、反応時間を長くすると、ジエニルスルホン化合物（４）の生成比が高くなる。
また、反応条件によっては上記化合物の他にビタミンＡが数％程度生成することもある。
【００２０】
上記反応により得られたジスルホン化合物（３）、および／またはジエニルスルホン化合物（４）、および／またはスルホン化合物（５）の混合物は、塩基と反応させることによって容易にビタミンＡに導くことができる。
【００２１】
本発明の原料化合物である一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物はＥＰ１１９９３０３ Ａ１に記載の方法で製造することができる。アリルハライド（２）は、米国特許4175204号明細書に記載された方法によりイソプレンから２工程で簡便に製造することができる。
【００２２】
【発明の効果】
かくして、本発明の方法によれば、医薬、飼料添加物、食品添加物であるビタミンＡの中間体として有用なジスルホン化合物、ジエニルスルホン化合物、スルホン化合物を工業的に有利な方法で製造することができる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２４】
(実施例１)
アリルスルホン(I)5.14g(10.0mmol)、アリルクロライド（II）2.02g(11.7mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド3.22g(1.0mmol)、水60mg(3.3mmol)にトルエン(BHT 300ppm含有)20mlを添加し、40℃に昇温した。これに、湿式粉砕法により別途調製した、粒径1.5〜15μmの水酸化カリウム／トルエンスラリー(5mmol/ｍL)5ｍLを添加し40℃で1時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、トルエンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することで粗生成物を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ41.6%、38.9%、2.2%、1.6%、0.1%(合計84.3%)であった。
【００２５】
（実施例２）
アリルスルホン(I)521.5mg(1.0mmol)、アリルクロライド(II)209.2mg(1.2mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド33.9mg(0.1mmol)、水3mg(0.17mmol)にトルエン(BHT 300ppm含有)2mlを添加し、40℃に昇温した。これに、乾式粉砕法により別途調製した、粒径90μm以下の水酸化カリウム147.1mg(2.5mmol)を添加し40℃で3時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、トルエンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ25.2%、46.0%、2.3%、4.8%、0.1%（合計78.4%）であった。
【００２６】
（実施例３〜６）
実施例２において、粒径90μm以下の水酸化カリウムの代わりに、以下の表に示す粒径の水酸化カリウム(乾式粉砕法にて別途調整)を使用した以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率は以下の表に示す通りであった。
【表１】
【００２７】
（実施例７）
実施例２において、水酸化カリウムの使用量が86.7mg(1.5mmol)である以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ66.6%、3.0%、0.1%、1.6%、0%(合計71.3%)であった。
【００２８】
（実施例８）
実施例２において、水酸化カリウムの使用量が291.0mg(5.0mmol)である以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、スルホン（VII）、およびビタミンＡ（IX）の収率はそれぞれ0%、11.7%、0.1%、76.3%、0.3%、1.3%(合計89.8%)であった。
【００２９】
（実施例９）
実施例２において、水の使用量が6mg(0.33mmol)である以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ23.2%、49.9%、1.7%、4.2%、0%(合計79.1%)であった。
【００３０】
（実施例１０）
アリルスルホン(I)548.7mg(1.0mmol)、アリルクロライド(II)198.0mg(1.1mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド23.0mg(0.1mmol)、水4mg (0.22mmol)にトルエン4mlを添加し、50℃に昇温した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム140.0mg(2.5mmol)を添加し50℃で2時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ40.4%、34.1%、1.6%、3.7%、0%（合計79.8%）であった。
【００３１】
（実施例１１）
アリルスルホン(I)386.3mg(0.75mmol)、アリルクロライド(II)162.3mg(0.9mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド17.5mg(0.08mmol)、水3mg (0.17mmol)にトルエン3mlを添加した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム429.4mg(7.7mmol)を添加し室温で3.5時間攪拌した。
反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ71.3%、0.8%、0.7%、1.3%、0%(合計75.3%）であった。
【００３２】
（実施例１２）
アリルスルホン(I)388.5mg(0.75mmol)、アリルクロライド(II)158.8mg(0.9mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド18.3mg(0.08mmol)、水3mg (0.17mmol)にトルエン3mlを添加し50℃に昇温した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム213.5mg(3.8mmol)を添加し50℃で3時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、スルホン（VII）、およびビタミンＡ（IX）の収率はそれぞれ3.3%、27.9%、0.5%、53.8%、0%、3.4%(合計88.8%)であった。
【００３３】
（実施例１３）
アリルスルホン(I)392.4mg(0.75mmol)、アリルクロライド(II)150.4mg(0.9mmol)、硫酸水素テトラヘキシルアンモニウム32.9mg(0.07mmol)、水3mg(0.17mmol)にトルエン3mlを添加し50℃に昇温した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム110.2mg(2.0mmol)を添加し50℃で3時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ34.2%、39.0%、3.9%、7.5%、0%(合計84.6%)であった。
【００３４】
（参考例１）
ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）をそれぞれ29.1%、27.9%、2.4%、8.6%含む混合物436.0mg、テトラブチルアンモニウム8.2mg、メタノール5μLをトルエン(BHT300ppm含有)2mlに溶解し、40℃に昇温した。この溶液に、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径0.5〜1mmの水酸化カリウム431.7mgを添加し、40℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を添加し、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより赤色オイルの粗ビタミンＡを得た。得られた粗ビタミンＡを常法によりアセチル化し、高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ビタミンＡアセテートの収率は73.0%であった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加物、食品添加物であるビタミンＡの中間体として有用なジスルホン化合物、ジエニルスルホン化合物、スルホン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、すでに、一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）で示されるアリルハライドとのカップリング反応によるビタミンＡの重要中間体である一般式（３）で示されるジスルホン化合物の製造方法（特許文献１参照。）を見出している。上記カップリング反応に用いる塩基類として、アルキルリチウム、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物が挙げられるが、最も安価で工業的に取り扱いが容易であるアルカリ金属水酸化物を使用した場合には、収率的に必ずしも充分なものではなかった。
【０００３】
【特許文献１】
ＥＰ１１９９３０３ Ａ１
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明に至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、および相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（３）
で示されるジスルホン化合物、および／または一般式（４）
で示されるジエニルスルホン化合物、および／または一般式（５）
で示されるスルホン化合物の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。一般式（１）、（３）、（４）および（５）で示される化合物におけるＡｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
置換基Ａｒの具体例としては、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００６】
一般式（２）で示されるアリルハライドにおけるＲは水酸基の保護基を示し、一般式（３）、（４）、（５）で示される化合物におけるＲ１は水素原子もしくは水酸基の保護基を示す。かかる水酸基の保護基としては、例えばホルミル、アセチル、エトキシアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、プロピオニル、２−クロロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、ブチリル、２−クロロブチリル、３−クロロブチリル、４−クロロブチリル、２−メチルブチリル、２−エチルブチリル、バレリル、２−メチルバレリル、４−メチルバレリル、ヘキサノイル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｍ−クロロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、 ｏ−ヒドロキシベンゾイル、ｍ−ヒドロキシベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、 ｏ−アセトキシベンゾイル、 ｏ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられ、通常、アシル基が好ましく用いられる。
【０００７】
一般式（２）で示されるアリルハライドにおけるＸはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。
【０００８】
一般式（３）で示されるジスルホン化合物、および／または一般式（４）で示されるジエニルスルホン化合物、および／または一般式（５）で示されるスルホン化合物は一般式（１）
で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
【０００９】
上記反応に用いられるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。かかるアルカリ金属水酸化物の使用量は、アリルスルホン（１）に対して、通常０．５〜５０モル倍、好ましくは１〜２５モル倍、特に好ましくは１〜１０モル倍程度である。かかるアルカリ金属水酸化物は、純度９０％以上のものが好ましい。特に好ましくは９５％以上である。
【００１０】
かかるアルカリ金属水酸化物の調製方法は、アルカリ金属水酸化物を粉砕することにより達成され、その方法は特に限定されず、乾式粉砕、湿式粉砕などの方法により粉砕したものを使用することができる。粉砕したアルカリ金属水酸化物の粒径としては、好ましくは３ｍｍ以下である。ここで粒径３ｍｍ以下とは、３ｍｍの篩を通過したものである。
より好ましくは1ｍｍ以下であり、下限は特に限定されないが通常、1μｍ程度である。
【００１１】
上記反応では、相間移動触媒の添加により反応が促進される。かかる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられ、好ましくは、第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００１２】
第４級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラデシルアンモニウム、塩化トリデシルメチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化テトラドデシルアンモニウム、塩化トリドデシルメチルアンモニウム、塩化ジドデシルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化オクタデシルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４―ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸水素塩となった化合物が挙げられる。
【００１３】
第４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラオクチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
【００１４】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ベンジルメチルエチルスルホニウム、塩化ベンジルジメチルスルホニウム、塩化ベンジルジエチルスルホニウム、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、塩化トリブチルスルホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
【００１５】
かかる相間移動触媒の使用量は、アリルスルホン化合物（１）に対して通常０．００５〜２モル倍程度であり、好ましくは０．０１〜０．５モル倍程度である。
【００１６】
上記反応では、水分の添加で反応が促進されることがある。水分の添加量は、アリルスルホン化合物（１）に対して通常０．０１から１モル倍程度であり、好ましくは０．０５から０．５モル倍である。
【００１７】
上記反応は、芳香族系溶媒中で実施される。芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等が挙げられる。これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。
【００１８】
反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、使用する原料化合物、アルカリ金属水酸化物、相間移動触媒および溶媒の種類や量によって最適な反応温度を選択することが望ましい。
反応時間は、使用する原料化合物、アルカリ金属水酸化物、相間移動触媒、水分添加量、溶媒ならびに反応温度など諸条件によって異なるが、通常５分間から２４時間程度の範囲である。
反応は、無酸素下条件が好ましく、不活性ガス（窒素、アルゴン）雰囲気下に行い、使用する溶媒も十分に脱気しておくことが望ましい。また、安定剤として３，５―ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２−＆３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、エトキシキン等の酸化防止剤を加えておくとさらに好ましい。
反応後は、通常の後処理、例えば抽出、洗浄、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりジスルホン化合物（３）、および／またはジエニルスルホン化合物（４）、および／またはスルホン化合物（５）を製造することができる。
【００１９】
上記反応において、ジスルホン化合物（３）、ジエニルスルホン化合物（４）、スルホン化合物（５）の生成比は、アルカリ金属水酸化物や相間移動触媒の種類や量、水分添加量、溶媒種、反応温度ならびに反応時間など諸条件によって異なるが、一般的にアルカリ金属水酸化物および／または相間移動触媒の使用量が少なく、反応時間を短くすると、ジスルホン化合物（３）の生成比が高くなり、アルカリ金属水酸化物および／または相間移動触媒の使用量が多く、反応時間を長くすると、ジエニルスルホン化合物（４）の生成比が高くなる。
また、反応条件によっては上記化合物の他にビタミンＡが数％程度生成することもある。
【００２０】
上記反応により得られたジスルホン化合物（３）、および／またはジエニルスルホン化合物（４）、および／またはスルホン化合物（５）の混合物は、塩基と反応させることによって容易にビタミンＡに導くことができる。
【００２１】
本発明の原料化合物である一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物はＥＰ１１９９３０３ Ａ１に記載の方法で製造することができる。アリルハライド（２）は、米国特許4175204号明細書に記載された方法によりイソプレンから２工程で簡便に製造することができる。
【００２２】
【発明の効果】
かくして、本発明の方法によれば、医薬、飼料添加物、食品添加物であるビタミンＡの中間体として有用なジスルホン化合物、ジエニルスルホン化合物、スルホン化合物を工業的に有利な方法で製造することができる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２４】
(実施例１)
【００２５】
（実施例２）
アリルスルホン(I)521.5mg(1.0mmol)、アリルクロライド(II)209.2mg(1.2mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド33.9mg(0.1mmol)、水3mg(0.17mmol)にトルエン(BHT 300ppm含有)2mlを添加し、40℃に昇温した。これに、乾式粉砕法により別途調製した、粒径90μm以下の水酸化カリウム147.1mg(2.5mmol)を添加し40℃で3時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、トルエンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ25.2%、46.0%、2.3%、4.8%、0.1%（合計78.4%）であった。
【００２６】
（実施例３〜６）
実施例２において、粒径90μm以下の水酸化カリウムの代わりに、以下の表に示す粒径の水酸化カリウム(乾式粉砕法にて別途調整)を使用した以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率は以下の表に示す通りであった。
【表１】
（実施例７）
実施例２において、水酸化カリウムの使用量が86.7mg(1.5mmol)である以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ66.6%、3.0%、0.1%、1.6%、0%(合計71.3%)であった。
【００２８】
（実施例８）
実施例２において、水酸化カリウムの使用量が291.0mg(5.0mmol)である以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、スルホン（VII）、およびビタミンＡ（IX）の収率はそれぞれ0%、11.7%、0.1%、76.3%、0.3%、1.3%(合計89.8%)であった。
【００２９】
（実施例９）
実施例２において、水の使用量が6mg(0.33mmol)である以外は実施例２と同様に操作した。得られた溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ23.2%、49.9%、1.7%、4.2%、0%(合計79.1%)であった。
【００３０】
（実施例１０）
アリルスルホン(I)548.7mg(1.0mmol)、アリルクロライド(II)198.0mg(1.1mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド23.0mg(0.1mmol)、水4mg (0.22mmol)にトルエン4mlを添加し、50℃に昇温した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム140.0mg(2.5mmol)を添加し50℃で2時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ40.4%、34.1%、1.6%、3.7%、0%（合計79.8%）であった。
【００３１】
（実施例１１）
アリルスルホン(I)386.3mg(0.75mmol)、アリルクロライド(II)162.3mg(0.9mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド17.5mg(0.08mmol)、水3mg (0.17mmol)にトルエン3mlを添加した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム429.4mg(7.7mmol)を添加し室温で3.5時間攪拌した。
反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ71.3%、0.8%、0.7%、1.3%、0%(合計75.3%）であった。
【００３２】
（実施例１２）
アリルスルホン(I)388.5mg(0.75mmol)、アリルクロライド(II)158.8mg(0.9mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド18.3mg(0.08mmol)、水3mg (0.17mmol)にトルエン3mlを添加し50℃に昇温した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム213.5mg(3.8mmol)を添加し50℃で3時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、スルホン（VII）、およびビタミンＡ（IX）の収率はそれぞれ3.3%、27.9%、0.5%、53.8%、0%、3.4%(合計88.8%)であった。
【００３３】
（実施例１３）
アリルスルホン(I)392.4mg(0.75mmol)、アリルクロライド(II)150.4mg(0.9mmol)、硫酸水素テトラヘキシルアンモニウム32.9mg(0.07mmol)、水3mg(0.17mmol)にトルエン3mlを添加し50℃に昇温した。これに、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径250〜500μmの水酸化カリウム110.2mg(2.0mmol)を添加し50℃で3時間攪拌した。反応後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、メチルイソブチルケトンにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去することで、生成物を含む溶液を得た。これを高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）、およびスルホン（VII）の収率はそれぞれ34.2%、39.0%、3.9%、7.5%、0%(合計84.6%)であった。
【００３４】
（参考例１）
ジスルホン（III）、（IV）、ジエニルスルホン（V）、（VI）をそれぞれ29.1%、27.9%、2.4%、8.6%含む混合物436.0mg、テトラブチルアンモニウム8.2mg、メタノール5μLをトルエン(BHT300ppm含有)2mlに溶解し、40℃に昇温した。この溶液に、乾式粉砕法にて別途調整した、粒径0.5〜1mmの水酸化カリウム431.7mgを添加し、40℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を添加し、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより赤色オイルの粗ビタミンＡを得た。得られた粗ビタミンＡを常法によりアセチル化し、高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ビタミンＡアセテートの収率は73.0%であった。
Claims (7)
- 一般式（１）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線は、その結合する二重結合の立体がE体、Z体もしくはE／Zの混合物を表す。）
で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示し、波線は前記と同じ意味を表す。）
で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、および相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（３）
(式中、Ｒ１は水素原子もしくは水酸基の保護基を示し、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表す。)
で示されるジスルホン化合物、および／または一般式（４）
(式中、Ａｒ、Ｒ１および波線は前記と同じ意味を表す。)
で示されるジエニルスルホン化合物、および／または一般式（５）
(式中、Ａｒ、Ｒ１および波線は前記と同じ意味を表す。)
で示されるスルホン化合物の製造方法。 - アルカリ金属水酸化物が純度９０％以上の水酸化カリウムである請求項１に記載の製造方法。
- アルカリ金属水酸化物の使用量が一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物に対し、１から２５モル倍である請求項１または２記載の製造方法。
- 相間移動触媒が第４級アンモニウム塩である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
- 相間移動触媒の使用量が一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物に対し、０．０１から０．５モル倍である請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物に対し、０．０５から０．５モル倍の水分の存在下に実施することを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式で示される化合物において、Ｒがアシル基である請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002371738A JP2004203755A (ja) | 2002-12-24 | 2002-12-24 | ビタミンａ中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002371738A JP2004203755A (ja) | 2002-12-24 | 2002-12-24 | ビタミンａ中間体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004203755A true JP2004203755A (ja) | 2004-07-22 |
Family
ID=32810545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002371738A Pending JP2004203755A (ja) | 2002-12-24 | 2002-12-24 | ビタミンａ中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004203755A (ja) |
-
2002
- 2002-12-24 JP JP2002371738A patent/JP2004203755A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004203755A (ja) | ビタミンａ中間体の製造方法 | |
| JP2004203756A (ja) | ビタミンａの製造方法 | |
| US6297402B1 (en) | Ketosulfone derivatives and process for producing the same | |
| JP4196669B2 (ja) | アリルハライド誘導体の製造方法 | |
| EP1477477B1 (en) | Process for preparation of carotenoids | |
| EP1582513B1 (en) | Process for reductive dehalogenation | |
| EP1199303B1 (en) | Process for producing retinol and intermediate compounds for producing the same | |
| JP4250970B2 (ja) | レチノール誘導体の中間体の製造方法 | |
| JP4254233B2 (ja) | ビタミンａの中間体の製造方法 | |
| JP4269687B2 (ja) | ビタミンａ誘導体の中間体の製造法 | |
| US20020107422A1 (en) | Process for producing allyl halide compound | |
| JP2001114756A (ja) | β−カロチンの製造方法 | |
| JP2002193917A (ja) | レチノールの製造方法 | |
| JP2001114755A (ja) | ビタミンａアルデヒドの製造方法および中間体 | |
| JP2003212838A (ja) | スルホン誘導体の製造法 | |
| JP3799875B2 (ja) | スルホン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2003212825A (ja) | エステル化合物の製造方法 | |
| JP2003238527A (ja) | 共役トリエン化合物の製造方法 | |
| JP3747656B2 (ja) | スルホン誘導体およびその製造法 | |
| EP0983998B1 (en) | Tetraene derivative and process for producing the same | |
| JP4250882B2 (ja) | スルホン誘導体およびその製造方法 | |
| US20010025127A1 (en) | Dihalo-compound and process for producing vitamin A derivative | |
| JP2003238528A (ja) | ビタミンａの製造方法 | |
| JP2000063351A (ja) | レチナ―ルの製造方法、中間体およびその製造方法 | |
| JP2002193920A (ja) | ジスルホン誘導体およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050727 |
|
| RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425 Effective date: 20080129 |
|
| RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425 Effective date: 20080512 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080715 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081118 |