JP2004159661A - 唾液分析による新生物の検出 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】唾液検体中に存在する突然変異ヌクレオチド配列を有する核酸の突然変異、制限断片長多型、ヌクレオチド欠失、置換、などの分析を利用した、癌等の細胞増殖性障害の検出方法を開示する。標的変異核酸の存在は、肺又は頭部及び頸部の新生物障害の存在を示す。
【選択図】なし
Description
本発明は一般的には標的核酸配列の検出に関し、具体的には被験体からの唾液検体における標的突然変異核酸配列の分析による被験体の前新生物または癌の早期検出に関する。
ヒトの癌の誘発における原因として重要な肉体的徴候は体細胞突然変異の増加である。これらの体細胞突然変異は、以前には正常であった細胞のゲノム内に蓄積し、その後、そのうちのいくらかは悪性増殖に関連した表現型を示す。そのような腫瘍形成性突然変異は、DNA構造において多くの異なる型の変化を含む。そのような変化としては、欠失、転座、および単一のヌクレオチドの変化が挙げられる。後者は、点突然変異としても知られており、しばしば発癌に関与し、種々の変異原性化学物質がそのような突然変異を誘発する。さらに、そのような突然変異は、DNA複製における誤りの結果として自然に起こることもある。
Peltomakiら、Science, 260:810(1993) Aaltonenら、Science, 260:812(1993); Thibodeauら、Science, 260:816(1993) Risingerら、Cancer Res., 53:5100(1993) Hadら、Cancer Res., 53:5087 (1993) Peltomakiら、Cancer Res., 53:5853(1993) Gonzalez-Zuluetaら、Cancer Res., 53:5620(1993)
本発明は、肺の新生物または頭部および頸部の癌に関連する突然変異ヌクレオチド配列を有する核酸が、肺の新生物または頭部および頸部の癌を有するかまたは有する危険のある患者由来の唾液検体において検出可能なレベルで存在するという予期せぬ知見から生まれた。
本発明は、唾液中に存在する突然変異ヌクレオチド配列を有する核酸を分析することにより、被験体における前新生物もしくは新生物疾患または癌を検出する方法に関し、ここで、突然変異した、または変化した核酸配列の存在は、肺または頭部および頸部の新生物または前新生物に関連する。
5’−AGGAATTCATGACTGAATATAAACTTGT−3’(配列番号167)および/または
5’−ATCGAATTCTATGCATATTAAAACAAGATT−3’(配列番号168)、並びにこれらの配列に相補的な配列が含まれる。p53の場合、該オリゴヌクレオチドプライマーには、フランキングヌクレオチド配列とハイブリダイズする能力のある配列が含まれ、そのようなプライマーは:
5’−GTAGGAATTCACTTGTGCCCTGACTT−3’(配列番号169)および
5’−CATCGAATTCCACTGACAACCACCCTT−3’(配列番号170)(エキソン5〜6)および
5’−GTAGGAATTCCAAGGCGCACTGGCCTC−3’(配列番号171)および
5’−ACTGAATTCTTCGTCTCCTCCACCGC−3’(配列番号172)(エキソン7〜8)、並びにこれらの配列に相補的な配列である。
およびグリコシダーゼ、または酸化還元酵素、特にぺルオキシダーゼである。蛍光化合物としては、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロンなどが挙げられる。化学発光物としては、ルシフェリン、および2,3-ジヒドロフタルアジンジオン(例えばルミノール)が挙げられる。
5'-TTGCCTACGCCAACAGCTCC-3'(配列番号173)
5'-TTGCCTACGCCATCAGCTCC-3'(配列番号174)
5'-TTGCCTACGCCACTAGCTCC-3'(配列番号175)
5'-TTGCCTACGCCACAAGCTCC-3'(配列番号176)
5'-CACAAACATGCACCTCAA-3'(配列番号177)
5'-TGCGCCGGCCTCTCCCA-3'(配列番号178)
5'-TTGCCCACGCCACCAGCTCC-3'(配列番号179)および
5'-CCGGTTCATGGCGCCCAT-3'(配列番号180)。
唾液回収プロトコール
唾液は数多くの方法により被験者から得ることができ、口腔すすぎ、綿棒ぬぐい、吸引などを含むそれらの方法は当業者には明らかであろう。以下は被験者からの唾液採収の具体例であるが、限定的なものではないことが意図されている。
唾液サンプルから、米国特許第5,561,041号および米国特許第5,726,223号に記載されたような標準法により、DNAを抽出した。それらの方法は本明細書に参照により組み入れられる。
1.5ml チューブ(小) 10μl ddH20
5μl プライマー(FまたはR)
2μl バッファー(T4バッファー)
1μl T4キナーゼ
2μl p32γATP
-----
総量 20μl
37℃にて30分間のインキュベーション。
ゲノムDNA(分析する各サンプルに対する正常および腫瘍DNA)を使用濃度10ng/μlに希釈する。
最適化温度 50〜58℃で1分間
72℃で1分間 35サイクル
72℃ 1サイクル
7.PCR反応を完了させ、4μlの停止バッファーで希釈する。
1.研究番号1: 8個のマイクロサテライトマーカーのパネルを用いて、剥げ落ちた上皮性細胞サンプルの全てに腫瘍特異的なマイクロサテライトの変化が検出されたケース:14/18(77%)。
b. LOHマーカーにより検出されたケース:7/18(38%)
c. シフトマーカーおよびLOHマーカーの両方により検出されたケース:3/14(21%)
2.研究番号2: 21個のマイクロサテライトマーカーのパネルを用いて、剥げ落ちた上皮性細胞サンプルの全てに腫瘍特異的なマイクロサテライトの変化が検出されたケース:12/14(86%)。
b. LOHマーカーにより検出されたケース:4/14(29%)
c. シフトマーカーおよびLOHマーカーの両方により検出されたケース:2/14(14%)
3.2つの試験的研究を組み合わせた検出率(n=32):26/32(81%)
マイクロサテライト分析の概要
マイクロサテライトDNAマーカーは、原発腫瘍における遺伝的変化を精密に検出するために一般的に用いられてきた。口腔、咽頭粘膜、喉頭粘膜の公知の新生物性病変を有する22人の患者に由来する唾液を、本明細書に記載の方法を用いたマイクロサテライト分析により分子的に分析した。8個の有益な4ヌクレオチドマイクロサテライトマーカーを使用すると、22人のうち15人(68%)の患者が唾液中にマイクロサテライト変化を示し、その変化は各腫瘍でみられる変化と一致していた。唾液中に遺伝的変化のみられた15人のうち4人(27%)の患者は、唾液および腫瘍DNAにおいてヘテロ接合体消失(LOH)を示した。15人のうち他の8人の患者は唾液および腫瘍DNAにおいてマイクロサテライト不安定性を示し、3人の患者はLOHおよびマイクロサテライト不安定性の両方を示した。15人の正常対照の唾液DNAをこの分子的方法によって分析したが、マイクロサテライト不安定性を有するものは見出されなかった。このデータは、シフト変化に感受性のある選択オリゴヌクレオチドマーカーのパネルを用いたPCRに基づくマイクロサテライト分析が、頭部および頚部(例えば中咽頭)の新生物性病変の検出法および監視法として非常に感度が高いことを示している。
Claims (10)
- 被験者における癌の検出方法であって、
該被験者から採取した唾液検体から核酸を単離し、そして
癌に関連する遺伝的変異について核酸をアッセイする、
ことを含み、該変異の存在によって被験者における癌の存在が示されることを特徴とする、上記方法。 - 標的核酸を検出前に増幅する、請求項1に記載の方法。
- 上記増幅が、標的核酸の隣接(flanking)領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドによるものである、請求項2に記載の方法。
- 標的核酸が、突然変異、制限的断片長多型、核酸欠失、または核酸置換を含む、請求項1に記載の方法。
- 上記突然変異が新生物と関連するものである、請求項4に記載の方法。
- 上記新生物が肺、又は頭部及び頸部のものである、請求項5に記載の方法。
- 上記新生物が悪性のものである、請求項6に記載の方法。
- 上記新生物に関連する標的核酸が、マイクロサテライト、癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 上記癌遺伝子がrasファミリーのメンバーである、請求項8に記載の方法。
- 唾液検体からの標的核酸の検出のために有用なキットであって、該標的核酸にハイブリダイズするハイブリダイゼーションプローブを含有する容器を含む、1以上の容器を収容する区画化されたキャリアー手段を含む、上記キット。
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