JP2004125777A - 塩基配列検出装置及び塩基配列自動解析装置 - Google Patents

塩基配列検出装置及び塩基配列自動解析装置 Download PDF

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Abstract

【課題】セル内における面内均一性を向上させる。
【解決手段】塩基配列検出チップ２１上に設けられ、チップカートリッジ上蓋１１２及びシール材２４ａにより薬液又はエアの流れる方向に沿って設けられた流路６０１と、流路６０１に沿って１つずつ複数設けられ、プローブが固定化される作用極５０１と、流路の内周面に作用極５０１の各々に対応して１つずつ複数設けられ、各々がチップ表面に平行な平面に位置するように配置された対極５０２と、流路６０１の内周面に作用極５０１の各々に対応して１つずつ複数設けられ、各々がチップ表面に平行な平面に位置するように配置された参照極５０３と、流路６０１の上流側から流路６０１内に薬液又はエアを送入する送入ポート１１６ａと、前記流路の下流側から前記流路内の薬液又はエアを送出する送出ポートと、流路６０１内に試料を注入する試料注入口１１９からなる。
【選択図】　　図５

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、塩基配列を検出する塩基配列検出装置と、この塩基配列検出装置を自動で制御し、測定信号を自動解析する塩基配列自動解析装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来は、例えば、ハイブリダイゼーションのみを行う装置、このハイブリダイゼーションの後に挿入剤を添加した後の電気化学測定のみを行う装置、もしくは、ハイブリダイゼーションからバッファによる洗浄までを自動で行う装置は、それぞれ存在していた（例えば特許文献１）。
【０００３】
【特許文献１】
特表平９−５０４９１０号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
前述したような装置を用いて測定を行った場合、各工程が終了すると、作業者は、サンプルを次の工程のための装置にマニュアルで移送する必要があるため、時間的に拘束される。また、工程間の移送に作業者が関与するため、各サンプル間のデータの再現性に乏しい、という問題があった。
【０００５】
一方、反応を行わせるためのセル内の反応条件いかんにより測定結果が変動する問題もあった。複数の作用極を有する３電極系で測定する場合、各作用極での反応環境がまちまちで、検出結果にもばらつきがあった。
【０００６】
本発明は上記課題を解決するためになされたもので、その目的とするところは、電気化学反応特性の均一性が高く、検出の信頼性が高い塩基配列検出装置を提供することにある。
【０００７】
また、本発明の別の目的は、反応から送液、測定までの自動で行うことができる塩基配列自動解析装置を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この発明の一の観点によれば、流路内における試料と所定の塩基配列を有するプローブの反応に基づき試料中の塩基配列を検出する塩基配列検出装置であって、基板と、この基板上に設けられ、薬液又はエアの流れる方向に沿って設けられた流路と、前記基板上に前記流路に沿って複数設けられ、前記プローブが固定化される作用極と、前記流路の内周面に前記作用極に対応して設けられ、各々が前記基板表面に対向する第１の面に位置するように配置され、前記作用極との間に電位差を与える対極と、前記流路の内周面に前記作用極に対応して設けられ、各々が前記基板表面に対向する第２の面に位置するように配置され、前記作用極に検出電圧をフィードバックさせる参照極と、前記流路に開口し、前記流路の上流側から前記流路内に薬液又はエアを送入する送入ポートと、前記流路に開口し、前記流路の下流側から前記流路内の薬液又はエアを送出する送出ポートと、前記流路内に試料を注入する試料注入口とを具備してなる塩基配列検出装置が提供される。
【０００９】
また、本発明の別の観点によれば、セル上面、セル側面及びセル底面により定められるセル内における試料と所定の塩基配列を有するプローブの反応に基づき試料中の塩基配列を検出する塩基配列検出装置であって、基板と、この基板上に薬液又はエアの流れる方向に沿って１つずつ複数設けられ、前記プローブが固定化される作用極とを備え、前記セル底面を定める塩基配列検出チップと、前記作用極に対応して設けられ、各々が前記基板表面に対向する第１の面に位置するように配置され、前記作用極との間に電位差を与える対極と、前記作用極に対応して複数設けられ、各々が前記基板表面に対向する第２の面に位置するように配置され、前記作用極に検出電圧をフィードバックさせる参照極とが薬液又はエアの流れる方向に沿って設けられたチップカートリッジ上蓋と、前記作用極、対極及び参照極近傍の断面が等しい流路が形成されるように前記チップカートリッジ上蓋と前記基板表面との間に狭着固定されて前記セル上面及びセル側面を定めるシール材と、前記チップカートリッジ上蓋に設けられ、薬液又はエアの流れる方向の上流側から前記セル内に薬液又はエアを送入する送入ポートと、前記チップカートリッジ上蓋に設けられ、薬液又はエアの流れる方向の下流側から前記セル内の薬液又はエアを送出する送出ポートと、前記チップカートリッジ上蓋に設けられ、前記セル内に試料を注入する試料注入口とを具備してなる塩基配列検出装置が提供される。
【００１０】
さらに本発明の別の観点によれば、上述したような塩基配列検出装置と、前記送入ポートに連通し、該送入ポートを介して前記流路内に薬液又はエアを供給する第１の配管と、前記第１の配管の薬液又はエアの流量を制御する第１の弁とを備えた供給系と、前記送出ポートに連通し、該送出ポートを介して前記流路内から薬液又はエアを排出する第２の配管と、前記第２の配管の薬液又はエアの流量を制御する第２の弁と、第２の配管に設けられ、前記流路内から薬液又はエアを吸い上げるポンプとを備えた排出系と、前記作用極と対極との間に電位差を与える電圧印加部を備えた測定系と、前記塩基配列検出チップの温度を制御する温度制御機構と、前記供給系の第１の弁と、前記排出系の第２の弁及びポンプと、前記測定系の前記電圧印加部と、前記温度制御機構とを制御し、前記作用極又は前記対極から電気化学反応信号を検出し、この電気化学反応信号を測定データとして格納する制御機構と、前記制御機構に制御条件パラメータを与えて前記制御機構を制御するとともに、前記測定データに基づいて塩基配列の解析処理を実行するコンピュータとを具備してなる塩基配列自動解析装置が提供される。
【００１１】
さらに本発明の別の観点によれば、流路内における試料と所定の塩基配列を有するプローブの反応に基づき試料中の塩基配列を自動解析する塩基配列自動解析装置であって、主表面を有し、該主表面にパッドを有する基板と、前記主表面上に前記流路に沿って複数設けられ、前記プローブが固定化される電極と、参照極及び対極が設けられ、主面と平坦な裏面とを有し、前記裏面が前記基板の主表面上に接触して配置されるシール部材本体と、前記裏面に形成され、前記電極との間に間隙を設けて前記流路を形成する溝部と、前記流路の一端に連通し前記基板の主表面から離間した位置で前記主面の第１の位置に開口する第１のポートと、前記流路の他端に連通し前記基板の主表面から離間した位置で前記主面の第２の位置に開口する第２のポートとを有するシール部材と、前記シール部材本体の裏面を前記基板の主表面上に接触させて固定するカセット本体とを備えたカセットと、前記薬液又はエアの供給の切替を行う第１のバルブと、前記薬液又はエアの排出の切替を行う第２のバルブと、前記第１のバルブに接続された第１のノズルと、前記第２のバルブに接続された第２のノズルとが一体的に形成されたバルブユニットと、前記バルブユニットに固定され、電気コネクタが設けられたプローブユニットと、前記バルブユニット又は前記カセットを駆動して前記第１のノズルを前記第１のポートに位置決めして連通させ、かつ前記第２のノズルを前記第２のポートに位置決めして連通させるとともに、前記基板上の前記パッドに対して前記プローブユニットの前記電気コネクタを位置決めして前記パッドと前記電気コネクタを電気的に接続する駆動機構と、前記基板に測定信号を入力し、かつ前記基板からの電気信号を取得する測定機構と、前記測定機構から得られた電気信号を解析するコンピュータとを具備してなる塩基配列自動解析装置が提供される。
【００１２】
また、装置に係る本発明は、その装置により実現される方法の発明としても成立する。
【００１３】
また、装置または方法に係る本発明は、コンピュータに当該装置を制御する手順を実行させるためのプログラム、このプログラムを記録したコンピュータ読取り可能な記録媒体としても成立する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照しながら本発明の実施形態を説明する。
【００１５】
（第１実施形態）
図１は本発明の第１実施形態に係る塩基配列自動解析装置の全体構成を示す概念図である。図１に示すように、塩基配列自動解析装置１は、チップカートリッジ１１（塩基配列検出装置）と、このチップカートリッジ１１と電気的に接続される測定系１２、チップカートリッジ１１に設けられた流路とインタフェース部を介して物理的に接続される送液系１３及びチップカートリッジ１１の温度制御を行う温度制御機構１４から構成される。
【００１６】
これら測定系１２、送液系１３及び温度制御機構１４は制御機構１５により制御される。制御機構１５は、コンピュータ１６に電気的に接続されており、このコンピュータ１６に備えられたプログラムにより、制御機構１５が制御される。本実施形態では、チップカートリッジ１１、測定系１２、送液系１３及び温度制御機構１４を測定ユニット１０と称する。
【００１７】
チップカートリッジ１１には、ＤＮＡプローブが固定化される塩基配列検出チップ２１が実装されたプリント基板２２が取り付けられて用いられる。
【００１８】
以下の実施形態では、検出の目的とするＤＮＡの塩基配列を標的塩基配列と呼ぶ。そして、この標的塩基配列とは相補性があり、この標的塩基配列と選択的に反応する塩基配列を標的相補塩配列と呼ぶ。この標的相補塩基配列を含むＤＮＡプローブが塩基配列検出チップ２１の作用極に固定化される。塩基配列検出チップ２１のセル内に導入される試料（検体溶液）には、検査の対象となるＤＮＡが含まれている。この検査の対象となるＤＮＡの塩基配列を検体塩基配列と呼ぶ。
【００１９】
この実施形態の塩基配列検出装置は、この検体塩基配列と標的相補塩基配列をハイブリダイゼーションさせ、その反応の有無をバッファ、挿入剤導入後にモニタリングすることにより、試料中に標的塩基配列が含まれているか否かを判別する。
【００２０】
図２はチップカートリッジ１１の詳細な構成を示す図であり、（ａ）は上面から見た図、（ｂ）はＡ−Ａ方向から見た図、（ｃ）はＢ−Ｂ方向から見た部分透視断面図、（ｄ）はチップカートリッジ１１の一構成要素である支持体１１１を裏面から見た図を示している。
【００２１】
チップカートリッジ本体１１０は、プリント基板２２を下部側から支持する支持体１１１と、この支持体１１１とともにプリント基板２２を上部側から挟み込み固定支持するためのチップカートリッジ上蓋１１２からなる。
【００２２】
チップカートリッジ上蓋１１２の側部には２つの開口が設けられ、その開口のうちの１つにはインタフェース部１１３ａが、他の１つにはインタフェース部１１３ｂが接続されている。これらインタフェース部１１３ａ及び１１３ｂは、送液系１３とチップカートリッジ１１のインタフェースとして機能する。
【００２３】
これらインタフェース部１１３ａ及び１１３ｂの内部にはそれぞれ流路１１４ａ及び１１４ｂが設けられている。流路１１４ａを介して、送液系１３上流側からの薬液やエアをチップカートリッジ１１内部に送入する。流路１１４ｂを介して、チップカートリッジ１１内の試料、薬液及びエアを送液系１３下流側に送出する。
【００２４】
図２（ａ）乃至（ｃ）では、流路１１４ａ及び１１４ｂは破線で示されている。これら流路１１４ａ及び１１４ｂは、インタフェース部１１３ａ及び１１３ｂからチップカートリッジ上蓋１１２内まで連通しており、さらにはセル１１５に通じている。セル１１５は、塩基配列検出チップ２１とこの塩基配列検出チップ２１に導入される各種溶液との電気化学反応を生じさせるために設けられる領域である。このセル１１５は、塩基配列検出チップ２１が実装されたプリント基板２２の四隅がこのチップカートリッジ１１のチップカートリッジ上蓋１１２に基板固定ねじ２５により固定化されている場合に、塩基配列検出チップ２１とシール材２４ａ、チップカートリッジ上蓋１１２に囲まれた閉空間領域で定められる。塩基配列検出チップ２１を実装したプリント基板２２がチップカートリッジ上蓋１１２に固定化された状態で、支持体１１１とチップカートリッジ上蓋１１２によりプリント基板２２がシール材２４ａを挟んで保持される。さらに、上蓋固定ねじ１１７によりチップカートリッジ上蓋１１２が固定される。これにより、流路１１４ａからセル１１５を介して流路１１４ｂまで連通した各種薬液やエアの注入・吐出経路が定められる。なお、塩基配列検出チップ２１は、プリント基板２２に封止樹脂２３により封止されている。
【００２５】
セル１１５の上面に位置するチップカートリッジ上蓋１１２には、送入ポート１１６ａ及び送出ポート１１６ｂが設けられている。送入ポート１１６ａは、チップカートリッジ上蓋１１２の側面から底面まで貫通し、セル孔部１１５ａでチップカートリッジ上蓋１１２の底面に開口している。送出ポート１１６ｂは、チップカートリッジ上蓋１１２の別の側面から底面まで貫通し、セル孔部１１５ｂでチップカートリッジ上蓋１１２の底面に開口している。送入ポート１１６ａが流路１１４ａに、送出ポート１１６ｂが流路１１４ｂに接続されることにより、流路１１４ａとセル１１５，流路１１４ｂとセル１１５が連通する。
【００２６】
プリント基板２２表面であってセル１１５から離間した位置に、電気コネクタ２２ａが設定されている。電気コネクタ２２ａは、プリント基板２２の基板本体のリードフレームと電気的に接続されている。また、この基板本体のリードフレームは、塩基配列検出チップ２１の各種電極とリードなどにより電気的に接続されている。この電気コネクタ２２ａに測定系１２の端子を接続することにより、塩基配列検出チップ２１で得られる電気信号を、プリント基板２２の所定の位置に設けられた所定の端子を介して、さらには電気コネクタ２２ａを介して測定系１２に出力することができる。
【００２７】
図２（ｄ）に示すように、支持体１１１はコの字型をしており、中央に切り込み部１１１ａが設けられている。この切り込み部１１１ａはプリント基板２２よりも小さく、塩基配列検出チップ２１よりも大きな形状となっている。これにより、支持体１１１によるプリント基板２２の支持機能を保ちつつ、塩基配列検出チップ２１に支持体１１１を介さずに温度制御機構１４を接して配置することができる。１１７ａはねじ孔であり、上蓋固定ネジ１１７が固定される。
【００２８】
塩基配列検出チップ２１の温度を調節する温度制御機構１４としては、例えばペルティエ素子が用いられる。これにより、±０．５℃の温度制御が可能である。ＤＮＡの反応は、室温に比較的近い温度範囲において行うのが一般的である。従って、ヒーターのみでの温度制御は安定性に乏しい。また、温度プロファイルにより、ＤＮＡの反応を制御する必要があるため、別に冷却機構が必要になってきてしまう。その点、ペルティエ素子は、電流の向きを変えることにより、加熱・冷却いずれも可能であるため、最適である。
【００２９】
図３は上蓋固定ねじ１１７で固定する前の支持体１１１とチップカートリッジ上蓋１１２を示す図である。図３に示すように、チップカートリッジ上蓋１１２に、塩基配列検出チップ２１が実装されたプリント基板２２の四隅が基板固定ねじ２５で固定されている。チップカートリッジ上蓋１１２には、シール材２４ａが一体化されている。従って、塩基配列検出チップ２１上に、シール材２４ａとチップカートリッジ上蓋１１２で囲まれたセル１１５が定められる。さらに、上蓋固定ねじ１１７で支持体１１１にチップカートリッジ上蓋１１２が固定されて用いられる。なお、基板固定ねじ２５は、プリント基板２２の裏面側から固定しても、表面側から固定してもよい。このように、チップカートリッジ上蓋１１２にプリント基板２２を固定化することにより、塩基配列検出チップ２１、シール材２４ａ及びチップカートリッジ上蓋１１２の間の密着性を確実に保持することができる。
【００３０】
図４は塩基配列検出チップ２１を実装したプリント基板２２の詳細な構成を示す図である。図４に示すように、プリント基板２２上には、塩基配列検出チップ２１が封止樹脂２３により封止されている。塩基配列検出チップ２１上には、作用極５０１が設けられている。この作用極５０１は、図４の矢印で示される薬液及びエアの流れる方向に沿って１つずつ設けられている。薬液及びエアの流れる方向は、チップカートリッジ上蓋１１２及びシール材２４ａにより塩基配列検出チップ２１上の作用極５０１の周囲に矢印で示す方向に沿った空間を残して密閉することにより定められる。破線で示された領域は、シール材２４ａが配置される領域である。複数の作用極５０１は、この破線で示された領域に収まるように配置される。
【００３１】
プリント基板２２の端部には電気コネクタ２２ａが設置されている。塩基配列検出チップ２１の作用極５０１と電気コネクタ２２ａは、プリント基板２２表面に設けられたリードフレームなどにより電気的に接続されている。電気コネクタ２２ａには、測定系１２の信号インタフェースを接続することにより、塩基配列検出チップ２１の各電極と測定系１２とを電気的に接続することができる。
【００３２】
図５（ａ）は図２（ａ）に示すセル１１５及びセル１１５に通じる薬液供給系統をＣ−Ｃ方向から見た断面図、図５（ｂ）はセル１１５近傍の上面図である。
【００３３】
図５（ａ）に示すように、チップカートリッジ上蓋１１２の底面には、高さｄ４２の流路状凸部１１２ａが設けられている。そして、この流路状凸部１１２ａには例えばスクリーン印刷などにより予めシール材２４ａが印刷され、シール材２４ａと一体的に形成されている。これにより、シール材２４ａとチップカートリッジ上蓋１１２との位置決めを行うことなくセル１１５を定めることができ、セル１１５の組み立て工程が簡便になる。シール材２４ａは、流路状凸部１１２ａと塩基配列検出チップ２１との間に固定される。これにより、チップカートリッジ上蓋１１２と塩基配列検出チップ２１の間に閉空間が定められる。この閉空間が試料や薬液とプローブとの電気化学反応を生じさせる反応室としてのセル１１５である。セル１１５の底面は塩基配列検出チップ２１により定められる。セル１１５の側面はチップカートリッジ１１２に設けられた流路状凸部１１２ａ及びシール材２４ａの側部により定められる。セル１１５の上面はチップカートリッジ１１２のうち流路状凸部１１２ａが設けられていない部位により定められる。これにより、セル孔部１１５ａ及び１１５ｂ以外は密閉された閉空間が定められ、塩基配列検出チップ２１と蓋１２０との液密が保持される。このセル１１５の高さは約０．５ｍｍ程度に設定される。ここでは０．５ｍｍ程度に設定しているがこの限りではなく、０．１ｍｍ〜３ｍｍの範囲で設定するのが望ましい。
【００３４】
セル１１５は、上面から見ると図５（ｂ）に示すように細長の流路６０１が配置された形状をなす。図５（ｂ）では、送入ポート１１６ａ側のセル孔部１１５ａからセル孔部１１５ｂに向けて同じ路幅の１本の流路６０１が設けられている。この１本の流路６０１は、検出用流路６０１ａと、ポート接続流路６０１ｂ及び６０１ｃ、流路接続流路６０１ｄからなる。
【００３５】
検出用流路６０１ａは、作用極５０１が配置される複数本の流路である。ポート接続流路６０１ｂは、セル孔部１１５ａに最も近い検出用流路６０１ａをセル孔部１１５ａに接続する。ポート接続流路６０１ｃは、セル孔部１１５ｂに最も近い検出用流路６０１ａをセル孔部１５ｂに接続する。流路接続用流路６０１ｄは隣りあう検出用流路６０１ａの端部同士を接続して複数の検出用流路６０１ａに薬液又はエアが流れる方向を一方向に定める。これにより、ある検出用流路６０１ａを流れた薬液又はエアは、流路接続用流路６０１ｄに流れ込み、さらに同じ方向に隣りあう別の検出用流路６０１ａに流れる。また、流路６０１ａ〜６０１ｄのいずれも、同じ路幅及び断面を有しており、その路幅は０．５ｍｍ〜１０ｍｍが望ましい。
【００３６】
図５（ｂ）において、破線で囲まれ流路６０１が形成されていない領域は、流路状凸部１１２ａ及びシール材２４ａが設けられており塩基配列検出チップ２１とシール材２４ａが接する領域である。流路６０１が形成されている領域は、流路状凸部１１２ａ及びシール材２４ａが設けられない領域である。
【００３７】
送入ポート１１６ａ及び送出ポート１１６ｂは各々セル１１５の上面から上方に、セル底面に対してほぼ垂直な方向に所定の高さまで延びている。送入ポート１１６ａ及び送出ポート１１６ｂはさらにセル１１５の中心から互いに遠ざかる方向にその流路が折れており、流路１１４ａ及び１１４ｂにそれぞれ接続される。
【００３８】
送出ポート１１６ｂは、セル底面に対してほぼ垂直な方向に所定の高さまで延び、さらにセル１１５の中心から遠ざかる方向にほぼ直角に折れているが、その折れ曲がり位置で２つの経路に分岐する。その一つの経路は、チップカートリッジ上蓋１１２の表面まで貫通し、試料注入口１１９に通じている。これにより、試料注入口１１９から注入された試料は、送出ポート１１６ｂを通ってセル１１５に導入される。試料注入口１１９と送出ポート１１６ｂの中心軸はほぼ一致しており、試料注入口１１９の口径は、送液ポート１１６ｂの口径よりも大きく設定されている。また、試料注入口１１９近傍に設けられ、蓋１２０により試料注入口１１９を塞ぐことができる。これにより、試料注入口１１９を利用せず、薬液を流路１１４ａからセル１１５を介して流路１１４ｂに循環させる場合に薬液が試料注入口１１９から流出するのを防止することができ、薬液の経路を確保することができる。また、蓋１２０にはシール材１２１が設けられており、試料注入口１１９を密閉することにより、薬液のわずかな漏出を防止できる。図５（ａ）の例では特に示していないが、送出ポート１１６ｂから流路１１４ｂに接続される経路のみを残して試料注入口１１９への経路を完全に塞ぐような深さのシール材１２１を用いれば、試料注入口１１９側への薬液やエアの滞留を低減することができる。
【００３９】
以上のような構成により、薬液は図５（ａ）の矢印で示される方向に、流路１１４ａ、送入ポート１１６ａ、セル１１５（流路６０１），送出ポート１１６ｂ、流路１１４ｂの順に流れることができる。また、試料は、試料注入口１１９から注入され、矢印の方向に送出ポート１１６ｂを通ってセル１１５内に導入される。従って、試料は送出側から注入されることとなり、薬液の供給の流れと試料の注入経路が逆に設定されている。これにより、洗浄工程において、試料の洗浄効率を高めることができる。
【００４０】
図５（ｃ）は送入ポート１１６ａと送出ポート１１６ｂと流路６０１との最適な位置関係を示す図である。送入ポート１１６ａの外周はポート接続流路６０１ｂの外周と接している。また、送出ポート１１６ｂの外周はポート接続流路６０１ｃの外周と離れている。これにより、薬液やエア送入の際に送入ポート１１６ａのポート隅近傍に生じやすい薬液残りやエア残りを低減することができるとともに、薬液や送出の際に送出ポート１１６ｂのポート隅で生じる送液速度のばらつきを低減することができ、エア残りなどを低減することができる。なお、同図の破線で示すように、ポート接続流と６０１ｂの外周に送入ポート１１６ａの外周が重なることによりポート接続流路６０１ｂから送入ポート１１６ａがはみ出した形状で形成されていても同様の効果を得られる。もちろん、送入ポート１１６ａと送出ポート１１６ｂの流路６０１との位置関係は図５（ｃ）に示したものに限定されない。送入ポート１１６ａ側は、ポート接続流路６０１ｂとの接続で、両者の外周が重なりを有する場合、離れる場合の３通りが考えられ、送出ポート１１６ｂ側も、ポート接続流路６０１ｃの接続で、両者の外周が接する場合、重なりを有する場合、離れる場合の３通りが考えられる。
【００４１】
図６（ａ）は図５（ａ）の破線で囲まれた部分の変形例であり、図６（ｂ）は図６（ａ）のセル１１５を上面から見た概念図である。図６（ａ）に示すように、送入ポート１１６ａはザグリ孔１１５ｄを有する。すなわち、送入ポート１１６ａはザグリ孔１１５ｄに向けて口径が段階的に広がり、送入ポート１１６ａの開口から離れた位置の口径はザグリ孔１１５ｄの口径に比べて小さくなっている。これを上面から見ると、図６（ｂ）に示すような位置関係となる。ザグリ孔１１５ｄは送入ポート１１６ａの口径ｄ１よりも大きな口径ｄ１１を有する。送入ポート１１６ａの外周と流路６０１の内周はほぼ一致して配置されている。従って、ザグリ孔１１５ｄの外周の一部はセル１１５の領域からはみ出している。なお、ザグリ孔１１５ｄの外周は円形である必要は無く、図６（ｂ）に示すように、直線１１５ｃと平行な方向の孔幅がそれに垂直な方向の孔幅よりも小さく設定されていてもよい。
【００４２】
なお、この図６ではザグリ孔１１５ｄを送入ポート１１６ａに設ける場合を示したが、送出ポート１１６ｂに同じようなザグリ孔を設けてもよい。
【００４３】
このように、セル１１５の開口部にザグリ孔１１５ｄを設けることにより、セル１１５への導入口がロート状の形状になり、薬液や気泡を吸い出しやすく、薬液や気泡がセル１１５内に残りにくいという効果を有する。
【００４４】
図７及び図８は、セル１１５の詳細な構成を示す図である。図７（ａ）はセル孔部１１５ａと１１５ｂを結んだ直線で切断された断面図、図７（ｂ）は塩基配列検出チップ２１にチップカートリッジ上蓋１１２が固定される様子を示す図、図８はセル１１５の上面図である。
【００４５】
図７（ａ）に示すように、検出用流路６０１ａがほぼ等間隔に複数形成されている。図７（ａ）の左側に示される検出用流路６０１ａの断面を奥側から手前側に薬液又はエアが流れる場合、中央の検出用流路６０１ａはこれとは逆の方向、すなわち手前側から奥側に流れ、左側に示される検出用流路６０１ａはさらにこれとは逆の方向、すなわち奥側から手前側の方向に流れる。このように、隣り合う検出用流路６０１ａの薬液又はエアの流れる方向は逆向きとなる。
【００４６】
これら検出用流路６０１ａを薬液又はエアの流れる方向に対して垂直な断面で切断すると、すべて同じ長方形の断面形状をなし、かつ電極配置も同一である。
【００４７】
検出用流路６０１ａの底面は塩基配列検出チップ２１により定められる。検出用流路６０１ａの各々の底面には作用極５０１がそれぞれ１つ形成されている。
【００４８】
検出用流路６０１ａの側面はチップカートリッジ上蓋１１２から凸設された流路状凸部１１２ａ及びシール材２４ａにより定められる。この流路側面、すなわち流路状凸部１１２ａの側部には、流路底面から所定の高さにそれぞれ参照極５０３が固定されている。このように、複数の参照極５０３はチップ表面と平行な平面上であってチップ表面と対向する面に位置し、かつその平面は作用極５０１が設けられている平面よりも高い平面に位置する。
【００４９】
検出用流路６０１ａの上面は流路状凸部１１２ａが設けられていないチップカートリッジ上蓋１１２底面により定められる。この流路上面にはそれぞれ対極５０２が固定されている。このように、複数の対極５０２はチップ底面と平行な平面上であってチップ表面と対向する面に位置し、かつその平面は作用極５０２や参照極５０３が設けられている平面よりも高い平面に位置する。
【００５０】
このように、作用極５０１、対極５０２及び参照極５０３は、それぞれ異なる平面に三次元配置されている。
【００５１】
シール材２４ａはチップカートリッジ上蓋１１２の流路状凸部１１２ａに予め印刷等により固定化されている。従って、セル１１５を組み立てる際には、シール材２４ａが一体化したチップカートリッジ上蓋１１２を塩基配列検出チップ２１に対して図７（ｂ）の矢印に示す方向に押圧する。これにより、シール材２４ａを介してチップカートリッジ上蓋１１２と塩基配列検出チップ２１の間に図７（ａ）に示すような周囲が密閉された流路６０１が定められる。
【００５２】
図８に示すように、作用極５０１，対極５０２及び参照極５０３からなる３電極が各検出用流路６０１ａに、薬液又はエアの流れる方向に等間隔に配置されている。この３電極は、それぞれ薬液又はエアの流れる方向に対して垂直な平面に配置されている。
【００５３】
なお、図８の例では、上面から見て作用極５０１，対極５０２及び参照極５０３の位置関係が流路の方向にかかわらず同じマトリクス状の配置を示したがこれに限定されない。図９に示すように、隣り合う検出用流路６０１ａにおける流路断面の構造を薬液又はエアの流れる方向に沿って左右逆転させてもよい。この場合、いずれの検出用流路６０１ａでも対極５０２は流れる方向に向かって流路の右側の側面に配置される。これにより、薬液又はエアの流れる方向にすべて同一形状の３電極配置が実現できる。作用極５０１及び対極５０２についても、断面で左右対称の位置に配置しない場合には、この参照極５０３と同じように隣り合う検出用流路６０１ａにおいて左右逆転させた位置に配置されるようにできる。
【００５４】
このように、同じ断面形状流路に薬液又はエアの流れる方向に沿ってそれぞれ１つずつ作用極５０１、対極５０２及び参照極５０３が３電極１組として設けられ、かつこれら３電極の位置関係が同じで流路形状も同じ構成となっている。作用極５０１から見れば、作用極５０１に対する流路底面、側面及び上面への距離、作用極５０１から対応する対極５０２、参照極５０３に対する位置関係が同じになっている。これにより、各３電極で検出される電気化学信号特性の均一性が向上する。その結果、検出の信頼性が向上する。
【００５５】
ここでは、対極５０２、参照極５０３がそれぞれ対応する作用極５０１に対して分離された配置しているが、これに限定されるものではない。対極５０２もしくは参照極５０３が、あるいはそれらのいずれもが複数電極連結された構成となっていてもよい。その場合、それぞれの電極における各作用極から最も近傍の領域が対極や参照極として機能する。
【００５６】
また、流路の断面形状は上述した図７（ａ）の構成に限定されない。流路の断面形状の変形例を図１０に示す。
【００５７】
図１０に示すように、検出用流路６０１ｅは塩基配列検出チップ２１を流路底面とし、その流路側面が流路状凸部１１２ａの側面により定められている。この検出用流路６０１ｅは流路底面から高い位置ではその路幅が狭くなり、最も高い頂部で路幅が無くなるようになっている。すなわち、流路上面、あるいはセル上面と流路側面、あるいはセル側面との境界が明確に定められていない。その流路頂部近傍に対極５０２が固定され、対極５０２が形成される平面と作用極５０１が形成される平面との間に位置する平面に位置するように参照極５０３が流路側面の流路状凸部１１２ｃに固定されている。この流路断面形状の場合も、３電極の位置関係は図７（ａ）の場合と同じである。その他の構成は図７（ａ）と同じであるので詳細な説明は省略する。
【００５８】
流路の断面形状の他の変形例を図１１に示す。図１１に示すように、流路状凸部１１２ａの構成を含め、チップカートリッジ上蓋１１２の構成は図７（ａ）の場合と共通する。図７（ａ）と異なるのは、参照極５０３の配置である。この図１０の例では、参照極５０３は流路上面、すなわちチップカートリッジ上蓋１１２に対極５０２と並んで配置されている。このように、対極５０２と参照極５０３を同一平面上に形成してもよい。
【００５９】
図１２は検出用流路６０１ａの変形例を示す上面図である。図１２の例では、作用極５０１、対極５０２及び参照極５０３が同じ流路断面に並んで配置されずに薬液又はエアの流れる方向に各々がずれた断面位置に配置され、かつ複数の対極５０２が配線５０２ａにより、複数の参照極５０３が配線５０３ａにより接続されている。作用極５０１、対極５０２及び参照極５０３はそれぞれ周期的に等間隔に配置されているが、対極５０２が形成されている断面と参照極５０３が形成されている断面は重なりを有しておらず、薬液又はエアの流れる方向に沿って交互に配置されている。上面から見ると作用極５０１と対極５０２はその一部が重なりを持ち、参照極５０３と対極５０２はその一部が重なりを持っている。
【００６０】
これにより、同一断面に対極５０２及び参照極５０３を並べて配置する場合に比べて小さな領域にこれら対極５０２及び参照極５０３を配置することができ、流路断面を小さくできる。その結果、使用される薬液量を節約することができる。
【００６１】
また、対極５０２はそれぞれ配線５０２ａに接続されているため、この配線５０２ａを所定の電位に保持することにより、複数の対極５０２が同一電圧に保持される。同様に、参照極５０３はそれぞれ配線５０３ａに接続されているため、この配線５０３ａを所定の電位に保持することにより、複数の参照極５０３が同一電圧に保持される。
【００６２】
また、ここでは、作用極５０１、参照極５０３、対極５０２を同数としているが、必ずしもその限りではない。更に、作用極５０１、参照極５０３、対極５０２がずれた断面位置に配置する必要はない。また、周期的に等間隔である必要もない。
【００６３】
図１３（ａ）は流路を定める構成の変形例を示す図である。図１２（ａ）のチップカートリッジ上蓋１１２は平坦な蓋底面を有しており、流路状凸部は設けられていない。シール材２４ｂはシール材２４ａよりも厚く形成されている。また、チップカートリッジ上蓋１１２にシール材２４ｂは予め固定化されていない。
【００６４】
従って、図１３（ｂ）に示すように、チップカートリッジ上蓋１１２が塩基配列検出チップ２１に固定化されておらず、セル組み立ての際に塩基配列検出チップ２１上にシール材２４ｂを載置した上で、チップカートリッジ上蓋１１２によりシール材２４ｂを塩基配列検出チップ２１とともに狭着固定することにより作用極５０１，対極５０２及び参照極５０３を取り囲む密閉空間が定められる。この密閉空間が流路６０１となる。対極５０２及び参照極５０３はチップカートリッジ上蓋１１２の底面に並んで同一平面上に配置される。この図１３のセル１１５の場合、セル底面が塩基配列検出チップ２１で定められ、セル側面はシール材２４ｂのみにより定められ、セル上面はチップカートリッジ上蓋１１２の底面により定められる。
【００６５】
図１４はシール材２４ｂの構成の一例を示す図である。図１４に示すように、円形のシール材２４ｂは流路６０１の形状に沿って表面側から裏面側に貫通する流路状空洞部分が設けられている。この空洞部分の側壁が流路壁として機能する。図５の例では、流路を定めるための流路状凸部１１２ａとシール材２４ａの外周は円形の場合を示したが、流路６０１さえ定められれば外周形状はいかなる形状でもよく、図１４のように長方形の外周であってもよい。
【００６６】
図３４は図１３（ａ）の流路を定める構成のさらなる変形例を示す図である。図１３（ａ）では、薬液又はセルの流れる方向に垂直な断面に作用極５０１が１つずつ設けられる構造となっており、流路に沿って作用極５０１が一次元的に配置される場合を示している。これに対して図３４の例の場合、薬液又はセルの流れる方向に垂直な断面に作用極５０１が２つずつ設けられる構造となっており、流路に沿って作用極５０１が二次元的に配置される。このように、流路に沿ってある所定の数ずつ作用極５０１が設けられていてもよい。この場合、その同一断面位置の複数の作用極５０１の各々は、その断面に位置する対極５０２及び参照極５０３とそれぞれ対をなし、ポテンシオ・スタットの３電極対として機能する。
【００６７】
次に、前述した塩基配列検出チップ２１及びプリント基板２２の製造方法について図１５の工程断面図に沿って説明する。
【００６８】
シリコン基板２１１を洗浄した後、シリコン基板２１１を加熱し、シリコン基板２１１表面に熱酸化膜２１２を形成する。シリコン基板２１１の代わりにガラス基板を用いてもよい。
【００６９】
次に、基板全面にＴｉ膜２１３を例えば５０ｎｍの膜厚で、次いでＡｕ膜２１４を例えば２００ｎｍの膜厚でスパッタリングにより形成する。ここで、Ａｕ膜２１４はその結晶面方位が＜１１１＞配向になっていることが好ましい。次に、後に電極や配線となる領域を保護するようにフォトレジスト膜２１０をパターニングし（図１５（ａ））、Ａｕ膜２１４及びＴｉ膜２１３膜をエッチングする（図１５（ｂ））。本実施形態ではＡｕ膜２１４のエッチングにはＫＩ／Ｉ２混合溶液を、ＴｉのエッチングにはＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ２混合溶液を用いた。Ａｕ膜２１４のエッチングには、希釈した王水を用いる方法や、イオンミリングで除去する方法もある。Ｔｉ膜２１３のエッチングも、同様に、弗酸や、バッファード弗酸を用いてウェットエッチング処理する方法や、例えば、ＣＦ４／Ｏ２混合ガスによるプラズマを用いたドライエッチングによる方法も適用可能である。
【００７０】
次に、フォトレジスト膜２１０を酸素アッシングにより除去する（図１５（ｃ））。フォトレジスト膜２１０の除去工程は、溶剤を用いたり、レジストストリッパを用いたり、また、これらと酸素アッシング工程を併用したりして行うことも可能である。
【００７１】
次に、全面にフォトレジスト２１５を塗布し、電極部及びボンディングパッドを開口するようにパターニングする（図１５（ｄ））。その後、クリーンオーブン内で、例えば、２００℃において、３０分間ハードベイクを行う。ハードベイクの方法は、熱板を用いたり、また、処理条件も適宜変更可能である。ここでは、フォトレジスト膜２１５を保護膜として選択したが、フォトレジスト以外に、ポリイミド、ＢＣＢ（ベンゾシクロブテン）等の有機膜を用いることも可能である。また、ＳｉＯ、ＳｉＯ２やＳｉＮのような無機膜を保護膜に用いても良い。その場合、電極部を保護するようにフォトレジストを開口してＳｉＯ等を堆積し、リフトオフ法により、電極部以外の領域を保護したり、もしくは、全面にＳｉＮ等を形成した後、電極部のみを開口するようにフォトレジスト膜２１５をパターン形成し、エッチングにより電極上のＳｉＮ膜等を除去し、最後にフォトレジスト膜２１５を剥離することにより形成してもよい。
【００７２】
次に、ダイシングを行うことによりチップ化する。最後に、電極部表面を清浄化するため、ＣＦ４／Ｏ２混合プラズマによる処理を行う。これにより、塩基配列検出チップ２１が得られる。そして、この塩基配列検出チップ２１を電気コネクタ２２ａが実装されたプリント基板２２上にマウントする。そして、塩基配列検出チップ２１のボンディングパッドとプリント基板２２上のリード配線とをワイヤボンディングにより接続する。その後、封止樹脂２３を用いてワイヤボンディング部分を保護する。
【００７３】
以上の工程により、塩基配列検出チップ２１を実装したプリント基板２２を作製することができる。
【００７４】
作製された塩基配列検出チップ２１の上面図を図１６に示す。図１６に示すように、チップ表面の中央近傍には、作用極５０１が複数設けられている。また、作用極５０１が形成される領域は、破線で示されるシール材２４ａの形成領域に収まるようにして用いられる。また、チップ周辺部にはボンディングパッド２２１が配置される。そして、作用極５０１の各々は、ボンディングパッド２２１に配線２２２で接続される。なお、この図１６では示していないが、ボンディングパッド２２１の形成された周辺部分は前述の封止樹脂２３により封止される。
【００７５】
次に、送液系１３の具体的な構成の一例を図１７を用いて説明する。この送液系１３は、チップカートリッジ１１の流路１１４ａ側に設けられた供給系統と、流路１１４ｂ側に設けられた排出系統に大別される。
【００７６】
配管４０４の最上流には、エア供給源４０１が接続されている。このエア供給源４０１の下流側には、エア以外の薬液などが配管４０４を介してエア供給源４０１に逆流するのを防止する逆止弁４０２が設けられ、さらに下流側には２方電磁弁４０３（Ｖａ）が設けられている。これにより配管４０４からチップカートリッジ１１の方へ流れ込むエアの流量が制御される。
【００７７】
配管４１４には、薬液の一つとしてのミリＱ水を収容したミリＱ水供給源４１１が接続されている。このミリＱ水供給源４１１の下流側には、ミリＱ水以外の薬液やエアなどがミリＱ水供給源４１１に逆流するのを防止する逆止弁４１２が設けられ、さらに下流側には３方電磁弁４１３（Ｖｗａ）が設けられている。この３方電磁弁４１３により、配管４０４と配管４１５の連通と、配管４１４と配管４１５の連通の切替が行われる。すなわち、３方電磁弁４１３の非通電時には配管４０４を配管４１５に連通させ、通電時には配管４１４を配管４１５に連通させる。これにより、配管４１５へのエアとミリＱ水の供給切替が行える。
【００７８】
配管４２４には、薬液の一つとしてのバッファ（緩衝液）を収容したバッファ供給源４２１が接続されている。このバッファ供給源４２１の下流側には、バッファ以外の薬液やエアなどがバッファ供給源４２１に逆流するのを防止する逆止弁４２２が設けられ、さらに下流側には３方電磁弁４２３（Ｖｂａ）が設けられている。この３方電磁弁４２３により、配管４２４と配管４２５の連通と、配管４１５と配管４２５の連通の切替が行われる。すなわち、３方電磁弁４２３の非通電時には配管４１５を配管４２５に連通させ、通電時には配管４２４を配管４２５に連通させる。これにより、配管４２５へのバッファの供給と、エアあるいはミリＱ水の供給の切替が行える。
【００７９】
配管４３４には、薬液の一つとしての挿入剤を収容した挿入剤供給源４３１が接続されている。この挿入剤供給源４３１の下流側には、挿入剤以外の薬液やエアなどが挿入剤供給源４３１に逆流するのを防止する逆止弁４３２が設けられ、さらに下流側には３方電磁弁４３３（Ｖｉｎ）が設けられている。この３方電磁弁４３３により、配管４３４と配管４３５の連通と、配管４２５と配管４３５の連通の切替が行われる。すなわち、３方電磁弁４３３の非通電時には配管４２５を配管４３５に連通させ、通電時には配管４３４を配管４３５に連通させる。これにより、配管４３５への挿入剤の供給と、エア、ミリＱ水あるいはバッファの供給の切替が行える。
【００８０】
以上、エアや薬液の供給系統において、２方電磁弁４０３及び３方電磁弁４１３，４２３及び４３３を制御することにより、配管４３５を介してチップカートリッジ１１に供給されるエアや、ミリＱ水、バッファ及び挿入剤などの薬液の供給の切替を行い、また供給されるエアやこれら薬液の流量を制御することができる。
【００８１】
配管４３５の上流側は前述した３方電磁弁４３３が連通し、その下流側は３方電磁弁４４１（Ｖｃｂｉｎ）が連通している。３方電磁弁４４１により、配管４３５が配管４４０及びバイパス配管４４６に分岐させることができる。３方電磁弁４４１は、非通電時には配管４３５をバイパス配管４４６に連通させ、通電時には配管４３５を配管４４０に連通させる切替を行う。また、３方電磁弁４４５は、非通電時にはバイパス配管４４６を配管４５０に連通させ、通電時には配管４４０を配管４５０に連通させる切替を行う。これら３方電磁弁４４１及び４４５により、各種薬液やエアなどの供給をバイパス配管４４６及び配管４４０に切替えることができる。
【００８２】
配管４４０には、３方電磁弁４４１から見て下流側に向かって順に２方電磁弁４４２（Ｖ１ｉｎ）、チップカートリッジ１１、液センサ４４３、２方電磁弁４４４（Ｖ１ｏｕｔ）、３方電磁弁４４５（Ｖｃｂｏｕｔ）が設けられている。２方電磁弁４４２側には、チップカートリッジ１１の送入系統に相当する流路１１４ａが連通し、２方電磁弁４４４側には、チップカートリッジ１１の送出系統に相当する流路１１４ｂが連通している。これにより、チップカートリッジ１１の送入系統に配管４４０を介して薬液やエアなどが供給され、チップカートリッジ１１の送出系統からこれら薬液やエアなどを排出することができる。また、２方電磁弁４４２及び４４４により、この送液及び吐液の経路における薬液やエアなどの流量を制御することができる。また、液センサ４４３により、チップカートリッジ１１に流れ込み、あるいはチップカートリッジ１１から排出される薬液の流量をモニタすることができる。
【００８３】
配管４５０には、３方電磁弁４４５から見て下流側に向かって順に２方電磁弁４５１（Ｖｖｉｎ）、減圧領域４５２、２方電磁弁４５３（Ｖｏｕｔ）、送液ポンプ４５４、３方電磁弁４５５（Ｖｗｗ）が設けられている。２方電磁弁４５１及び４５３は、減圧領域４５２前後の経路における薬液やエアの逆流を防止する。また、送液ポンプ４５４はチューブポンプからなり、チップカートリッジ１１から見て送出側（下流側）の排出系統に設けられている点が特徴である。すなわち、チューブポンプを用いることにより、薬液がチューブ壁以外の機構に接しないため、汚染防止の観点から好ましい。また、チップカートリッジ１１への薬液やエアの供給及び排出を吸引動作により行うことにより、チップカートリッジ１１内部での薬液とエアの置換が潤滑に行うことができるのみならず、万一の場合として配管に緩みが生じたり、もしくはチップカートリッジ１１が配管４４０から外れたりした場合にも、液漏れが生じない。これにより、装置設置の安全性が向上する。
【００８４】
もちろん、ポンプをチップカートリッジ１１上流側の配管に設け、このポンプによりチップカートリッジ１１にエアや薬液を押し出す構成としてもよい。また、ポンプは、チューブポンプに限ることなく、シリンジポンプ、プランジャポンプ、ダイアフラムポンプ、マグネットポンプ等を用いることもできる。
【００８５】
３方電磁弁４５５は、非通電時には配管４５０を配管４６１に連通させ、通電時には配管４５０を配管４６３に連通させるように切替を行う。配管４６１には廃液タンク４６２が設けられ、配管４６３には挿入剤廃液タンク４６４が設けられている。これにより、挿入剤以外のミリＱ水、バッファなどの薬液を３方電磁弁４５５の切替により廃液タンク４６２に導き、挿入剤を挿入剤廃液タンク４６４に導くことができる。これにより、挿入剤を分別回収することが可能となる。
【００８６】
なお、各電磁弁の間は、テフロンチューブ等の配管で接続してもよいが本実施形態では、チップカートリッジ１１に対してその上流側と下流側でそれぞれ電磁弁と流路を一体型構造としたマニフォールド構造で構成している。これにより、配管内の容量が少なくなることから、必要な薬液量を大幅に削減できる。また、配管内における薬液流れが安定するため、検出結果の再現性や安定性が向上する。
【００８７】
この図１７に示す送液系１３を用いた塩基配列検出のための送液工程を図１８のフローチャートを用いて説明する。
【００８８】
まず、作用極５０１上に固定化されたＤＮＡプローブと試料とのハイブリダイゼーション反応をセル１１５内で実行させる（ｓ２１）。このハイブリダイゼーション反応の実行では、例えばチップカートリッジ１１の底面、すなわちプリント基板２２の底面が４５℃程度となるように温度制御機構１４を制御し、例えば６０分間保持する。
【００８９】
このハイブリダイゼーション反応と並行して、薬液ラインの立ち上げを行う（ｓ２２）。具体的には、３方電磁弁４４１及び４４５を制御することによりバイパス配管４４６側を利用し、３方電磁弁４３３を通電させることで挿入剤供給源４３１から挿入剤を例えば１０秒程度供給する。３方電磁弁４５５は通電させ、配管４５０からの挿入剤は挿入剤廃液タンク４６４に収容される。次いで、挿入剤とエアを交互に例えば５秒ずつ程度繰り返し配管４３５からバイパス配管４４６に導入する。次いで、エアのみを配管４３５からバイパス配管４４６に導入する。この段階で廃液タンク４６２に廃液切替を行う。そして、バッファをバッファ供給源４２１からバイパス配管４４６に導入する。その後、ミリＱ水とエアを交互に例えば５秒ずつ程度繰り返し配管４３５からバイパス配管４４６に導入する。
【００９０】
この薬液ラインの立ち上げが終了し、ハイブリダイゼーション反応が終了すると、配管内洗浄が行われる（ｓ２３）。配管内洗浄は、例えば温度制御機構１４によりプリント基板２２の温度を２５℃程度とした上で、ミリＱ水でバイパス配管４４６をパージした後、エアとミリＱ水を交互に例えば５秒ずつ程度繰り返し導入する。次に、チップカートリッジ内洗浄が行われる（ｓ２４）。チップカートリッジ内洗浄は、薬液導入経路をバイパス配管４４６から配管４４０に切り替え、エアとミリＱ水を交互に例えば５秒ずつ程度繰り返し配管４４０に導入する。そして、液センサ４４３によりチップカートリッジ１１内に水が充填されたことを確認した上で、導入経路をバイパス配管４４６に切り替える。
【００９１】
次に、配管内バッファパージが行われる（ｓ２５）。配管内バッファパージでは、バッファとミリＱ水が混合しないようにまずエアをバイパス配管４４６に導入する。次に、エアとバッファを交互に例えば５秒ずつ程度繰り返しバイパス配管４４６に導入する。そして、バイパス配管４４６に設けられた液センサ４４７によりバイパス配管４４６がバッファで置換されたことを確認する。
【００９２】
次に、チップカートリッジ内バッファ注入が行われる（ｓ２６）。チップカートリッジ内バッファ注入では、まずバイパス配管４４６から配管４４０に切り替え、エアとバッファを交互に例えば５秒ずつ程度繰り返しチップカートリッジ１１内に導入する。
【００９３】
次に、チップカートリッジ１１へのバッファ充填が行われる（ｓ２７）。バッファ充填では、液センサ４４３でチップカートリッジ１１内の状態を監視しながらバッファをチップカートリッジ１１に導入し、例えば６０℃で３０分間放置することにより、不要な試料の洗浄を行う（ｓ２８）。不要な試料の洗浄工程後、配管４４０からバイパス配管４４６に切り替え、ミリＱ水を導入することにより配管内洗浄が行われる（ｓ２９）。この配管内洗浄では、さらにエアとミリＱ水が交互に例えば５秒程度ずつ繰り返し導入される。
【００９４】
次に、チップカートリッジ内洗浄が行われる（ｓ３０）。チップカートリッジ内洗浄では、バイパス配管４４６からチップカートリッジ１１に切り替えられ、エアと水が交互に例えば５秒程度ずつ繰り返し導入される。その後、液センサ４４３によりチップカートリッジ１１内にミリＱ水が充填されたことを確認した上でバイパス配管４４６に切り替えられる。
【００９５】
次に、測定が開始される。測定では、まず配管内挿入剤パージが行われる（ｓ３１）。この配管内挿入剤パージでは、バイパス配管４４６にエアを導入しながら廃液を挿入剤廃液タンク４６４に切り替える。次に、エアと挿入剤を交互に例えば５秒程度ずつ繰り返しバイパス配管４４６に供給した後、バイパス配管４４６が挿入剤で置換されたかを液センサ４４７を用いて検出する。
【００９６】
次に、チップカートリッジ１１内挿入剤注入が行われる（ｓ３２）。この工程では、先ずバイパス配管４４６からチップカートリッジ１１側に切り替えられた後、エアと挿入剤が交互に例えば５秒ずつ程度繰り返し導入される。
【００９７】
次に、液センサ４４３での監視の下、チップカートリッジ１１への挿入剤充填が行われる（ｓ３３）。その後測定が行われる（ｓ３４）。
【００９８】
測定が終了すると、バイパス配管４４６にミリＱ水を導入し、次いでエアとミリＱ水を交互に例えば５秒程度ずつ導入した後エアで置換して配管内洗浄が行われる（ｓ３５）。
【００９９】
最後に、バイパス配管４４６からチップカートリッジ１１に置換してエアとミリＱ水を交互に例えば５秒程度ずつ導入し、チップカートリッジ１１内をさらにエアで置換してチップカートリッジ内洗浄が行われ（ｓ３６）、一連の送液工程が終了する。
【０１００】
このように、図１７の送液系１３を用いた図１８に示した工程によれば、薬液の置換を効率的に行うため、薬液／エア／薬液／エアというように、配管内をエアと薬液が交互に流れるシーケンスを作って送液することができる。このような送液方法とすることにより、薬液交換において、古い薬液と新しい薬液の混合を最小限にすることが可能である。その結果、液交換の遷移状態が減り、最終的な電気化学特性の再現性を向上することができる。更に、薬液交換の効率化による、送液時間の短縮・薬液量の削減を実現することが出来る。また、このような薬液／エアシーケンス送液により、反応セル１１５内の薬液濃度を常に一定に保つことが出来るので、電流特性の面内均一性が向上、即ち検出の信頼性が向上する。
【０１０１】
また、セル１１５内への薬液充填の方法として、チップカートリッジ出口バルブとしての２方電磁弁４４４を閉じた状態で、チップカートリッジ下流側の配管４４０内を減圧状態にして（ポンプ４５４を動作させた状態で、２方電磁弁４５１を制御することにより、減圧領域４５２を減圧してから２方電磁弁４５３を制御して、減圧領域４５２の減圧状態を保つ）から、２方電磁弁４４４を開けることにより、チップカートリッジ反応セル１１５内に薬液を導入することができる。
【０１０２】
なお、この図１８に示した送液のタイミングはほんの一例にすぎず、測定の目的、対象、条件などに応じて種々変更することができる。
【０１０３】
図１９は、測定系１２の具体的な構成を示す図である。この図１９に示す測定系１２は、対極５０２の入力に対して参照極５０３の電圧をフィードバック（負帰還）させることにより、セル１１５内の電極や溶液などの各種条件の変動によらずに溶液中に所望の電圧を印加する３電極方式のポテンシオ・スタット１２ａである。
【０１０４】
より具体的には、ポテンシオ・スタット１２ａは、作用極５０１に対する参照極５０３の電圧をある所定の特性に設定されるように対極５０２の電圧を変化させ、挿入剤の酸化電流を電気化学的に測定する。
【０１０５】
作用極５０１は、標的塩基配列とは相補的な標的相補塩基配列を有するＤＮＡプローブが固定化される電極であり、セル１１５内の反応電流を検出する電極である。対極５０２は、作用極５０１との間に所定の電圧を印加してセル１１５内に電流を供給する電極である。参照極５０３は、参照極５０３と作用極５０１との間の電圧を所定の電圧特性に制御すべく、その電極電圧を対極５０２にフィードバックさせる電極であり、これにより対極５０２による電圧が制御され、セル１１５内の各種検出条件に左右されない精度の高い酸化電流検出が行える。
【０１０６】
電極間を流れる電流を検出するための電圧パターンを発生させる電圧パターン発生回路５１０が配線５１２ｂを介して参照極５０３の参照電圧制御用の反転増幅器５１２（ＯＰｃ）の反転入力端子に接続されている。
【０１０７】
電圧パターン発生回路５１０は、制御機構１５から入力されるデジタル信号をアナログ信号に変換して電圧パターンを発生させる回路であり、ＤＡ変換器を備える。
【０１０８】
配線５１２ｂには抵抗Ｒｓが接続されている。反転増幅器５１２の非反転入力端子は接地され、出力端子には配線５０２ａが接続されている。反転増幅器５１２の反転入力端子側の配線５１２ｂと出力端子側の配線５０２ａは配線５１２ａで接続されている。この配線５１２ａには、フィードバック抵抗Ｒｆｆ及びスイッチＳＷｆからなる保護回路５００が設けられている。
【０１０９】
配線５０２ａは端子Ｃに接続されている。端子Ｃは、塩基配列検出チップ２１上の対極５０２に接続されている。対極５０２が複数設けられている場合には、各々に対して並列に端子Ｃが接続される。これにより、１つの電圧パターンにより複数の対極５０２に同時に電圧を印加することができる。
【０１１０】
配線５０２ａには、端子Ｃへの電圧印加のオンオフ制御を行うスイッチＳＷ０が設けられている。
【０１１１】
反転増幅器５１２に設けられた保護回路５００により、対極５０２に過剰な電圧がかからないような構成となっている。従って、測定時に過剰な電圧が印加され、溶液が電気分解されてしまうことにより、所望の挿入剤の酸化電流検出に影響を及ぼすことが無く、安定した測定が可能となる。
【０１１２】
端子Ｒは配線５０３ａにより電圧フォロア増幅器５１３（ＯＰｒ）の非反転入力端子に接続されている。電圧フォロア増幅器の反転入力端子は、その出力端子に接続された配線５１３ｂと配線５１３ａにより短絡している。配線５１３ｂには抵抗Ｒｆが設けられており、配線５１２ｂの抵抗と、配線５１２ａと配線５１２ｂの交点との間に接続されている。これにより、電圧パターン発生回路５１０により生成される電圧パターンに、参照極５０３の電圧をフィードバックさせた電圧を反転増幅器５１２に入力させ、そのような電圧を反転増幅した出力に基づき対極５０２の電圧を制御する。
【０１１３】
端子Ｗは配線５０１ａによりトランス・インピーダンス増幅器５１１（ＯＰｗ）の反転入力端子に接続されている。トランス・インピーダンス増幅器５１１の非反転入力端子は接地され、その出力端子に接続された配線５１１ｂと配線５０１ａとは配線５１１ａにより接続されている。配線５１１ａには抵抗Ｒｗが設けられている。このトランス・インピーダンス増幅器５１１の出力側の端子Ｏの電圧をＶｗ、電流をＩｗとすると、Ｖｗ＝Ｉｗ・Ｒｗとなる。この端子Ｏから得られる電気化学信号は制御機構１５に出力される。作用極５０１は複数あるため、端子Ｗ及び端子Ｏは作用極５０１のそれぞれに対応して複数設けられる。複数の端子Ｏからの出力は後述する信号切替部により切り替えられ、ＡＤ変換されることにより各作用極５０１からの電気化学信号をデジタル値としてほぼ同時に取得することができる。なお、端子Ｗ及び端子Ｏの間のトランス・インピーダンス増幅器５１１などの回路は、複数の作用極５０１で共有してもよい。この場合、配線５０１ａに複数の端子Ｗからの配線を切り替えるための信号切替部を備えればよい。
【０１１４】
この図１９のポテンシオ・スタット１２ａを用いた測定系１２の効果を従来のポテンシオ・スタットを用いた場合と比較して説明する。従来のポテンシオ・スタットを図２０に示す。図２０に示すように、従来のポテンシオ・スタット１２ａ’の構成は、図１９の示すポテンシオ・スタット１２ａとほぼ共通する。異なるのは、反転増幅器５１２に保護回路５００が設けられていない点である。電圧パターン発生回路５１０の出力端子Ｉにおける電圧をＶｒｅｆｉｎ、端子Ｃにおける電圧をＶｃ、端子Ｒの電圧をＶｒｅｆｏｕｔとする。参照極５０３のフィードバックにより、Ｖｒｅｆｏｕｔ＝Ｒｆ／Ｒｓ・Ｖｒｅｆｉｎが成立する。
【０１１５】
この場合、電圧Ｖｒｅｆｉｎ、スイッチＳＷ０やＳＷｆのスイッチ切替状態、電圧Ｖｃ及び電圧Ｖｒｅｆｏｕｔの電圧特性やスイッチ切替状態の一例をポテンシオ・スタット１２ａについて示したのが図２１、ポテンシオ・スタット１２ａ’について示したのが図２２である。
【０１１６】
図２１で、（ａ）は電圧Ｖｒｅｆｉｎの電圧波形、（ｂ）はスイッチＳＷ０のスイッチ切替状態、（ｃ）はスイッチＳＷｆのスイッチ切替状態、（ｄ）は電圧Ｖｃの電圧波形、（ｅ）は電圧Ｖｒｅｆｏｕｔの電圧波形である。
【０１１７】
図２２で、（ａ）は電圧Ｖｒｅｆｉｎの電圧波形、（ｂ）はスイッチＳＷ０のスイッチ切替状態、（ｃ）は電圧Ｖｃの電圧波形、（ｄ）は電圧Ｖｒｅｆｏｕｔの電圧波形である。
【０１１８】
従来のポテンシオ・スタット１２ａ’における測定手法を図２２を用いて説明する。
【０１１９】
例えば図２２（ａ）に示すように、時間ｔ１からｔ３まで一定の電圧を与え、その後時間ｔ４に電圧０となるように線形的に電圧を減少させるような電圧パターンを電圧パターン発生回路５１０で発生させる。そして、例えば図２２（ｂ）に示すように、時間ｔ１から所定の時間経過した時間ｔ２において、スイッチＳＷ０を閉じて対極５０２に電圧を付与する場合を想定する。この場合、測定の開始時、すなわちスイッチＳＷ０を閉じるまではスイッチＳＷ０が開いた状態となっている。
【０１２０】
反転増幅器５１２の利得は非常に大きいため、スイッチＳＷ０がＯＮされフィードバックループが構成される前に、反転増幅器５１２の反転入力端子に多少の電圧が印加されていれば、反転増幅器５１２の出力は飽和状態となる。一方、電圧Ｖｒｅｆｉｎが０Ｖでも、反転増幅器５１２の入力オフセット電圧のために飽和状態となる。この場合、入力オフセット電圧の反対の極性に飽和する。
【０１２１】
このように、反転増幅器５１２の出力電圧は反転増幅器５１２の電源電圧の近傍まで飽和状態となっている。従って、スイッチＳＷ０が閉状態となったとき、対極５０２に過剰な電圧が印加される。この過剰な電圧は、図２２（ａ）の斜線で示した部分に相当する。この過剰電圧により、セル１１５内の溶液に電気分解などの意図しない電気化学反応が生じる。その結果、本来意図すべき電気化学反応の測定に悪影響を及ぼす。
【０１２２】
この従来のポテンシオ・スタット１２ａ’の不都合を解消すべく、本実施形態のポテンシオ・スタット１２ａでは、保護回路５００を用いる。本実施形態のポテンシオ・スタット１２ａの場合、測定を開始する前、すなわち時間ｔａよりも前の初期状態では、電圧Ｖｒｅｆｉｎを０Ｖ、スイッチＳＷｆを閉状態、かつスイッチＳＷ０を開状態とする。まず、時間ｔａでスイッチＳＷ０を閉状態にする。この状態では、スイッチＳＷｆは未だ開状態であり、保護回路５００は機能していない。反転増幅器５１２は常にフィードバックをかけた状態で用いられるので、対極５０２には過剰な電圧が印加されない。
【０１２３】
この時間ｔａから所定の時間後の時間ｔｂで、スイッチＳＷｆを閉状態とし、保護回路５００を機能させる。その後、時間ｔ１から電圧パターン発生回路５１０で発生させた電圧Ｖｒｅｆｉｎを印加する。この電圧Ｖｒｅｆｉｎにより、所望の電圧が参照極５０３に設定されるので、その応答は一次遅れの特性を持ち、対極５０２には過剰の電圧がかかることは無い。
【０１２４】
図２３はポテンシオ・スタット１２ａと１２ａ’における対極５０２に印加される電流／電圧特性曲線を示す図である。図２３に示すように、従来のポテンシオ・スタット１２ａ’の場合、電流及び電圧ともに大きくマイナスになる特性を持つのに対して、本実施形態のポテンシオ・スタット１２ａの場合、電圧がマイナスになっても電流が一定値におさまる。電圧がマイナスの値になると、セル１１５の溶液中の意図しない電気分解が進行してしまう。これにより、例えば電極に気泡が発生したり、電極の組成が変わってしまうなどの弊害があった。これに対して本実施形態の例のように保護回路５００を設けることにより、意図しない電圧が対極５０２に印加されるのを防止することができるため、意図しない電気分解がセル１１５内の薬液中で生じるのを回避することができる。従って、所望の挿入剤の酸化電流検出に影響を及ぼすことがなく、安定した測定が可能である。
【０１２５】
図１９に示す測定系１２としてのポテンシオ・スタット１２ａの変形例を図２４〜図２７に示す。図２４及び図２５は測定系１２として３電極方式のポテンシオ・スタットが用いられる例を、図２６及び図２７は測定系１２として４電極方式のポテンシオ・スタットが用いられる例を示す。
【０１２６】
図２４に示すポテンシオ・スタット１２ｂは、図１９に示すポテンシオ・スタット１２ａと基本的な構成は共通する。同一構成には同一符号を付し、詳細な説明は省略する。ポテンシオ・スタット１２ｂは、配線５１２ａを含めて保護回路５００が設けられていない点がポテンシオ・スタット１２ａと異なる。この保護回路５００の代わりに、配線５０２ａに抵抗Ｒｃが設けられている。このように、対極５０２側の反転増幅器５１２の出力に直列に抵抗Ｒｃを接続することにより、電気二重層容量により対極にかかる電圧は一次遅れとなる。これにより、セル１１５中の薬液に対する影響を少なくすることができる。
【０１２７】
図２５に示すポテンシオ・スタット１２ｃは、ポテンシオ・スタット１２ａや１２ｂとは構成が若干異なる。このポテンシオ・スタット１２ｃでは、電流検出抵抗Ｒｃを対極５０２側に設け、その検出電流を高入力インピーダンス差動アンプ５２０で電圧に変換する。以下、その構成をより詳細に説明する。
【０１２８】
図２５に示すように、電極間を流れる電流を検出するための電圧パターンを発生させる電圧パターン発生回路５１０が配線５１２ｂを介して反転増幅器５１２（ＯＰｃ）の反転入力端子に接続されている。この配線５１２ｂには抵抗Ｒｓが接続されている。反転増幅器５１２の非反転入力端子は接地され、出力端子には配線５１２ｆが接続されている。反転増幅器５１２の出力端子と反転入力端子は保護回路５００で接続されている。
【０１２９】
配線５１２ｆは端末Ｃへの電圧印加のオンオフ制御を行うスイッチＳＷ０が設けられている。また、配線５１２ｆには、交点５１２ｃで２つの配線５２１ａ及び５２１ｂに分岐している。配線５２１ａは、高入力インピーダンス差動アンプ５２０のうちの増幅器５２２の非反転入力端子に接続されている。
【０１３０】
配線５２１ｂには、電流検出抵抗Ｒｃが設けられている。さらにこの配線５２１ｂは交点５２１ｄで配線５０２ａと配線５２１ｅに分岐している。配線５０２ａは端子Ｃに接続され、配線５２１ｅは高入力インピーダンス差動アンプ５２０における増幅器５２３の非反転入力端子に接続されている。
【０１３１】
参照極５０３側の端子Ｒから反転増幅器５１２の反転入力端子に電圧をフィードバックさせるための電圧フォロア増幅器５１３、配線５１３ａ及び５１３ｂ、抵抗Ｒｆの構成は図１９と共通する。
【０１３２】
作用極５０１側の端子Ｗは、配線５０１ａにより接地される。
【０１３３】
高入力インピーダンス差動アンプ５２０は、電流検出抵抗Ｒｃを経ない配線５２１ａからの出力と、電流検出抵抗Ｒｃを経た配線５２１ｅの出力の差動電圧を増幅して端子Ｏに出力する。増幅器５２２及び５２３の各々の反転入力端子は抵抗Ｒ１を有する配線５２２ａで接続される。増幅器５２２の反転入力端子と出力端子は抵抗Ｒ２を有する配線５２２ｂにより接続される。増幅器５２３の反転入力端子と出力端子は抵抗Ｒ３を有する配線５２３ａにより接続される。増幅器５２２の出力は抵抗Ｒ４を介して増幅器５２４の反転入力端子に接続される。増幅器５２３の出力は抵抗Ｒ５を介して増幅器５２５の非反転入力端子に接続される。増幅器５２４は抵抗Ｒ６を介して接地される。増幅器５２４の反転入力端子と出力端子は抵抗Ｒ７を有する配線５２２ｄにより接続される。増幅器５２４の出力端子は配線５２４ｂにより端子Ｏに接続される。
【０１３４】
このポテンシオ・スタット１２ｃの場合、作用極５０１ではなく対極５０２側から酸化電流を検出する。
【０１３５】
このように、図２５に示すようなポテンシオ・スタット１２ｃを用いても、ポテンシオ・スタット１２ａと同様の効果を得ることができる。
【０１３６】
図２６に示す４電極方式のポテンシオ・スタット１２ｄの対極５０２側及び作用極５０１側の構成は図１９のポテンシオ・スタット１２ａの構成と共通する。ポテンシオ・スタット１２ｄの場合、２つの参照極５０３１及び５０３２からの電圧を高入力インピーダンス差動アンプ５２０を用いて差動増幅し、その出力電圧を対極５０２側の反転増幅器５１２にフィードバックさせる。このように、２つの参照極間の電位差を検出し、その値が所定の電圧特性となるように対極５０２からの供給電流を制御する。
【０１３７】
図２６に示すように、参照極５０３１側の端子Ｒ１は、増幅器５２３の非反転入力端子に接続されている。参照極５０３２側の端子Ｒ２は増幅器５２２の非反転入力端子に接続されている。高入力インピーダンス差動アンプ５２０は、これら増幅器５２２及び５２３の各々の非反転入力端子の２つの電圧を差動増幅して出力する。その出力側には抵抗Ｒｆを介して配線５１２ｂに接続されている。
【０１３８】
このように、図２６に示すポテンシオ・スタット１２ｄを用いても、ポテンシオ・スタット１２ａと同様の効果を得ることができる。
【０１３９】
図２７に示す４電極方式のポテンシオ・スタット１２ｅは、図２５に示すポテンシオ・スタット１２ｃと基本的な構成は共通する。ポテンシオ・スタット１２ｃと異なるのは、ポテンシオ・スタット１２ｅは参照極取り出し電圧を２つにした点、その２つの電圧を差動増幅し、対極５０２側にフィードバックさせる点である。対極５０２側及び作用極５０１側の構成はポテンシオ・スタット１２ｃと共通するので詳細な説明は省略する。なお、５２０’は前述した高入力インピーダンス差動アンプ５２０と同じ構成の高入力インピーダンス差動アンプである。
【０１４０】
図２７に示すように、ポテンシオ・スタット１２ｅは、２つの参照極５０３１側の端子Ｒ１と、参照極５０３２側の端子Ｒ２の出力をそれぞれ増幅器５２３の非反転入力端子及び増幅器５２２の非反転入力端子に接続する。前述の通り、高入力インピーダンス差動アンプ５２０はこれら２つの入力を差動増幅して出力する。その出力側には抵抗Ｒｆが接続され、この抵抗Ｒｆを介して配線５１２ｂに接続される。これにより、高入力インピーダンス差動アンプ５２０の出力が反転増幅器５１２の入力側にフィードバックされる。
【０１４１】
図２８は制御機構１５及びコンピュータ１６の他の構成要素との関連性を示す概念図である。図２８に示すように、コンピュータ１６は、メインプロセッサ１６ａとインタフェース１６ｂから構成される。このインタフェース１６ｂを介してローカルバス１７を通じて複数の制御機構１５との間でデータの送受信を行うことができる。制御機構１５は測定制御機構本体１５ａと、この測定制御機構本体１５ａにより取り扱われるデータを格納するデータメモリ１５ｂから構成される。制御機構１５は、測定ユニット１０の各々に対して１つずつ設けられている。このように、複数接続された測定ユニット１０を１つのメインプロセッサ１６ａに接続することにより、メインプロセッサ１６ａの負荷を軽減することができる。
【０１４２】
図２９は制御機構１５の詳細な構成の一例を示す図である。図２９に示すように、測定制御機構本体１５ａは、ローカルバス１７に接続された初期値レジスタ１５１、刻み値レジスタ１５２、終了値レジスタ１５３、インターバルレジスタ１５４及び動作設定レジスタ１５５を有する。
【０１４３】
初期値レジスタ１５１、刻み値レジスタ１５２、終了値レジスタ１５３、インターバルレジスタ１５４及び動作設定レジスタ１５５は、それぞれメインプロセッサ１６ａにより設定可能な初期値、刻み値、終了値、測定時間間隔、動作モードを格納する。これら初期値、刻み値、終了値、測定時間間隔、動作モードが設定されるとデータ測定動作が開始される。
【０１４４】
初期値、刻み値及び終了値は、電圧パターン発生回路５１０で発生させる電圧パターンの電圧値に相当する値を示しており、初期値から終了値まで刻み値毎にデジタル値として電圧パターンが設定される。例えば、時間ｔ１から時間ｔ５まで所定の波形の電圧パターンを生成する場合、時間ｔ１における電圧値は初期値に相当し、その時間ｔ１から測定時間間隔Δｔ毎に刻み値だけ電圧値が変動していき、このような電圧値が終了値まで刻み続けられる。
【０１４５】
セレクタ１５８は、初期値レジスタの出力値と加算器１５６の出力値のうち、測定開始時のみ初期値を選択して出力し、次データからは加算器１５６の加算結果を選択して出力する。このセレクタ１５８の出力値がタイミング発生器１６１からの出力信号に同期して測定系１２の電圧パターン発生回路５１０に出力される。電圧パターン発生回路５１０は、セレクタ１５８からの出力値に相当する電圧値の電圧を発生させる。これにより、前述した図２１（ａ）に示す電圧波形の電圧パターンを発生させることができる。
【０１４６】
加算レジスタ１５７は、セレクタ１５８の出力値をタイミング発生器１６１の出力信号に同期して一時格納する。
【０１４７】
加算器１５６は、初期値レジスタ１５１の初期値に刻み値レジスタ１５２の刻み値を加算してセレクタ１５８及び比較器１５９に出力する。加算レジスタ１５７に格納されている値は測定系１２に出力される電圧値に相当するため、加算器１５６はその測定系１２への出力電圧値に刻み値を加算した電圧値に相当する値を出力する。比較器１５９は、加算器１５６の加算結果と終了値レジスタ１５３からの終了値を比較し、加算結果が終了値を超えた場合にカウンタ１６０にカウントの終了を示す信号を出力する。
【０１４８】
カウンタ１６０は、インターバルレジスタ１５４からの測定時間間隔で定められた時間期間だけ動作設定レジスタ１５５からの動作設定モードに基づき、比較器１５９からカウントの終了を信号が入力されるまでクロックをカウントし続ける。動作設定モードには、例えば作用極の同時測定個数に応じて単独測定モード、４極設定モード、８極設定モードなどが設定可能である。例えば単独測定モードが設定されている場合、カウンタ１６０は測定時間間隔で定められた時間期間だけカウントをし、カウント値をタイミング発生器１６１に出力する。４極設定モードが設定されている場合、測定時間間隔を４分割した時間期間ごとにカウントして、カウント値をタイミング発生器１６１に出力する。このように、複数極設定モードが設定されている場合には、測定時間間隔をその極数分だけ分割した時間期間ごとにカウントする。
【０１４９】
タイミング発生器１６１は、クロックをカウントしながらカウンタ１６０からのカウント値の出力タイミングに同期してアドレス信号及び書込信号をデータメモリ１５ｂに出力する。また、タイミング発生器１６１は、動作設定レジスタ１５５からの動作設定モードに応じて信号検出部１６２の信号切替部１６３を切り替える。
【０１５０】
信号切替部１６３には、測定系１２の複数の作用極５０１の端子Ｏの各々に接続されている。複数の作用極５０１で同時に端子Ｏから挿入剤による電気化学信号が検出できるが、この信号切替部１６３により、複数の作用極５０１からの電気化学信号を選択的に検出することができる。
【０１５１】
信号検出部１６２は、タイミング発生器１６１により制御された信号切替部１６３で切り替えられた作用極５０１からの電気化学信号をＡＤ変換してデータバス１６４を介してデータメモリ１５ｂに出力する。これにより、データメモリ１５ｂには、タイミング発生器１６１からの書込信号が入力されるごとにその書込信号ごとに与えられたアドレス位置にデータバス１６４からのデータを順次書き込むことができる。
【０１５２】
例えば単極設定モードの場合、測定時間間隔が１０ｍｓｅｃであれば、タイミング発生器１６１から書込信号及び１つのアドレスが１０ｍｓｅｃに１度データメモリ１５ｂに出力されるとともに、信号検出部１６２からデータバス１５ｂを介して電気化学信号のデジタル変換値が１つデータメモリ１５ｂに出力される。
【０１５３】
４極設定モードの場合、測定時間間隔が１０ｍｓｅｃであれば、タイミング発生器１６１から書込信号および４つのアドレスが１０ｍｓｅｃに４度データメモリ１５ｂに出力されるとともに、信号検出部１６２からデータバス１５ｂを介して電気化学信号のデジタル変換値が４つシーケンシャルにデータメモリ１５ｂに出力される。これにより、測定時間間隔ごとにほぼ同時に検出された電気化学信号をデータとして格納できる。
【０１５４】
なお、測定の精度を向上させるため、複数極設定モードの場合に、測定時間間隔を等間隔に分割したタイミングに同期させずに、複数の作用極５０１からの信号検出のタイミングを短縮することもできる。例えば、信号切替部１６３の切替信号を測定時間間隔の中のわずかな時間に複数生成することにより、測定時間間隔に左右されない測定精度を保持することができる。例えば測定時間間隔が１０ｍｓｅｃであれば、最初の９ｍｓｅｃまでは切替信号を生成せず、９ｍｓｅｃから１０ｍｓｅｃまでの１ｍｓｅｃに４つの切替信号を生成して信号切替部１６３に出力するようにタイミング発生器１６１をプログラムしておく。これにより、４つの作用極５０１からの電気化学信号を１ｍｓｅｃ内に検出することができる。従って、測定時間間隔を長く設定してもそれによる測定時間間隔のばらつきが生じず、高い精度を保持できる。
【０１５５】
データメモリ１５ｂに格納された測定データはコンピュータ１６のメインプロセッサ１６ａにより読み出され、各種信号解析に用いられる。
【０１５６】
このように、測定された複数の電気化学信号をタイミング発生器１６１により測定時間間隔よりも短時間で切り替えて選択的に検出することで、作用極５０１の各々の信号をほぼ同時に測定することができる。
【０１５７】
次に、測定データに基づきコンピュータ１６により信号解析を行う測定データ解析手法の一例を説明する。ここでは、ターゲットＤＮＡのＳＮＰ位置の塩基がＧ型（ホモ型）か、Ｔ型（ホモ型）か、あるいはＧＴ型（ヘテロ型）かを判定する型判定の解析手法を図３０のフローチャートを用いて説明する。なお、図１や図２８などでは特に示していないが、コンピュータ１６のメインプロセッサ１６ａは、型判定フィルタリング、型判定処理、判定結果出力などを行うための複数の指令からなる解析プログラムを実行することにより、型判定フィルタリング、型判定処理、判定結果出力を実行する。また、前述した制御機構１５の制御は、別途制御プログラムが設けられている。これら解析プログラムや制御プログラムは、コンピュータ１６に設けられた記録媒体読取装置が記録媒体に格納された解析プログラムを読み取ることにより実行されてもよいし、コンピュータ１６に設けられた磁気ディスクなどの記憶装置から読み出されて実行されてもよい。
【０１５８】
この測定データ解析を行う前提として、まず、検出の目的とされる標的塩基配列をＳＮＰ位置の塩基をＡ，Ｇ，Ｃ，Ｔとして４種類用意し、その標的塩基配列と相補的な塩基配列を有する標的相補ＤＮＡプローブを各種類について複数ずつ各作用極５０１に固定化させる。また、これら４種類の標的相補ＤＮＡプローブとは異なる塩基配列を有するＤＮＡプローブ（以下、ネガティブコントロールと称する）を別の作用極５０１に複数固定化させる（ｓ６１）。なお、作用極５０１に固定化されるＤＮＡプローブの種類は原則１つである。
【０１５９】
次に、上述した標的相補ＤＮＡプローブが固定化された塩基配列検出チップに検体ＤＮＡプローブを含む試料を注入してハイブリダイゼーション反応などを生じさせ（ｓ６２）、バッファによる洗浄、挿入剤の導入による電気化学反応を経て測定系１２を用いて代表電流値を算出する（ｓ６３）。
【０１６０】
代表電流値とは、各ＤＮＡプローブのハイブリダイゼーション反応の発生を定量的に把握するために有効な数値を指し、一例としては、検出される信号の電流値の最大値（ピーク電流値）などが該当する。ピーク電流値の算出は、各作用極５０１上に固定化されたＤＮＡプローブにハイブリダイゼーションした２本鎖ＤＮＡに結合した挿入剤からの酸化電流信号を測定し、その電流値のピークを得ることで導出される。ピーク電流値の検出には、挿入剤からの酸化電流信号以外のバックグラウンド電流を差し引くことにより行うのが望ましい。
【０１６１】
もちろん、信号処理の精度や目的に応じていかなる値を代表電流値と定めてもよいが、例えば酸化電流信号の積分値などが該当する。もちろん、電流値に限らず、電圧値、これら電流や電圧に対して数値解析処理を行った値などを代表値と定めることもできる。
【０１６２】
ＳＮＰ位置の塩基をＡ，Ｇ，Ｃ，Ｔ型とした標的ＤＮＡに関する測定データ、すなわち代表電流値をそれぞれＸａ、Ｘｇ、Ｘｃ、Ｘｔと定義し、ネガティブコントロールのＤＮＡプローブの代表電流値をＸｎと定義する。また、代表電流値は、各種別に応じて複数得られるので、それぞれを互いに識別すべく、１番目のＸａをＸａ１、２番目のＸａをＸａ２、…というように定義する。
【０１６３】
また、ＳＮＰ位置の塩基をＡ，Ｇ，Ｃ，Ｔ型としたターゲットＤＮＡの得られる代表電流値の個数をｎａ、ｎｇ、ｎｃ、ｎｔ個、ネガティブコントロールについて得られる代表電流値の個数をｎｎ個と定義する。
【０１６４】
次に、得られた代表電流値Ｘａ、Ｘｇ、Ｘｃ、Ｘｔ、Ｘｎのうち、明らかに異常なデータを除去すべく、型判定フィルタリング処理を実行する（ｓ６４）。
【０１６５】
この型判定フィルタリング処理のフローチャートを図３１に示す。この図３１の型判定フィルタリング処理は、Ｘａ、Ｘｇ、Ｘｃ、Ｘｔ、Ｘｎについてそれぞれ別個に行われる。例えばＸａを例にとると、Ｘａについて得られたｎａ個の代表電流値のうち、明らかに異常なデータと思われる代表電流値をこの型判定フィルタリングで排除する。Ｘｇ、Ｘｃ、Ｘｔ、Ｘｎについても同様に行われる。
【０１６６】
なお、この図３１の説明では、データ種別に応じて同様の処理が行われるため、Ｘａのフィルタリングを例に説明する。
【０１６７】
具体的には、図３１に示すように、まず測定グループまず測定グループの全測定データの設定、すなわちデータセットの設定を行う（ｓ８１）。例えばＸａであれば、Ｘａ１、Ｘａ２、…、Ｘａｎａをデータセットとして設定する。
【０１６８】
次に、これら測定データＸａ１、Ｘａ２、…、ＸａｎａについてのＣＶ値（以下、ＣＶ０）を算出する（ｓ８２）。このＣＶ０は、測定データＸａ１、Ｘａ２、…、Ｘａｎａの標準偏差を平均値で除算することにより得られる。そして、得られた値ＣＶ０が１０％、すなわち０．１以上か否かを判定する（ｓ８３）。
【０１６９】
１０％以上であれば、測定データのうち最小値を除いたｎａ−１個のデータセットのＣＶ値（以下、ＣＶ１）を算出する（ｓ８４）。１０％未満であれば、明らかに異常なデータは無いと判定し、後述する型判定に進む。
【０１７０】
ＣＶ１を算出した後、ＣＶ０≧２×ＣＶ１か否かを判定する（ｓ８５）。この不等式が成立すれば、（ｓ８６）に進み、さらに測定データのうち最小値を除いたｎａ−２個のデータセットを新たにデータセットと定義し、（ｓ８２）に戻り、異常データのフィルタリングを繰り返し行う。
【０１７１】
不等式が成立しなければ、最小値側ではなく最大値側に異常なデータがあると判定し、測定データのうち最大値を除いたｎａ−２個のデータセットのＣＶ値（以下、ＣＶ２）を算出する（ｓ８７）。そして、ＣＶ０≧２×ＣＶ２が成立するか否かを判定する（ｓ８８）。成立すれば、さらに測定データのうち最大値を除いたｎａ−３個のデータセットを新たにデータセットと定義し、（ｓ８２）に戻り、異常データのフィルタリングを繰り返し行う。成立しなければ、明らかに異常なデータは無いと判定し、後述する型判定に進む。
【０１７２】
以上に示した型判定フィルタリングをＸｇ、Ｘｃ、Ｘｔ、Ｘｎについても行う。
【０１７３】
次に、得られた型判定フィルタリング結果を用いて型判定処理を実行する（ｓ６５）。この型判定処理の一例を図３２のフローチャートを用いて説明する。なお、図３２の例では、ターゲットＤＮＡのＳＮＰ位置の塩基がＧ型か、Ｔ型か、あるいはＧＴ型かを判定する型判定の場合を示している。また、この型判定処理は、大別して最大グループ判定アルゴリズム、２標本ｔ検定アルゴリズムからなる。
【０１７４】
図３２に示すように、まず各グループ毎の代表電流値の平均値を抽出する（ｓ９１）。グループとは、Ｘａ、Ｘｇ、Ｘｃ、Ｘｔ、Ｘｎなど、標的塩基配列が異なるものは別グループ、標的塩基配列が一致するものは同一グループとする。（ｓ６４）で型判定フィルタリングにより明らかに異常なデータが排除された測定データが抽出される。もちろん、（ｓ６４）の型判定フィルタリング以外のフィルタリングにより以上データを排除した測定データを抽出してもよいし、何らフィルタリングを行わない測定データを抽出してもよい。なお、代表電流値の平均値ではなく、これら統計値から統計処理して得られた別の統計処理値を求めてもよい。
【０１７５】
標的ＤＮＡのＳＮＰ位置の塩基がＡ，Ｇ，Ｃ，Ｔの場合をそれぞれグループＡ〜Ｔ、ネガティブコントロールをグループＮとして説明する。また、得られた平均値をＸａ、Ｘｇ、Ｘｃ、Ｘｔ、Ｘｎそれぞれのグループについて、Ｍａ、Ｍｇ、Ｍｃ、Ｍｔ、Ｍｎとする。
【０１７６】
次に、得られた平均値Ｍａ、Ｍｇ、Ｍｃ、Ｍｔ、Ｍｎについて、最大はグループＧの平均値Ｍｇか否かを判定する（ｓ９２）。最大であれば（ｓ９３）へ、最大でなければ（ｓ９７）に進む。
【０１７７】
（ｓ９７）では、平均値Ｍａ、Ｍｇ、Ｍｃ、Ｍｔ、Ｍｎについて、最大はグループＴの平均値Ｍｔか否かを判定する。最大であれば（ｓ９８）へ、最大でなければグループＧ、Ｔともに最大でないこととなり、判定不能として再検査が行われる。
【０１７８】
（ｓ９３）では、グループＧの測定データＸｇ１、Ｘｇ２、…と、グループＮの測定データＸｎ１、Ｘｎ２、…との間に差があるか否かを判定する。差があるか否かは、例えば２標本ｔ検定が用いられる。具体的には、２標本Ｔ検定で求めた確率Ｐと有意水準αとの代表関係を比較し、
Ｈ０：Ｐ≧αならば、有意差無し（帰無仮説）
Ｈ１：Ｐ＜αならば、有意差あり（対立仮説）
と判定する。有意水準αは、コンピュータ１６を用いてユーザが設定できる。この（ｓ９３）の例では、グループＧの測定データとグループＮの測定データの値に差があるかというＨ１の設問を提起し、この設問に対し、これら２つのグループの間に差が無いと仮定するＨ０という仮説を設定する。そして、グループＧの測定データの平均値ＭｇとグループＮの測定データの平均値Ｍｎに２つのグループの差が要約されているとして、確率を求める。確率の算出は、グループＧの統計値Ｘｇ１、Ｘｇ２、…とグループＮの統計値Ｘｎ１，Ｘｎ２、…に基づき統計定数ｔ、自由度φを算出し、ｔ分布の確率密度変数の積分値から確率Ｐを求める。
【０１７９】
得られた確率Ｐについて、Ｐ≧αなら、Ｈ０を棄却できず、判定を保留する。すなわち、差が無いと判定する。Ｐ＜αならＨ０を棄却し仮説Ｈ１を採用し、差があると判定する。
【０１８０】
このようにして判定結果が「差がある」と判定された場合には（ｓ９４）に進み、「差が無い」と判定された場合には判定不能として再検査される。
【０１８１】
（ｓ９４）では、グループＧとグループＡについて（ｓ９３）と同様の２標本ｔ検定を用いて２つのグループに差があるか否かを判定する。差があれば（ｓ９５）に進み、差が無ければ判定不能として再検査される。
【０１８２】
（ｓ９５）では、グループＧとグループＣについて（ｓ９３）と同様の２標本ｔ検定を用いて２つのグループに差があるか否かを判定する。差があれば（ｓ９６）に進み、差が無ければ判定不能として再検査される。
【０１８３】
（ｓ９６）では、グループＧとグループＴについて（ｓ９３）と同様の２標本ｔ検定を用いて２つのグループに差があるか否かを判定する。差があればグループＧ型と決定する。グループＧ型が平均値最大、かつ他の測定グループと差があるためである。差が無ければグループＧＴ型と決定する。グループＧ型が平均値最大であるが、グループＧ型とグループＴ型に測定結果に差が無いからである。
【０１８４】
（ｓ９８）では、グループＴとグループＮについて（ｓ９３）と同様の２標本ｔ検定を用いて２つのグループに差があるか否かを判定する。差があれば（ｓ９９）に進み、差が無ければ判定不能として再検査される。
【０１８５】
（ｓ９９）では、グループＴとグループＡについて（ｓ９３）と同様の２標本ｔ検定を用いて２つのグループに差があるか否かを判定する。差があれば（ｓ１００）に進み、差が無ければ判定不能として再検査される。
【０１８６】
（ｓ１００）では、グループＴとグループＣについて（ｓ９３）と同様の２標本ｔ検定を用いて２つのグループに差があるか否かを判定する。差があれば（ｓ１０１）に進み、差が無ければ判定不能として再検査される。
【０１８７】
（ｓ１０１）では、グループＴとグループＧについて（ｓ９３）と同様の２標本ｔ検定を用いて２つのグループに差があるか否かを判定する。差があればグループＴ型と決定する。グループＴ型が平均値最大、かつ他の測定グループと差があるためである。差が無ければグループＧＴ型と決定する。グループＴ型が平均値最大であるが、グループＴ型とグループＧ型に測定結果に差が無いからである。
【０１８８】
以上の判定結果はコンピュータ１６に設けられた図示しない表示装置に表示される（ｓ６６）。このような型判定アルゴリズムを用いることにより、ヘテロ型の判定をすることが可能となる。
【０１８９】
なお、図３０〜図３２では、Ｇ型、Ｔ型あるいはＧＴ型のいずれに該当するかを判定する手法を示したが、Ａ型，Ｇ型，Ｃ型，Ｔ型のうちのいずれか２つの型、あるいはそれらのヘテロの判定に適用できることはもちろんである。また、必ずしもＡ型，Ｇ型，Ｃ型，Ｔ型のグループの４種類について測定データを取得する必要は無く、ＳＮＰの考えられ得る２つの塩基に関する２グループのみについて取得するのみでもよいし、その２グループにネガティブコントロールの１グループを加えてもよい。
【０１９０】
前述した塩基配列検出装置を用いた塩基配列の自動解析手法について図３３のシーケンス図を用いて説明する。
【０１９１】
図３３に示すように、まずコンピュータ１６を用いて自動解析のための自動解析条件パラメータの設定を行い、設定された自動解析条件パラメータに基づく自動解析の実行をコンピュータ１６にユーザが指示する（ｓ３０１）。自動解析条件パラメータは、制御機構１５を制御するための制御パラメータである。制御機構１５で用いられる制御パラメータは、測定系１２を制御するための測定系制御パラメータ、送液系１３を制御するための送液系制御パラメータ、温度制御機構１４を制御するための温度制御機構制御パラメータからなる。
【０１９２】
測定系制御パラメータは、前述した図２９に示す初期値レジスタ１５１、刻み値レジスタ１５２、終了値レジスタ１５３、インターバルレジスタ１５４及び動作設定レジスタ１５５に格納される入力設定パラメータであり、初期値、刻み値、終了値、測定時間間隔、動作モードからなる。
【０１９３】
送液系制御パラメータは、図１７に示す電磁弁４０３，４１３，４２３，４３３，４４１，４４２，４４４，４４５，４５１，４５３，４６３を制御する電磁弁制御パラメータ、液センサ４４３，４４７を制御するセンサ制御パラメータ、ポンプ４５４を制御するポンプ制御パラメータを有する。これら電磁弁制御パラメータ、センサ制御パラメータ、ポンプ制御パラメータは、図１８の（ｓ２２）〜（ｓ３６）に示すような一連の工程をシーケンシャルに実行するための条件として、制御対象の制御量、制御対象の制御タイミング、制御対象を制御する制御条件などをパラメータの詳細として含む。
【０１９４】
温度制御パラメータは、原則として送液系制御パラメータに付随して与えられるものである。すなわち、送液系制御パラメータを設定することにより、送液系１３の動作に対応して温度制御パラメータが設定される。これにより、送液系１３と連動した温度制御機構１４の温度制御が可能になる。
【０１９５】
自動解析の実行により、自動解析条件パラメータは、制御機構１５に送信される（ｓ３０２）。制御機構１５は、受信した自動解析条件パラメータのうち、測定系制御パラメータに基づき測定系１２を制御し、送液系制御パラメータに基づき送液系１３を制御し、温度制御機構制御パラメータに基づき温度制御機構１４を制御する。また、制御機構１５はこれら測定系１２，送液系１３及び温度制御機構１４を制御するタイミングを各制御パラメータに含まれる制御タイミングや制御条件に基づき管理する。従って、制御のシーケンスはユーザにより設定された自動解析条件パラメータにより自由に定められるが、この図３３では代表的な一例について説明する。
【０１９６】
なお、この自動解析とは別に、ユーザはチップカートリッジ１１を用意する。これはまず所望のＤＮＡプローブが作用極５０１に固定化された塩基配列検出チップ２１が封止されたプリント基板２２を基板固定ねじ２５によりチップカートリッジ１１の支持体１１１に固定化し、チップカートリッジ１１への取り付けを行っている（ｓ４０１）。そして、上蓋固定ねじ１１７によりシール材２４ａが一体化されたチップカートリッジ上蓋１１２と支持体１１１を固定化し、セル１１５が形成された状態で準備されている（ｓ４０２）。チップカートリッジ１１に対して、試料注入口１１９から試料を注入する（ｓ４０３）。チップカートリッジ１１を装置本体に装着して、開始操作を行うことにより、ハイブリダイゼーション反応（ｓ２１）が開始される。なお、注入する試料の容量は、セル１１５の容積よりも若干多い量にするのが望ましい。これにより、セル１１５内をエア残り無く試料で完全に充填することができる。
【０１９７】
制御機構１５は、コンピュータ１６から受信した測定系制御パラメータに基づき測定系のタイミングの制御を開始する（ｓ３０３）。
【０１９８】
また、制御機構１５は、コンピュータ１６から受信した送液系制御パラメータに基づき送液系１３の各構成要素を順次制御する（ｓ３０４）。また、図３３では特に図示しないが、この送液系１３の制御と連動して、温度制御機構制御パラメータに基づき温度制御機構１４の温度制御を行う。この制御により、送液系１３は図１８の（ｓ２１）〜（ｓ３６）（ｓ３４を除く）に示したハイブリダイゼーション反応を含む送液工程を自動実行する（ｓ３０５）とともに、その送液工程で指定された温度に塩基配列検出チップ２１が設定されるように温度制御機構１４を自動制御する。
【０１９９】
制御機構１５は、この送液工程の中途の（ｓ３４）の測定工程のタイミングに同期して測定系１２に測定指令を行う（ｓ３０５）。すなわち、送液工程の（ｓ３４）の測定工程のタイミングで、制御機構１５の初期値レジスタ１５１、刻み値レジスタ１５２、終了値レジスタ１５３、インターバルレジスタ１５４及び動作設定レジスタ１５５に初期値、刻み値、終了値、測定時間間隔、動作設定モードを格納する。なお、前述の（ｓ３０３）の測定系タイミング制御をこの（ｓ３０５）と同時に行わせてもよい。
【０２００】
測定系１２は、この測定指令に基づき例えば電圧パターンを発生させて測定を行い（ｓ３０６）、得られた測定信号は端子Ｏから制御機構１５に出力される（ｓ３０７）。制御機構１５は、受信した測定信号を信号処理し、測定データとしてデータメモリ１５ｂに格納する（ｓ３０８）。この測定データは、コンピュータ１６にローカルバス１７を介して出力される（ｓ３０９）。コンピュータ１６はこの測定データを受信する（ｓ３１０）。
【０２０１】
このようにして必要な測定データが得られると、コンピュータ１６は測定データに基づき図３１で示される（ｓ６４）の型判定フィルタリングを実行する。型判定フィルタリングが終了すると、フィルタリングされたデータに基づき図３２に示される型判定処理を実行する（ｓ６５）。最後に、得られた判定処理結果をコンピュータ１６に備え付けの表示装置に表示する（ｓ６６）。
【０２０２】
このように本実施形態によれば、作用極、対極及び参照極からなる３電極系のそれぞれに対して反応環境が均一となるため、薬液の流速が各電極上で一定であり、流路内における電気化学反応の均一性が向上し、その結果検出結果の信頼性が向上する。また、各作用極に対して対極及び参照極を異なる平面に配置することで、作用極に敷設密度を高くできる。また、ＤＮＡプローブを作用極５０１に固定化する際に、対極５０２や参照極５０３を汚染する心配が無い。
【０２０３】
また、検体ＤＮＡ溶液をチップカートリッジ１１に注入した後は、ハイブリダイゼーションから、バッファ溶液による非特異吸着ＤＮＡの洗浄、挿入剤の注入、電気化学測定、測定データの格納、測定データに基づく標的塩基配列の判定までを、自動で行うことができる。これにより、検出信号の再現性・検出精度を向上させ、結果導出までの時間を短縮できる。
【０２０４】
本発明は上記実施形態に限定されるものではない。
【０２０５】
作用極５０１に固定化するプローブはＤＮＡプローブとする場合を示したが、ＤＮＡ以外の他の核酸からなるプローブでもよいし、核酸以外でも所定の塩基配列を有するプローブであればよい。
【０２０６】
コンピュータ１６と制御機構１５の処理の分担は上述したものに限定されない。例えば、測定系１２、送液系１３、温度制御機構１４がコンピュータ１６からの指令を解釈し各構成要素を実行するプロセッサを有していれば、制御機構１５は省略されてもよい。この場合、図２９に示すような制御機構１５の機能はコンピュータ１６が実行する。
【０２０７】
測定系１２、送液系１３、温度制御機構１４のタイミングの管理は、これら測定系１２、送液系１３、温度制御機構１４がタイミングを管理するプロセッサを有していれば、そのプロセッサの管理するタイミングに基づき各処理を実行する。この場合、コンピュータ１６はこれら測定系１２、送液系１３，温度制御機構１４に自動解析条件パラメータを送信すれば、タイミングを管理する必要が無い。
【０２０８】
また、コンピュータ１６が測定系１２、送液系１３，温度制御機構１４、制御機構１５のタイミング制御を行ってもよい。
【０２０９】
また、試料注入口１１９は送出ポート１１６ｂに連通させる例を示したが、送入ポート１１６ａに連通させるようにしてもよい。また、塩基配列検出チップ２１上の作用極５０１やボンディングパッド２２１はＴｉやＡｕの積層構造で示したが、他の材料を用いた電極やパッドを用いてもよい。また、作用極５０１の配置は図１６に示したものに限定されない。作用極５０１、対極５０２、参照極５０３の各々の電極数も図示したものに限定されない。
【０２１０】
また、送液系１３は図１７に示したものに限定されない。例えば、反応の種類に応じてエア、ミリＱ水、バッファ、挿入剤以外の薬液や気体を供給する供給系を付加することにより、セル１１５内におけるより複雑な反応を実行させることができる。また、各配管同士の薬液やエアの供給経路、供給量の制御は、電磁弁以外で行ってもよい。図１８に示した送液系１３の動作はほんの一例にすぎず、反応の目的などに応じて種々変更することができる。
【０２１１】
また、図３０〜図３２では、この塩基配列自動解析装置１を型判定に用いる場合を示したが、ほんの一例にすぎず、他の解析目的に用いられてもよい。また、図３３に示した自動化手法もほんの一例にすぎず、チップカートリッジ１１、測定系１２、送液系１３，温度制御機構及び制御機構１５の構成を種々変更することによりその自動化シーケンスも種々変更される。
【０２１２】
また、塩基配列検出チップ２１とチップカートリッジ上蓋１１２側の関係を上下逆転させて用いてもよい。
【０２１３】
また、流路６０１ａ〜６０１ｄは図５（ｂ）に示したような配置に限定されない。例えば検出用流路６０１ａがセル孔部１１５ａと１１５ｂを結んだ直線に平行に配列されるようにしてもよいし、各流路６０１ａ〜６０１ｄは直線ではなく曲線状の流路であってもよい。更に、送入ポート１１６ａ及び送出ポート１１６ｂが、セル底面に対して垂直に伸びている例を示したが、これに限定されるものではなく、セル底面に対して平行に伸びる構成になっていてもよい。
【０２１４】
（第２実施形態）
本実施形態は第１実施形態の変形例に係わる。本実施形態は、第１実施形態の図１に示した塩基配列自動解析装置１の構成の変形例に係わる。以下、本実施形態において特に言及しない構成については、第１実施形態と同様の構成であり、詳細な説明は省略する。
【０２１５】
図３５は本実施形態に係る塩基配列自動解析装置７００の全体構成を示す図である。この塩基配列自動解析装置７００は、筺体７０１とコンピュータ１６からなる。筺体７０１は、図１のチップカートリッジ１１、測定系１２、送液系１３、温度制御機構１４及び制御機構１５の構成に相当する。
【０２１６】
筺体７０１の正面所定部位には２つのスライドステージ７０２ａ及び７０２ｂが設けられている。このスライドステージ７０２ａ及び７０２ｂの各々には、カセット装着溝７９２が設けられている。このカセット装着溝７９２にカセット７０３を配置することにより、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂに位置決めされてカセット７０３を配置することができる。具体的には、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂは筺体７０１に対して相対的に水平方向にスライドするように構成されている。このスライド動作は、スライド動作ボタン７０４ａ及び７０４ｂを用いて行うことができる。スライド動作ボタン７０４ａ及び７０４ｂを押すと、スライド指示信号が制御機構１５に伝えられる。このスライド指示信号を受け、制御機構１５は不図示のステージ駆動機構８９１を駆動させてスライドステージ７０２ａ、７０２ｂをスライドさせることができる。図７３は制御機構１５と各構成要素との機能ブロック図の一例を示してある。
【０２１７】
また、筺体７０１の正面の別の部位には、表示部８９３が設けられている。この表示部８９３には、制御機構１５で検出されたカセット種類、カセット有無、シール有無、スライドステージ駆動状態（トレイのオープン／クローズの別）、カム回転状態（回転の有無など）、バルブユニット・プローブユニット駆動状態（ノズル・電気コネクタの位置決めの有無など）及び検査工程進捗状況などの情報を制御機構１５からの指令に基づき表示することができる。
【０２１８】
スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂが筺体７０１内に収容されている際にスライド動作ボタン７０４ａ及び７０４ｂが押されると、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂが筺体７０１内から図３５の矢印の方向にスライドし、カセット装着溝７９２が筺体７０１からカセット７０３を取り出し、あるいはカセット７０３をカセット装着溝７９２に設置することができる。カセット７０３をカセット装着溝７９２に設置した後にスライド動作ボタン７０４ａ及び７０４ｂが押されると、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂは図３５の矢印とは逆方向にスライドして筺体７０１内に収容される。
【０２１９】
筺体７０１内では、カセット７０３のノズル差込孔７２２及び７２３にノズル７０７ａ、７０７ｂ、７０８ａ、７０８ｂが挿着され、かつ電気コネクタ用ポート７２４及び７２５に電気コネクタ７３０が挿着されて塩基配列検出動作が実行される。
【０２２０】
ノズル７０７ａ及び７０８ａは、スライドステージ７０２ａ側のバルブユニット７０５ａに設けられている。ノズル７０７ｂ及び７０８ｂは、スライドステージ７０２ｂ側のバルブユニット７０５ｂに設けられている。電気コネクタ７３０は、スライドステージ７０２ａと７０２ｂ双方のプローブユニット７１０ａ及び７１０ｂに設けられている。
【０２２１】
図５７は電気コネクタ７３０を含むプローブユニット７１０ａの構成の一例を示す図であり、（ａ）は斜視図、（ｂ）は側面図である。例えばガラスエポキシ基板などからなるプローブユニット７１０ａに、２つの電気コネクタ７３０が所定の間隔をおいて配置されている。電気コネクタ７３０の先端には、複数の凸状電極７３０ａが基板７１４上のパッドと同じ配列によりマトリクス状に配置されており、これら各凸状電極７３０ａが基板７１４上のパッドと接触することにより、基板７１４とプローブユニット７１０ａとの電気的接続が確保される。また、電気コネクタ７３０内には配線が設けられており、各凸状電極７３０ａと制御機構１５がこの配線により電気的に接続される。
【０２２２】
図５８はノズル７０７ａ、７０８ａ、電気コネクタ７３０などの駆動系とカセット７０３の側面図である。同図ではスライドステージ７０２ａ側の構成に着目しているが、スライドステージ７０２ｂ側の構成も共通する。
【０２２３】
バルブユニット７０５ａにはプローブユニット７１０ａが一体的に形成され、バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６ａによりこれらバルブユニット７０５ａ及びプローブユニット７１０ａが同時に駆動される。バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６ａは制御機構１５からの指示により駆動する。バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６ａは、図５８の矢印で示すように、昇降方向と水平方向の２つの駆動方向を有する。これにより、スライドステージ７０２ａ側のカセット７０３の上部に対してノズル７０７ａ、７０８ａ及び電気コネクタ７０３が水平方向に移動し、かつ降下することにより、ノズル７０７ａ及び７０８ａがノズル差込孔７２２及び７２３に位置決めされ、かつ電気コネクタ７０３が電気コネクタ用ポート７２４及び７２５に位置決めされる。また、スライドステージ７０２ｂ側も同様に、バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６ｂを駆動することにより、ノズル７０７ｂ及び７０８ｂ、電気コネクタ７０３がそれぞれノズル差込孔７２２及び７２３、電気コネクタ用ポート７２４及び７２５に位置決めされる。これにより、送液系とカセット７０３内の流路が連通する。また、電気コネクタ７３０がカセット７０３のパッドに位置決めされ、パッドと電気コネクタ７３０が電気的に接続される。
【０２２４】
この状態で図示しない送液機構からノズル７０７ａ及び７０７ｂを介して薬液等を供給し、ノズル７０８ａ及び７０８ｂを介して薬液等を排出することができる。また、電気コネクタ７３０は測定系１２にも電気的に接続されている。これにより、電気コネクタ７３０を通じて、基板７１４に電圧を印加し、電流を検知することにより、電気化学的測定を行うことができる。カセット７０３を筺体７０１内から取り出す場合には、スライド動作ボタン７０４ａ及び７０４ｂを押すことにより、バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６ａ及び７０６ｂがバルブユニット７０５ａ及び７０５ｂを駆動して上昇させてからスライドステージ７０２ａ及び７０２ｂを図３５の矢印の方向にスライドさせ、カセット７０３を取り出すことができる。
【０２２５】
ここでは、バルブユニット７０５と、プローブユニット７１０とを一体的に形成した例を示したが、必ずしもその限りではない。バルブユニット７０５とプローブユニット７１０を別々に形成し、別の昇降駆動機構により、昇降させても良い。また、ここでは、基板７１４に対して、プローブＤＮＡが固定されている３電極系７６１と、パッド７６２及び７６３が同一面上に形成させている場合を示しているが、基板７１４に対して上面に３電極系７６１が形成されており、パッドが７６２及び７６３それに対して反対側の面に形成されている場合には、バルブユニット７０５はカセット７０３に対して上側に、そしてプローブユニット７１０は下側に設置されることになる。その場合には、必然的に、バルブユニット７０５とプローブユニット７１０は一体的に形成されるわけではなくなる。
【０２２６】
図３５では図示しないが、塩基配列自動解析装置７００内には、カセット７０３内の塩基配列検出チップからの電気信号を取り出し、あるいは信号を送るための測定系１２や、温度制御機構１４、制御機構１５などが設けられている。そして、塩基配列自動解析装置７００内の制御機構１５はコンピュータ１６に接続されている。
【０２２７】
図５６はカセット７０３装着時の塩基配列自動解析装置７００の構成の一例を示す図である。スライド動作ボタン７０４ａ及び７０４ｂを押すことによりスライドステージ７０２ａ及び７０２ｂが筺体７０１外方向にスライドして所定の深さの溝状のカセット装着溝７９２が筺体７０１外に現れる。このカセット装着溝７９２には、温調機構７２０、位置決めピン７０９ａ及び７０９ｂ、カセット種類判別用ピン７８９が設けられている。
【０２２８】
温調機構７２０は例えばペルティエ素子が用いられる。位置決めピン７０９ａ及び７０９ｂに後述するカセット位置決め孔７２８ａ，７２８ｂが挿通し、かつ温調用窓部７４３に温調機構７２０が位置決めされるようにカセット７０３を装着する。このカセット装着状態では、マイクロスイッチ８１１がカセット７０３により押圧されることにより、カセット７０３が装着されていることを検知する。マイクロスイッチ８１１は制御機構１５に接続されており、そのスイッチの切替状態は制御機構１５で常時確認できる。
【０２２９】
図６９はマイクロスイッチ８１１の検知動作を説明するための図である。図６９（ａ）に示すように、スライドステージ７０２ａのカセット装着溝７９２の表面にはマイクロスイッチ８１１が設けられている。このマイクロスイッチ８１１は、カセット７０３が装着されていない状態では、カセット装着溝７９２の表面から突出し、カセット装着により、図６９（ｂ）に示すようにカセット７０３によりマイクロスイッチ８１１は押し下げられる。この押し下げ動作をマイクロスイッチ８１１に接続された制御機構１５が検知する。カセット７０３をカセット装着溝７９２から取り出すと、マイクロスイッチ８１１は溝表面から突出した図６９（ａ）に示す状態に戻り、繰り返しカセット装着を検知することができる。
【０２３０】
また、このマイクロスイッチ８１１と同様の原理により、カセット種類判別用ピン７８９がその押し下げの有無を検知することにより、カセットの種類が判別される。カセット７０３にカセット種類判別用孔７４９が設けられている場合には、カセット装着によりカセット種類判別用ピン７８９を押し下げられず、カセット種類判別用孔７４９が設けられていない場合には、カセット７０３が装着されてもカセット種類判別用ピン７８９は押し下げられる。このカセット種類判別用ピン７８９の押し下げの有無を示す信号は制御機構１５に出力される。制御機構１５は、このピン押し下げの有無を示す信号に基づき、カセットの種類を判別できる。なお、カセット種類判別用ピン７８９の押し下げの程度を段階的に検知するセンサを設けておけば、複数のカセット種類を判別するようにすることもできる。この場合、カセット種類判別用孔７４９の深さを判別可能な押し下げ程度にあわせて調整して形成すればよい。
【０２３１】
カセット装着後、スライド動作ボタン７０４ａ及び７０４ｂを押すことによりスライドステージ７０２ａ及び７０２ｂが筺体７０１内方向（図５６の矢印に示す方向）にスライドし、カセット７０３が筺体７０１内に収容される。
【０２３２】
図３６はカセット７０３の概観斜視図である。カセット７０３は、カセット上蓋７１１、カセット下蓋７１２、パッキン７１３（シール部材）及び基板７１４からなる。カセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２の内表面同士を対向させ、かつこれらカセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２の間にパッキン７１３及び基板７１４を狭んだ状態で固定する。これによりカセット７０３が完成する。
【０２３３】
カセット上蓋７１１の外表面７２１から内表面７２９にかけて、断面が略円形のノズル差込孔７２２及び７２３が貫通して形成されている。このノズル差込孔７２２及び７２３の内径はノズル７０７及び７０８、送入及び送出ポート７５２及び７５３の外径よりも若干大きく設定されており、例えば３．２ｍｍ程度である。
【０２３４】
また、外表面７２１から内表面７２９にかけて断面が略長方形の電気コネクタ用ポート７２４及び７２５が貫通して形成されている。この電気コネクタ用ポート７２４及び７２５の各々には、後述する電気コネクタ７３０が挿着され使用される。
【０２３５】
また、外表面７２１には内表面７２９にかけてシール検出孔７２６が貫通して形成されている。このシール検出孔７２６は、シール７５０の有無の検出に用いられる。図６７（ａ）はカセットへの試料注入時にシール７５０が貼付された状態を示す図、図６７（ｂ）はカセットに試料を注入した後にシール７５０が剥がされた状態を示す図である。シール検出孔７２６、電気コネクタ用ポート７２４及び７２５は、図６７（ａ）の状態ではシール７５０により覆われ、図６７（ｂ）の状態ではシール７５０がなく露出している。図６７（ａ）に示すように、シール７５０は、カセット７０３の外表面７２１のシール検出孔７２６の表面から電気コネクタ用ポート７２４及び７２５の表面にかけて貼付されている。カセット７０３には、シール７５０が貼付された状態で、試料を注入する。このようにすることにより、たとえ試料溶液が誤って電気コネクタポート７２４もしくは７２５上に滴下しても、シール７５０で被覆されているため、実際のポート７２４もしくは７２５内には液が侵入することがなく、電気的に短絡してしまう等の不具合を発生させる心配を生じない。そして、試料注入後に、シール７５０を剥がすという手順としている。
【０２３６】
図６８はこのシール検出孔７２６のシールの有無を検出するための機構の一例を示す図である。図６８に示すように、スライドステージ７０２ａが筺体７０１内に収容された位置で、検出光通過孔７０２ｅとシール検出孔７２６を検出光が通過するように例えばＬＥＤなどの検出光照射手段８１２及び例えばフォトセンサなどの検出光センサ８１３が配置されている。すなわち、スライドステージ７０２ａ収容時に検出光の光路上に検出光通過孔７０２ｅとシール検出孔７２６が位置するように、かつカセット７０３を挟んで検出光照射手段８１２及び検出光センサ８１３が対向して配置されている。
【０２３７】
これら検出光照射手段８１２及び検出光センサ８１３は、筺体７０１に固定配置されていてもよいし、検出光照射手段８１２のみ筺体７０１に固定配置され、検出光センサ８１３はスライドステージ７０２ａに固定配置されていてもよい。また、検出光照射手段８１２及び検出光センサ８１３は制御機構１５からの指示に基づき検出光を照射し、検出光を検出して検出信号を制御機構１５に出力する。
【０２３８】
スライドステージ７０２ａの溝表面から底面にかけて貫通形成された検出光通過孔７０２ｅとシール検出孔７２６を通過するように検出光を照射する。光検出センサ８１３は、検出光通過孔７０２ｅとシール検出孔７２６を通過した光を検出する。検出信号は制御機構１５に伝えられる。
【０２３９】
シール７５０がカセット７０３に貼付された図６７（ａ）の場合には、検出光はシール７５０によりしゃ断されて検出光センサ８１３で検出光を検出することはできない。シール７５０が剥がされた図６７（ｂ）の場合には、検出光はしゃ断されずに検出光センサ８１３で検出される。
【０２４０】
これにより、カセット７０３のシール７５０が剥がされているか否かを判別することができる。すなわち、シール７５０を剥がし忘れたままカセット７０３をステージ上にセットしても、ノズル７０７ａ、７０７ｂ、７０８ａ及び７０７ｂ、電気コネクタ７３０が降下してシール７５０に接触しないようになっている。
【０２４１】
図３７はカセット上蓋７１１を内表面７２９側から見た斜視図である。
【０２４２】
内表面７２９側には、所定の深さでかつ基板７１４の断面形状とほぼ同じ断面形状を有する基板位置決め溝７３１が設けられており、この基板位置決め溝７３１の周囲は内表面７２９で囲まれている。基板位置決め溝７３１はノズル差込孔７２２及び７２３、電気コネクタ用ポート７２４及び７２５にオーバーラップして形成されている。基板位置決め溝７３１にあわせて基板７１４をはめ込むことにより、基板７１４をカセット上蓋７１１に位置決め配置することができる。基板位置決め溝７３１の深さは基板７１４の厚さとほぼ同じになるように形成されている。
【０２４３】
内表面７２９側で基板位置決め溝７３１にオーバーラップして、基板位置決め溝７３１よりもさらに深いパッキン位置決め溝７３２が設けられており、このパッキン位置決め溝７３２の周囲は基板位置決め溝７３１で囲まれている。パッキン位置決め溝７３２はノズル差込孔７２２及び７２３にオーバーラップして形成されている。パッキン位置決め溝７３２にあわせてパッキン７１３をはめ込むことにより、パッキン７１３をカセット上蓋７１１に位置決め配置することができる。パッキン位置決め溝７３２の基板位置決め溝７３１に対する深さは後述するパッキン本体７５１の厚さとほぼ同じになるように形成されている。従って、パッキン位置決め溝７３２の内表面７２９に対する深さは、パッキン本体７５１の厚さに基板７１４の厚さを加算した厚さとほぼ同じになるように形成されている。
【０２４４】
内表面７２９の周縁部には４つのねじ孔７２７ａ、７２７ｂ、７２７ｃ及び７２７ｄが設けられている。これらねじ孔７２７ａ〜７２７ｄにより、カセット上蓋７１１とカセット下蓋７１２をねじ止めできる。
【０２４５】
内表面７２９の周縁部には２つのカセット位置決め孔７２８ａ及び７２８ｂが設けられている。このカセット位置決め孔７２８ａ及び７２８ｂを、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂの上に設けられた２つの位置決め用ピンにあわせてカセット７０３を配置することにより、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂに対してカセット７０３を位置決め配置することができる。
【０２４６】
図３８はカセット下蓋７１２を外表面７４１から見た上面図である。外表面７４１から内表面７４２にかけて温調用窓部７４３が貫通して形成されている。温調用窓部７４３の内表面７４２側には基板７１４が配置されるが、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂ上に設けられた温調機構７２０に、基板７１４が温調用窓部７４３を介して接して配置されることにより、基板７１４をカセット下蓋７１２側から温度調整可能になっている。
【０２４７】
外表面７４１にはバーコード７４４が設けられている。このバーコード７４４には、バーコード情報によりカセット７０３の識別番号が記入されている。この識別番号の記入されたバーコード７４４をバーコード読取手段により読み取ることにより、カセット７０３を識別可能である。
【０２４８】
また、外表面７４１にはシール検出孔７４６が貫通して形成されている。また、カセット下蓋７１２のシール検出孔７４６は、カセット上蓋７１１とカセット下蓋７１２が止着された状態で、カセット上蓋７１１のシール検出孔７２６と通じる位置に形成されている。これにより、カセット上蓋７１１とカセット下蓋７１２が止着された際に、カセット上蓋７１１からカセット下蓋７１２にかけて貫通したシール検出孔７２６が設けられ、このシール検出孔７２６に対して検出光を照射することにより、シール７５０の有無を判別できる。
【０２４９】
外表面７４１の周縁部には４つのねじ孔７４７ａ、７４７ｂ、７４７ｃ及び７４７ｄが設けられている。これらねじ孔７４７ａ〜７４７ｄとカセット上蓋７１１に設けられた対応するねじ孔７２７ａ〜７２７ｄの各々をねじ止めすることにより、カセット下蓋７１２をカセット上蓋７１１に止着することができる。
【０２５０】
外表面７４１の周縁部には２つのカセット位置決め孔７４８ａ及び７４８ｂが設けられている。このカセット位置決め孔７４８ａ及び７４８ｂを、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂの上に設けられた２つの位置決め用ピンにあわせてカセット７０３を配置することにより、スライドステージ７０２ａ及び７０２ｂに対してカセット７０３を位置決め配置することができる。
【０２５１】
また、７４９はカセット種類判別用孔であり、この孔の有無により、カセットの種類を判別できる。なお、種類判別は、カセット種類判別用ピン７８９の押し下げの有無により自動で行うことができる。カセット種類判別用ピン７８９のピンの押し下げ状態は、制御機構１５で検知される。なお、以下の例ではカセット種類判別用孔７４９が設けられたカセット７０３を用いて説明するが、カセット種類判別用孔７４９が設けられていないカセット７０３を用いても、判別されるカセットの種類が異なるのみで同様の測定が可能である。もしくは、カセット７０３の種類が異なることを表示部８９３に制御機構１５が表示させて警告して、測定工程に進まないように設計しておくことも出来る。あるいは、カセット種類判別用ピン７８９は固定された固定ピンを用いて、カセット種類判別用孔７４９が設けられていないカセット７０３は装着できないようにすることにより、誤ったカセット７０３をセットしないようにすることも出来る。
【０２５２】
図３９はパッキン７１３の斜視図である。パッキン７１３は、ほぼ長方形で所定の厚さを有し、その４隅が切欠いて形成されたパッキン本体７５１と、このパッキン本体７５１の主面上であって長辺の両端近傍に位置し、かつ短辺の中央近傍に設けられた円筒形状の送入ポート７５２及び送出ポート７５３からなる。送入ポート７５２及び送出ポート７５３の先端には開口部７５４及び７５５が設けられている。この開口部７５４及び７５５からパッキン本体７５１にかけて、送入ポート７５２及び送出ポート７５３の軸心には、パッキン本体７５１の主面に対して垂直な方向に流路７５６及び７５７が設けられている。パッキン本体７５１の裏面には、送入ポート７５２の形成位置から送出ポート７５３の形成位置にかけて折れ曲がり形状の溝７５８が形成されている。パッキン本体７５１の裏面はほぼ平坦な面を有している。溝７５８は、流路７５６及び７５７と接続している。流路７５６、流路７５７及び溝７５８の断面積はほぼ等しい。
【０２５３】
図４０はパッキン７１３の上面図である。溝７５８は、流路７５６から流路７５７の方向に進んだ後に所定の曲率でカーブし、折り返して再度流路７５７から流路７５６側に進む、というように、流路７５６と流路７５７との間で複数回交互に進行するように形成されている。また、溝７５８の折り返し地点を所定の曲率のカーブとすることにより、折り返し地点のコーナーなどが設けられた場合に発生する薬液やエアの滞留を抑制できる。
【０２５４】
図４１は基板７１４の上面図である。基板７１４の主面には、３電極系７６１、パッド７６２及び７６３が形成されている。また、３電極系７６１とパッド７６２、３電極系７６１とパッド７６３は、図示しない配線により接続されている。３電極系７６１は第１実施形態で示した作用極、対極及び参照極の組合せからなる電極であり、その作用極にはＤＮＡプローブが固定化される。
【０２５５】
図４１では、基板７１４にパッキン７１３の配置を重ねて示してある。７６４がパッキン配置位置、７６５は流路形成位置である。３電極系７６１は、パッキン配置位置７６４でかつ流路形成位置７６５にあわせて形成されている。これにより、パッキン７１３と基板７１４がカセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２に位置決めされた状態で狭着固定された際には、溝７５８と基板７１４表面により流路が形成され、かつその流路表面には３電極系７６１が露出した構成となる。すなわち、３電極系７６１上は、溝７５８により間隙が設けられ、この間隙により流路が形成される。また、この状態では、パッキン７１３と基板７１４とはシールが保持される。
【０２５６】
また、７６６と７６７は、カセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２に狭着固定された場合に電気コネクタ用ポート７２４及び７２５が配置される領域である。この電気コネクタ接続位置７６６及び７６７内に形成されたパッド７６２及び７６３には、電気コネクタ用ポート７２４及び７２５を通して電気コネクタ７３０が接触配置される。これにより、３電極系７６１と電気コネクタ用ポート７２４を通して配置された電気コネクタ７３０とを、あるいは３電極系７６１と電気コネクタ用ポート７２５を通して配置された電気コネクタ７３０とを導通させることができる。
【０２５７】
パッキン配置位置７６４は、ＤＮＡプローブが固定され、電気化学反応によりハイブリダイゼーションの有無を検出するセンサ領域として機能し、パッド７６２及び７６３は、基板７１４からカセット７０３外部に電気信号を取り出すための電気的接触領域として機能する。これらセンサ領域と電気的接触領域は離間して配置されている。
【０２５８】
図４２及び図４３はそれぞれカセット上蓋７１１側あるいはカセット下蓋７１２側から見たカセット７０３の組立完成図である。
【０２５９】
まず、カセット上蓋７１１の内表面７２９のパッキン位置決め溝７３２にあわせて、かつノズル差込孔７２２及び７２３に送入ポート７５２及び送出ポート７５３が挿通するように、パッキン７１３をパッキン位置決め溝７３２に嵌挿する。次に、基板７１４を、その主面、すなわち３電極系７６１、パッド７６２及び７６３が形成された面がカセット上蓋７１１側に向くように、基板位置決め溝７３１に位置決め配置する。次に、カセット下蓋７１２を、その内表面７４２がカセット上蓋７１１側に向くように、またねじ孔７４７ａ〜７４７ｄ及びねじ孔７２７ａ〜７２７ｄの位置が対応するようにカセット上蓋７１１上に載置する。そして、ねじ孔７４７ａ〜７４７ｄ及びねじ孔７２７ａ〜７２７ｄにねじ７７０ａ〜７７０ｄを螺挿する。これにより、カセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２が螺着され、かつカセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２間にはパッキン７１３及び基板７１４が狭着固定され、カセット７０３が完成する。この完成した状態では、ノズル差込孔７２２からノズル差込孔７２３にかけて、開口部７５４、流路７５６、溝７５８、流路７５７、開口部７５５の順に連通した流路が形成される。
【０２６０】
なお、これら図４２及び図４３では、ねじ止めによりカセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２を固定する例を示したが、これに限定されない。例えば凹凸の部材を用いた係着手法を用いてもよい。図５９は係着固定によるカセット８２１の構成の一例を示す図である。図５９に示すように、カセット上蓋８２２には、その両側部にその内壁から外壁にかけて３つずつ計６つ係着用孔８２４が貫通形成されている。一方、カセット下蓋８２３には、その両側部の内表面上に、爪状の係着用部材８２５が３つずつ計６つ突設されている。係着用部材８２５と係着用孔８２４以外の構成は図４２や図４３に示したカセット上蓋７１１及びカセット下蓋７１２の構成と共通するので詳細な説明は省略する。
【０２６１】
各係着用部材８２５と各係着用孔８２４が、例えば図６０（ａ）の一点鎖線で示される位置に係合することにより、図６０（ｂ）に示すようにカセット上蓋８２２とカセット下蓋８２３が係着固定される。
【０２６２】
図４４は図４２及び図４３の手順に従って完成したカセット７０３側面の断面図である。図４４に示されるように、カセット７０３には、合計３種類の開口が設けられている。
【０２６３】
第１の開口は、パッキン位置決め溝７３２、ノズル差込孔７２２及び７２３により形成された開口である。この第１の開口により、パッキン７１３の突起部（ポート）に相当する位置に、ノズル７０７が装着し、薬液やエアを送入及び送出できるとともに、試料溶液をピペット等で注入することができる。
【０２６４】
第２の開口は、第１の開口と同一面であってかつパッキン７１３が固定される部分から離間して形成され、電気コネクタ用ポート７２４及び７２５により形成された開口である。この第２の開口には、基板７１４から装置本体との電気的接触を得るためのパッド７６２及び７６３が並んで形成されており、装置本体に設置されているプローブユニット（電気コネクタ７３０）が挿入される。これにより、基板７１４上のパッドと電気的接触を得ることができる。
【０２６５】
第３の開口は、第１及び第２の開口とは基板７１４を挟んで反対側の面に形成され、パッキン７１３が固定される部分の裏面に相当する位置、すなわち第１の開口の裏面に開口している。この第３の開口により、温度制御機構１４が基板７１４の裏面に直接接触し、基板７１４の温度を制御することができる。
【０２６６】
より具体的には、ノズル差込孔７２２にはノズル７０７が矢印の方向に圧接され、また電気コネクタ用ポート７２４及び７２５の各々には電気コネクタ７３０が挿着される。基板７１４の裏面側、すなわち３電極系７６１が形成されていない側は、温調用窓部７４３により露出しており、この露出面に温調機構７２０が接触するようにカセット７０３が７０２上に載置される。これにより、裏面側から基板７１４を温調することができる。
【０２６７】
図４５はカセット７０３の流路の断面図を示す。ノズル７０７及びノズル７０８をノズル差込孔７２２及び７２３に挿通し、かつパッキン７１３の送入ポート７５２及び送出ポート７５３に圧接させる。これにより、ノズル７０７及びノズル７０８と送入ポート７５２及び送出ポート７５３が連通する。この状態で、ノズル７０７から薬液又はエアを供給すると、パッキン７１３内に設けられた溝７５８と基板７１４により形成された流路を通ってノズル７０８からこれら薬液又はエアが送出される。
【０２６８】
図４６〜図５１はパッキン７１３のポート先端形状の詳細な構成を示す図である。
【０２６９】
図４６はポート先端形状の第１の例である。送入ポート７５２及び送出ポート７５３の先端部分の開口部７５４及び７５５の内径ｒ１が流路７５６及び７５７の内径ｒ２に比較して段階的に、すなわち非連続に太く形成されている。パッキン７１３の材質はシリコンゴムで、硬度は例えば６０程度である。パッキン７１３は、金型を用いた射出成形によりパッキン本体７５１、送入ポート７５２及び送出ポート７５３、さらには各流路を含め一体で作製される。６５８の深さｇ１（流路の高さに相当する）は０．７ｍｍ程度、幅ｗ１は１ｍｍ程度である。送入ポート７５２及び送出ポート７５３の高さｈ１は４ｍｍ程度、外径Ｒ１は３ｍｍ程度である。また、内径ｒ１及びｒ２はそれぞれ例えばｒ１＝２ｍｍ程度、ｒ２＝１ｍｍ程度である。また、内径ｒ１部分の深さｈ２は例えば０．５ｍｍ程度である。パッキン本体７５１の厚さｈ３は３ｍｍ程度である。パッキン７１３と基板７１４が密着する面は、鏡面仕上げをしておくことが望ましい。
【０２７０】
なお、以下の第２の例以降では特に言及しない限り材質、硬度、作製方法、寸法等は共通する。
【０２７１】
図４７はポート先端形状の第２の例である。送入ポート７５２及び送出ポート７５３の先端部分の開口部７５４の内径ｒ２は１ｍｍ程度で一定であり、その外径がＲ１から先端にいくに従い連続的に細くなっており、最先端では内径ｒ２とほぼ同じ外径Ｒ２となっている。外径が細まる部分における外表面７７１のパッキン本体７５１主表面に対する角度は４５°程度で、送入ポート７５２及び送出ポート７５３の先端から１ｍｍ程度までが外径が細まり、外表面７７１よりもパッキン本体７５１に近い外表面７７２では外径はほぼ一定である。なお、外表面７７２も先端に向けて若干細まるように例えば内表面７７３に対して１°程度の傾斜をつけてもよい。図４６や図４８〜図５１の場合も同様である。
【０２７２】
図４８はポート先端形状の第３の例である。送入ポート７５２及び送出ポート７５３の先端部分の内径が徐々に太くなり、かつ外径が徐々に細まる形状である。より具体的には、例えば半径ａ１＝０．５ｍｍ程度の半円の断面形状とする。
【０２７３】
図４９はポート先端形状の第４の例である。送入ポート７５２及び送出ポート７５３の外径は一定であり、その内径が先端にかけて徐々に太く形成され、擂鉢形状をなす。より具体的には、送入ポート７５２及び送出ポート７５３の先端から０．７５ｍｍ程度までの深さまでは、内径ｒ３（例えば１．４ｍｍ程度）から内径ｒ２まで徐々に連続的に細まり、それよりも深い位置では、一定の内径ｒ２をなす。また、内表面７７３に対して内径が太くなる位置の内表面７７４は１５°程度傾斜している。このように、擂鉢状に内周を加工することにより、試料をピペット等で注入する際に、ピペットの先端が円滑に送入ポート７５２及び送出ポート７５３に注入でき、かつパッキン７１３とピペットとのシール性を高めることができる。したがって、試料の基板７１４上への導入が容易になる。
【０２７４】
図５０はポート先端形状の第５の例である。送入ポート７５２及び送出ポート７５３は、先端にかけて内径及び外径ともにほぼ一定である。先端の外表面７７５は流路７５６及び７５７に対してほぼ垂直である。
【０２７５】
図５１はポート先端形状の第６の例である。送入ポート７５２及び送出ポート７５３の基本構成は図５０の例とほぼ同じであるが、その先端に、Ｏリング７７６が形成されている。
【０２７６】
なお、上記図４６〜図５１に示したポート先端形状の寸法は一例にすぎず、成形のしやすさ、基板７１４の大きさ等にあわせて適宜変更可能である。また、パッキン７１３の材質は、シリコンゴムのみならず、エラストマー、テフロン、ダイフロン、その他樹脂などでもよい。
【０２７７】
また、ポート先端は、必ずしもパッキン本体７５１の主表面に対して垂直に形成されている必要はなく、例えば主表面に対して所定の角度傾斜させて形成されていてもよい。また、パッキン本体７５１主表面に対して垂直に設けられ、その形成位置途中で折れ曲がり、パッキン本体７５１主表面に対して垂直でない方向に延びてもよい。
【０２７８】
図５２はバルブユニット７０５の全体構成を示す図である。なお、この図５２では、プローブユニット７１０の構成は省略して記載してある。バルブユニット７０５は、バルブボディ７８１及び７８２が連結固定して用いられる。バルブボディ７８１には２方電磁弁４０３、３方電磁弁４１３、４２３及び４３３が設けられており、またバルブボディ７８２には３方電磁弁４４１及び４４５が設けられている。バルブボディ７８１及び７８２は、例えばＰＥＥＫ樹脂により作製される。なお、バルブボディ７８１及び７８２が別個に作製され、その両者をつなぎ合わせる場合には、その継ぎ目部分にはＰＴＦＥをパッキンとして使用する。したがって、バルブボディ７８１及び７８２の両者では、薬液に接する部分の材質はＰＥＥＫ及びＰＴＦＥからなる。また、バルブボディ７８１及び７８２にはほぼ一定の断面形状の空洞が設けられている。この空洞は、後述する各電磁弁の間やパッキン７１３等との間を接続する配管として機能する。また、バルブボディ７８２に設けられた空洞には、ノズル７０７及びノズル７０８が連通している。これらノズル７０７及びノズル７０８はＰＥＥＫ樹脂からなる。
【０２７９】
図６１はバルブユニット７０５の変形例としてのバルブユニット８３１の構成の一例を示す図である。図５２のバルブユニット７０５はフェースマウント型の電磁弁４０３、４１３、４２３、４３３、４４１及び４４５が用いられているが、これに代えて図６１では埋め込み型の電磁弁８３２、８３３、８３４、８３５、８３６及び８３７が用いられている。これら電磁弁８３２、８３３、８３４、８３５、８３６及び８３７の機能は電磁弁４０３、４１３、４２３、４３３、４４１及び４４５と共通する。また、他の構成はバルブユニット７０５と共通する。
【０２８０】
図６２は他の変形例に係るバルブユニット８４１の構成を示す図である。図５２に示すように、電磁弁４０３、４１３、４２３及び４３３が設けられるバルブボディ７８１と電磁弁４４１及び４４５が設けられるバルブボディ７８２は別体であったが、これに代えて一体型のバルブボディ８４２に電磁弁４０３、４１３、４２３、４３３、４４１及び４４５を形成してもよい。
【０２８１】
図６３は他の変形例に係るバルブユニット８４６の構成を示す図である。このバルブユニット８４６は、図５２と同様に、２つのバルブボディ７８１及び７８２を備えているが、各バルブボディ７８１と７８２との間はチューブ８４７で接続されている。このチューブ８４７は、図１７の配管４３５と同様に、３方電磁弁４３３と３方電磁弁４４１を連通する。このように、複数のバルブボディによりバルブユニットが構成される場合には、各バルブボディ同士をチューブなどで連通して用いてもよい。この場合、各バルブボディについて駆動機構を設けてもよい。
【０２８２】
図６４は他の変形例に係るバルブユニット８５１の構成を示す図である。この変形例に係るバルブユニット８５１は、複数のバルブボディ８５２〜８５７の各々に電磁弁４０３、４１３、４２３、４３３、４４１及び４４５が設けられている。各バルブボディ８５２〜８５７は例えばＰＴＦＥシールにより連結固定されており、これにより図５２に示すバルブユニット７０５と同様に機能する。各バルブボディ８５２〜８５７同士を図６３のようにチューブ接続してもよい。
【０２８３】
図５３は図５２に示すバルブユニット７０５の機能構成図である。図５２では、２方電磁弁４０３は省略して示してある。また、図１７に示す送液系の構成と共通する構成には同一符号を付し、詳細な構成は省略して示してある。
【０２８４】
バルブボディ７８１及び７８２内には配管が設けられており、この配管により、３方電磁弁４１３、４２３及び４３３の間の薬液又はエアの流路が定まる。
【０２８５】
３方電磁弁４１３は、エアとミリＱ水を切り換えて下流側の３方電磁弁４２３に供給する。３方電磁弁４２３は、バッファと３方電磁弁４１３からのエア又はミリＱ水を切り換えて下流側の３方電磁弁４３３に供給する。３方電磁弁４３３は挿入剤と３方電磁弁４２３からのエア、ミリＱ水又はバッファを切り換えて下流側のバルブボディ７８２に供給する。３方電磁弁４４１は、バルブボディ７８１からのエア又は薬液のノズル７０７への供給又はバイパス配管４４６を介した３方電磁弁４４５への供給を切り換える。３方電磁弁４４５は、３方電磁弁４４１からのエア又は薬液の供給又はカセット７０３からのノズル７０８を介した薬液又はエアの送出を切り換える。
【０２８６】
４５４は、カセット７０３の下流に配置される。例えば薬液毎、すなわち、ミリＱ水、バッファ及び挿入剤ごとにポンプを設けた場合、３個のポンプを配置する必要があり、装置が大型化してしまう。また、カセット７０３の上流側にポンプを設置して、陽圧で液を流す場合、万一配管に漏れが生じた場合、溶液は、そこから漏れ出してしまう。それに対して、上記構成のように、送液ポンプ４５４をカセット７０３の下流側に設置し、引圧で液を流す。これにより、送液ポンプ４５４はすべての薬液に対して共通で１個でよい。また、万一配管に漏れが生じた場合、薬液は自然に送液されなくなり、しかも、配管の漏れ個所から液体が漏れ出すおそれもない。
【０２８７】
上記バルブユニット７０５において、カセット７０３内にバッファを送液するためには、３方電磁弁４２３、４４１、４４５、及び送液ポンプ４５４をＯＮにすればよい。これにより、バッファが吸い上げられ、薬液はノズル７０７側に切り替わり、ノズル７０７からカセット７０３へ、さらにはカセット７０３からノズル７０８に吸い出され、３方電磁弁４５４を経由して廃液することができる。
【０２８８】
カセット７０３内にミリＱ水を送液するためには、３方電磁弁４２３にかえて３方電磁弁４１３をＯＮにすればよい。カセット７０３内に挿入剤を送液するためには、３方電磁弁４２３にかえて３方電磁弁４３３をＯＮにすればよい。カセット７０３内にエアを供給するためには、３方電磁弁４０３をＯＮにし、３方電磁弁４１３，４２３及び４３３のいずれもＯＦＦにすればよい。
【０２８９】
上記バルブユニット７０５のバルブボディ７８１及び７８２内に設けられた空洞部分の配管の内部容量は、２００μＬ程度である。本実施形態とは異なり各３方弁をチューブで接続して同じフローを構成する場合には、５００μＬ程度の内部容量が必要であるが、これと比較すると大幅に試薬量を節減することが出来る。更に、バルブユニット７０５とカセット７０３間の内部容量も、本実施形態とは異なる例では１００μＬ以上あるが、本実施形態では１０μＬと大幅に低減できる。このような構造により、試薬切換え後に、更に不本意にカセット７０３内を流れる溶液もしくは空気の量を大幅に減らすことができる。その結果、反応及び測定のばらつきを低減し、結果の再現性も大幅に向上する。
【０２９０】
図６５はバルブユニット８４１の機能構成の変形例を示す図である。図５３と共通する構成には同一符号を付し、詳細な説明は省略する。この図６５に示すバルブユニット８４１の機能構成では、カセット７０３内での反応効率及び反応均一性を向上させるために、カセット７０３内の薬液を揺動させる機構を導入している。
【０２９１】
バルブユニット８４１の上流側には、エアストップ弁としての２方電磁弁４０３を設け、かつ２方電磁弁４０３と３方電磁弁４１１の間のチューブ８６３には、薬液を揺動させる液揺動機構８６１が設けられている。また、バルブユニット８４１の下流側であって３方電磁弁４４５及び送液ポンプ４５４の間には、リーク用バルブ８６２が設けられている。液揺動機構８６１としては例えばピンチバルブが用いられる。これら２方電磁弁４０３、液揺動機構８６１及びリーク用バルブ８６２も、他の電磁弁と同様に、制御機構１５からの指示に基づき駆動する。
【０２９２】
このバルブユニット８４１を用いた反応原理の一例を以下説明する。
【０２９３】
バルブユニット８４１内に、エアによる流路が通じているように設定する。具体的には、電磁弁４１３、４２３、４３３をＯＦＦ、すなわち薬液供給側を止めてエア供給側流路を開放する。また、電磁弁４４１及び４４５をＯＮ、すなわち流路をバイパス側からカセット７０３側に切り換える。さらには、電磁弁４０３をＯＦＦにしてエア供給流路を閉鎖し、リーク用バルブ８６２をＯＮにして流路の一端を開放するように設定する。これにより、エア側の流路は閉鎖され、リーク側は開放された状態になる。
【０２９４】
この状態で、液揺動機構８６１をＯＮ／ＯＦＦ切替を行うと、液揺動機構８６１内のチューブの押しつぶしと開放を繰り返すことにより体積の変動が生じ、カセット内基板上への薬液が揺動される。液を揺動させる量は、ピンチバルブで用いるチューブの内径、チューブをつぶす幅、つぶし代を変化させることにより調整可能である。内径１ｍｍのチューブを幅５ｍｍつぶすことにより、約４μＬの薬液を揺動させることができる。パッキン７１３と基板７１４で形成される基板７１４上の流路容積は約３０μＬであることから、流路容積のうちの約１割程度の薬液を揺動させることができる。
【０２９５】
このような薬液の揺動は、（１）ハイブリダイゼーション工程、（２）洗浄工程、（３）挿入剤供給工程などで行うのが有効である。（１）のハイブリダイゼーション工程で試料ＤＮＡを揺動させることにより、ハイブリダイゼーション効率を向上させ、ハイブリダイゼーション時間を短縮させることができる。また、（２）洗浄工程でバッファ液を揺動させることにより、非特異吸着ＤＮＡを引き剥がす効率を向上させることにより、洗浄時間を短縮させることができる。また、（３）挿入剤供給工程で挿入剤を揺動させることにより、挿入剤の濃度の均一性を向上させ、また挿入剤の吸着均一性も向上させることにより、信号のばらつき、Ｓ／Ｎ比を改善することができる。これら（１）〜（３）のすべての工程に薬液揺動工程を適用しても、一部の工程に適用しても、薬液揺動の効果が得られる。具体的には、例えば図１８に示すフローチャートに沿って説明すると、（ｓ２１）、（ｓ２８）、（ｓ３３）で薬液揺動を実行するのが有効である。
【０２９６】
なお、この図６５の例ではピンチバルブを用いる方法で説明したがこれに限定されない。図６６は液揺動機構の変形例を示す図である。
【０２９７】
図６６（ａ）は液揺動機構として偏心カム８６６を用いる例を示す。偏心カム８６６は略楕円の断面形状を有し、その中心から所定の距離に位置する偏心８６７を中心にカム回転機構８９２により回転させることができる。カム回転機構８９２は制御機構１５により制御される。また、チューブ８６３は固定部材８６８及び可動部材８６９により挟んで保持されている。カム回転機構８９２による回転により、偏心８６７が図６６（ａ）のようにカムの中心と可動部材８６９の間に位置するときには、偏心カム８６６は可動部材８６９から比較的離れて位置しているため、チューブ８６３は押しつぶされず開放されている。一方、偏心８６７が図６６（ａ）とは逆にカムの中心が可動部材８６９とは反対側に位置するときには、可動部材８６９は偏心カム８６６により固定部材８６８に対して押し付けられ、チューブ８６３は固定部材８６８と可動部材８６９の間で押しつぶされた状態となる。偏心カム８６３が回転を繰り返すことにより、チューブ８６３がおしつぶされた状態とそうでない状態が繰り返され、その結果チューブ８６３内の薬液が揺動する。
【０２９８】
図６６（ｂ）は図６６（ａ）のさらなる変形例である。図６６（ａ）の偏心カム８６６の代わりに、複数の突起８７１が外周に設けられた略円筒形状の突起付カム８７０が用いられる。この突起付カム８７０の場合、その回転中に突起８７１の位置に応じてチューブ８６３が押しつぶされたりしなかったりする。突起８７１が可動部材８６９側に位置すると、可動部材８６９が固定部材８６８側に押されてチューブ８６３が押しつぶされ、突起８７１が可動部材８６９側の位置からずれるとチューブ８６３は押しつぶされなくなる。
【０２９９】
なお、その他にも、ペリスタポンプの内部回転機構を応用する例や、より高級には圧電素子を用いてよう配管内容積を変化させる方法や、シリンジポンプを用いる方法など、薬液を揺動する構成であれば他の構成を適用可能である。
【０３００】
図５４はノズル７０７先端形状の詳細な構成を示す図である。
【０３０１】
図５４（ａ）〜（ｄ）は先端形状の各種変形例を示している。ノズル先端形状は、パッキン７１３の先端の形状にあわせて適宜変更することが有効である。
【０３０２】
例えば図５１に示すように、先端部分にＯリング７７６が形成されたパッキン７１３を用いる場合には、図５４（ａ）に示す構成が望ましい。図５４（ａ）に示すように、外表面８０１が平坦で、流路８０２に対して垂直に形成されている。これにより、パッキン７１３とのシール性を良好に保ち、位置ずれに対する位置合わせ余裕が生じる。ノズル７０７の外径Ｒａ＝３ｍｍ程度、内径ｒａ＝１ｍｍ程度である。
【０３０３】
また、例えば図４６や図４９のように、パッキン７１３に対してノズル７０７を突き刺すようにして使用する場合には、図５４（ｂ）に示す構成が有効である。図５４（ｂ）に示すように、内径は一定だが、所定の高さから先端部分にかけて外径が徐々に細まっている。したがって、その外表面８０３は流路８０２に対して例えば１５°の傾斜をなす。これにより、図４６や図４９に示した送入ポート７５２及び送出ポート７５３の先端の太径の開口に差し込み確実にシールすることができる。但し、これらの組み合わせの場合には、パッキンとノズルの軸の位置合わせが厳密である。図４９のパッキンに対して、図５４（ａ）のノズルとの組み合わせでも充分気密性を保つことが出来、なおかつ位置合わせ余裕が出てくる。
【０３０４】
また、例えばパッキン７１３の先端が図５０のように平坦な場合や、窪みがある場合には、図５４（ｃ）に示す構成が有効である。図５４（ｃ）に示すように、先端部分にはＯリング８０４が形成されている。
【０３０５】
また、例えばパッキン７１３の先端が図４７のように鋭角に形成され、ノズル７０７の内側でシール性を保持する場合には、図５４（ｄ）に示す構成が有効である。図５４（ｄ）に示すように、所定の高さまでは流路８０２の内径は一定で、先端にかけて連続的に太くなるように形成されている。
【０３０６】
なお、上記組合せに限られることはなく、パッキン７１３の送入ポート７５２及び送出ポート７５３の形状により、シール性や位置合わせ余裕という観点から、ノズル７０７の先端形状を適宜変更可能である。
【０３０７】
上記図５４の例ではノズル７０７の形状について示したが、ノズル７０８についても同様に適用可能である。
【０３０８】
図５５（ａ）はピペット７９１を用いた送出ポート７５３への試料注入動作を示す図である。同図では、パッキン７１３は図４９の送出ポート７５３により示されている。同図に示すように、ピペット７９１は送出ポート７５３の内表面７７４に沿って流路７５７までその先端が延び、かつピペット７９１の外表面は送出ポート７５３の内表面とほぼ密着している。仮にノズル内表面とピペット外表面を完全に密着させてから試料注入を行わないと、試料が基板７１４に供給されない場合がある。また、密着の程度が低いと、試料は下方向に流れていかずに送出ポート７５３から上に漏れだしてしまう。そこで、図５５（ａ）のような構成にずることにより、ほぼシールされた状態で試料を注入することができ、液漏れなどが低減する。
【０３０９】
図５５（ｂ）はノズル７０８を送出ポート７５３に対して圧接してシールした状態を示す図である。図５５の例では、図４９の送出ポート７５３先端形状と、図５４（ａ）のノズル７０８の先端形状の組合せにより示してある。同図に示すように、送出ポート７５３の先端にノズル７０８の先端が圧接され、送出ポート７５３とノズル７０８がシールされている。この状態で、ノズル７０８側へ矢印の方向に薬液又はエアが移送される。
【０３１０】
この図５５（ｂ）のノズル７０８と送出ポート７５３の組合せは、パッキン上面とノズル下面が接してシールされる最適な構成であると考えられる。この図５５（ｂ）の組合せが最適である理由を図７４のシールの組合せと比較して説明する。
【０３１１】
図７４（ａ）は、ノズル９０１と送出ポート９０２のシール状態の断面図である。ノズル９０１の先端部分の開口部の内径は、その先端部分よりもバルブユニット７０５に近い根元の部分よりも段階的に大きく形成されている。この大きな内径の先端部分の差込孔９０１ａに送出ポート９０２の先端が差し込まれてシールされる。ノズル７０５の外径は一定である。
【０３１２】
送出ポート９０２の先端は、その内径は一定であるが、その外径が先端にいくにつれて徐々に細まる形状をなすテーパ９０２ａを有する。これらノズル９０１及び送出ポート９０２の組合せの場合、薬液は差込孔９０１ａと送出ポート９０２の外周との間の間隙まで充填される。したがって、例えば図７４（ｂ）に示すように、ノズル９０１を上昇させることにより送出ポート９０２から離した際に、薬液が送出ポート９０２の外周のテーパ９０２ａから流れ出し、周辺を汚染する危険性がある。ＤＮＡなどの塩基配列検査の場合、多少の汚染であっても誤判定を引き起こす可能性があるため、このような薬液の流出は問題である。
【０３１３】
特に、送出ポート９０２外壁とノズル９０１内壁との間は、薬液の流れに対して「影」になっている。最初に、送出ポート９０２内部にあるＤＮＡ溶液が吸い出されるときには、まずこの「影」の部分を充填してからノズルで吸い出される、という動きになる。その後、洗浄液等の試薬を送液することになるが、最初にＤＮＡ溶液が入り込んだ部分は、流れに対して「影」になってしまっているため、充分に希釈されることがない。すなわち、この「影」の部分は薬液が循環しにくい部分となっている。
【０３１４】
従って、検査終了後も、比較的高濃度のＤＮＡ溶液が貯留している可能性が高いため、汚染による問題は顕著に現れてしまう。更に、試薬には緩衝液を用いることが多く、検査後に水分が蒸発した際には、結晶化する恐れがある。この構成の場合、送出ポート９０２とノズル９０１とは、「線状」でのシールとなっている。結晶がシール線上に発生した際には、充分なシールが出来ず、リークしてしまう等の送液不良が発生してしまう。リークした場合には、液体により周辺が汚染されてしまうばかりでなく、電気系統がショートしてしまう等の障害を発生させかねない。
【０３１５】
図７４（ｃ）は別のシールの組合せの一例を示す図である。ノズル９１１は、図７４（ａ）の送出ポート９０２と同様に、内径は一定であるが、その先端部分の外壁が先端にかけて徐々に細まるテーパ９１１ａを有する。一方、送出ポート９１２は、外径は一定であるが、その先端に向けて徐々に内径が大きくなるテーパ９１２ａを有する。送出ポート９１２に対してノズル９１１を降下させることにより、送出ポート９１２のテーパ９１２ａにノズル９１１の先端が突き刺さり、ノズル９１１外周のテーパ９１１ａとテーパ９１２ａが接してシールされる。この場合、図７４（ａ）の構成で想定されたような汚染物質の外部への漏出は生じないため、汚染問題は発生しないと考えられる。
【０３１６】
しかしながら、送出ポート９１２とノズル９１１の位置合わせ精度が非常に厳しくなる。多少でも送出ポート９１２とノズル９１１の軸がずれていると、送出ポート９１２内壁とノズル９１１との間のシールが充分でなくなるため、リークが生じ、その結果、送液が規定どおりに行なわれなくなるという問題がある。
【０３１７】
これら図７４（ａ）〜（ｃ）に記載の組合せに対して、図５５（ｂ）に示すように、ノズル７０８と送出ポート７５３の組合せを採用することにより、上記問題が生じない。
【０３１８】
ノズル７０８は、中心軸７０８ｄを有し、この中心軸７０８ｄから所定の距離に所定の内径の内壁７０８ｅを有している。さらに、ノズル７０８は、中心軸７０８ｄと略垂直な面であり、その表面が略平坦なノズル下面７０８ｃを有している。ノズル７０８の外壁はその外径は略一定である。
【０３１９】
送出ポート７５３は、中心軸７５３ｄを有し、この中心軸７５３ｄから所定の距離の所定の内径の内壁７５３ｃを有している。この内壁７５３ｃは、その中途から先端にかけて徐々に内径が大きくなるテーパ７５３ａを有している。さらに、送出ポート７５３は、中心軸７５３ｄを略垂直な面であり、その表面が略平坦なポート上面７５３ｂを有している。ポート７５３の外壁はその外径が略一定である。なお、ノズル７０８の内壁７０８ｅの内径と送出ポート７５３の内壁７５３ｃの内径は、図５５（ｂ）のように略等しく形成されている。また、ノズル７０８の外壁と送出ポート７５３の外壁の各々の外壁も略等しく形成されている。
【０３２０】
このような構成によれば、送出ポート７５３の外壁には液が接することはなく、なおかつその内壁もテーパ７５３ａを有するため、薬液が外部に漏出する恐れはなく、汚染を引き起こす心配はない。更に、送出ポート７５３とノズル７０８の軸合わせに関しても、あまり厳しい精度は求められず、ポート上面７５３ｂと、ノズル下面７０８ｃが充分に接している範囲であれば、シール性の問題は生じないため、送液も規定どおりに行なわれる。また、送出ポート７５３の内壁７５３ｃが先端部分でテーパ形状になっているため、ピペット７９１を用いて試料を注入する際にも、ピペット７９１先端を他の部分にぶつけたり接触させることなく、スムーズに挿入することが出来るため、不要な汚染等の不都合を発生させる心配がない。
【０３２１】
なお、図５５（ｂ）の例では、ノズル７０８と送出ポート７５３の組合せについて示したが、ノズル７０７と送入ポート７５２についても同様に適用可能である。また、ノズル７０７と送入ポート７５２の組合せの場合には、ノズル７０７は試料注入動作に用いられないため、図５０に示す送入ポート７５２を図５４（ｂ）に組み合わせて用いてもよいし、図５０に示す送入ポート７５２を図５４（ｄ）に示すノズル７０７に組み合わせて用いてもよい。
【０３２２】
本実施形態に係る塩基配列自動解析装置７００を用いた自動解析の動作の概略を図７２のフローチャートに沿って説明する。
【０３２３】
まず、１６の操作画面上で、データ及び条件の入力を行う（ｓ１１）。次に、カセット７０３の送出ポート７５３に、図５５（ａ）に示す要領でピペット７９１を用いて試料を注入する（ｓ１２）。次に、カセット７０３のカセット下蓋７１２の外表面７４１に貼付されたシール７５０を剥がす（ｓ１３）。このように、試料注入後にシール７５０を剥がすことにより、試料注入の際に誤って電気コネクタ７３０接続口に薬液が滴下され、ショートするなどの誤動作を防止することができる。
【０３２４】
次に、図５６に示すように、スライドステージ７０２ａを開いたトレイオープン状態で、カセット装着溝７９２にカセット７０３を装着する（ｓ１４）。次に、スライド動作ボタン７０４ａのボタンを押してカセット７０３を筺体７０１内に収容し、トレイクローズ状態にする（ｓ１５）。この収容動作とともに自動でバルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６ａ及び７０６ｂがノズル７０７ａ及び７０８ａ及びプローブユニット７１０を駆動し、送入ポート７５２及び送出ポート７５３にノズル７０７ａ及び７０８ａを圧接し、両者間を液漏れや空気漏れが無いように密閉する（ｓ１６）。これにより、ノズル７０７ａ及び７０８ａと送入ポート７５２及び送出ポート７５３との間に密閉された流路が確保される。同時に、電気コネクタ７３０とパッド７６２、７６３との間で電気的接触を確保する。
【０３２５】
これにより解析準備が整い、１６の操作画面上でスタートボタンを押すなどして開始指示を行う（ｓ１７）。
【０３２６】
この開始指示を受けると、制御機構１５は測定準備処理を実行する（ｓ１８）。測定準備処理の詳細については後述する。測定準備処理が終了すると、制御機構１５は測定系１２、送液系１３及び温度制御機構１４の各構成要素をコンピュータ１６からの指示に基づき制御し、ハイブリダイゼーション、洗浄、信号検出などの一連の測定動作を行う（ｓ１９）。測定が終了すると、測定結果は制御機構１５からコンピュータ１６に送信され、解析され、解析結果がコンピュータ１６の表示部に表示され終了する（ｓ２０）。この測定及び解析動作は第１実施形態に示したものと同じであるので詳細は省略する。
【０３２７】
図７０は測定準備処理（ｓ１８）の一例のフローチャートを示す図である。この図７０に示す測定準備処理（ｓ１８）は、（ｓ１９）の測定動作の前であれば、例えば（ｓ１７）の前の段階（例えば（ｓ１４）の前の段階）から実行され得る。
【０３２８】
まず、スライド動作ボタン７０４ａのボタンを押してスライドステージ７０２ａを引き出しトレイオープン状態にする（ｓ１８１）。カセットを装着（ｓ１４）した後にカセット７０３を収容し、トレイクローズ状態にする（ｓ１８２）。トレイクローズ状態を例えばステージ駆動機構８９１の駆動動作などにより検知した制御機構１５は、マイクロスイッチ８１１の切替信号に基づきカセット装着の有無を判別する（ｓ１８３）。カセット無しと判定された場合、アラート表示を表示部８９３に点灯させ（ｓ１８４）、ステージ駆動機構８９１を駆動してスライドステージ７０２ａ又は７０２ｂをスライドさせてトレイオープン状態にし（ｓ１８５）、表示部８９３にカセット入れ直し指示を表示する（ｓ１８６）。
【０３２９】
カセット有無判別（ｓ１８３）でカセット有りと判定された場合、制御機構１５はシールの有無の判別を行う（ｓ１８７）。シールの有無の判別は、検出光照射手段８１２から検出光を照射し、この検出光が検出光センサ８１３で検出できるか否かで判別する。シールが剥がれていない、すなわち検出光が検出されない場合には、（ｓ１８４）のアラート表示に進み、トレイオープン状態にして（ｓ１８５）カセット入れ直し指示を表示する（ｓ１８６）。この場合、さらにシール剥がし指示をあわせて表示するのが望ましい。
【０３３０】
シールが剥がれている、すなわち検出光が検出光センサ８１３で検出された場合には、バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６ａ又は７０６ｂを駆動してノズル７０７ａ及び７０８ａ又は７０７ｂ及び７０８ｂを降下させると同時に電気コネクタ７３０を降下させてカセット７０３に位置決めする（ｓ１８８）。
【０３３１】
制御機構１５は、電気コネクタ７３０からの検出信号を検知し、プローブが接触したか、すなわち電気コネクタ７３０の各凸状電極７０３ａと基板７１４上のパッド７６２及び７６３の各々とが確実に接触し、電気的接続が確実になされたかを判別する（ｓ１８９）。
【０３３２】
接触していると判別した場合には測定準備処理（ｓ１８）を終了して測定を開始する（ｓ１９）。接触していないと判別した場合には、アラート表示を点灯させ（ｓ１８４）、トレイオープン状態にし（ｓ１８５）、カセット入れ直し指示を表示させる（ｓ１８６）。この入れ直し表示とともに、入れ直しの理由として、電気コネクタ７３０の良好な接触が得られない旨の表示をあわせて行うことにより、基板７１４表面を清掃するなどの対策を講じることができる。
【０３３３】
なお、この図７０では特に示さなかったが、カセット種類判別用ピン７８９の押し下げの程度を段階的に検知するセンサを設けておき、複数のカセット種類を判別する形態の場合、（ｓ１８３）と（ｓ１８７）との間に、カセット種類判別工程を付加してもよい。この場合、当該センサが検知した押し下げの程度は制御機構１５でカセットの種類を示すデータに変換されて表示部８９３に表示される。このように、所望のカセット７０３であるか否かを測定開始前に確認することにより、誤った種類のカセット７０３を用いた測定を防止できる。
【０３３４】
図７１は（ｓ１８９）における電気的接続の有無の判別手法を説明するための図である。図７１に示すように、予め基板７１４上のパッド７６２とパッド７６３を１つずつ、あわせて計４つのパッドを基板７１４内で短絡しておく。電気コネクタ７３０を基板７１４上に降下させると、電気コネクタ７３０側で端子Ａと端子Ｂが、また端子Ｃと端子Ｄがそれぞれいずれも短絡していることを制御機構１５が検出した場合には、制御機構１５は電気コネクタ７３０とカセット７０３が確実に電気的に接続されていると判断できる。逆に、端子Ａと端子Ｂの短絡、あるいは端子Ｃと端子Ｄの短絡のいずれかが制御機構１５で検出できない場合には、制御機構１５は電気コネクタ７３０とカセット７０３が電気的に接触が得られていないと判断できる。なお、プローブユニット７１０ａ、７１０ｂとバルブユニット７０５ａ、７０５ｂは一体で昇降移動するため、この電気的接続の有無の判別で、ノズル７０７ａ、７０７ｂ、７０８ａ及び７０８ｂと送入及び送出ポート７５２及び７５３との機械的接触、すなわち気密性よく密着しているか否かの確認を同時に行うことができる。
【０３３５】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションから、バッファ等による洗浄、挿入剤を添加した後の電気化学信号の検出などの一連の測定動作を自動的に、かつ安定的に行うことができる。
【０３３６】
また、本実施形態では、溶液注入及び排出のポートを一体型にしたパッキン７１３を用いている。すなわち、基板７１４側においては、基板７１４表面の電極の配列にあわせて、１次元的な流路を形成するための溝が設けられ、流路の両端においては、基板７１４側と反対側に、基板７１４表面に対して垂直に伸びる円筒状の送入ポート７５２及び送出ポート７５３を設け、これら送入ポート７５２及び送出ポート７５３から溶液を注入及び排出する。これら送入ポート７５２及び送出ポート７５３には、バルブユニット７０５のノズル７０７及び７０８が、シール性良く装着される。送入ポート７５２からは薬液又はエアが注入され、パッキン７１３と基板７１４の間の溝７５８で定められた流路を薬液又はエアが流れた後、もう一方の送出ポート７５３から薬液又はエアが排出される。また、送出ポート７５３は、基板７１４表面に試料を注入するための試料注入ポートも兼用している。図５５（ａ）に示したように、ピペット７９１を用いて試料を注入する場合、ピペット７９１の先端を送出ポート７５３に差込み、ピペット７９１先端部分を送出ポート７５３の内壁である流路７５６にシールさせてから、ゆっくりとピペット７９１内の試料を押し出す。これにより、ピペット７９１内の試料は基板７１４上に無駄なく移動する。
【０３３７】
本実施形態以外の構成の場合、すなわち基板（チップ）上に平面状のパッキンを搭載し、カセット（チップカートリッジ）内に流路を形成する構成をとる場合には、カセット内の流路が長くない不必要な試薬量が多くなる。また、カセットに試料を注入する場合には、流路が基板上のみならずカセット内にも長く存在するため、基板以外の不要な部分に試料が流れ込み、無駄となってしまう。また、パッキンに対するカセットの密着性が難しく、パッキンとカセットとの間でリークが生じてしまい、送液の不具合が発生することが多い。本実施形態のような構成により、不必要な試薬量が少なくなり、またパッキン、基板及びカセットの密着性が高くなり、送液の安定性が増す。
【０３３８】
送入及び送出ポートに比較して基板上の流路の方が極端に大きい場合には、基板上の流路ではポートよりも圧力が下がり、薬液が沸騰しやすくなり、気泡が発生しやすくなる。この気泡は測定に悪影響を及ぼす。これに対して本実施形態では、流路７５６，溝７５８及び流路７５７にかけての流路をほぼ一定の断面積で、ほぼ一定の断面形状にする。これにより、圧力変動が少なく、薬液の沸騰を抑制でき、塩基配列の検出感度が高まる。
【０３３９】
また、本実施形態のバルブユニット７０５を用いることにより、測定に使用する試薬量を最小限に抑えることが可能となり、ランニングコストの低減が計れる。
【０３４０】
すなわち、例えばカセットや試験管など、検査部に試薬を導入する方法としては、金属製のニードルやノズルが用いられることが多い。その理由としては、ゴム製のキャップをニードルで貫通させて薬液を吸引もしくは排出する必要があるため、ゴムを貫通するための強度及び耐久性が要求されているためである。しかしながら、ＤＮＡや塩基配列の検出を行う際には、金属イオンは誤検出の原因となるため、使用できない。これに対してバルブユニット７０５はＰＥＥＫやＰＴＦＥなどにより形成されており、さらにパッキン７１３もシリコンゴムなどで形成されているため、金属部材が用いられない。したがって、誤検出を抑制することができる。
【０３４１】
また、通常、ニードルやノズルなど、検査部へのポートと、試薬切替のバルブとの間はチューブで接続されている。このため、検査には直接使用することの無いチューブ内の試薬量が多くなってしまう。また、チューブ取り付けはすべて手作業で行なうため、チューブの長さの管理が困難で、チューブ接続の安定性は高くない。その結果、バルブ間のチューブ内容積が装置毎に微妙に異なる可能性が出てきてしまう。従って、装置毎にバルブ切換えタイミングを調整する必要が生じてきてしまう。このように、試薬量の増大、送液の不安定性増大、バルブ切換えタイミング調整必要、などの問題が発生してしまう。これに対して本実施形態のようにバルブユニット７０５を用いることで、各バルブの間にチューブを用いる必要がなくなる。従って、チューブを用いることに起因する上記種々の問題を解消できる。すなわち、流路長を短くすることができ、必要試薬量を大幅に削減できる。また、バルブ間の容量を一定に保持できるため、バルブ切替タイミングを装置毎に調整する必要がなくなり、送液の安定性が向上する。
【０３４２】
このように、ＰＥＥＫなどの樹脂によりノズルを作製し、かつこのノズルとバルブ、さらには配管を一体型にしたマニフォールド型のバルブユニットを用いることにより、上記課題を同時に解決できる。
【０３４３】
このように、本実施形態のバルブユニット７０５及びカセット７０３により、データの再現性が向上する。
【０３４４】
なお、本実施形態では図３５に示す筐体７０１内に測定系１２、送液系１３、温度制御機構１４及び制御機構１５を配置する場合を示したが、これに限定されない。例えば測定系１２、送液系１３、温度制御機構１４、制御機構１５の一部を筐体７０１外に配置してもよいし、１６を含めて筐体７０１内に配置してもよい。
【０３４５】
バーコード７４４はカセット下蓋７１２の外表面７４１に設けられる場合を示したが、これに限定されず、例えばカセット上蓋７１１の外表面７２１に設けられてもよい。
【０３４６】
流路７５６，流路７５７及び溝７５８は断面形状、断面積がほぼ等しい場合を説明したがこれに限定されない。例えば、流路７５６，流路７５７及び溝７５８にかけて最も細い部分の断面積に対して最も太い部分の断面積が約１３０％程度以内であれば望ましい。
【０３４７】
図５５（ｂ）では、パッキン先端形状とノズル先端形状の組合せの一例を示したが、前述したパッキン及びノズル先端形状の各種変形例のあらゆる組合せが可能であり、これにより、パッキン及びノズルのシール性を高めることができる。
【０３４８】
また、ノズル７０７，ノズル７０８，バルブボディ７８１及び７８２の材質としてＰＥＥＫ及びＰＴＦＥを用いる場合を示したが、これに限定されず、例えばＰＦＡ、ＰＣ、ＰＭＭＡ、ＰＰＳ、ＰＢＴ、ＰＣＴＦＥのいずれかを用いてもよい。また、この他にも加圧により変形可能な樹脂であれば適用可能である。
【０３４９】
また、バルブボディ７８１は、３つのバルブ弁、あるいは４つのバルブ弁が設けられたマニフォールドとして示され、バルブボディ７８２は、２つのバルブが設けられたマニフォールドとして示されているが、マニフォールドのバルブの個数は上記したものに限定されない。少なくとも２つのバルブが設けられたマニフォールドや、少なくとも２つのバルブとノズル７０７及び７０８が連通した構成であればよい。
【０３５０】
また、カセット７０３とバルブユニット７０５の双方を最適化する実施形態として記載したが、これに限定されない。例えばカセット７０３のみを上記の通り最適化し、バルブユニット７０５にかえて従来のバルブ構成を用いても本実施形態の効果を奏するし、バルブユニット７０５を上記の通り最適化し、カセット７０３にかえて従来のカセット（チップカートリッジ）を用いても本実施形態の効果を奏する。
【０３５１】
また、基板７１４には作用極、対極及び参照極の組合せからなる３電極系７６１が形成される例を示したが、これに限定されない。例えば図７や図１０、図１１に示すのと同様に、パッキン７１３に対極及び参照極を形成しておき、基板７１４には作用極のみを配置してもよい。
【０３５２】
また、バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６によりバルブユニット５を駆動させることによりカセット７０３のポート７５２及び７５３とノズル７０７及び７０８との位置決めを行う場合を示したが、これに限定されない。ポート７５２及び７５３とノズル７０７及び７０８との間を相対的に移動させるためのものであれば、バルブユニット・プローブユニット駆動機構７０６に代えてカセット７０３をバルブユニット７０５に対して駆動させて移動させるカセット駆動機構を用いてもよい。
【０３５３】
【実施例】
（実施例１）
上述した第１実施形態の塩基配列検出装置を用い、ＳＮＰｓ検出を行った例を以下説明する。ここでは、ＭｘＡ−８８位遺伝子のＳＮＰｓ塩基配列が、Ｇ／Ｇ型であるかＴ／Ｔ型であるか、もしくはＧ／Ｔヘテロであるかを判別する場合に適用する。
【０３５４】
塩基配列検出チップの作用極５０１には、ＭｘＡ遺伝子に相補的な配列を持つＤＮＡプローブをあらかじめ固定化しておく。ＳＮＰ位置の塩基をＡＴＧＣと置換した４種類のプローブＤＮＡ断片と、全く異なる配列を持つＤＮＡ断片（ネガティブ・コントロールと呼ぶ）をそれぞれ別の電極（作用極５０１）上に固定化しておく。ここでは、Ｎ末端にシステインを修飾したそれぞれのプローブを２００ｎＬずつスポットして１時間放置することにより、Ａｕからなる作用極５０１への固定化を行った。このようにして、準備した塩基配列検出チップ２１が封止されたプリント基板２２をチップカートリッジ１１に装着しておく。
【０３５５】
次に、ＳＮＰ位置の塩基がＧ型であるターゲットとなるＤＮＡを２ｘＳＳＣ−１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ溶液に溶解した後、試料注入口１１９からピペット等を用いて、セル１１５内に注入する。ここで、試料溶液は、送出ポート１１６ｂ側の試料注入口１１９から、セル１１５内に溶液を満たしながら送入ポート１１６ａ側に流れていく。送入ポート１１６ａの外周は、シール材２４ａの内周に接する位置に形成されていることから、セル１１５内に気泡を残すことなく、完全に試料溶液をセル１１５内に充填することが出来る。
【０３５６】
次に、このチップカートリッジ１１を装置本体（測定系１２，送液系１３，温度制御機構１４）に装着し、コンピュータ１６による装置プログラムを始動させることにより、以降の処理は、すべて自動的に行われる。
【０３５７】
ここでは、自動処理の内容を説明する。まず、４５℃にて１５分間反応（ハイブリダイゼーション）させる。その後、送液系１３の電磁弁やポンプを制御することにより、０．２ｘＳＳＣ−１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ溶液をセル１１５内に送液する。そして、セル１１５内にこの溶液を充填した状態で、５５℃にて３０分間保持することにより、塩基配列検出チップ２１上の配列の異なる電極２１１，２１２に非特異吸着したＤＮＡを洗浄する。次に、１０μｍｏｌ／Ｌのヘキスト３３２５８溶液をセル１１５内に送液する。そして、セル１１５内に充填した状態で、測定系１２により、各作用極５０１におけるヘキスト３３２５８からの酸化電流を測定する。
【０３５８】
続いて、コンピュータ１６は、解析プログラムにより、電流・電圧特性カーブから、ヘキストの酸化電流に相当する領域を抽出し、そのピーク電流値を各電極（作用極５０１）に対して導出する。更に、解析プログラムのアルゴリズムに従って型判定フィルタリングなどの統計処理を行い、ターゲットＤＮＡの型判定を行う。得られた判定結果はコンピュータ１６のディスプレイに表示される。その結果、プローブ配列がＣ型のプローブに相当する電極からの信号強度が最も大きく、ターゲットＤＮＡのＳＮＰ位置の塩基配列はＧ型との判定が出来た。
【０３５９】
塩基配列検出チップ２１面内における同一種の電極に対する電流値の均一性は、ＣＶ値で５％以内となった。その結果、ＳＮＰｓ検出の信頼性が従来方法に比べて向上した。
【０３６０】
（実施例２）
上述した第２実施形態の塩基配列検出装置を用い、ＳＮＰｓ検出を行った例を以下説明する。ここでは、ＭｘＡ−８８位遺伝子のＳＮＰｓ塩基配列が、Ｇ／Ｇ型であるかＴ／Ｔ型であるか、もしくはＧ／Ｔヘテロであるかを判別する場合に適用する。
【０３６１】
基板７１４の作用極には、ＭｘＡ遺伝子に相補的な配列を持つＤＮＡプローブをあらかじめ固定化しておく。ＳＮＰ位置の塩基をＡＴＧＣと置換した４種類のプローブＤＮＡ断片と、全く異なる配列を持つＤＮＡ断片（ネガティブ・コントロールと呼ぶ）をそれぞれ別の作用極上に固定化しておく。ここでは、Ｎ末端にシステインを修飾したそれぞれのプローブを２００ｎＬずつスポットして１時間放置することにより、Ａｕからなる作用極への固定化を行った。このようにして、準備した基板７１４をカセット７０３に装着しておく。
【０３６２】
次に、ＳＮＰ位置の塩基がＧ型であるターゲットとなるＤＮＡを２ｘＳＳＣ−１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ溶液に溶解した後、送入ポート７５２からピペット７９１を用いて、溝７５８及び基板７１４で定まる流路（セル）内に注入する。
【０３６３】
次に、このカセット７０３をスライドステージ７０２に載置して筺体７０１内に収容し、コンピュータ１６による装置プログラムを始動させることにより、以降の処理は、すべて自動的に行われる。
【０３６４】
ここでは、自動処理の内容を説明する。まず、４５℃にて１５分間反応（ハイブリダイゼーション）させる。その後、送液系１３の電磁弁やポンプを制御することにより、０．２ｘＳＳＣ−１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ溶液をセル内に送液する。そして、セル内にこの溶液を充填した状態で、５５℃にて３０分間保持することにより、基板７１４上の配列の異なる電極に非特異吸着したＤＮＡを洗浄する。次に、１０μｍｏｌ／Ｌのヘキスト３３２５８溶液をセル内に送液する。そして、セル内に充填した状態で、測定系１２により、各作用極におけるヘキスト３３２５８からの酸化電流を測定する。
【０３６５】
続いて、コンピュータ１６は、解析プログラムにより、電流・電圧特性カーブから、ヘキストの酸化電流に相当する領域を抽出し、そのピーク電流値を各作用極に対して導出する。更に、解析プログラムのアルゴリズムに従って型判定フィルタリングなどの統計処理を行い、ターゲットＤＮＡの型判定を行う。得られた判定結果はコンピュータ１６のディスプレイに表示される。その結果、プローブ配列がＣ型のプローブに相当する電極からの信号強度が最も大きく、ターゲットＤＮＡのＳＮＰ位置の塩基配列はＧ型との判定が出来た。
【０３６６】
基板７１４面内における同一種の電極に対する電流値の均一性は、ＣＶ値で３％以内となった。その結果、ＳＮＰｓ検出の信頼性が従来方法に比べて向上した。
【０３６７】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明によれば、電気化学反応特性の均一性が高まり、検出の信頼性が向上する。
【０３６８】
また、別の本発明によれば、塩基配列検出及び検出したデータの解析までを含め自動で実行することができるため、データや測定の再現性が向上する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の第１実施形態に係る塩基配列検出装置の全体構成を示す概念図。
【図２】同実施形態に係るチップカートリッジの構成の詳細を示す図。
【図３】同実施形態に係る上蓋固定ねじで固定する前の支持体とチップカートリッジ上蓋を示す図。
【図４】同実施形態に係る塩基配列検出チップを実装したプリント基板の詳細な構成を示す図。
【図５】同実施形態に係るセル及びセルに通じる薬液供給系統を示す図。
【図６】同実施形態に係るセルの変形例を示す図。
【図７】同実施形態に係るセル近傍の各構成要素のより詳細な構成を示す図。
【図８】同実施形態に係るセルの上面図。
【図９】同実施形態に係るセルの変形例の上面図。
【図１０】同実施形態に係るセルの形状の変形例の断面図。
【図１１】同実施形態に係るセルの形状の変形例の断面図。
【図１２】同実施形態に係る検出用流路の変形例の上面図。
【図１３】同実施形態に係るセルの構成の変形例を示す図。
【図１４】同実施形態に係るシール材の構成の一例を示す図。
【図１５】同実施形態に係る塩基配列検出チップ及びプリント基板の製造方法の工程断面図。
【図１６】同実施形態に係る塩基配列検出チップの上面図。
【図１７】同実施形態に係る送液系の具体的な構成の一例を示す図。
【図１８】同実施形態に係る送液系を用いた塩基配列検出のための送液工程のフローチャートを示す図。
【図１９】同実施形態に係る測定系の具体的な構成を示す図。
【図２０】従来のポテンシオ・スタットの構成を示す図。
【図２１】同実施形態に係る電圧特性を示す図。
【図２２】従来のポテンシオ・スタットの電圧特性を示す図。
【図２３】同実施形態に係るポテンシオ・スタットと従来のポテンシオ・スタットにおける対極に印加される電流／電圧特性曲線を示す図。
【図２４】同実施形態に係るポテンシオ・スタットの変形例を示す図。
【図２５】同実施形態に係るポテンシオ・スタットの変形例を示す図。
【図２６】同実施形態に係るポテンシオ・スタットの変形例を示す図。
【図２７】同実施形態に係るポテンシオ・スタットの変形例を示す図。
【図２８】同実施形態に係る制御機構及びコンピュータの他の構成要素との関連性を示す概念図。
【図２９】同実施形態に係る制御機構の詳細な構成の一例を示す図。
【図３０】同実施形態に係る測定データ解析手法の一例を示す図。
【図３１】同実施形態に係る型判定フィルタリング処理のフローチャートを示す図。
【図３２】同実施形態に係る型判定処理の一例を示す図。
【図３３】同実施形態に係る塩基配列検出装置を用いた塩基配列の自動解析手法のシーケンス図。
【図３４】同実施形態に係るセルの構成の変形例を示す図。
【図３５】本発明の第２実施形態に係る塩基配列自動解析装置の全体構成を示す図。
【図３６】同実施形態に係るカセットの概観斜視図。
【図３７】同実施形態に係るカセット上蓋の斜視図。
【図３８】同実施形態に係るカセット下蓋の構成を示す図。
【図３９】同実施形態に係るパッキンの斜視図。
【図４０】同実施形態に係るパッキンの上面図。
【図４１】同実施形態に係る基板上面図。
【図４２】同実施形態に係るカセットの組立完成図。
【図４３】同実施形態に係るカセットの組立完成図。
【図４４】同実施形態に係るカセット側面の断面図。
【図４５】同実施形態に係る流路の詳細を示す図。
【図４６】同実施形態に係るパッキン先端形状の詳細な構成を示す図。
【図４７】同実施形態に係るパッキン先端形状の詳細な構成を示す図。
【図４８】同実施形態に係るパッキン先端形状の詳細な構成を示す図。
【図４９】同実施形態に係るパッキン先端形状の詳細な構成を示す図。
【図５０】同実施形態に係るパッキン先端形状の詳細な構成を示す図。
【図５１】同実施形態に係るパッキン先端形状の詳細な構成を示す図。
【図５２】同実施形態に係るバルブユニットの全体構成を示す図。
【図５３】同実施形態に係るバルブユニットの機能構成図。
【図５４】同実施形態に係るノズル先端形状の詳細な構成を示す図。
【図５５】同実施形態に係るパッキンとノズルの構成を示す図。
【図５６】同実施形態に係るカセット装着動作時の塩基配列自動解析装置の構成の一例を示す図。
【図５７】同実施形態に係るプローブユニットの詳細な構成を示す図。
【図５８】同実施形態に係るプローブユニット及びバルブユニットの詳細な構成を示す図。
【図５９】同実施形態に係るカセットの変形例を示す図。
【図６０】同実施形態に係るカセットの変形例におけるカセット固定手法を説明するための図。
【図６１】同実施形態に係る別のバルブユニットの一例を示す図。
【図６２】同実施形態に係る別のバルブユニットの一例を示す図。
【図６３】同実施形態に係る別のバルブユニットの一例を示す図。
【図６４】同実施形態に係る別のバルブユニットの一例を示す図。
【図６５】同実施形態に係る別のバルブユニットの機能構成例を示す図。
【図６６】同実施形態に係る液揺動機構の一例を示す図。
【図６７】同実施形態に係るシールが有る場合と無い場合のカセットの構成の一例を示す図。
【図６８】同実施形態に係るシール検出動作を説明するための図。
【図６９】同実施形態に係るカセット検出動作を説明するための図。
【図７０】同実施形態に係る測定準備処理のフローチャートの一例を示す図。
【図７１】同実施形態に係る電気的接続の有無の判別手法を説明するための図。
【図７２】同実施形態に係る自動解析の動作のフローチャートを示す図。
【図７３】同実施形態に係る制御機構と他の構成要素の機能ブロック図。
【図７４】同実施形態に係るノズルとパッキンの組合せの一例を示す図。
【符号の説明】
１…塩基配列検出装置、１０…測定ユニット、１１…チップカートリッジ、１２…測定系、１２ａ，１２ｂ，１２ｃ，１２ｄ，１２ｅ…ポテンシオ・スタット、１３…送液系、１４…温度制御機構、１５…制御機構、１６…コンピュータ、１７…ローカルバス、２１…塩基配列検出チップ、２２…プリント基板、２２ａ…電気コネクタ、２３…封止樹脂、２４ａ，２４ｂ…シール材、２５…基板固定ねじ、１１０…チップカートリッジ本体、１１１…支持体、１１２…チップカートリッジ上蓋、１１２ａ…流路状凸部、１１３ａ，１１３ｂ…インタフェース部、１１４ａ，１１４ｂ…流路、１１５…セル、１１５ａ，１１５ｂ…セル孔部、１１５ｃ，１１５ｅ，１１５ｆ，１１５ｇ，１１５ｈ…直線、１１５ｄ…ザグリ孔、１１６ａ…送入ポート、１１６ｂ…送出ポート、１１７…上蓋固定ねじ、１１７ａ…ねじ孔、１１９…試料注入口、１２０…蓋、１２１…シール材、５００…保護回路、５０１…作用極、５０２…対極、５０３…参照、５１０…電圧パターン発生回路、６０１…流路、６０１ａ…検出用流路、６０１ｂ，６０１ｃ…ポート接続流路、６０１ｄ…流路接続流路、７００…塩基配列自動解析装置、７０１…筺体、７０２ａ，７０２ｂ…スライドステージ、７０３…カセット、７０４ａ，７０４ｂ…スライド動作ボタン、７０５ａ，７０５ｂ…バルブユニット、７０６ａ，７０６ｂ…バルブユニット駆動機構、７０７ａ，７０７ｂ…ノズル、７０８ａ，７０８ｂ…ノズル、７０９ａ，７０９ｂ…位置決めピン、７１１…カセット上蓋、７１２…カセット下蓋、７１３…パッキン、７１４…基板、７２０…温調機構、７２１…外表面、７２２，７２３…ノズル差込孔、７２４，７２５…電気コネクタ用ポート、７２６…シール検出孔、７２７ａ〜７２７ｄ…ねじ孔、７２８ａ，７２８ｂ…カセット位置決め孔、７２９…内表面、７３０…電気コネクタ、７３１…基板位置決め溝、７３２…パッキン位置決め溝、７４１…外表面、７４２…内表面、７４３…温調用窓部、７４４…バーコード、７４６…シール検出孔、７４７ａ〜７４７ｄ…ねじ孔、７４８ａ，７４８ｂ…カセット位置決め孔、７５０…シール、７５１…パッキン本体、７５２…送入ポート、７５３…送出ポート、７５４，７５５…開口部、７５６，７５７…流路、７５８…溝、７６１…３電極系、７６２，７６３…パッド、７６４…パッキン配置位置、７６５…流路形成位置、７６６，７６７…電気コネクタ接続位置、７７０ａ〜７７０ｄ…ねじ、７７１，７７２，７７５…外表面、７７３，７７４…内表面、７７６…Ｏリング、７８１，７８２…バルブボディ、７９１…ピペット、７９２…カセット装着溝

Claims (10)

  1. 流路内における試料と所定の塩基配列を有するプローブの反応に基づき試料中の塩基配列を検出する塩基配列検出装置であって、
    基板と、
    この基板上に設けられ、薬液又はエアの流れる方向に沿って設けられた流路と、
    前記基板上に前記流路に沿って複数設けられ、前記プローブが固定化される作用極と、
    前記流路の内周面に前記作用極に対応して設けられ、各々が前記基板表面に対向する第１の面に位置するように配置され、前記作用極との間に電位差を与える対極と、
    前記流路の内周面に前記作用極に対応して設けられ、各々が前記基板表面に対向する第２の面に位置するように配置され、前記作用極に検出電圧をフィードバックさせる参照極と、
    前記流路に開口し、前記流路の上流側から前記流路内に薬液又はエアを送入する送入ポートと、
    前記流路に開口し、前記流路の下流側から前記流路内の薬液又はエアを送出する送出ポートと、
    前記流路内に試料を注入する試料注入口と
    を具備してなる塩基配列検出装置。
  2. セル上面、セル側面及びセル底面により定められるセル内における試料と所定の塩基配列を有するプローブの反応に基づき試料中の塩基配列を検出する塩基配列検出装置であって、
    基板と、この基板上に薬液又はエアの流れる方向に沿って１つずつ複数設けられ、前記プローブが固定化される作用極とを備え、前記セル底面を定める塩基配列検出チップと、
    前記作用極に対応して設けられ、各々が前記基板表面に対向する第１の面に位置するように配置され、前記作用極との間に電位差を与える対極と、前記作用極に対応して複数設けられ、各々が前記基板表面に対向する第２の面に位置するように配置され、前記作用極に検出電圧をフィードバックさせる参照極とが薬液又はエアの流れる方向に沿って設けられたチップカートリッジ上蓋と、
    前記作用極、対極及び参照極近傍の断面が等しい流路が形成されるように前記チップカートリッジ上蓋と前記基板表面との間に狭着固定されて前記セル上面及びセル側面を定めるシール材と、
    前記チップカートリッジ上蓋に設けられ、薬液又はエアの流れる方向の上流側から前記セル内に薬液又はエアを送入する送入ポートと、
    前記チップカートリッジ上蓋に設けられ、薬液又はエアの流れる方向の下流側から前記セル内の薬液又はエアを送出する送出ポートと、
    前記チップカートリッジ上蓋に設けられ、前記セル内に試料を注入する試料注入口と
    を具備してなる塩基配列検出装置。
  3. 前記セル側面は、前記チップカートリッジ上蓋に設けられた凸状流路と、この凸状流路に沿って設けられた前記シール材により定められる請求項２に記載の塩基配列検出装置。
  4. 前記セル側面は薬液又はエアの流れる方向に沿って設けられた流路を備えたシール材により定められる請求項２に記載の塩基配列検出装置。
  5. 前記請求項１又は２に記載の塩基配列検出装置と、
    前記送入ポートに連通し、該送入ポートを介して前記流路内に薬液又はエアを供給する第１の配管と、前記第１の配管の薬液又はエアの流量を制御する第１の弁とを備えた供給系と、前記送出ポートに連通し、該送出ポートを介して前記流路内から薬液又はエアを排出する第２の配管と、前記第２の配管の薬液又はエアの流量を制御する第２の弁と、第２の配管に設けられ、前記流路内から薬液又はエアを吸い上げるポンプとを備えた排出系と、
    前記作用極と対極との間に電位差を与える電圧印加部を備えた測定系と、
    前記塩基配列検出チップの温度を制御する温度制御機構と、
    前記供給系の第１の弁と、前記排出系の第２の弁及びポンプと、前記測定系の前記電圧印加部と、前記温度制御機構とを制御し、前記作用極又は前記対極から電気化学反応信号を検出し、この電気化学反応信号を測定データとして格納する制御機構と、
    前記制御機構に制御条件パラメータを与えて前記制御機構を制御するとともに、前記測定データに基づいて塩基配列の解析処理を実行するコンピュータと
    を具備してなる塩基配列自動解析装置。
  6. 前記電圧印加部は、前記対極に与える電圧パターンを発生させる電圧パターン発生回路と、
    前記参照極の電圧を前記対極にフィードバックするフィードバック回路と、前記電圧パターン発生回路と前記フィードバック回路のフィードバック電圧に基づき前記対極に与える電圧を増幅する増幅器と、
    前記増幅器又は前記増幅器と前記対極との間に設けられた抵抗と、この抵抗へ流れる電流のオンオフ制御を行うスイッチからなる保護回路と
    を具備してなる請求項５に記載の塩基配列自動解析装置。
  7. 前記コンピュータは、
    ＳＮＰ位置の塩基を第１の塩基とした第１の標的塩基配列とは相補的な第１標的相補塩基配列を有する複数の第１のプローブから得られる複数の第１の電気化学信号と、ＳＮＰ位置の塩基を第２の塩基とした第２の標的塩基配列とは相補的な第２標的相補塩基配列を有する複数の第２のプローブから得られる第２の電気化学信号のうち、信号値が大きい方を選択し、前記複数の第１の電気化学信号と前記複数の第２の電気化学信号を検定し、互いに有意な差があると検定された場合には試料中のＳＮＰ位置の塩基は第１の塩基あるいは第２の塩基のホモ型であると判定し、有意な差が無いと検定された場合には試料中のＳＮＰ位置の塩基は第１の塩基と第２の塩基のヘテロ型であると判定する型判定処理を実行する型判定処理部を備える請求項５に記載の塩基配列自動解析装置。
  8. 流路内における試料と所定の塩基配列を有するプローブの反応に基づき試料中の塩基配列を検出する塩基配列検出装置であって、
    主表面を有する基板と、
    前記主表面上に前記流路に沿って複数設けられ、前記プローブが固定化される電極と、
    主面と平坦な裏面とを有し、前記裏面が前記基板の主表面上に接触して配置されるシール部材本体と、前記裏面に形成され、前記電極との間に間隙を設けて前記流路を形成する溝部と、前記流路の一端に連通し前記基板の主表面から離間した位置で前記主面の第１の位置に開口する第１のポートと、前記流路の他端に連通し前記基板の主表面から離間した位置で前記主面の第２の位置に開口する第２のポートとを備えたシール部材と
    を具備してなる塩基配列検出装置。
  9. 流路内における試料と所定の塩基配列を有するプローブの反応に基づき試料中の塩基配列を自動解析する塩基配列自動解析装置であって、
    主表面を有し、該主表面にパッドを有する基板と、
    前記主表面上に前記流路に沿って複数設けられ、前記プローブが固定化される電極と、参照極及び対極が設けられ、主面と平坦な裏面とを有し、前記裏面が前記基板の主表面上に接触して配置されるシール部材本体と、前記裏面に形成され、前記電極との間に間隙を設けて前記流路を形成する溝部と、前記流路の一端に連通し前記基板の主表面から離間した位置で前記主面の第１の位置に開口する第１のポートと、前記流路の他端に連通し前記基板の主表面から離間した位置で前記主面の第２の位置に開口する第２のポートとを有するシール部材と、
    前記シール部材本体の裏面を前記基板の主表面上に接触させて固定するカセット本体と
    を備えたカセットと、
    前記薬液又はエアの供給の切替を行う第１のバルブと、前記薬液又はエアの排出の切替を行う第２のバルブと、前記第１のバルブに接続された第１のノズルと、前記第２のバルブに接続された第２のノズルとが一体的に形成されたバルブユニットと、
    前記バルブユニットに固定され、電気コネクタが設けられたプローブユニットと、
    前記バルブユニット又は前記カセットを駆動して前記第１のノズルを前記第１のポートに位置決めして連通させ、かつ前記第２のノズルを前記第２のポートに位置決めして連通させるとともに、前記基板上の前記パッドに対して前記プローブユニットの前記電気コネクタを位置決めして前記パッドと前記電気コネクタを電気的に接続する駆動機構と、
    前記基板に測定信号を入力し、かつ前記基板からの電気信号を取得する測定機構と、
    前記測定機構から得られた電気信号を解析するコンピュータと
    を具備してなる塩基配列自動解析装置。
  10. 前記第１のノズルは、略一定の内径の内壁と、ノズル中心軸に略垂直で略平坦なノズル下面を有し、前記第１のポートは、内径が先端にかけて徐々に大きくなるテーパ状の内壁と、ポート中心軸に対して略垂直で略平坦なポート上面を有することを特徴とする請求項９に記載の塩基配列自動解析装置。
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