JP2004123743A - 置換されたピリジンｎ−オキシド化合物の製造法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Abstract

【課題】　置換されたピリジンＮ−オキシド化合物の製造方法の提供。
【解決手段】　次式
【化１】
Figure 2004123743

［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、Ｈ、カルボキシル基またはアルキル基であるか、Ｒ１とＲ２及び／またはＲ３とＲ４はＣ4-Ｃ20- アルキレン基を形成することができ、Ａは、ベンジルまたは（ＣＨ2 ）m 基であり、Ｚ1 及びＺ2 はＯまたはＳであり、そしてＹは、Ｈ、アルキル基、アリール基または複素環式基であり、またはＺ2 とＹは、一緒になって、環または環系を形成することができる］
で表される置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を、次式
【化２】
Figure 2004123743

［Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素である］
で表される対応する４−ハロピリジンＮ−オキシドから製造する方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物を、相間移動触媒及び塩基の存在下、及び還流温度までの温度下に、次式
　　　ＨＺ1 −Ａ−Ｚ2 −Ｙ　　　（ＩＩＩ）
で表される化合物と反応させる上記方法。
【選択図】　なし

Description

　本発明は、相間移動触媒を用いることによって、置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を製造する方法に関する。
　置換されたピリジンＮ−オキシド化合物は、例えばヘリコバクターバクテリアに対して有効な薬剤や、または例えば胃潰瘍の治療及び予防に有効な薬剤の製造に中間物質として製薬工業において使用されている。
　対応するクロロ誘導体から置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を製造する方法は、例えばヨーロッパ特許出願公開第0 268 956 号、国際公開第98/28299号または国際公開第96/02534号に開示されている。しかし、これらに記載されている合成法は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの種々の溶媒中で、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基を使用することを必要とするか、または金属性ナトリウム及びアルコールからナトリウムアルコキシドを直接製造することを必要とする。加えて、これらの方法によって達成される収率は、通常、中程度のものでしかない。
　従来技術によると、所望の置換されたピリジンＮ−オキシド化合物の製造は、溶媒を用いなくとも可能である。この方法は、上記の欠点、特に、強塩基の使用、それによって生ずる潜在的な危険性及びこれらの物質を安全に取り扱うための対応策、場合によっては無水の溶媒を使用する必要性、水素ガスの生成、不十分な転化選択性、並びに高温または長い反応時間などのしばしば要求されるパラメータなどの欠点を軽減する。
　ヨーロッパ特許出願公開第0 297 783 号は、対応するニトロ誘導体からアルコキシ- ピリジン１−オキシド化合物を製造する方法を開示している。この製造法では、適当なニトロピリジン１−オキシド化合物を、式ＲＯＭ（式中、ＭはＨまたはアルカリ金属である）で表される簡単なアルコールもしくはアルコキシドと、塩基及び相間移動触媒の存在下に反応させる。
　しかし、クロロ誘導体とジオール、メルカプトアルコール、エーテルアルコール、チオエーテルアルコール、ジチオールもしくはチオエーテルチオールとの反応は、ヨーロッパ特許出願公開第0 268 956 号、国際公開第98/28299号または国際公開第96/02534号に開示される置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を与えるものであるが、この方法は、従来、上記の方法と類似して行われていた。
　本発明の課題の一つは、従来使用された強塩基が、燃焼性、爆発性のいずれでもないより安価な代替物に置き換えられ、再利用するのが困難なＤＭＦやＤＭＳＯなどの溶媒の使用が避けられ、そして良好な選択性を持つ反応が、少なくとも同じ程度の時間及び同じ程度の温度で達成されるように、上記の反応を改変することである。
　予期できないことには、上記の課題は、相間移動触媒を用いることによって達成することができた。
　それゆえ、本発明は、次式
Figure 2004123743
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、カルボキシル基またはＣ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）であるか、あるいはＲ１とＲ２及び／またはＲ３とＲ４は、各々一緒になって、場合によっては置換されたＣ4-Ｃ20- アルキレン基（ただし、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）を形成することができ、
Ａは、ベンジルまたは（ＣＨ2 ）m 基であり、ただし、ｍは１〜１２の整数であることができ、
Ｚ1 及びＺ2 は、各々独立して、ＯまたはＳであり、そしてＹは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）、Ｃ6-Ｃ20- アリール基またはＣ5-Ｃ20- 複素環式基であり、なお、これらの基は、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、ニトロ、フェニルまたはtert- アミンによって置換されていてもよく、
または、Ｚ2 とＹは、一緒なって、場合によっては置換された環または場合によっては置換された環系を形成することができ、なお、これらの環または環系は、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい］
で表される置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を、次式
Figure 2004123743
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々、上に定義した通りであり、そしてＸは、塩素、臭素またはヨウ素である］
で表される対応する４−ハロピリジンＮ−オキシドから製造する方法であって、上記式（ＩＩ）の化合物を、相間移動触媒及び塩基の存在下及び還流温度までの温度下に、次式
　　　　　　　　ＨＺ1-Ａ- Ｚ2-Ｙ　　　　　（ＩＩＩ）
［式中、Ｚ1 、Ｚ2 、Ａ及びＹは、各々、上に定義した通りである］
で表される化合物と反応させて、上記式（Ｉ）の対応する置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を生成させることを含む上記方法を提供する。
　本発明では、上記式（Ｉ）で表される置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を製造する。
　式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、カルボキシル基またはＣ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）である。
　これに関連して、Ｃ1-Ｃ12- アルキル基は、線状、分枝状または環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどである。このアルキル鎖は、Ｎ、Ｓ及びＯの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい。
　Ｒ１とＲ２及び／またはＲ３とＲ４は、一緒になって、場合によっては置換されたＣ4-Ｃ20- アルキレン基（ただし、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）を形成することもできる。このアルキレン基は、形成される環の大きさに依存して、追加的に一つまたは二つの二重結合を有していてもよい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、好ましくは各々独立して、ＨまたはＣ1-Ｃ4-アルキル、より好ましくはＨまたはメチルである。
　Ａは、ベンジルもしくは（ＣＨ2 ）m 基（ｍは、１〜１２の整数、好ましくは２〜６の数である）のいずれでもよい。Ｚ1 及びＺ2 は、各々独立して、ＯまたはＳであることができ、そしてＹは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）、Ｃ6-Ｃ20- アリール基またはＣ5-Ｃ20- 複素環式基であることができ、そしてこれらの基は、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、ニトロ、フェニルまたはtert- アミンによって置換されていてもよい。
　これに関連して、Ｃ6-Ｃ20- アリールは、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどの基である。
　これに関連して、複素環式基は、少なくとも一つのＳ、ＯまたはＮ原子を環中に含む環状の基である。これらは、例えば、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、ピリダジニル、フタラジニル、モルホリニルなどである。
　Ｚ2 及びＹは、一緒になって、場合によっては置換された環または場合によっては置換された環系を形成することもでき、この場合、この環または環系は、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい。これの例は、３−ニトロ［１，２］ｂ−ピリダジン、４−メチル−チアゾール、メチルトリアゾール、イミダゾールなどである。
　好ましくは、Ｙは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル基（ただし、これは、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つの原子を含んでいてもよい）、Ｃ6-Ｃ10- アリールまたはＣ5-Ｃ10- 複素環式基であり、そしてこれらの基は、場合によっては、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、ハロゲン、ニトロ、tert- アミンまたはフェニルによって置換されていてもよい。
　本発明の方法によって製造することができる式（Ｉ）の化合物の例は、例えば、４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシド、４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシド、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシド、４−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリジンＮ−オキシド、４−（３−メトキシプロポキシ）−２−メチルピリジンＮ−オキシド、４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３，５−ジメチルピリジンＮ−オキシド、２，３−ジメチル−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリジンＮ−オキシド、２，３−ジメチル−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピリジンＮ−オキシド、２，３−ジメチル−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリジンＮ−オキシド、４，６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリジンＮ−オキシドなどである。
　使用する出発化合物は、Ｒ１〜Ｒ４が各々式（Ｉ）に定義された通りでありそしてＸが塩素、ヨウ素または臭素である式（ＩＩ）で表される対応する４−ハロピリジンＮ−オキシド化合物である。好ましくは、Ｘは塩素である。
　上記式（ＩＩ）の適当な化合物は、例えば、４−クロロ−２−メチルピリジンＮ−オキシド、４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジンＮ−オキシド、４−クロロ−２，３，５，６−テトラメチルピリジンＮ−オキシド、４−クロロ−２，５−ジメチルピリジンＮ−オキシド、４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジンＮ−オキシドなどである。
　上記式（ＩＩ）の化合物は、例えば、対応する４−ニトロピリジンＮ−オキシド化合物から出発して、例えばヨーロッパ特許出願公開第0 268 956 号に記載のものと類似の方法で、−１０℃で塩化アセチルと反応させることによって製造することができる。更に別の製造方法は、例えばJ. Med. Chem. 1998, 41, 1777に記載のように、１７０℃の温度においてオートクレーブ中で濃塩酸と共に加熱する方法である。
　また、上記式（ＩＩ）の化合物は、対応する４−ニトロピリジンＮ−オキシド化合物を、相間移動触媒及び酸の存在下に、有機溶媒中で適当な塩と反応させることによっても製造することができる。
　この製造方法は新規方法であり、それゆえ、本発明の対象の一部を成すものである。
　この製造方法では、次式
Figure 2004123743
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は式（Ｉ）に定義された通りである］
で表される４−ニトロピリジンＮ−オキシド化合物を、相間移動触媒及び酸の存在下に、易可溶性の適当な塩と反応させる。
　適当な塩は、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、例えばアルカリ金属塩化物、アルカリ金属臭化物またはアルカリ金属ヨウ化物である。
　この塩は、上記ニトロ化合物に対し過剰のモル量で使用される。好ましい比は、１：１．５〜１：５、特に好ましくは１：２〜１：４の式（ＩＶ）の化合物：塩のモル比である。
　適当な溶媒は、場合によってはハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トルエンなど；　エーテル類、例えばジイソプロピルエーテルなど、またはアセトニトリルである。
　本発明では、転化反応は、相間移動触媒の存在下に行われる。本発明方法に有用な相間移動触媒は、次式（Ｖ）
　　　　Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｎ+ Ａ-
［式中、基Ｒ5 〜Ｒ8 は、各々独立して、Ｃ1-Ｃ20- アルキル、フェニル、アリールアルキルまたはアルキルアリールであることができる］
で表される第四アンモニウム塩化合物である。前記の基は、場合によっては、官能基、例えばアミンもしくはアルコール基によって、またはＣ1-Ｃ4-アルコキシによって、単置換または複置換されていてもよい。これに関連して、Ｃ1-Ｃ20- アルキルは、線状、分枝状もしくは環状の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサデシルなどである。
　これに関連して、アリールアルキルは、例えば、トリルである。アルキルアリールは、アリール置換基を有するアルキル基、例えばベンジルである。
　Ｒ5 及びＲ6 は結合して、少なくとも一つの四級化された窒素原子及び場合によってはＮ、Ｓ及びＯの群から選択される更に別の原子を含む５または６員の複素環系を形成してもよい。これの例の一つは、１−（エチルヘキシル）−４−ジメチルアミノピリジン（ＥｔＨｅｘＤＭＡＰ）である。
　好ましいものは、式（Ｖ）中、Ｒ5 〜Ｒ8 が、各々独立して、Ｃ1-Ｃ16- アルキル基またはベンジル基である同式で表される化合物である。
　式（Ｖ）中のＡ- は、適宜変更することができるアニオンである。適当なアニオンの例は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素塩イオン、過塩素酸塩イオン、硝酸塩イオン、酢酸塩イオン、安息香酸塩イオン、メシル酸塩イオンなどである。好ましくは、Ａ- は、塩化物イオンまたは臭化物イオンである。
　式（Ｖ）の適当な化合物の例は、例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラエチル- 、テトラプロピル- 、テトラブチル- 乃至テトラドデシル- アンモニウムクロライドもしくはブロマイド、トリブチルヘキサデシルアンモニウムクロライドもしくはブロマイド、トリオクチルメチル- ［Aliquat （アリクワット）336 ］、トリブチルメチル- 、トリデシルメチルアンモニウムクロライド、ブロマイドもしくは硫酸水素塩など；　アリールアルキルアンモニウム塩、例えばテトラベンジル- 、ベンジルトリメチル- 、ベンジルトリエチル- 、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライドもしくはブロマイドなど；　アリールアンモニウム塩、例えばトリフェニルメチルアンモニウムクロライド、フルオライドもしくはブロマイド、N,N,N-トリメチルアニリニウムブロマイド、N,N-ジエチル-N- エチルアニリニウム硫酸水素塩、トリメチルナフチルアンモニウムクロライド、少なくとも一つの四級化された窒素原子を環中に含む５もしくは６員の複素環式化合物、例えばN-メチルピリジニウムクロライド、N-ヘキシルピリジニウムアイオダイド、4-ピリジルトリメチルアンモニウムアイオダイド、1-メチル-1- アザビシクロ［2.2.1 ］ヘプタンブロマイド、N,N-ジブチルモルホリニウムクロライド、N-エチルチアゾリウムクロライド、N-ブチルピロリウムクロライド及びその他の物質である。
　また、上記記載のものに対応する第四ホスホニウム塩、並びに環状もしくは非環状のポリエーテル類、例えばＰＥＧ及びクラウンエーテル類、またはトリス-[2-(2- メトキシエトキシ) エチル] アミン（TDA-1 ）及びアルキル置換されたグアニジニウム塩も、本発明の方法に好適な相間移動触媒である。
　式（ＩＶ）のニトロ化合物を式（ＩＩ）の対応するハロ化合物に転化するために好ましい相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム塩、トリブチルヘキサデシルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、トリデシルメチルアンモニウム塩、トリエチルメチルアンモニウム塩、並びにトリブチルメチルアンモニウム塩、またはこれらの混合物である。
　特に好ましいものは、塩化物または臭化物の上記アンモニウム塩である。
　好適な酸は、反応条件下に非酸化性である有機もしくは無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたは氷酢酸である。
　転化反応は、好ましくは、還流温度下に行われる。
　反応が完了したら、式（ＩＩ）の対応する化合物を、反応混合物から抽出することによって単離し、次いで式（Ｉ）の所望の最終生成物への転化反応に使用する。
　化合物（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）のアルコールまたはチオールと反応させる。式（ＩＩＩ）中、Ａ、Ｚ1 、Ｚ2 及びＹは、それぞれ式（Ｉ）で定義した通りである。
　式（ＩＩＩ）の好適なアルコールまたはチオールは、それゆえ、例えば、3-メトキシプロパノール、2-ベンジルオキシエタノール、エチレングリコール、3-(3- メトキシプロポキシ) プロパノール、4-メトキシブタノール、4-エトキシブタノール、3-メチルチオプロパンチオール、3-ヒドロキシメルカプタン、エタンジチオールなどである。
　式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の二つの出発化合物は、本発明の方法において、１：１．１〜１：１０、好ましくは１：１．５〜１：８のモル比で使用される。必要ならば、過剰のアルコールもしくは過剰のチオールは、反応完了時に、リサイクルすることもできる。
　本発明では、転化反応は、相間移動触媒の存在下に行われる。本発明の方法に有用な相間移動触媒は、式（Ｖ）のＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｎ+ Ａ- （式中、Ｒ5 〜Ｒ8 基並びにＡ- は、上に定義した通りである）で表される第四アンモニウム塩化合物である。
　好ましいものは、式（Ｖ）中、Ｒ5 〜Ｒ8 が、各々独立して、Ｃ1-Ｃ16- アルキル基またはベンジルであり、そしてＡ- が塩化物イオンまたは臭化物イオンである、同式で表される化合物である。
　また、上記のものに対応する第四ホスホニウム塩、並びに環状もしくは非環状のポリエーテル類、例えばＰＥＧ及びクラウンエーテル類、またはトリス-[2-(2- メトキシエトキシ) エチル] アミン(TDA-1) 及びアルキル置換されたグアニジニウム塩も本発明の方法に好適な相間移動触媒である。
　式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応に好ましい相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム塩、テトラヘキシルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、トリデシルメチルアンモニウム塩、並びにメチルトリブチルアンモニウム塩、またはこれらの混合物である。特に好ましいものは、塩化物または臭化物の上記のアンモニウム塩である。
　本発明の方法に必要な触媒量は、式（ＩＩ）の化合物を基準にして０．１〜３０モル％、好ましくは０．２５〜２５モル％、より好ましくは０．５〜１５モル％である。
　本発明による反応は、追加的に、塩基の存在下に行われる。適当な塩基は、固形のまたは溶解されたアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ及びＫＯＨ、アルカリ金属炭酸塩、例えばＫ2 ＣＯ3 、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、並びにこれらの混合物である。塩基は、式（ＩＩ）の化合物に対し過剰量で使用される。
　場合によっては、本発明の転化方法は、反応条件下において塩基に対して安定している溶媒中で行うこともできる。
　反応は、還流温度までの反応温度で行われるが、好ましくは、６０〜１００℃の温度である。
　反応時間は、好ましくは、１時間〜２４時間、より好ましくは４〜１０時間である。より長い反応時間も必要ならば可能である。
　本発明の方法では、好ましくは、式（ＩＩＩ）のアルコールまたはチオールを、式（ＩＩ）の化合物と相間移動触媒との混合物に添加する。次いで、この溶液を塩基と混合し、そして攪拌しながら所望の反応温度まで加熱する。
　反応が完了したら、反応混合物を、例えばガラスフリットを通して濾過し、有機相を除き、そして水性相を、場合によっては水で希釈した後に、適当な抽出剤、例えばジクロロメタンまたは使用した溶媒で抽出する。得られたフィルターケーキは、抽出に使用した溶媒で洗浄し、次いで各々の有機相を一緒にしそして水で洗浄する。最後に、溶媒または抽出剤を除去する。
　本発明は、更に、式（ＩＶ）の化合物から出発して、式（Ｉ）の置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を製造するための総合的方法を提供する。
　本発明の方法及び前記総合的方法は、所望の置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を高選択性、高収率及び高純度で与える。
例１：
　３−メトキシプロパノール３９７．８ｇ（４．４１モル）を、４−クロロ−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシド９５ｇ（０．６モル）及びトリブチルメチルアンモニウムブロマイド１７ｇ（０．０６モル）に加えた。得られた透明溶液に、５０％ＮａＯＨ１０１．４ｍｌを滴下した。この反応混合物を１００℃に加熱し、そしてこの温度で８時間攪拌した。この反応混合物を、Ｇ３ガラスフリットを通して濾過した。次いで、有機相を除き、そして水性相を水で希釈し、次いでジクロロメタンで繰り返し抽出した。得られたフィルターケーキはジクロロメタンで洗浄し、そして各々の有機相を一緒にし次いで水で洗浄した。溶媒を除去した後、４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシドを９６．８％の含有率で含む褐色の油が１０１．８ｇ（８４．６％）得られた。
例２：
　４−ニトロ−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシド８３．０ｇ（０．４９モル）及びＮａＣｌ９０ｇ（１．５４モル）を、ＣＨ3 ＣＮ１３５０ｍｌ、ＨＣｌ水溶液（３６％）１８０ｍｌ及びベンジルトリブチルアンモニウムクロライド１６．６ｇと混合し、そして生じた懸濁物を攪拌しながら１２時間、還流下に沸騰させた。得られた反応混合物を、２０％ＮａＯＨ３５０ｍｌを用いてｐＨ９に調節した。こうすることで、存在していた析出物が殆ど溶解した。有機相を分別し、析出物が完全に溶解するまで水性相に水を加え、次いでこれを、ジクロロメタンを用いて抽出した。各々の有機相を一緒にし、そして溶媒を減圧下に除去した。７６．６ｇ（９８．５％）の４−クロロ−２，３−ジメチルピリジンＮ−オキシドが得られた。

Claims (12)

  1. 次式
    Figure 2004123743
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、カルボキシル基またはＣ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）であるか、またはＲ１とＲ２及び／またはＲ３とＲ４は、各々一緒になって、場合によっては置換されたＣ4-Ｃ20- アルキレン基（ただし、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）を形成することができ、
    Ａは、ベンジルまたは（ＣＨ2 ）m 基であり、ここで、
    ｍは、１〜１２の整数であることができ、
    Ｚ1 及びＺ2 は、各々独立して、ＯまたはＳであり、そしてＹは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）、Ｃ6-Ｃ20- アリール基またはＣ5-Ｃ20- 複素環式基であり、なお、これらの基は、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、ニトロ、フェニルまたはtert- アミンによって置換されていてもよく、
    またはＺ2 とＹは、一緒になって、場合によっては置換された環または場合によっては置換された環系を形成することができ、そしてこの環または環系は、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい］
    で表される置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を、次式
    Figure 2004123743
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々、上に定義した通りであり、そしてＸは、塩素、臭素またはヨウ素である］
    で表される対応する４−ハロピリジンＮ−オキシドから製造する方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物を、相間移動触媒及び塩基の存在下、及び還流温度までの温度下に、次式
    　　　ＨＺ1 −Ａ−Ｚ2 −Ｙ　　　（ＩＩＩ）
    ［式中、Ｚ1 、Ｚ2 、Ａ及びＹは、各々、上に定義した通りである］
    で表される化合物と反応させて、対応する前記式（Ｉ）の置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を生成させることを含む上記方法。
  2. 式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ＨまたはＣ1-Ｃ4-アルキルであり、Ａがベンジルまたは（ＣＨ2 ）m 基であり、この際、ｍは２〜６の数であり、Ｚ1 及びＺ2 が、各々独立して、ＯまたはＳであることができ、そしてＹが、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル基（ただし、これは、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つの原子を含んでいてもよい）、Ｃ6-Ｃ10- アリールまたはＣ5-Ｃ10- 複素環式基であり、なおこれらの基は、場合によっては、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、ハロゲン、ニトロ、tert- アミンまたはフェニルによって置換されていてもよい、同式で表される化合物を製造する、請求項１の方法。
  3. 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を、１：１．１〜１：１０のモル比で使用する、請求項１の方法。
  4. 使用する相間移動触媒が、次式（Ｖ）
    　　　　　　Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｎ+ Ａ-
    ［式中、Ｒ5 〜Ｒ8 基は、各々独立して、Ｃ1-Ｃ20- アルキル、フェニル、アリールアルキルまたはアルキルアリールであることができ、なお、これらの基は、場合によっては、官能基によって単置換もしくは複置換されていてもよく、そしてＡ- は、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素塩イオン、過塩素酸塩イオン、硝酸塩イオン、酢酸塩イオン、安息香酸塩イオンまたはメシル酸塩イオンの群から選択されるアニオンである］
    で表されるアンモニウム塩化合物であるか、または対応する第四級ホスホニウム塩、環状もしくは非環状のポリエーテル、あるいはアルキル置換されたグアニジニウム塩である、請求項１の方法。
  5. 使用する相間移動触媒が、式（Ｖ）のＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｎ+ Ａ- 中、Ｒ5 〜Ｒ8 基が、各々独立して、Ｃ1-Ｃ16- アルキル基またはベンジル基であり、そしてＡ- が塩化物イオンまたは臭化物イオンである、同式で表されるアンモニウム塩化合物である、請求項１の方法。
  6. 相間移動触媒が、式（ＩＩ）の化合物を基準にして０．１〜３０モル％の量で使用される、請求項１の方法。
  7. 次式（ＩＩ）
    Figure 2004123743
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、カルボキシル基またはＣ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）であるか、またはＲ１とＲ２及び／またはＲ３とＲ４は、各々一緒になって、場合によっては置換されたＣ4-Ｃ20- アルキレン基（ただし、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）を形成することができ、そしてＸは、塩素、臭素またはヨウ素である］
    で表される４−ハロピリジンＮ−オキシド化合物を製造する方法であって、次式
    Figure 2004123743
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した通りである］
    で表される４−ニトロピリジンＮ−オキシド化合物を、相間移動触媒及び酸の存在下に、アルカリ金属ハロゲン化物と反応させて、式（ＩＩ）の対応する化合物を生成させることを含む、上記方法。
  8. 式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に転化するに当たって使用する相間移動触媒が、次式（Ｖ）
    　　　　　　　　Ｒ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｎ+ Ａ-
    ［式中、Ｒ5 〜Ｒ8 基は、各々独立して、Ｃ1-Ｃ20- アルキル、フェニル、アリールアルキルまたはアルキルアリールであることができ、なおこれらの基は、場合によっては、官能基によって単置換もしくは複置換されていてもよく、そしてＡ- は、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素塩イオン、過塩素酸塩イオン、硝酸塩イオン、酢酸塩イオン、安息香酸塩イオンまたはメシル酸塩イオンの群から選択されるアニオンである］
    で表されるアンモニウム塩化合物であるか、または対応する第四級ホスホニウム塩、環状もしくは非環状ポリエーテル、あるいはアルキル置換されたグアニジニウム塩である、請求項７の方法。
  9. 使用する相間移動触媒が、式（Ｖ）のＲ5 Ｒ6 Ｒ7 Ｒ8 Ｎ+ Ａ- 中、Ｒ5 〜Ｒ8 基が、各々独立して、Ｃ1-Ｃ16- アルキル基またはベンジル基であり、そしてＡ- が塩化物イオンまたは臭化物イオンである、同式で表されるアンモニウム塩化合物である、請求項７の方法。
  10. 式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に転化するに当たって使用する酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒまたは氷酢酸である、請求項７の方法。
  11. 式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への転化反応が、場合によってはハロゲン化された炭化水素、エーテル類及びニトリル類の群から選択される溶媒中で行われる、請求項７の方法。
  12. 次式
    Figure 2004123743
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、カルボキシル基またはＣ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）であるか、またはＲ１とＲ２及び／またはＲ３とＲ４は、各々一緒になって、場合によっては置換されたＣ4-Ｃ20- アルキレン基（これは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）を形成することができ、
    Ａは、ベンジルまたは（ＣＨ2 ）m 基であり、ここで、
    ｍは、１〜１２の整数であることができ、
    Ｚ1 及びＺ2 は、各々独立して、ＯまたはＳであり、そしてＹは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ12- アルキル基（ただし、これは、場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい）、Ｃ6-Ｃ20- アリール基またはＣ5-Ｃ20- 複素環式基であり、なおこれらの基は、場合によっては、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、ニトロ、フェニルまたはtert- アミンによって置換されていてもよく、
    またはＺ2 及びＹは、一緒になって、場合によっては置換された環または場合によっては置換された環系を形成することができ、なおこの環または環系は、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される一つまたは二つ以上の原子を含んでいてもよい］
    で表される置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を製造する方法であって、次式
    Figure 2004123743
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々、式（Ｉ）で定義した通りである］
    で表される４−ニトロピリジンＮ−オキシド化合物を、相間移動触媒及び酸の存在下に、アルカリ金属ハロゲン化物と反応させて、次式
    Figure 2004123743
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々、式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＸは、塩素、臭素またはヨウ素である］
    で表される対応する化合物を生成させ、次いで、この化合物を反応混合物から単離した後、式（ＩＩ）の化合物を、相間移動触媒及び塩基の存在下、及び還流温度までの温度下に、次式
    　　　　　ＨＺ1 −Ａ−Ｚ2 −Ｙ　　　　　　　（ＩＩＩ）
    ［式中、Ｚ1 、Ｚ2 、Ａ及びＹは、各々、上に定義した通りである］
    で表される化合物と反応させて、上記式（Ｉ）で表される対応する置換されたピリジンＮ−オキシド化合物を生成させることを含む上記方法。
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