JP2004115527A - Cd40crレセプター及びそれに対するリガンド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 CD40CRに特異的に結合する実質的に精製された無細胞リガンドであって、(a)第二の分子に結合した、特定の配列を有するCD40タンパク質の細胞外ドメインの少なくとも一部分を含み、該第二分子はペプチド、タンパク質、炭水化物及び脂質からなる群より選ばれ、該細胞外ドメインは、融合部位において、特定のアミノ酸配列を有しており、(b)活性化されたヘルパーT細胞上のCD40CRタンパク質に結合することができ、かつ、活性化されたT細胞による休眠B細胞の活性化を阻害することができることを特徴とするリガンド。
【選択図】なし
Description
本発明の特定の態様において、対象におけるB細胞活性化を、該対象のヘルパーT細胞をCD40CRの可溶性リガンドの有効量に接触させることにより阻害することができる。このようなB細胞活性化の阻害は、アレルギー又は自己免疫疾患の治療において特に有用となりうる。
Ig 免疫グロブリン
mab モノクローナル抗体
PM Act 活性化ヘルパーT細胞から調製した形質膜
PM rest 休眠ヘルパーT細胞から調製した形質膜
PAGE ポリアクリルアミドゲル電気泳動
rIL4 組み換えインターロイキン 4
rIL5 組み換えインターロイキン 5
SN 上清
Th ヘルパーT細胞
Th 1 D 1.6 の I-Ad - 制限式ウサギ免疫グロブリン特異性クローンを起源とする。
図1.PMAct によるB細胞 RNA合成の誘導におけるモノクローナル抗体及びCD40-Ig の作用。
パネルA.休眠B細胞を Th 1 からのPM rest 又はPM Actと共に培養した。25μg/mlの抗-CD4、抗-LFA-1或いは抗-ICAM-1 、又はこれらのそれぞれの組合せ(各25μg/ml)をPM Actの入ったウェルに加え、B細胞 RNA合成を[3H]- ウリジンの取り込みによって測定した。B細胞 RNA合成は、培養開始後42時間から48時間までを評価した。表示した結果は3培養の算術平均 +/- s.d. であり、そのような5実験を表している。
図2.CD40-Ig はB細胞分化及び増殖を阻害した。
図5.誘導された 39 kDの Th 膜蛋白に特異的なモノクローナル抗体 (mab)は、PMAct によるB細胞 RNA合成の誘導を阻害した。休眠B細胞及びPMAct を、10μg/mlの抗- α/β、抗-CD3、CD40-Ig 又は MR1のそれぞれと共に培養した。 RNA合成を図1で述べたように測定した。表示した結果は3培養の算術平均 +/- s.d. であり、そのような3実験を表している。
パネルA.活性化 Th を MR1又は対照 Ig で蛍光染色した。CD40-Ig 及び MR1が活性化 Th への結合において競合するのかどうかを評価するために、徐々に高濃度にしたMR1 又は対照となるハムスターIg(抗- α/β TCR) を抗-CD40 (20μg/ml)と共に加えた。4℃で20分間インキュベートした後、該サンプルを洗浄し、 FITC-共役化mab 抗- ヒトIgG1と共にインキュベートした。結果は、そのような3実験を表している。
図7.CD40-Ig のヒト細胞株への結合。種々のヒトT細胞株にビオチンラベル化CD40-Ig を与え、流動血球計算法により結合を評価した。
スタメンコヴィックら(Stamenkovic et al.) 、EMBOジャーナル(EMBO J.)、8巻、第1403-1410 頁、1989年、による、CD40 cDNA のヌクレオチド配列。膜内外領域を下線で示す。
図10.
CD40-Ig を発現させるために用いることができるプラスミドの概略図。ΔCD40の融合部位のアミノ酸配列をCD40の図解部分の下に示す。
開示を明瞭にするために、本発明の詳細な説明を以下の章に分けて述べるが、限定するためではない:
(i)CD40CRに結合するリガンド;
(ii)CD40CRの特性決定に用いる方法;
(iii)精製CD40CRの調製;
(iv)CD40CRに結合するリガンドの使用;及び
(v)CD40CRの使用。
(1)CD40CRに結合するリガンド
本発明は、(i) CD40蛋白の少なくとも一部分を含む融合分子、及び(ii)抗体又は抗体断片、を含むCD40CRの可溶性リガンドを提供する。
本発明のリガンドは適当な担体とともに医薬用組成物中に含まれてもよい。
(1.1) 融合分子
本発明は、CD40CRのリガンドである可溶性の融合分子を提供する。このような融合分子は第二の分子に結合したCD40蛋白の少なくとも一部分を含む。CD40の該部分は、好ましくはCD40膜内外ドメインを欠く。本発明により用いてもよいCD40蛋白の部分は、CD40CRに結合できる、例えば、 MR1又は CD40-Igと同じ蛋白に結合することを示すことができる部分のような、いずれの部分でもよいと定義される。
例えば、CD40蛋白の少なくとも一部分をコード化している核酸配列は、適当な発現ベクター中で第二分子をコード化している核酸配列に結合していてもよく、その後、酵母、バキュロウィルス、又は交差遺伝動物を含む哺乳動物発現系のような、原核生物又は、好ましくは、真核生物発現系中に発現されてもよい。
CD40を含む融合分子は、準備された混合液から、電気泳動法又は、CD40或いは該第二分子のいずれかに結合するリガンドを用いるアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製してもよい。CD40に結合するリガンドには、HB9110の受入れ番号を持ち、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託されているハイブリドーマによって製造されるようなG28-5 、及び CD40CR 等の抗-CD40 抗体類が含まれるが、それらに限定されるものではなく、以下の章(2)及び(3)でより十分に述べる。該第二分子が免疫グロブリン又は免疫グロブリン断片である場合は、抗−免疫グロブリン抗体を含むアフィニティーカラムを使用してもよい;該第二分子が Fc 断片を含む場合は、プロテインAカラムを使用してもよい。
(1.2) 抗体
本発明の可溶性リガンドは、 CD40CR に結合する抗原結合部位を含む抗体分子、モノクローナル抗体分子、又はこれらの抗体分子の断片を含んでもよい。このようなリガンドはさらに、蛋白、脂質、炭水化物、酵素、トキシン、成長因子、リンフォカイン、抗増殖剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生剤、ビンカ・アルカロイド、プラチナ配位化合物、放射性同位元素、又は蛍光化合物であってもよく抗体分子又は断片に結合していてもよい第二分子を含んでもよい。
ハムスターに5-10×106 活性化 Th 1 細胞(D1.6)を腹腔内に一週間おきに6週間投与して免疫化した。ネズミ Th 1 に対する血清滴定が約1:10,000よりも大きくなった時点で、免疫ハムスター脾臓細胞及び NSIを用いてポリエチレングリコールで細胞融合を行った。成長過程のハイブリドーマを含むウェルからのSNを、休眠 Th 1 及び活性化 Th 1 について流動血球計算法によりスクリーニングした。活性化 Th を選択的に認識する mabを製造する特定の一ハイブリドーマをさらに試験して、MR1 を誘導するためにサブクローニングした。MR1 は腹水中で生産され、イオン交換 HPLC により精製した。ハイブリドーマMR1 はHB11048 の受託番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託されている。
(2) CD40CR の特性決定に用いる方法
CD40CR は(i) CD40 、CD40の少なくとも一部を含む融合細胞類、及びMR1 のような抗体類に結合できること;(ii)B細胞周期エントリー、増殖、及び分化を刺激することができる機能的特性;及び(iii) 細胞内分布、によって特徴付けることができる。
(2.1) リガンド結合能
CD40CR は、 CD40 、CD40を含む融合細胞類、及び CD40CR を指向する抗体類のようなリガンド類に結合できることによって特徴付けることができる。
(2.2) B細胞活性化能
CD40CR は又、B細胞周期エントリー、増殖、及び分化を刺激することができることによって特徴付けることができる。
(2.3) 細胞内分布
CD40CR は又、その細胞内分布によって特徴付けることができる。例えば、 CD40-Igは流動血球計算法により評価すると、活性化 Th には結合するが休眠 Th1 には結合しないことが観察された(図3)。さらに CD40-Igは、ジャーカット細胞、HSB2細胞、及びヒト末梢血液からの活性化T細胞に結合することが観察されたが、CEM 細胞、HPBALL細胞、又はネズミ胸腺腫細胞には有意の結合を示さなかった。
(3)精製 CD40CR の製造
本発明は実質的に精製された CD40CR を提供する。そのような CD40CR は、以下の方法により、活性化ヘルパーT細胞、ジャーカット、及び HSB2 細胞のような CD40CR を持つ細胞から製造してもよい。
本発明は適当な担体と共に医薬用組成物の中に含まれていてもよい可溶性 CD40CR (すなわち、無細胞)を提供する。それはさらに、ペプチド、蛋白、脂質、炭水化物、酵素、トキシン、成長因子、リンフォカイン、抗増殖剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、ビンカアルカロイド、プラチナ配位化合物、放射性同位元素、又は蛍光化合物であってもよい第二分子に結合している CD40CR を提供する。
(4) CD40CR に結合するリガンドの使用
本発明は CD40CR に結合するリガンドを利用するB細胞活性化を調節する方法を提供する。特にそれは、 CD40CR に結合する有効濃度のリガンドにB細胞及びTh 細胞の混合物をさらすことを含む、B細胞活性化を阻害する方法を提供する。使用してもよいリガンドは上記の(1)章に述べられている。本発明の方法はインビトロ又はインビボで実行してもよい。有効濃度とは、当技術分野において周知の何らかの技術(上記の(2)章に示されたものを含む)により測定して、最低約30%、好ましくは約75%、B細胞活性化を阻害するリガンド濃度を言う。本発明の好ましく、特定の、非限定的な態様によると、 CD40-Igをリガンドとして使用してもよく、その場合、有効濃度は最低約10μg/mlでもよい。別の特定の、非限定的な態様では、モノクローナル抗体 MR1を使用してもよく、その場合、有効濃度は最低約10μg/mlでもよい。該方法をインビボで実行する場合、リガンドの有効濃度とはリガンドのプラズマ濃度又は局所濃度のことであってもよい。例えば、全体としての免疫系への影響を制限するためには局所的な領域中でB細胞活性化を阻害することが望ましい。
B細胞活性化が関連する疾病には、アレルギー(アナフィラキシーを含む);薬物誘導狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、成人慢性関節リューマチ、若年性関節リューマチ、強皮症、シェーグレン症候群などを含む自己免疫状態;エプスタイン−バー感染、及びヒト免疫不全ウィルスの感染を含むレトロウィルス感染を含む、B細胞を伴うウィルス性疾患が含まれるが、これらに限定されるものではない。
リガンドは、適当な医薬用担体中にあって、静脈内、腹腔内、皮下、鞘内、関節内、或いは筋肉内注射、及び経口、鼻腔内、眼内及び直腸投与を含む、当技術分野において周知の何らかの方法により投与してもよく、ミクロスフェア、リポゾーム、且つ/又は徐放移植体中に含まれてもよい。
本発明のリガンドは活性化T細胞をラベルするのに用いてもよく、これはT細胞障害の診断において有用となりうる技術である。この目的で、酵素、放射性同位元素、蛍光化合物又は他の検出可能ラベルを含むリガンドをインビトロ又はインビボでT細胞にさらしてもよく、結合量を定量してもよい。
(5) CD40CR の使用
本発明は、上記の(3)章に述べられたように調製された CD40CR 又は CD40CR を含む分子を利用するB細胞活性化の調節方法を提供する。特に、B細胞を有効濃度の CD40CR にさらすことを含む、B細胞活性化を促進する方法を提供する。該方法はインビボ又はインビトロで実行してもよい。有効濃度とは、当技術分野において周知の何らかの技術(上記の(3)章に示されたものを含む)により測定して、最低約30%、B細胞活性化を誘導するレセプター濃度を言う。本発明の特定の、非限定的な態様によると、 CD40CR の濃度は局所又は全身において約10μg/mlでもよい。
体液性免疫の減退が関連する免疫不全疾患には、体液性免疫が関わる遺伝疾患と同様に、後天的免疫不全症候群、悪性腫瘍又は悪液質が関連する免疫不全症、例えば化学療法又は放射線照射療法によって起きる医原性免疫不全症が含まれる。
CD40に対する CD40CR の治療用量は、免疫グロブリン産生を少なくとも約30%増加させる量と定義される。
CD40CR はCD40を発現するB細胞をラベルするのに用いてもよく、これはB細胞障害の診断において有用となりうる技術である。この目的で、酵素、放射性同位元素、蛍光化合物又は他の検出可能ラベルに結合したレセプターをインビボ又はインビトロでB細胞にさらしてもよく、結合量を定量してもよい。
材料と方法
メスの DBA/2J マウス(ジャクソン・ラボラトリーズ社、バー・ハーバー、ME)を Th クローンの成長を支える充填細胞の調製のために、及び休眠B細胞の調製で用いた。
形質膜を、ノエルら(Noelle et al.)、ジャーナル・オブ・イミュノロジィ(J. Immunol.)、 146巻、第1118-1124 頁、1991年、に述べられているように、不連続性ショ糖勾配沈降により調製した。
インターロイキン 5 (IL5):組み換えマウスIL5 は、R&D リサーチ社、サレント、CA、から購入した。
結果
PM ActによるB細胞周期エントリーの誘導を媒介する細胞表面分子を明らかにするために、 Th 膜蛋白に対するmab をPM Act及びB細胞の培養液に加えた。PMActはB細胞の RNA合成をPM rest について観察されたものより8倍誘導した(図1a)。抗-LFA-1、抗-CD4、抗-ICAM-1 を単独で、又は組み合わせて加えても、PM ActによるB細胞 RNA合成の誘導を阻害しなかった。
PM Act、IL4 及び IL5の存在下では、B細胞は多クローン的に分化してIgを生産した(ホジキンら(Hodgkin et al.) 、ジャーナル・オブ・イミュノロジィ(J. Immunol.)、 145巻、第2025-2034 頁、1990年;ノエルら(Noelle et al.)、ジャーナル・オブ・イミュノロジィ(J. Immunol.)、 146巻、第1118-1124 頁、1991年)。この過程における CD40 シグナルに必要な条件を評価するために、 CD40-Igを培養開始時、又はその後の培養中の日に加えた。培養開始時に CD40-Igを加えると(図2a)、その非存在下における対照レベルに比較してポリクローナル IgM及び IgG1 の生産を95%より多く阻害した。対照的に、 CD40-Igを培養1日目及び2日目に加えると IgM及び IgG1 生産に対して、あったとしても、極わずかな阻害効果しか示さなかった。これらのデータは、24時間後にはもはやCD40によるシグナルはB細胞のIg分泌への分化に対する必須条件ではないことを示している。
考察
データは、突出した Th 表面分子(LFA-1 、CD4 、ICAM-1、CD3 、α/β TCR)の mabによる遮蔽は活性化 Th のB細胞周期エントリーを誘導する能力を妨げなかったことを示している。対照的に、 CD40-Ig又はCD40結合蛋白に特異的な mabは Th 依存性B細胞活性化を用量比例的に遮蔽した。さらに、該CD40結合蛋白は、休眠 Th ではなく、活性化 Th の膜上に選択的に発現される39kD蛋白と同定された。 CD40-Ig及び 39kD CD40結合蛋白に特異的な mabはPM ActによるB細胞活性化を遮蔽した。
実施例2
免疫蛍光法結合試験のために、CD40 Ig 融合蛋白をビオチン−スクシニミド(シグマ社)を用いてビオチンと共役化させた。流動血球計算分析をその後、コールターエピックスC装置によりフィコエリスリン(PE)−ストレパビジン(ベクチン−ディキンソン社)を用いた二段階染色によって行った。複数のT細胞株をスクリーニングした代表的な結果を以下に表す。ジャーカット及びHSB2細胞株は特異的に結合することが見出されたが、CEM 、HPBALL、及びネズミ胸腺腫を含む他のT細胞株はCD40 Ig 融合蛋白を結合しなかった(図7)。
Claims (9)
- CD40 B細胞抗原に結合し、かつ、B細胞周期エントリー、増殖及び分化を刺激する39kDのT細胞タンパク質であるCD40CRに特異的に結合する実質的に精製された無細胞リガンドであって、
(a)第二の分子に結合した、配列番号1で示される配列を有するCD40タンパク質の細胞外ドメインの少なくとも一部分を含み、
該第二分子はペプチド、タンパク質、炭水化物及び脂質からなる群より選ばれ、
該細胞外ドメインは、融合部位において、配列番号3で示されるアミノ酸配列を有しており、
(b)活性化されたヘルパーT細胞上のCD40CRタンパク質に結合することができ、かつ、活性化されたT細胞による休眠B細胞の活性化を阻害することができる
ことを特徴とするリガンド。 - 前記第二分子が、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分である、請求項1に記載のリガンド。
- 前記免疫グロブリン分子の一部分がFcフラグメントを含む、請求項2に記載のリガンド。
- 前記Fcフラグメントが、ヒンジ領域、CH2領域及びCH3領域を含む、請求項3に記載のリガンド。
- CD40 B細胞抗原に結合し、かつ、B細胞周期エントリー、増殖及び分化を刺激する39kDのマウスT細胞タンパク質であるマウスCD40CRに特異的に結合する実質的に精製された無細胞CD40/免疫グロブリン融合タンパク質であって、
配列番号1で示される配列を有するCD40タンパク質の細胞外ドメインの少なくとも一部分を含み、
該細胞外ドメインは、融合部位において、配列番号3で示されるアミノ酸配列を有している、
ことを特徴とするリガンド。 - CD40のマウスCD40CRへの結合を特異的かつ競合的に阻害する、請求項6に記載の融合タンパク質。
- 受託番号がATCC HB11048であるハイブリドーマMR1により産生されるモノクローナル抗体のその標的抗原への結合を特異的かつ競合的に阻害する、請求項6に記載の融合タンパク質。
- ハイブリドーマATCC HB11048により産生される、CD40CRに対するモノクローナル抗体MR1又はその断片。
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