JP2003533493A - 再狭窄の予防に有効な薬剤の組み合わせ - Google Patents

再狭窄の予防に有効な薬剤の組み合わせ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は再狭窄の臨床的な問題を解決するためのアプローチを備える。すなわち、ＰＴＣＡまたはステント移植を受けた患者に対して薬剤の組み合わせを投与することを含む。本発明の１つの実施の形態では、ラパマイシン、ビンクリスチンまたはタクソールのような抗増殖剤を抗炎症剤であるデキサメタゾンと組み合わせて、患者に対して全身的または局所的に投与する。本発明の別の実施の形態では、生物分解性または生物安定性のポリマーコーティング内に取り込むことよって、抗増殖剤と抗炎症剤を１つの製剤としてステントの表面に固着させる。あるいは、そのような薬剤の組み合わせを溝状の貯蔵部を備えたステント内に組み込んでもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願 この出願は、２０００年５月１２日に出願されている同一名称の仮特許出願第
６０／２０４，４１７の恩典を主張する。
【０００２】発明の分野 この発明は、新脈管内膜組織の増殖を妨げ、それにより再狭窄を防ぐために、
種々の薬剤の組み合わせを全身的または局部的に、特に、脈管内のステントから
、直接的にはステント本体の微小孔から、あるいはステントに塗られたポリマー
コーティングと混合して配給することについて述べている。また、本発明が全身
的または局所的に与えられることによって、再狭窄を妨げるステントの動作が容
易になる。
【０００３】発明の背景 冠動脈の血流を制限または遮断するアテローム性の外傷は、死亡と関連する虚
血性の心臓病の主因であり、毎年５００，０００乃至６００，０００の死者を出
している。遮断された動脈を開くための経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術（
ＰＴＣＡ）が、１９９６年にアメリカ合衆国で５５０，０００人の患者に対して
行われ、また、世界中で９４５，０００以上の患者に対して行われた（レマイト
レ（Lemaitre）他、１９９６年）。この技術を主に制限しているのは、ＰＴＣＡ
後に血管が閉塞する問題であり、ＰＴＣＡの直後（急性血管閉塞）および長時間
経過後（再狭窄）ともに起こる可能性がある。ほぼ全体に近い損傷を有する患者
の３０％と慢性的に全体的な損傷を有する患者の５０％が血管形成後に再狭窄に
かかると考えられる。さらに、再狭窄は伏在静脈のバイパス移植処理を受けてい
る患者にとっては重大な問題となる。急性の閉塞の機構はいくつかの要因を含む
と考えられ、結果的に動脈の閉鎖を伴う脈管の反動および／または新たに開いた
血管における損傷した長さの部分に沿う血小板の堆積により生じ、その後フィブ
リン／赤血球血栓を形成する可能性がある。
【０００４】 血管形成術後の再狭窄はさらに漸進的な進行過程であり、付着性の血小板から
細胞由来増殖因子の放出を伴う決定的ではないが血栓症の初期形成を伴う。さら
にその後、内膜平滑筋細胞の増殖と、脈管の過形成に起因する炎症性の細胞の局
所的な侵入が起こる。このような血栓症、細胞増殖、細胞移動および炎症を含む
多数の進行過程はそれぞれ再狭窄の進行過程に起因すると見られることに注目す
ることが重要である。
【０００５】 アメリカにおいて、３０％乃至５０％の再狭窄率は、１２０，０００乃至２０
０，０００の患者が再狭窄発生の危険性を有していることを意味する。このよう
な患者の８０％のみが再度の血管形成術を選択し（残りの２０％は冠動脈のバイ
パス移植を選択する）、残りの２０％の患者の冠動脈のバイパス移植にかかる費
用に加えると、再狭窄にかかる全体の費用は容易に１０億ドルに達する。したが
って、再狭窄の予防に成功すれば、治療効果としての重大な利益だけでなく、健
康管理に関する著しい節約にもなる。
【０００６】 再狭窄の正確な機構は未だはっきりしていないが、再狭窄の過程の一般的な様
相は認識されている。 １）平常な動脈壁内において、平滑筋細胞（ＳＭＣ）は低速度で増殖する（１日
当たり０．１％より低い）。血管壁部内のＳＭＣは、その収縮性の構造により占
有される細胞質容積の８０％乃至９０％によって特徴付けられる一定の「収縮性
」表現型において存在する。小胞体、ゴルジ、遊離リボソームはわずかであり、
その核周辺領域に存在する。細胞外基質はＳＭＣを囲み、ＳＭＣを収縮性表現型
の状態に維持するための要因と考えられるヘパリン類似のグリコシルアミノグリ
カンに富んでいる（キャンプベル（Campbell）およびキャンプベル、１９８５年
）。
【０００７】 ２）血管形成術中の冠動脈内部のバルーンカテーテルの圧力を拡張するとすぐに
、動脈壁内の平滑筋細胞は損傷し、血栓性および炎症性の反応が始まる。損傷し
た動脈管腔面に付着する血小板（すなわちＰＤＧＦ）、侵襲性マクロファージお
よび／または白血球、または直接的にＳＭＣ（すなわちｂＦＧＦ）から放出され
る細胞由来型の増殖因子、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、基礎線維芽
細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トロンビン等は、内側Ｓ
ＭＣ内において増殖性および遊走性の反応を引き起こす。これらの細胞は、収縮
性の表現型から「合成」の表現型に変化する。合成の表現型は、わずかな収縮性
微細線維の束だけでなく、進展性で非平滑性の小胞体、ゴルジ、遊離リボソーム
によって特徴付けられる。増殖／移動は、損傷を受けてから通常１日乃至２日以
内に始まり、２日で培地において最高状態に到達し、その後衰退する（キャンプ
ベル（Campbell）およびキャンプベル（Campbell），１９８７年、クローズ（Cl
owes）およびシュワルツ（Schwartz），１９８５年）。
【０００８】 ３）娘合成細胞は、動脈平滑筋の内部層に移動して増殖し続け、有意義な量の細
胞外基質たんぱく質を分泌する。これらの増殖、移動および炎症は損傷した管腔
内皮層が修復されるまで継続する。このとき、増殖は損傷を受けてからたいてい
７日乃至１４日以内に内膜内で速度を下げる。その後の３ヶ月乃至６ヶ月にかけ
て生じる内膜の厚さのさらなる増加は、主に細胞数よりも細胞外基質の増加に起
因する。したがって、内膜の過形成がより慢性的な反応であるのに対して、ＳＭ
Ｃの移動および増殖は血管の損傷に対する急性的な反応である（リウ（Liu）他
，１９８９年）。
【０００９】 ４）上記の局所的な増殖および移動と同時に、炎症性の細胞が脈管の損傷部位に
付着する。損傷を受けてから３日乃至７日以内に、脈管に付着した細胞は衰える
。これは、炎症が脈管壁のさらに深い層に移動するためである。バルーンによる
損傷またはステント移植のいずれかを採用した動物体モデルでは、この炎症性の
細胞は少なくとも３０日間にわたりその脈管の損傷部位において存続可能である
（タナカ（Tanaka）他，１９９３年、エデルマン（Edelman）他，１９９８年）
。それゆえ、このような炎症性の細胞は存続して、急性および慢性の再狭窄の様
相の両方に起因する可能性がある。
【００１０】 多数の物質が、再狭窄において推定される抗増殖作用について調べられており
、実験的な動物体モデルにおいて一定の活性を示している。これら動物体モデル
における脈管内膜の過形成の程度を効果的に減少することを示した一部の物質は
ヘパリンおよびヘパリン・フラグメント（クローズ，Ａ．Ｗ．（Clowes, A.W.）
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、および遺伝子ベクター（チャン，Ｍ．Ｗ．（Chang, M.W.）他，ジャーナル・
クリニカル・インベステイゲーション（J. Clin. Invest.），９６巻，２２６０
頁乃至２２６８頁，１９９５年）を含む。生体外でのＳＭＣにおける抗増殖性作
用はヘパリンおよびヘパリン共役体、タクソール、トラニラスト（tranilast）
、コルヒチン、ＡＣＥ阻害薬、融合毒素（fusion toxins）、アンチセンス・オ
リゴヌクレオチド、ラパマイシンおよび電離放射線を含む上記物質の多くにおい
てこれまでに示されている。従って、ＳＭＣ阻害の多様な機構を伴う物質は脈管
内膜の過形成の減少において治療的な有用性を有する可能性がある。
【００１１】 しかしながら、動物体のモデルとは異なり、全身性の薬理学的手段により再狭
窄を防ぐための人間の血管形成に関わる患者における試みは、それだけこれまで
に効果的ではなかった。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン（ticlopid
ine）、抗凝固療法（急性用のヘパリン、慢性用のワルファリン、ヒルジンまた
はヒルログ）、トロンボキサン・レセプタ拮抗作用、または各種ステロイドのい
ずれも再狭窄の防止に効果的ではなかったが、血小板阻害因子は血管形成後の急
性の再閉塞の防止に効果的であった（マク（Mak）およびトポル（Topol），１９
９７年、ラング（Lang）他，１９９１年、ポプマ（Popma）他，１９９１年）。
さらに、小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタに対するヒト化単一クローン抗体片
７Ｅ３はまだ研究中であるが、血管形成およびステント処理の後の再狭窄におけ
る減少において有望な結果を示していない。さらに、再狭窄の予防に有効でなか
った上記以外の物質はカルシウム・チャンネル拮抗物質、プロスタサイクリン擬
症薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン・レセプタ拮抗物質、およ
び抗増殖性物質を含む。これらの物質は全身系的に投与する必要があるが、治療
的に有効な投薬の達成は不可能と思われ、抗増殖性（または抗再狭窄性）を示す
濃度はこれらの物質の既知の毒性濃度を超える可能性があり、平滑筋の抑制を生
じるために十分な量は達成不可能と思われる（マク（Mak）およびトポル（Topol
），１９９７年、ラング（Lang）他，１９９１年、ポプマ（Popma）他，１９９
１年）。
【００１２】 食物用魚油サプリメントまたはコレステロール低下剤を利用して再狭窄を予防
するための有効性を調べた別の臨床的試行は葛藤的または否定的な結果を示して
おり、血管形成処理後の再狭窄を予防するために臨床的に利用可能な薬理学的物
質はいまだに全く存在していない（マク（Mak）およびトポル（Topol），１９９
７年、フランクリン（Franklin）およびファクソン（Faxon），１９９３年、セ
ルイス，Ｐ．Ｗ．（Serruys, P.W.）他，１９９３年）。最近の観察結果は抗脂
質／抗酸化性の物質のプロブコールが再狭窄の予防に有用である可能性があるが
、この作用は確認を要することを示唆している（ターディフ（Tardif）他，１９
９７年、ヨコイ（Yokoi）他，１９９７年）。現在、このプロブコールは米国に
おいて使用が認可されておらず、緊急の血管形成においては３０日間の予備治療
期間においてその使用が除外されている。加えて、電離放射線の適用はステント
による患者の体内における血管形成術後の再狭窄の減少または予防において有意
義な見込みを示している（テイルスタイン（Teirstein）他，１９９７年）。し
かしながら、現在において、再狭窄に対する最も有効な治療方法は反復血管形成
術、アテレクトミーまたは冠動脈バイパス移植法であり、この理由は、いずれの
治療剤も血管形成術後の再狭窄の予防における使用において米国政府規制機関（
ＦＤＡ）の認可を得ていないからである。
【００１３】 全身性の薬理学的治療と異なり、ステントは再狭窄を部分的に予防することに
おいて有効であることを立証している。ステントはバルーン拡張性でスロット付
きの金属チューブ（通常はステンレス・スチールであるがこれに限らない）であ
り、血管形成処理される冠動脈の内腔の中において拡張すると、その動脈壁部に
対して構造的な支持を行なう。この支持は血管内腔の開通性の維持に役立つ。２
種類の無作為化した臨床的試行において、ステントは、最小の内腔部の直径を増
加して、６ヶ月目における再狭窄の発生を（排除はしないが）減少することによ
り、ＰＴＣＡ後の血管造影による効果を高めている（セルイス（Serruys）他，
１９９４年、フィッシュマン（Fischman）他，１９９４年）。
【００１４】 さらに、予備的な試行において、ヘパリンがコーティングされたステントは、
追跡治療での狭窄径の減少に関して、ヘパリンがコーティングされていないステ
ントを用いたときに観察された効果と同様の効果を現した。また、ヘパリンのコ
ーティングは、ステント移植後の急性血栓症を減少させるのにさらなる効果を有
するようである（セルイス（Serruys）他，１９９６年）。したがって、１）冠
動脈の狭窄部位をステントを使用して物理的に継続して拡張することによって、
適度に再狭窄を防止することができ、また、２）ヘパリンでステントをコーティ
ングすることによって、損傷部位に局所的に薬剤を配給することが実現可能であ
り、かつ臨床的に有用であることが実証される。
【００１５】 血管形成術後の再狭窄は、多数の相互作用機構を含む多因性の過程である。こ
のことは、再狭窄の効果的な予防は単一の反応機構を有する物質では実現できな
い可能性があることを意味し、好ましい治療結果は種々の治療対象に対して種々
の物質を投与することによって最も効果的に得られるであろう。したがって、有
望な治療効果は、種々の反応機構を有する物質を共に再狭窄過程の種々の構成要
素に対して配給することによって得られるであろう。
【００１６】発明の概要 本発明は再狭窄の臨床的な問題を解決するためのアプローチを含む。すなわち
、局所的または全身的に薬剤の組み合わせを投与することを含む。前記組み合わ
せの一例には、抗炎症性のコルチコステロイドであるデキサメタゾンを、クラド
リビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タクソールまたは一酸化窒素ドナーな
どの抗増殖剤に加えるものがある。このような薬剤を組み合わせた治療によって
、いずれかの薬剤を単独で使用する場合よりも効果的な治療（増殖を刺激する炎
症の減少だけでなく、増殖の減少）を行うことができるであろう。このような薬
剤の組み合わせをそれぞれ治療に効果的な量全身に投与してもよいし、生物分解
性または生物安定性のポリマーコーティング内に取り込むことよってステントの
表面に固着させてもよい。あるいは、前記薬剤の組み合わせを溝状の貯蔵部を備
えたステント内に取り込んでもよい。このようにして、抗増殖剤と抗炎症剤を含
むステントを、血管形成術の過程で、損傷した冠動脈に配給することによって、
１）局所的に平滑筋細胞の増殖の度合いを抑制できる。２）増殖、すなわち炎症
に対する刺激を減少でき、ステントの抗再狭窄作用を高めることができるという
さらなる治療効果が得られる。
【００１７】 本発明の別の実施の形態として、増殖因子、Ｒ１１５７７７のようなサイトカ
インシグナルトランスダクション阻害剤、チロホスチンのようなチロシンキナー
ゼ阻害剤を、タクストール、ビンクリスチン、ラパマイシンのような抗増殖剤と
組み合わせることによって、種々の機構でＳＭＣの増殖を阻害できるであろう。
あるいは、タクストール、ビンクリスチン、ラパマイシンのような抗増殖剤とハ
ロフジノンのような細胞外基質合成阻害剤とを組み合わせてもよい。このような
場合、種々の機構で作用する試薬は相乗作用を引き起こしＳＭＣ増殖と脈管の過
形成を減少する。本発明はまた、上記のような薬剤の異なる２以上の組み合わせ
を包含すると考えられる。上述したように、上記の薬剤を、全身に投与したり、
薬剤配給用カテーテルによって局所的に配給したり、ステントの表面から配給で
きるように処方したり、あるいは全身的および局所的な治療の組み合わせとして
与えてもよい。 本発明は、以下の図を参照することによってよりよく理解されるであろう。
【００１８】発明を実施するための詳細な説明 ステントと組み合わせた種々の薬剤による治療 上述したように、バルーン式血管形成術と組み合わせた冠動脈ステントの移植
は急性の血管閉塞の治療に極めて効果的であり、再狭窄の危険性を減少させるで
あろう。脈管内超音波研究（ミンツ（Mintz）他，１９９６年）によって、冠動
脈のステント処理は血管の狭窄を効果的に防ぎ、ステント移植後の後期の内腔減
損のほとんどは新脈管内膜の過形成に関するプラークの成長に起因するものであ
ることが提言されている。この冠動脈へのステント移植後の後期内腔減損は、従
来のバルーン式血管形成術後に見られる減損よりもほぼ２倍の量である。したが
って、ステントは再狭窄の進行過程の少なくとも一部を阻止するため、炎症や増
殖を阻止する、あるいは多数の機構により増殖を阻止する試薬の組み合わせをス
テントと組み合わせることが、血管形成術後の再狭窄に対する最も効果的な治療
方法を提供すると考えられる。この点に関して、上述した薬剤の組み合わせを全
身へ処置すること、または前記組み合わせを局所的に配給することと組み合わせ
たステントは、魅力的な治療方法である。ステントから多数の薬剤を全身または
局所的に配給することには以下のような利点がある。 １．ステントの支持骨格作用による血管の反動と再造形の防止 ２．新脈管内膜の過形成の多数の要素と、損傷に対する脈管の応答の阻止
【００１９】 ステント移植した冠動脈に局所的に薬剤の組み合わせを投与することは、以下
のようなさらなる治療上の効果を有するであろう。 １）全身的な投与により生じると考えられる濃度よりも高い組織内濃度 ２）減少した全身的毒性 ３）１回の治療および投与の容易さ
【００２０】 薬剤の組み合わせによる治療のさらなる有益性は、治療用の各成分の投与量を
減少できることであり、それゆえそれらの毒性が低減できるとともに、再狭窄の
減少が実現できることである。したがって、薬剤の組み合わせによる治療は抗再
狭窄性物質の治療率（効能／毒性）を改善する手段となる。
【００２１】 添付の図１乃至図４に示すように、適当な薬剤を配給するために現在製造され
ているステントを改造することが可能である。図１ａ，２ａ，３ａに示すように
、いずれのステントの支柱１０，２０，３０も、特定の貯蔵部１１，２１，３１
を有するように改造することができる。それぞれの貯蔵部は要望に応じて開閉で
きる。これらの貯蔵部は配給用の薬剤を保持できる。図４は、可撓性コネクタの
先端に作られた貯蔵部４５を有するステント４０を示す図である。もちろんこの
貯蔵部４５は、可撓性ステントの的確な位置においていかなる薬品も配給できる
ように作られている。したがって、この考え方は「第２世代」型のステントに有
用であろう。このようなステントをコーティングする方法は、例えば１９９８年
４月１６日出願の第０９／０６１，５６８号、２０００年２月２５日出願の第０
９／５１２，４３２号に開示され、これらは共通の譲受人に譲渡され、参照され
ることによって本明細書の一部をなす。
【００２２】 上述のいかなる器具においても、損傷領域に効果的な投薬を行うために、十分
な特異性および十分な濃度で供給される薬剤の投薬量を有していることが好まし
い。この点に関して、ステント支柱内の貯蔵部のサイズは、約０．１ｍｍ乃至約
１ｍｍの深さで、７ｍｍ乃至１５ｍｍの長さ、あるいは治療に十分な薬剤量を少
なくとも保持できるサイズに保つ必要がある。これにより、所望の位置に所望の
量の薬剤を適切に投与することが可能になるであろう。
【００２３】実施例１ 細胞増殖を阻止するための薬剤の組み合わせの能力を評価するため、人間の平
滑筋細胞（クロネティクス（Clonetics）,ワーカーズビル（Walkersville）,MD
）を、１０，０００細胞／容器の密度で２４のプレートのそれぞれに入れ、ヘパ
リン、ＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）および血清を含
んだ増殖用培地で培養した。２４時間後、増殖用培地を取り替え、種々の濃度の
試験試薬（０．０１−１０ｍｃｇ／ｍＬ）を含む新しい培地を３組の容器に加え
た。その３日後、培地を新しい培地（および試験試薬）に取り替えた。さらに５
日後、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡによって分離し、血球計算機を用いてカウン
トした。細胞の生存能力をトリパンブルーを除外することによって推定した。
【００２４】 表１は、抗増殖剤／抗免疫剤であるラパマイシンの非存在下または２種類の濃
度での存在下において、人間の平滑筋細胞上で種々の濃度で試験された抗炎症剤
デキサメタゾンの対照増殖のパーセント値を示す。デキサメタゾンは、このモデ
ル系において平滑筋細胞の増殖を濃度に関連して減少させた。表１から推定され
るデオキサメタソンのみによる平滑筋細胞の増殖を阻害するためのＩＣ50値（対
照細胞数の５０％に増殖を減少させるために必要とされる濃度）は５μｇ／ｍＬ
である。培養地に０．２μｇ／ｍＬのラパマイシンを加えると、デキサメタゾン
のＩＣ50推定値は０．０５μｇ／ｍＬに減少した。ラパマイシン濃度（２μｇ／
ｍＬ）をさらに加えると、デキサメタゾンのＩＣ50推定値はさらに０．０１μｇ
／ｍＬ以下に減少した。
【００２５】 このように、培養地でラパマイシン濃度を増加させるにつれ、細胞増殖を５０
％に抑制するために必要なデキサメタゾンの濃度は減少していった。使用された
ラパマイシンの量は細胞増殖を５０％に抑制できなかったため、表１から、それ
ぞれのＩＣ50量より低い濃度のラパマイシンとデキサメタゾンが組み合わされる
ことによって、いずれの試薬を単独で使用した場合よりも細胞増殖の抑制にさら
に効果的となることがわかる。このような薬剤の組み合わせは、ステント移植に
伴う内膜平滑筋細胞の増殖の抑制に治療的に有益であろう。低い投与量でも効果
は持続する共に、これらの試薬に伴う毒性は改善されるであろう。
【００２６】 表１．デキサメタゾンまたはデキサメタゾンとラパマイシンを用いた人間の脈管
平滑筋細胞の増殖の抑制
【表１】
【００２７】 次の実施例は、１以上の薬剤を含む投薬用ステントのコーティングの種々の構
造を示すのに用いられる。これらは表２に要約される。 表２．ステントからラパマイシンおよびデキサメタゾンを制御して放出すること
を示すのに用いられるコーティング構造
【表２】
【００２８】実施例２ この実施例では、ラパマイシンを含むベースコートの調製について述べる。 パリレンコーティング装置（ＳＣＳ、マディソン、ウィスコンシン州）の製造
業者によって提供される蒸気堆積法を用いて、ステントにパリレンＣ（商標）を
コーティングした。ステントの重さを量り、その後コーティングするために装置
に取り付けた。ステントを回転させている間、テトラヒドロフランに溶解した１
．７５ｍｇ／ｍｌのポリ（エチレンコビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）溶液、１
．７５ｍｇ／ｍｌポリブチルメタクリレート溶液、１．５ｍｇ／ｍｌラパマイシ
ン溶液をその上に噴霧した。コーティングされたステントに噴霧をやめ、自然乾
燥させた。最終的な重量測定を行い、ステント上のコーティングの重量を決定し
た。
【００２９】実施例３ この実施例では、デキサメタゾンを含むベースコートの調製について述べる。 パリレンコーティング装置（ＳＣＳ、マディソン、ウィスコンシン州）の製造
業者によって提供される蒸気堆積法を用いて、ステントにパリレンＣ（商標）を
コーティングした。ステントの重さを量り、その後コーティングするために装置
に取り付けた。ステントを回転させている間、テトラヒドロフランに溶解した１
．７５ｍｇ／ｍｌのポリ（エチレンコビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）溶液、１
．７５ｍｇ／ｍｌポリブチルメタクリレート溶液、１．５ｍｇ／ｍｌデキサメタ
ゾン溶液をその上に噴霧した。コーティングされたステントに噴霧をやめ、自然
乾燥させた。最終的な重量測定を行い、ステント上のコーティングの重量を決定
した。
【００３０】実施例４ この実施例では、ラパマイシンとデキサメタゾンを含むベースコートの調製に
ついて述べる。 パリレンコーティング装置（ＳＣＳ、マディソン、ウィスコンシン州）の製造
業者によって提供される蒸気堆積法を用いて、ステントにパリレンＣ（商標）を
コーティングした。ステントの重さを量り、その後コーティングするために装置
に取り付けた。ステントを回転させている間、テトラヒドロフランに溶解した１
．７５ｍｇ／ｍｌのポリ（エチレンコビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）溶液、１
．７５ｍｇ／ｍｌポリブチルメタクリレート溶液、０．７５ｍｇ／ｍｌラパマイ
シン溶液および０．７５ｍｇ／ｍｌデキサメタゾン溶液をその上に噴霧した。コ
ーティングされたステントに噴霧をやめ、自然乾燥させた。最終的な重量測定を
行い、ステント上のコーティングの重量を決定した。
【００３１】実施例５ この実施例では、ラパマイシンとデキサメタゾンを含むベースコートと、薬剤
を含まない保護用オーバーコートからなるステントのコーティングについて述べ
る。 ステントを実施例４のようにコーティングした。コーティングが完全に乾いた
ら、テトラヒドロフランに溶解した２．５ｍｇ／ｍｌのポリブチルメタクリレー
トの溶液をその上に噴霧した。その後、１５０μｇの最後のオーバーコートを自
然乾燥させた。
【００３２】実施例６ この実施例では、ラパマイシンを含むベースコートと、デキサメタゾンを含む
上層とからなるステントのコーティングについて述べる。 ステントを実施例２のようにコーティングした。テトラヒドロフランに溶解し
た１．７５ｍｇ／ｍｌのポリ（エチレンコビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）溶液
、１．７５ｍｇ／ｍｌポリブチルメタクリレート溶液、および１．５ｍｇ／ｍｌ
デキサメタゾン溶液をその上に噴霧した。コーティングされたステントに噴霧を
やめ、自然乾燥させた。それぞれの層の最終的な重量は、コーティングの全重量
５００μｇに対して通常は２５０μｇである。
【００３３】実施例７ この実施例では、デキサメタゾンを含むベースコートと、ラパマイシンを含む
上層からなるステントのコーティングについて述べる。 ステントを実施例３のようにコーティングした。テトラヒドロフランに溶解し
た１．７５ｍｇ／ｍｌのポリ（エチレンコビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）溶液
、１．７５ｍｇ／ｍｌポリブチルメタクリレート溶液、および１．５ｍｇ／ｍｌ
ラパマイシン溶液をその上に噴霧した。コーティングされたステントに噴霧をや
め、自然乾燥させた。それぞれの層の最終的な重量は、コーティングの全重量５
００μｇに対して通常は２５０μｇである。
【００３４】 次の実施例では、コーティングされたステントからラパマイシンとデキサメタ
ゾンを生体外で放出する試験の方法および結果を述べる。実施例８ この実施例は、コーティングされたステントからラパマイシンとデキサメタゾ
ンを生体外で放出する方法について述べる。 各ステントを、ねじ栓つきの１３×１００ｍｍ培養チューブに含まれる２．５
ｍｌの放出用培地（室温で２５体積％の水性エタノール）に並べた。このチュー
ブを、周囲の環境を維持して湯浴（ＩＮＮＯＶＡ（商標）３１００、ニューブラ
ンスウィックサイエンティフィック（New Brunswick Scientific））中で２００
ｒｐｍの速度で振動させた。一定の休止時間（１５分乃至１日）の後、チューブ
を振動器から外し、それぞれのステントを放出培地の新しい２．５ｍｌアリコー
トに慎重に移した。新しいチューブを振動器上に置き、攪拌を再開した。サンプ
ルをアリコートから取り除いた。サンプルは、あらかじめステントを含み、ＨＰ
ＬＣによってラパマイシンとデキサメタゾンを測定するためにＨＰＬＣ薬瓶に入
れられている。
【００３５】実施例９ この実施例は、ラパマイシンの放出用培地を分析するための方法について述べ
る。 サンプル分析に使用したＨＰＬＣ装置は、ＰＤＡ９９６を備えたウォーターズ
・アライアンス（Waters Alliance）である。この装置はフォトダイオード配列
検知器を備える。それぞれ２０μＬのサンプルを取り出し、Ｃ16逆相カラム（調
和保護カラムを備えた４．６ｍｍ×１００ｍｍＲＰ18，３．５μｍのウォーター
ズ・シンメトリー・カラム（Waters Symmetry（登録商標）Column））で、流速
１．２ｍＬ／ｍｉｎで配給されるアセトニトリル／メタノール／水（３８：３４
：２８ｖ／ｖ）からなる流動性の相を使用して分析した。分析中、カラムを６０
℃に維持した。このような分析条件において、ラパマイシンは４．７５±０．１
分の停留時間を有していた。５０ｎｇ／ｍＬ乃至５０μｇ／ｍＬの範囲の標準ラ
パマイシンから生成する濃度対反応（曲線の下の領域）の標準曲線から、濃度を
決定した。 上述のようなラパマイシン放出のためのコーティングされたステントの試験の
結果を図５，７，９に示す。
【００３６】実施例１０ この実施例は、デキサメタゾンの放出用培地を分析するための方法について述
べる。 サンプル分析に使用したＨＰＬＣ装置は、シマズ・クラス−ＶＰクロマトグラ
フィー・ラボラトリー・システム（Shimadzu Class-VP Chromatography Laborat
ory System）である。この装置はフォトダイオード配列検知器を備える。それぞ
れ２０μＬのサンプルを取り出し、Ｃ１６逆相カラム（４．６ｍｍ×１００ｍｍ
ＲＰ18，３．５μｍのウォーターズ・シンメトリー・カラム（Waters Symmetry
（商標）Column））で分析した。流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで配給されるメタノー
ル／水（５５：４５ｖ／ｖ）からなる定組成の流動性の相を、最初の６．５分間
使用し、その後２分間１００％メタノールを使用した。後者は、カラムに残留す
るラパマイシンが取り除かれたことを保証するためである。分析中、カラムを２
５℃に維持した。このような分析条件において、デキサメタゾンは５．９±０．
１分の停留時間を有していた。４０ｎｇ／ｍＬ乃至４．０μｇ／ｍＬの範囲の標
準デキサメタゾンから生成する濃度対反応（曲線の下の領域）の標準曲線から、
濃度を決定した。 上述のようなデキサメタゾン放出のためのコーティングされたステントの試験
の結果を図６，８，９に示す。
【００３７】 上記およびそれ以外の観念が本明細書で開示されるであろう。使用されたステ
ントまたは薬剤の投与量は変更可能であることは読者には明らかであろう。しか
しながら、いかなる場合においても、すべての明らかな変更は、添付の特許請求
の範囲およびそれと同等のものから理解される本発明の範囲内において認められ
るべきであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に記載される貯蔵部を備えたステントの斜視図である。
【図１ａ】 本発明に記載される貯蔵部を備えたステントの断面図である。
【図２ａ】 開口端を備えたステントの図である。
【図２ｂ】 開口端を備えたステントの図である。
【図３ａ】 溝状の貯蔵部を有するステントの図である。
【図３ｂ】 溝状の貯蔵部を有するステントの図である。
【図４】 図３の貯蔵部を有するステントの配置図である。
【図５】 本発明に従ってコーティングされたステントの動作の特徴を示すグラフである
。
【図６】 本発明に従ってコーティングされたステントの動作の特徴を示すグラフである
。
【図７】 本発明に従ってコーティングされたステントの動作の特徴を示すグラフである
。
【図８】 本発明に従ってコーティングされたステントの動作の特徴を示すグラフである
。
【図９】 本発明に従ってコーティングされたステントの動作の特徴を示すグラフである
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｍ 29/02 37/00 37/00 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラノス・ジェラルド・エイチ アメリカ合衆国、08886 ニュージャージ ー州、スチュワーツビル、メーガン・サー クル 1514 (72)発明者 ファロティコ・ロバート・エフ アメリカ合衆国、08502 ニュージャージ ー州、ベル・ミード、ブラック・ホース・ ラン 40 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 MA65 ZA362 4C086 BA02 BC42 CB14 CB22 DA10 GA07 MA02 MA04 MA65 ZA36 4C167 AA45 AA71 BB06 CC09 DD01 EE08 GG16

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ステントの表面から患者に対して少なくとも２種類の薬剤の
    組み合わせを治療効果のある投与量放出することによって脈管内へ注入または配
    給することを備えた再狭窄治療方法。
  2. 【請求項２】 使用される試薬の組み合わせは、抗炎症剤と抗増殖剤を含む
    ことを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記抗炎症剤がデキサメタゾンであり、抗増殖剤がラパマイ
    シン、タクソール、ビンクリスチンの群から選択されることを特徴とする請求項
    ２記載の方法。
  4. 【請求項４】 使用される試薬の組み合わせは、増殖因子またはサイトカイ
    ンシグナルトランスダクション阻害剤と、抗増殖剤とを含むことを特徴とする請
    求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記シグナルトランスダクション阻害剤がラス阻害剤Ｒ１１
    ５７７７であり、前記抗増殖剤がラパマイシン、タクソール、ビンクリスチンの
    群から選択されることを特徴とする請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 使用される試薬の組み合わせは、チロシンキナーゼ阻害剤お
    よび抗増殖剤を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記チロシンキナーゼ阻害剤がチロホスチンであり、前記抗
    増殖剤がラパマイシン、タクソール、ビンクリスチンの群から選択されることを
    特徴とする請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 使用される試薬の組み合わせは、細胞外基質合成阻害剤およ
    び抗増殖剤を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記抗増殖剤が、ラパマイシン、タクソール、ビンクリスチ
    ンの群から選択されることを特徴とする請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記シグナルトランスダクション阻害剤、前記チロシンキ
    ナーゼ阻害剤または細胞外基質合成阻害剤が抗炎症剤と共に投与されることを特
    徴とする請求項４記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記抗炎症剤がデキサメタゾンであることを特徴とする請
    求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 患者の脈管腔に薬剤を配給するカテーテルと、 前記カテーテルにコーティングされる、あるいは前記カテーテルを介して配給
    されるラパマイシンとデキサメタゾンとの組み合わせの治療効果のある投与量と
    の組み合わせ。
  13. 【請求項１３】 患者の管腔へ薬剤を配給するステントと、前記ステントに
    コーティングされるラパマイシンとデキサメタゾンの治療効果のある投与量との
    組み合わせ。
  14. 【請求項１４】 複数の支柱、体管腔内で拡張しうる前記支柱、および内部
    に貯蔵部を有する少なくとも１つの前記支柱と、 前記ステントにコーティングされるラパマイシンとデキサメタゾンの治療効果
    のある投与量とを備えたステント。
  15. 【請求項１５】 前記阻害剤がハロフジノンであることを特徴とする請求項
    ８記載の方法。
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