JP2003530547A - 光学的及び流体学的に改良された体外診断試験用容器 - Google Patents

光学的及び流体学的に改良された体外診断試験用容器

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 バインディングアッセイを用いた液体試料の診断スクリーニング試験に使用される密閉容器を提供すること 【解決手段】 密閉容器は入口部と出口部を有し、入口部から出口部にかけて共通の試薬流路で結ばれた複数の独立した反応物を含むウェルを有する。透明な部品すなわちカバースリップは、その内部で多数のウェルを定義する。個々のウェルは反応により光を放出するアレルゲン／抗原／反応体を受けるための底部を有する。カバースリップは、任意に、それぞれのウェルに対して少なくとも一つのレンズを定義する。底部は多数のウェルを有し、入口部から出口部の間で試薬流路流路を定義する。底部は多数のウェルのそれぞれに対して流路変更体を規定する。不透明な仕切りは個々のレンズを囲み、通常、ウェルのそれぞれからの光路を分離する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明はバインディングアッセイによる液体試料の診断試験において使用さ
れる装置及び方法に関連する。更に特徴的には、セルらの米国特許４，５６７，
１４９（１９８６．１．２８）により開示された装置及び方法に関し、光学的、
流体学的に改良された体外診断試験用容器及び容器の利用方法を公開するもので
ある。
【０００２】 （関連特許出願） この出願は、同一の発明者によって、光学的及び流体学的に改良された体外診
断試験用容器のタイトルの下に、２０００.３.２１にシリアルナンバー６０／１
９１，３２４で出願された米国仮出願の優先権を主張する。
【０００３】
【従来の技術】
セルらの米国特許４，５６７，１４９（１９８６．１．２８）により、バイン
ディングアッセイによる液体試料の診断試験において使用される装置及び関連す
る方法が公開された。その装置は剛性体、及び時にフィラメント及び／又はスト
リップとも言われる多数の細糸を含んでいた。そして細糸それぞれにバインディ
ングアッセイ成分が結合しており、液体試料と同時に接触できるように一定間隔
で本体に支持された。多数の細糸は、本体にある長形のウェルを横断する様に固
定され、通常、ウェルの長方軸と直角となる。以後カバースリップと呼ぶ透明な
部品が、入口部から出口部へ長形のウェルを密閉する形で固定され、入口部から
出口部へ共通の試薬流路を形成していた。細糸はこのデバイスの取扱い中、常に
保護されていることになる。
【０００４】 使用時には特定量の液体試料が長形のウェルの中に密閉され、そこで細糸との
インキュベートが可能となる。発明のデバイスは、細糸に特異的アレルゲンが結
合した木綿細糸を用いることで特にアレルギーのスクリーニングに適していた。
【０００５】 セルらが使用した剛性体は、好ましくは長形のウェルを取り囲む平面部分を有
するプラスチックが用いられた。細糸は長形のウェルの両端の平面部分を交差す
る形で張られた。カバースリップは細糸の上に重ねられ、長形のウェルの反対側
の平面部分にしっかりととめられた。試験される液体試料、適当な洗浄液及び標
識した抗体溶液等、種々の液体を長形のウェルに導入しやすくするため、その剛
性体は、長形のウェルの両端にポートを有していた。そのデバイスは更に、長形
のウェルの両端に位置するポートと一列に並ぶピペット投入口がある。
【０００６】 カバースリップには、好ましくは剛性体の平面部分と直接接触する薄いプラス
チックシートを有していた。そのカバースリップには、木綿細糸の一本ごと分か
れて一列に並んだ平行な狭い窓をもつシルクスクリーンが重ねられていた。その
シルクスクリーンは隣接する細糸同士の相互影響を減らし、木綿細糸それぞれの
反応の測定を最適化する効果を有していた。カバースリップは、剛性体の平面部
分と超音波溶接によりしっかりととめられることが望ましい。
【０００７】 セルらの米国特許４，５６７，１４９のデバイスは幅広く受け入れられ、今で
も多く利用されている。使用にあたり、支持体及び細糸をヒト血清のような液体
試料で満たしてインキュベートする。次に、２次抗体（例えば、ルミノールと反
応する西洋ワサビペルオキシダーゼを結合させた抗体）は約４時間インキュベー
トされる。その後、細糸は生理食塩水の様な緩衝液で洗浄され、水切りがなされ
る。この洗浄操作は計３回行われる。この操作後、化学発光反応を誘導する液体
が加えられる。細糸上に結合されたバインディングアッセイ成分と相互作用する
多数の生体成分の量は、個々のウェルから放出される光の存在および光の欠如を
調べることで決定される。例えば、液体試料中に存在する多数の抗原特異的Ｉｇ
Ｅクラス抗体の有無をスクリーニングするときには、デバイスを試験試料と共に
インキュベートし、洗浄後、さらに、細糸に結合したＩｇＥ抗体クラスに反応す
る標識抗体溶液とインキュベートする。それらの細糸は、標識抗体の存在を決定
するために分析される。もしその標識抗体が放射性同位元素、例えば125Ｉで標
識されている場合は、ガンマーカウンタにより分析される。あるいは、それらの
細糸を写真印画紙に露光させて露光量を測定したり、最近では光検出器、ファイ
バー光学や直接検知により測定される。
【０００８】 このデバイスはかなりの商業的成功を収めた。この発明はそのデバイスの改良
に関するものである。特に、我々は、以前のデバイスについて組織だった広範囲
な分析を実施した。ここ以降の記載により、読者はその改良に関する特殊な領域
を列挙するだろう。
【０００９】 我々が主張する発明は、特異な解決だけでなく改良に関した以下に述べる領域
を決定し、そして、それはこの発明の中で採用してきたものであることが理解で
きるだろう。解決だけでなく、解決されるべき問題を同定することが発明を構成
しうることはよく理解されている。従って、我々は、セルらの米国特許４，５６
７，１４９におけるデバイスで同定されていなかった事項を列挙してそれについ
て発明を請求するものである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
第一に、セルら米国特許のデバイスでは、容器を横切る細糸のみによりさえぎ
られる、均一で、断面の浅い長形のウェル又はチャンネルを有している。そのた
め、このデバイスでは望ましい試験結果を得るために血清を約１．５ｍｌも必要
とした。しかしながら、多くの小児科症例では血清量に限りがある。仮に、０．
５００ｍｌ、もしくは、それ以下の血清量で済めば、特に小児科症例では、非常
に利便性が高いといえる。
【００１１】 第二に、概して細糸、特に木綿細糸の場合には、吸収のために多くの容量のア
レルゲン／抗原／反応体を必要とする。例えば、セルらの米国特許４，５６７，
１４９におけるデバイスユニットでは、６００本の細糸にアレルゲンを結合させ
るには、１２ヤードの細糸に４０ｍｌものアレルゲン抽出液が必要となる。この
使用量では非常に多量のアレルゲン抽出物が必要となり、その結果、試験コスト
が増大する。これは生産コストの増大につながり利益の低下となる。更に、細糸
は天然産物（木綿）であり、ロット間の品質管理が困難で費用もかかる。
【００１２】 以後、開示されるように、本発明では、４０ｍｌのアレルゲンで、２０，００
０回の試験が可能となる。新しい仕様では、細糸は使わずに、アレルゲンをポリ
スチレンのカバースリップに直接結合させる。
【００１３】 第三に、デバイスの平面部分それぞれに個々の細糸の配置と位置合わせには、
絶え間の無い注意力と努力が必要とされた。反応の偽陰性・偽陽性を防ぐために
は、配置ミスを絶対に避ける必要があった。
【００１４】 第四に、一旦、細糸が血清のような反応物とインキュベートされると、洗浄／
水切りをすることが必要となる。直線的な流路では、細糸の洗浄に多量の溶液が
必要となる。そして更に、木綿細糸が利用された場合は、ヒト血清及び生理食塩
溶液をその中に保持しやすいと同時に、均一な洗浄を妨げる。特に、流路と糸の
接合点において、血清や生理食塩溶液等が残留しやすくなる。この残留は、デバ
イスのチャンネルに細糸が入る位置にできる不規則表面に結合した表面張力の組
み合わせにより発生する。特に、表面張力（毛細管現象）により液体が細くなる
部分において、木綿細糸は突出した形状（表面）をつくる。操作者は、現在のと
ころこのような残留液体を手で除いている。
【００１５】 このデバイスは、現在のところ種々のアレルゲンに対する免疫学的反応の生体
外試験のために用いられる。流体力学的な推測によると、デバイスの操作では、
血清は、細糸に保持されている種々のアレルゲンと接触するように、試験容器中
に吸引することが要求される。次に、その血清は、重力により試験容器から排出
され、さらにデバイスを洗浄するために生理食塩溶液が用いられる。その洗浄工
程では、ノズルをデバイスの入口頂部内へ挿入することにより、密封シールが形
成され、試験容器内に加圧下で液体が注入可能となる。ノズルを除去して密封シ
ールが解かれると、引圧が緩和され、液体がデバイスから排水されるようになる
。洗浄液が試験容器から十分に排水されない場合は、次のデバイス操作に対して
潜在的な希釈要因となることから、操作者は、洗浄後の反応容器から液体の排出
を確実に行わなければならない。
【００１６】 第五に、反応を示すデバイスからの外部への光の発生は、これにより改善され
る。特に、非常に反応が強く、光が検知限界を超えて発生するときは、抑制試薬
が必要となる。更に、反応が非常に低いときには、増強基質が必要となる。
【００１７】 第六に、押し出し成形されたカバースリップは擦り傷がつきやすく、選別作業
のために品質管理上の労力が必要となる。たとえ擦り傷が表面上の欠陥に過ぎな
いとしても、成形物は排除され、更なるコスト要因となる。
【００１８】 すなわち、我々の詳細な研究は、これらの改善が可能であることを明らかとし
た。
【００１９】
【発明の実施の形態】
バインディングアッセイにより液体試料をスクリーニングするシステムには、
液体を密封できる反応容器が使用される。当該密封反応容器は、入口と出口を有
し、吸入口と排出口の間に、試薬の流路を共有する反応体を保持する独立した多
数のウェルを有する。透明体またはカバースリップが、内部の複数のウェルを定
義する。それぞれのウェルは反応物を受ける底面をもち、それが反応により光を
放出する。更にそのカバースリップは、多数のウェルの底面とカバースリップの
外面との間で、反応検知のための光路を定義する。このカバースリップは、必要
により、個々のウェルに対し、少なくとも一つのレンズをもつことができる成形
物である。この光路は反応の有無を示している、ウェルの内面からカバースリッ
プの外部への光を再放出する。底部構造物は複数の個々のウェルに対し流路変更
体を定義する。流路変更体は連続した表面をもち、連続面には突き出た部分があ
り、その部分は複数のウェルの一つに向かっており、吸入口から排出口に渡って
、液がウェルの内部を流れるよう進路を偏向させる。この流路の偏向が、複数の
ウェルからの液体の洗浄を可能にする。同時に、連続した表面は通常は生理食塩
液である洗浄液の排水効率を増し著しく改善する。液体が光を放出するか否かを
、反応の有無の表示のために用いる場合、光路及び必要により付加されるレンズ
が、光の放出を収束するとともに、誤陽性の表示を防ぐ。最後に、個々のレンズ
を取り囲み、個々のウェルからの光路を分離独立されるために、スリットを有す
る不透明の仕切りが開示される。改良された検出が達成できる。
【００２０】 カバースリップと底部部品と不透明仕切部品を組合わせることにより、少量の
患者血清を用いる反応容器ができる。この反応容器は約２７０μｌの液体で満た
される。反応容器は特に小児科の検体の場合に便利である。同時に、容量の減少
は洗浄特性の劣化を伴わない。反応容器を、流体力学的に設計することで、効率
的洗浄を損なわず、少量患者血清を使用することを可能にする。
【００２１】 反応容器の内部は、アレルゲンを保持するウェルの洗浄特性とデバイスの廃液
特性が最適化されるよう、流体力学原理に基づき、流れ性を増幅する形状に設計
されている。（ａ）アレルゲンを保持するウェル、（ｂ）連続表面の流れ性の増
大、（ｃ）容器の吸入口／排出口断面の形状と大きさと位置は、（１）反応容器
の内部体積の最小化、（２）排液中の毛細管現象による液残りの減少、（３）高
速／低速洗浄速度下でのアレルゲンを保持するウェルの洗浄性の最適化、および
（４）デバイスの広い位置範囲での効率的な操作の許容を実現する目的で選択さ
れる。
【００２２】 等高線を持つ連続表面は、本流を、アレルゲンを保持するウェルの方へ再方向
付けをすることにより、デバイスの洗浄特性を増強する。そのデバイスは、通常
の垂直位置から３５°までの傾きがあっても、洗浄／排液効率を損なうこと無し
に操作ができる。
【００２３】 平坦なカバースリップからアレルゲンを保持するウェルを有する新しいカバー
スリップへの形状変更により、デザイン上、新たな複雑さが加わった。平坦なカ
バースリップ形状では、排液が重要事項の一つであったが、アレルゲンを保持す
るウェルを有するデバイスの場合は、デバイスの洗浄特性が最大関心事になる。
すなわち、洗浄液の容器への注入によって引き起こされる流れのパターンが、ア
レルゲンを保持するウェルの表面および角（かど）から、より粘度の高い液体や
血清を引き離すことができるか否かである。反応容器の内部形状は、これらのウ
ェルの中へ、十分強力な流れが導かれ、それらをきれいにできるように設計され
ている。
【００２４】 流体力学的観点から、それらのウェルは流路の方向に対してできる限り幅広く
、できる限り浅いことが望ましい。しかしながら、ウェルは、アレルゲン等の供
試物質が必要量蓄積するのに充分な深さのあることが必要である。更に、そのウ
ェルはデバイスの光学特性に悪影響を及ぼさぬよう、過剰に幅広くてはいけない
、すなわち光路と仕切板のシステム（光学レンズの有無にかかわらず）で、検知
する光が効率的に凝集されかつ隣接のウェルからの光から分離されなければなら
ない。したがって、抗原を注入するウェルは、デバイスの流動特性、光学特性及
び化学特性を満足するように設計されることが必要である。
【００２５】 変更点のひとつに、放出される光が焦点に集められるように設計される必要性
がある。この変更は、３つの理由により重要である。まず第一に新規の反応容器
は、高反応性の患者検体の場合でも特異性を増大させるよう、設計されている。
第二に、検知系へ光が収束されることにより検知感度が増すように設計されてい
る。第三に、細糸の場合のように光は線状の光源から放出されない。その代わり
、ウェルの平らな表面から放出される。
【００２６】 光学的な観点から設計の目指すところは、反応容器内に固定化された複数のア
レルゲンから放出される光が、アレルゲン間の干渉を最小限に抑えつつ、効率的
に集光されることである。放出光を検知する検知システムは、与えられた立体角
内の光が、開口部に入るよう、直線的に（走査法により）操作される。検知デバ
イスでは以前に記載された技術が使われる、すなわち直線状を走査しながら、特
定の位置にある単一のアレルゲンからの光を集める（実際は走査部位を通過しな
がら読みとる）。基本的には、現存する検知装置を共有するために、反応容器の
幾何学的形状のいくつかは固定されている。光学的に吸収体である主構造体と光
学的に透過性のカバースリップの二要素からなる。
【００２７】 アレルゲンは、透明なカバースリップ上の、間隔を置いたウェル（間隔は等し
いかも知れないし、等しくないかも知れない）に直接固定化される。典型的には
アレルゲンが固定化されたウェルの表面は、ガンマ線や紫外線の照射による処理
が可能である。ウェルの深さとテーパーの付いた端は、光の混信の最小化と、洗
浄能力の最大化との関係で決定される。カバースリップの上部には、全体には貫
通しない、凹凸部が並ぶ。カバースリップの上部には、個々のアレルゲン用のウ
ェルにピッタリ位置し、細長い穴をもつ光学的に不透明な仕切部分がある。それ
らの細長い穴により、レンズを通過した光が検知器に達するようになっている。
仕切部分は、隣の区域へ光が通ることを防ぐために、指またはスリットのついた
ここの不透明仕切りを持ち、これらはカバースリップの凹凸に、はまり込む。
【００２８】 カバースリップ上面部の、アレルゲンを固定化するウェルの真上には、等間隔
で並ぶレンズがある。レンズは、仕切り板の中の細い穴の中に突き出ており、種
々の形状とすることが可能である。レンズの湾曲具合を適度に調整することによ
り、検知システムによって集光され検知される個々のアレルゲンからの光の量を
最適化することができる。本発明において、レンズは、光の収束効率が適正化さ
れる表面輪郭をもっていれば、円筒状でも、ドーナッツ型でも球形でも良い。
【００２９】 （実施形態例） 図１Ａの側断面図を参照することにより、組み立て後の反応容器Ｃの全容が理
解できる。反応容器Ｃは、突出流路部分Ｐを持つ底部Ｂを含んでいる。以降で説
明されるように、必要とされる反応物Ｒを含有する個々のウェルＷに対して効率
的な洗浄効果を提供することが底部Ｂ及び突出流路部Ｐの機能である。光の相互
作用を最小化する一助として底部Ｂは光を吸収する物質でできている。どのよう
な状態でも光を反射せず光を吸収する不透明な物質の使用が望ましい。
【００３０】 図１に示されるように、底部から離れて底部Ｂに重ね合わされるのが透明な部
品又はカバースリップＴである。カバースリップＴは主に３つの機能を持ってい
る。第一は図１Ａ及び１Ｂに示された状態から上下を逆（うつ伏せからあお向け
）にした時、個々のウェルＷが反応物Ｒを受ける。反応物ＲはカバースリップＴ
の上下を逆にした時、ウェルＷに接着する。（図２） 第二に、透明カバー又はカバースリップＴは、診断反応が終わると、ウェルＷ
の中の反応物Ｒから光がでることを許容する。アレルギーのスクリーンテストで
例を述べると、一つ又はいくつかのウェルから、特異的なアレルギー反応の存在
の有無を示す光が放射される。
【００３１】 第三に、図１Ａでは、カバースリップＴはレンズを定義する。それらのレンズ
Ｌは、典型的には円筒形で、ウェルＷの真上にあり、診断反応の完了時に反応物
Ｒからでてくる光束を受け入れる。図１ＢではレンズＬをもたない例が示されて
いる。
【００３２】 最後に、レンズＬを取り囲んではめ込まれる不透明部品Ｓが示されている。こ
の不透明部品Ｓは、個々のレンズの両側に突き出したスリット穴１４付きの不透
明仕切板を有している。スリット１４付きの不透明仕切板の機能は、反応物Ｒか
らの光を、ひとつのウェルＷ内に留め、誤陽性を防ぐことである。この誤陽性は
、隣のウェルＷの真上のレンズへ光が漏れるために起こるものである。不透明仕
切Ｓの目的もまた、一つのウェルから横に放射され中間部分を通過し、隣のウェ
ルまで散乱していく光を最小化することである。
【００３３】 斜視図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、特に図３Ｂを注意深く参照すると、この発明の反応
容器の組立は容易に理解できる。図３Ｂは側面に個々のウェルＷをもつカバース
リップＴを側面から図示している。それはウェルＷ１から始まり、最後のＷ３８
で終わる。ここの例で示すと、ウェルＷ１，Ｗ２，Ｗ３はそれぞれ試薬Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３で満たされている。通常だと、カバースリップＴは９０°回転され、３
８のウェルの全てに、それぞれ異なった試薬が満たされる。典型的には、それぞ
れの試薬はウェルＷの底部に付着するまで、処理される。通常だと、制御された
条件下で乾燥するだけで良い。一旦付着したら、カバースリップＴは図３Ｂで示
される位置と逆にされ、これによりレンズＬ（図では示されていない）が見てい
る人の方向を向く。
【００３４】 残りの組立は、通常の方法で良い。カバースリップＴは溶液の密封のため、底
部Ｂにピタリと固定される。密封液量は、カバースリップＴと底部Ｂの空隙の入
口Ｉと出口Ｏにかけての体積と定義される。続いて、不透明部品Ｓが、個々のレ
ンズの両サイドにスリット１４が位置するようにカバースリップＴに重ね合わさ
れる。このようにして反応容器Ｃが組み立てられる。
【００３５】 反応容器Ｃの使用法を述べる。使用時、反応容器Ｃは、出口Ｏを開放状態にし
て、入口Ｉにかけて試薬、通常はアレルギー反応を検知するための血清、が一杯
になるまで満たされる。一杯になったら、反応物Ｒは反応の有無を示すに充分な
時間、インキュベーションされる。
【００３６】 次いで、例えばルミノールと反応する西洋ワサビパ−オキシダーゼを標識した
抗体の様な二次抗体とインキュベーションされる。その後、ウェルＷは生理食塩
液で洗浄され、洗浄液は排出される。この洗浄／排出は連続した反応物の流路の
中の突出部Ｐを利用する。
【００３７】 この工程に次いで、化学発光反応を誘発する液体が入れられ、この化学発光反
応は反応をおこす反応物があるウェルＷの部分で起こる（図２）。ウェルに保持
されているバインディングアッセイ成分と反応する複数の生体物質の量は、それ
ぞれのウェルから放出される光の有無で、決められる。
【００３８】 例えば、液体サンプル中の複数のアレルゲン特異的ＩｇＥクラス抗体の有無を
スクリーニングする時には、デバイスは被検試料とインキュベートされ、洗浄の
後に、ウェルに結合しているＩｇＥクラス抗体に対する標識抗体を含有する液と
インキュベートされる。それから、ウェルは標識抗体の存在を決めるために、分
析される。もし125Ｉのような放射性トレーサで標識抗体が標識されているとき
は、この分析はガンマーカウンタを用いて行われる。あるいは、デバイスを光学
フィルムの上に置いて露光し、次いで露光度合を測定するか、最近では光ファイ
バー方式又は直接光検知方式で、光検知器により分析される。
【００３９】 全体的な操作法を記述したので、次いで、本発明による流体力学及び光学的側
面を述べる。
【００４０】 ウェルの底部のウェルの壁面方向の平均剪断応力（平均値τ）は最適化されて
いる。ここでいう剪断応力とは、ウェルＷの底部に存在する試薬又は血清液の構
成物質に、洗浄液が作用することが可能な程度の力を意味する。
【００４１】 図２に示すが、別の方法として、コンピューターモデルが作成され、反応容器
内の流れの解析に使われた。これらの解析により得られる、より好ましい具体例
は図２に示される。
【００４２】 ウェルの壁面方向に平均化した剪断応力の大きさが計算され、基本的な例に対
し規格化された。底部流路の壁面に突起物がない場合は、流れの速い本流は、上
下両層間の剪断力（或いは摩擦力）の結果、主にウェル内の流れだけを誘導する
。この流れは一般的に、本流に較べ、はるかに弱いものである。壁面剪断という
意味で最も効果的な流れは、縦横比（深さ対幅）が約０．５の場合に得られる。
もしウェルが深すぎると、誘発される流れはウェル壁の頂上に隣接した部分で、
弱くなりすぎる。ウェルが浅すぎるときは、良く揃った流れパターンの形成を妨
げ、その結果、壁面の剪断力は空隙の深さの減少に伴い低下（平均値τの低下）
する。
【００４３】 ウェル／突出部形状の好ましいデザインは図１Ａ，１Ｂ，２に示される、図２
は、図４のウェル中で実際の流体が流れる様子を明らかにするものである。なお
、本発明では、全般的に寸法は重要でないが、これら流体容器の設計の際は、寸
法的意義は大きい。
【００４４】 図１Ａ，１Ｂで、流路の深さは０．０１１インチである。流路の昇りと下りは
、２７．４°の傾きがある。流路は高さ０．０２０インチで変化する。設計図に
よると、流路の幅はおおよそ０．１５７インチである。突出部はウェルＷの中心
に位置する。流体容器の総体積はおおよそ２７０μｌである。
【００４５】 要は、本発明で選択した幾何学的形状は、設計概念を継続的に改善する何度も
の繰り返し検討の据え選択されたものである。ウェルの基本的な形は、長方形か
ら台形の上部形状へと変わった。
【００４６】 更に、ウェルの壁面はデバイスの排水性を一層容易にする。
【００４７】 図１Ａに示すレンズが使用されたとすると、レンズＬを透過する光学系は、本
デバイスを用いた各試験システムに対し、比較的弱い光でも、伝達できなければ
ならない。同時に、反応を起こしているウェルＷと反応を起こしていない隣接し
たウェルとの間の光の混信も防ぐことができなければならな。我々は、円筒形レ
ンズとウェルＷの平らなウェル底面の組合せにより、反応からの光が、比較的平
行な光束になることを見出した。底部Ｂと、不透明で（反応の有無を示す）放出
光を吸収するプラスチックでできた不透明部品Ｓを組み立てることで、光の混信
は最小化される。
【００４８】 ウェルＷと組み合わされた本発明の光学系は、かなりの部分が経験的に決めら
れた、苦心の折衷案であることが理解されるであろう。
【００４９】 デバイス大きさと体積が相対的に小さいことから、寸法が非常に重要であるこ
とが強調される。したがって、我々は本発明の一部として、実際のデバイスに関
連した、現時点で相応しいとされる製造用の設計図を示す。図４Ａから４Ｅに不
透明な底部を図示する。図５Ａから５Ｃにカバースリップを図示する。図６Ａか
ら６Ｄに光学的仕切り部品を図示する。これらは全て本発明の実際の寸法の理解
のために提供するものである。
【００５０】 読者は、我々が二つの組み合わせに発明を請求することを理解すべきである。
第一に、個別のウェル中での反応の有無を示す個別のレンズと、そのウェルとの
相互関係が、本発明の一部分を構成している。第二に連続した流路内のウェルの
相互関係が、本発明のもう一つ部分を構成している。例えば、ある種の実験手順
の場合、デバイスを開放してウェルが直接光放出にさらされても良い。この場合
、最初の反応を促進する血清を最小量にするための、突出部とウェルとの相互作
用が、この発明を構成する。
【００５１】 我々は反応検知のための全ての種類の標識の使用を意図している。我々は125
Ｉ及び化学発光を列挙したが、他の形態の標識も同様に使用される。例えば、増
強比色反応も使用できる。更に我々が主な用途として示したアレルギーの測定の
一方、他の種類の測定にも同様に使用できる。ここで他の種類の測定とは、腫瘍
マーカ、感染症、ホルモン、自己免疫や薬物乱用の検知が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 下から上にそれぞれ、底部容器本体、試薬吸入部分、ウェルとレンズを定義す
る上部カバースリップ、および、それに重なる光学的仕切り板を示す組み立て後
の生体外診断反応容器の側断面図。
【図１Ｂ】 下から上にそれぞれ、底部容器本体、試薬吸入部分、ウェルとレンズの無い光
透過部を定義する上部カバースリップ、および、それに重なる光学的仕切り板を
示す組み立て後の生体外診断反応容器の側断面図。
【図２】 透明なカバースリップ内のウェル内部を流れる瞬間流の流路の動きを描写する
拡大ダイアグラム。
【図３Ａ】 本発明の反応容器の入口から出口の間の連続した曲線で作られた突出部分を明
確にしている反応容器の底部部品の斜視図。
【図３Ｂ】 カバースリップは１８０°回転され、組み立てられることを示しているウェル
側からみたカバースリップの斜視図。
【図３Ｃ】 個々の診断用ウェルのそれぞれのレンズに重ねるための光学仕切り部分の斜視
図。
【図４Ａ】 反応容器母体の底部の底面図。
【図４Ｂ】 反応容器母体の底部の側断面図。
【図４Ｃ】 反応器母体内部の上面図。
【図４Ｄ】 反応容器母体の底部の反応容器への入口部分の端部の側断面図。
【図４Ｅ】 反応容器母体の底部の入口部分の上面図。
【図５Ａ】 円筒状レンズが合体されたカバースリップの上面図。
【図５Ｂ】 レンズの側断面を示すカバースリップの側断面図。
【図５Ｃ】 図５Ａの平板の底面図。
【図５Ｄ】 レンズのないカバースリップの上面図。
【図５Ｅ】 レンズのないカバースリップの側面図。
【図５Ｆ】 レンズのないカバースリップの底面図。
【図６Ａ】 反応容器の光学的仕切の底面図。
【図６Ｂ】 反応容器の光学的仕切の側断面図。
【図６Ｃ】 反応容器母体の光学的仕切の上面図。
【図６Ｄ】 光学的仕切部を拡大した側断面図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダイアナ イナースト アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サン ノゼ パーク パクストン プレース 4481 (72)発明者 アドニス カッシノス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サン ノゼ アルダーブルック レーン 1405 (72)発明者 シー． ベンジャミン ウーレー アメリカ合衆国 ＮＣ 州 チャペルヒル エルスワース プレース 108 (72)発明者 ブレット ウイルマース アメリカ合衆国 カリフォルニア州 トレ ーシー チャートウエル レーン 1740 (72)発明者 ウイリアム ジェイ． セル アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ベタ ルマ ケラー ストリート １ (72)発明者 エミ ジクリンスキー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 バロ アルト マーシャル ドライブ 866 (72)発明者 ドナルド マリノ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 スコ ッツ バレイ バハ ソル ドライブ 107 (72)発明者 サンデイ ヤマダ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サン ノゼ ケープ ポイント プレース 904 (72)発明者 レニー ライアン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サン ノゼ セイガー ウエイ 6276 (72)発明者 カレン デイング アメリカ合衆国 フレモント ハーレクイ ン テラス 3764 (72)発明者 マイケル ザツク アメリカ合衆国 サンノゼ オークランド ロード＃445 2151

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニングシステムに使用され
    る密閉容器であって、入口部と出口部を有し、入口部から出口部にかけて共通の
    試薬流路で結ばれたおのおの独立した多数の反応部を有し、次のものより構成さ
    れる： 反応により光を放出する反応体を受け入れるための底部を有し、内側にある多
    数のウェルを区画する透明な部品、 多数のウェルをもつ底部と、反応に伴う光をウェルの内部から透明部品の外部
    へ透過させるため、それぞれのウェルに少なくとも一つのレンズを有する透明部
    品、 多数のウェルを囲む底部、入口部から出口部にかけて多数のウェルを共通の試
    薬流路で結ぶ底部構造。
  2. 【請求項２】 請求項１において、バインディングアッセイを用いた液体試料のスクリーニン
    グシステムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 多数のウェルのそれぞれを定義する底部、連続した表面を定義する流路変更体
    、多数のウェルの内部で多数のウェルを液体で洗うことを可能にする入口部から
    出口部への流体の流れを偏向させる多数のウェルの一方を向く突起部を有する前
    記連続した表面。
  3. 【請求項３】 請求項１において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 多数のウェルそれぞれは容器の底面に平らな底部を有している。
  4. 【請求項４】 請求項１において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 多数のウェルそれぞれは入口から出口への共通の試薬流路を導入するための鈍
    角の角を定義している横面を有する。
  5. 【請求項５】 請求項１において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： それぞれウェルはアレルゲン、抗原あるいは反応体のグループからなる塗布体
    を有する。
  6. 【請求項６】 請求項１において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 複数のウェルのレンズの間で、一つのウェルの一つの反応により放出された光
    が他のウェルの上にあるレンズへ通過するのを防ぐための光学的に不透明な仕切
    を定義する部材。
  7. 【請求項７】 請求項１において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 多数のウェルを順番に連結している入口部から出口部への共通の試薬流路。
  8. 【請求項８】 請求項１において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器において、その密閉容器は入口部と出口部を有し
    、入口部から出口部への共通の試薬流路で結ばれた多数の独立した反応体を有す
    る領域を有しており、以下のものを含む： 内側に個々に反応物を受ける底部を有する多数のウェルを定義する部材、 多数のウェルを囲み、入口部から出口部にかけて多数のウェルを結ぶ共通の試
    薬流路を定義する底部構造、および 多数のウェルのそれぞれを定義する底部、連続した表面を定義する流路変更体
    、多数のウェルの内部で多数のウェルを液体で洗うことを可能にする入口部から
    出口部への流体の流れを偏向させる多数のウェルの一方を向く突起部を有する前
    記連続した表面。
  9. 【請求項９】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： ウェルの頂部表面からの深さが０．２インチである。
  10. 【請求項１０】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 共通の試薬流路の容積は３００μｌ以下である。
  11. 【請求項１１】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 流路変更体はウェルの中央部に位置している。
  12. 【請求項１２】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： ウェルはウェルの中に置かれたアレルゲン、抗原あるいは反応体を保持するた
    めに放射線で処理される。
  13. 【請求項１３】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 多数のウェル及びそれを含む内部の部品は透明である。
  14. 【請求項１４】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： その部品は、内側に多数のウェルを有し、ウェルにある反応体から放出される
    光に応じた光を個々のウェルの上に透過するためのレンズを有する。
  15. 【請求項１５】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 多数のウェルはそれぞれ平らな底部を有する。
  16. 【請求項１６】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 多数のウェルそれぞれは入口から出口への共通の試薬流路を導入するための鈍
    角の角を定義している横面を有する。
  17. 【請求項１７】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 個々のウェルは、アレルゲン、抗原及び反応体からなるグループから選択され
    た塗布体を含む。
  18. 【請求項１８】 請求項８において、バインディングアッセイによる液体試料のスクリーニング
    システムで使用される密閉容器は、さらに以下のものを含む： 入口部から出口部への共通の試薬流路は多数のウェルを連続的に結ぶ。
  19. 【請求項１９】 密閉容器の入口部から出口部における一連のバインディングアッセイを通じた
    液体試料のスクリーニングシステムにおいて、そのシステムは以下の工程からな
    る： 内部に多数のウェルを有し、それぞれが反応に応じた光を放出する反応体を保
    持した底部を有する透明な部品を供給すること、 異なったウェルに異なった反応体を置き、接着させること、 ウェル内の反応による光を透明部品の外部へ透過させるために、個々のウェル
    に少なくとも一つのレンズを供給すること、 多数のウェルを囲む底部、入口部から出口部にかけて多数のウェルを共通の試
    薬流路で結ぶ底部構造を供給すること、 入口部から出口部へ、共通の試薬流路で反応液を通し、多数のウェルの中で反
    応体と反応させること、 各々のウェルにおける反応体から試薬を洗い流すために、入口部から出口部へ
    の連続表面において洗浄液を通すこと、および ウェル内の反応体と試薬との反応の有無を調べるために、化学発光反応を起こ
    す反応指示剤を入口部から出口部への密閉流路に通すこと。
  20. 【請求項２０】 請求項１９において、密閉容器の入口部から出口部における一連のバインディ
    ングアッセイを通じた液体試料のスクリーニングプロセスは、更に以下の工程を
    含む： 多数のウェルのそれぞれを定義する底部、連続した表面を定義する流路変更体
    、多数のウェルの内部で多数のウェルの内部に溶液が接触することを可能にする
    入口部から出口部への流体の流れを偏向させる多数のウェルの一方を向く突起部
    を有する前記連続した表面を多数のウェルのそれぞれで定義すること。
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