KR940002466B1 - 유체 처리장치 및 이를 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1도은 본 발명의 양태의 평면도이다.
제2a도는 첫번째 지점에서 직선(2-2)를 따르는, 제1도의 장치의 측단면도이다.
제2b도는 두번째 지점에서 직선(2-2)를 따르는, 제1도의 장치의 측단면도이며, 용기 형성을 예시하는 것이다.
제3도는 본 발명의 장치를 사용하는 분석용 유체 처리 시스템의 개략도이다.
제4도는 본 발명의 유체 지지체의 다른 양태의 평면도이다.
제5도는 제4도의 양태의 측단면도이다.
본 발명은 소량의 유체를 처리하는 방법과 장치에 관한 것이다.(본 바렴의 명세서 및 특허청구의 범위에 사용되는 바와 같이, "유체"라는 용어는 액체 단독 또는 기체를 제외한 어떤 종류의 특정 물질을 함유하는 액체를 포함한다.) 특히, 본 발명은 유체의 변형성 지지체에 변형력을 가하고 변형되는 동안 지지체에 유체가 부착되도록 유체를 교반하고, 혼합시킴으로써 소량의 유체를 혼합시키는 데에 사용되는 장치와 방법에 관한 것이다.
본 발명의 장치와 방법은 특히, 소량의 샘플을 사용하여 처리하는 경우에 적용한다. 본 발명의 장치와 방법을 사용하는 한가지 예는 임상 실험실인데, 여기에서 화학분석가는 유체 샘플(이들 시약에 가하여 각각의 반응컵에서 혼합한다)과 함께 사용한다. 이러한 반응컵은 재봉 골무의 형상과 크기를 갖는 성형 플라스틱이 대표적이다. 때때로 이러한 반응컵은 많은 구획, 광학용 목시창(viewing window), 또는 원심분리용 형태를 포함하는 특별한 형태이다. 일반적으로, 반응컵은 자동충전기가 장치되어 있더라도 손으로 특정형태의 자동화 장치에 장치한다. 상이한 위치로 컵을 이동시키기 위해 복잡한 기계가 조립되므로 분석방법에서 필요로 하는 여러 조작을 수행할 수 있 다. 분석 마지막에 생물학상 위험을 일으킬 수 있는 물질을 엎지르지 않도록 컵을 조심스럽게 꺼낸다. 일반적으로 컵의 용적은 상당히 크며, 수백 μl이다. 샘플과 시약의 혼합은 여러방법으로, 즉 원심적, 액압배출에 기인하 난류, 자기교반 막대 또는 혼합날 또는 패들(이는 연속 샘플간에 세척을 필요로 한다)을 사용하여 수행할 수 있다. 각각의 플리스틱 컵은 벽이 적당히 두껍고 열전도성이 나쁘므로 수욕을 사용하는 온도 평형이 신속하게 이루어지기는 어렵다. 또한, 각각의 컵은 각각 1 내지 수센트로 비교적 가격이 비싸다.
본 발명의 명세서에서 더욱 상세히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 선행기술장치의 문제점을 최소화하거나, 제거하거나 또는 완전히 극복하는 유체처리 시스템을 제공한다. 예를 들면, 매우 소량, 심지어 50㎕미만의 유체도 처리할 수 있다. 본 발명의 장치는 장치 내에서 또는 시약과 혼합할 경우, 반응 혼합물과 접촉하는 어떤 외부 혼합기로 사용하지 않고 유체 샘플의 혼합을 촉진시킨다. 또한, 이러한 시스템은 우수한 열전도성을 촉진하여 혼합시스템의 온도 구배를 최소화시키는 장치를 제공한다. 또한, 이러한 시스템은 사용된 물질을 간단하고 안전하게 처리하여, 1회용(disposables)을 사용하고 별도의 반응컵을 사용하지 않음으로써 노동비 및 기계비용을 감소시켜 비용 감소를 용이하게 한다.
비교적 소량의 유체를 처리하기 위한 많은 장치와 방법이 제안되었다. 이러한 장치의 방법은 유체를 운반 및 혼합시키기 위한 여러 장치를 사용한다. 예를 들면, 미합중국 특허 제3,650,698호에는 유체 샘플 및/또는 시약을 반응 강화제의 무수현탁액(이는 다른 자기장에 적용되는 경우 혼합을 촉진시키는 자기 입자를 함유할 수 있다)다량 또는 소량을 함유하는 필름 스트립에 분산시키는 방법이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제3,854,703호에는 지지체상에 남아 있는 유체용량에 가스가 분사되어 유체와 지지체사이에 상대운동을 야기시켜며, 따라서 유체의 혼합을 촉진시키는 시스템이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,265,544호에는 샘플 홀더를 왕복운동시켜 이에 함유된 유체의 혼합을 촉진시키기 위한, 회전축과 샘플 홀더에 연결된 회전솔레노이드가 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,390,499호에는 혼합을 촉진시키기 위한 방사 회전자(Spinning rotor)로 사용하기에 적합한 시험용기[이는 샘플 구획, 및 사전포장된 시약용 구호기 및 일체 큐벳(Cuvette)을 포함한다]가 기술되어 있다. 이러한 시약은 파손되기 쉬운 봉인을 통해 분석될 샘플을 함유하는 샘플 구획에 도입하기에 적합하다. 샘플 및 시약은 파손되기 쉬운 또다른 봉인을 통해 큐벳에 도입한다. 여기서 혼합물은 회전 막대 또는 맥동 진동판 같은 기계장치를 사용하여 교반한다.
본 발명은 변형성 지지체상에 유체용량 일부를 놓고 지지체를 변형시킴을 특징으로 하여 유체 용량 전체에 유체 매개변수 구배(예 : 물질구배 또는 오도구배)를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한면에 있어서, 변형성 지지체는 가역변형성(reversibly deformable)이며, 유체 부분은 지지체에 적용된 변형력의 교대 적용 및 해제에 의해 혼합된다. 변형력의 크기는 특정 적용에 따라 연속적으로 또는 불연속적으로 변할 수 있다.
또한, 본 발명은 소량의 유체를 함유 및 /또는 혼합시키기 위한 장치에 관한 것이다. 한 면에 있어서, 이러한 장치는 유체 샘플을 수용하는 가역변형성 지지체 ; 유체부분을 가역변형성 지지체위에 분산시키는 장치 ; 및 힘을 가하여 지지체를 변형시키고 지지체 위에 유체부분을 혼합시키는 장치로 이루어진다. 다른 면에 있어서 이러한 장치는 액체불투과성 연성시이트, 시이트용의 실질적으로 단단한 지지체(이는 시이트에 인접한, 선택된 단면형을 갖는 웰(Well)을 위미한다) 및 웰의 선택된 단면형에 시이트를 거꾸로 순응시키는 장치로 이루어진다. 크기가 다양한 웰을 장치에 사용하여 샘플용량이 다양한 유체 용기를 제공할 수 있고, 시이트를 지지체에 대해 이동시킴으로써 본 발명의 장치가 사용되는 유체 처리 시스템중의 여러 위치에 유체용량을 운반하는 수단을 제공할 수 있다.
먼저 제1도 및 제2도에 대하여, 본 발명의 특별한 태양은 시이트(12)같은 유체 샘플을 위한 제1지지체를 포함하는 유체처리용 장치(이는 일반적으로 10으로 나타낸다)로 이루어짐을 도시한다. 시이트(12)는 가역변형성이며, 일반적으로 액체 불투과성이다. 이는 얇은 탄성중합성 필름으로부터 간편하게 제조할 수 있다. 시이트를 라텍스 또는 실리콘 고무로부터 제조할 경우, 시이트의 두께는 약 0.002 내지 0.04인치, 바람직하게는 0.004 내지 0.006인치가 적합한 것으로 밝혀졌다. 사용되는 정확한 두께는 선택된 물질의 강도에 따르며, 또한 물질의 열전도성 및 특정 용도에 따를 수도 있다. 중요한 특징은 유체용량은 시이트(12)에 직접 사용되며 시이트(12)에 의해 지지되므로 후술하는 바와 같이 대표적으로 시이트에 작용하는 변형력에 의해 시이트(12)가 파단되지 않는다는 것이다. 또한, 제1지지체는 연성 스트립 또는 테이프(이는 롤형태로 감을 수 있다)로 제공되거나, 쉽게 분산시키기 위하여 카셋트로 제공될 수 있다.
시이트(12)는 하나 이상의 웰(20)을 형성하는, 실질적으로 단단한 지지체(14)위에 지지된다. 웰(20)은 단일 또는 복수 단위로서 존재할 수 있고, 이의 크기는 동일하거나 상이할 수 있다. 단일 웰의 대표적인 총용량은 특정 온도에서 250 내지 2500㎕이지만, 다른 용도에서는 상이할 수도 있다. 또한, 각각의 웰은 제1구획(22)과 제2구획(24)[이는 단일 웰(20)내에 상이한 단면형을 형성시키며 또한, 시이트(12)와 함께 크기가 다양한 유체용기 및 차입구(receptacle)를 만든다]으로 도시된 바와 같은 여러 부분 및 구획을 포함할 수 있다.
유체의 혼합을 촉진시키거나, 시이트(12), 지지체(14) 및 웰(20)으로부터 유체 차입구를 형성하기 위해 시이트(12)에 변형력을 가할 필요가 있다. 편리한 한가지 방법을 제2도에 도시하지만, 유사한 결과를 획득하는 다른 방법을 이용할 수도 있다. 제2도에서 도시한 바와 같이, 웰(20)의 바닥 부분은 시이트(12)에 변형력을 가하기 위한 진공원(도시되지 않음)에 연결된다. 대표적으로, 진공원은 도관(26)을 통하여 웰(20)의 바닥에 연결된다. 제2도는 동일한 도관(26)에 의하여 연결되는 각각의 웰(20)을 나타내지만, 각각의 웰은 자신의 진공원에 의해 연결될 수 있거나 웰(20)의 여러조합이 특정 용도를 위해 서로 연결될 수 있음은 명백하다. 따라서, 특정 용도에 있어서, 시이트(12)의 특정 부분은 웰(20)일부의 단면형에 일치하도록 제조할 수 있는 반면, 동시에 시이트(12)의 다른 부분은 웰(20)의 다른 부분에 변형력을 가할 수 없으며, 따라서 편평한 구조로 남아있다고 생각된다.
시이트(12)는 반경질 또는 경질 부분(18)을 포함할 수 있는데, 이는 지지체(14)에 대해 시이트(12)의 운반을 촉진시키는 데에 적합하지만, 시이트(12)의 제한된 면적을 노출시킨다. 시이트(12)의 노출된 면적은 웰(20)위에 운반 및 위치될 수 있는 유체 샘플(16)부분을 수용하기에 적합하다. 유체 샘플(16)이 시이트(12)상에 존재하고 웰(20)위에 위치하면, 진공원이 작동되어 웰(20)내의 압력을 감소시키며, 따라서 시이트에 압력차를 생기게 하여 시이트(12)를 변형시킨다. 제2b도에서 가장 명백히 알 수 있는 바와 같이, 진공원이 작동하면 시이트(12)아래의 압력을 감소시킴으로써 시이트를 변형 및 연장시키고 웰(20)의 단면형에 일치시킨다. 진공(즉, 변형력)의 크기를 변화시킴으로써 유체 샘플(16)과 시이트(12)사이의 경계면적도 변화되며 유체의 물리적 교반과 혼합이 이루어진다.
물리적 혼합은 유체의 혼합 및 시이트(12)와 지지체(14)의 벽의 접촉 때문에 유체 전체물질의 농도구배를 감소시킬 뿐 아니라, 열평형을 촉진시키다. 지지체(14)는 통상적인 온도조절장치(예 : 수관 또는 전열기)를 사용하여 제공되어 유체용량을 특정의 바람직한 온도에서 유지시킬 수 있다. 시이트(12)와 지지체(14) 사이의 공간을 제거하고 구조적 한도내에서 시이트(12)의 두께를 최소화함으로써 지지체(14)와 유체 샘플(16)사이에 매우 효율적인 열전이가 일어난다. 따라서, 많은 화학분석을 정확하게 하기 위해 필요한 유체 샘플내에서 열평형이 신속하게 이루어질 수 있다. 웰(20)의 표면 단면형 위에서 시이트(12)를 신장시키면 시이트(12)의 두께가 감소되며 유체 샘플(16)과 지지체(14)사이에 열전이 속도가 증가한다. 특정 적용에 요구되는 시간과 함께 압력의 크기를 조절하여 웰(20)내의 시이트(12)의 신장율을 변화시킴으로써 완전한 혼합작용을 제공할 수 있다.
대표적으로, 임상 연구소에서 분석용으로 사용하는 통상적인 유체 샘플과 시약에 대해 100㎕ 미만의 유체용량을 수용할 수 있고, 이는 다른 용기가 필요없이 시이트(12)에 지지될 수 있다. 다른 용기 없이 지지될 수 있는 유체용량의 실제량은 유체에 의해 용이하게 습윤될 수 있는 면적에 따른 것이다. 유체와 지지체 표면의 특정표면 특성이 상기 요인이 될 것이다. 그러나 특정 용도에서, 시이트(12) 위에 일부 기계 장치를 설치하여 시이트위의 특정 위치에서 유체 샘플을 부분적으로 수용하는 것이 바람직할 수 있다. 제4도 및 제5도에서 구체적으로 도시한 바와 같이, 시이트(12) 위의 두꺼운 부분(36)으로 구성되는 연속 리브(rib)생성물을 사용할 수 있다. 대표적으로 리브(36)는 변형되지 않고, 유체 샘플이 침전될 수 있는 밀폐된 표면적을 한정한다. 밀폐된 시이트 물질은 얇게 제조되며, 이는 전술한 바와 같이 변형되어 유체 차입구를 형성할 수 있다. 따라서, 유체는 표면장력에 의하여 시이트(12)위에 전부 함유되거나, 기계장치 또는 기계장치와 비기계 장치의 조합에 의해 시이트(12)위에 일부가 함유될 수 있지만, 기계장치에 의해서는 시이트(12)위에 전부 함유되지 않는다. "전부 함유되지 않는다"라는 용어는 유체가 벽체(들)같은 기계장치에 의해 완전히 밀폐되지는 않음을 의미한다. 예를 들면, 제4도에서 바닥과 측벽을 형성하는 시이트(12)와 연속리브(36)가 유체를 일부 함유한다 ; 그러나 상면 벽체가 유체를 전부 함유하지는 않는다.
시이트(12)위에 제공되는, 별도의 수용 장치가 없을 경우, 예를 들면 요소, 혈액 등과 같은 체액은 5 내지 200㎕의 유체용량으로 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 시약 시험 및 분석에 사용되는 대표적인 유체의 경우, 약 20 내지 100㎕의 액적은 충분히 처리된다. 유체용량은 유체용량의 추가반응 또는 가공이 일어날 수 있는 적절한 지지체 이동기구(도시하지 않음)에 의해 웰(20)의 한 장소에서 다른 장소로 이동할 수 있다.
지지체(12)는 스트립, 테이프 또는 시이트(이는 권심에 감겨있고 장치의 출구쪽의 롤에 의하여 감긴다)로서 제공될 수 있다. 롤을 구동시키는 통상적인 기구를 사용할 수 있다. 또한, 미세가공단위 또는 기술을 사용하는 구동기구는 편리하게 조정되어 자동화 시스템을 제공할 수 있다. 유체 샘플상에서 수행하는 처리를 완결시킨 후, 유체용량은 시스템을 통하여 폐기 장소로 이동되어 흡연 또는 다른 방법으로 유체를 시이트로부터 제거할 수 있다. 이어서, 필요한 경우, 사용된 시이트 부분을 절단하여 인접하게 폐기시키기에 적합한 용기내에서 폐기시킬 수 있다.
유체 지지체에 연성 액체-불투과성 시이트(12)를 제공하는 각종 탄성중합체를 사용할 수 있다. 예를 들면, 라텍스, 실리콘 고무, 스티렌 부타디엔, 폴리우레탄 등이 유용한 것으로 밝혀졌다. 경질 지지체(14)는 통상적으로 적합한 물질(예 : 금속 및 플라스틱)로부터 제조할 수 있다.
웰(20)은 여러 크기로 제공될 수 있다. 단일 유체용량은 크기가 상이한 웰에 수용될 수 있다는 것은 쉽게 이해될 것이다. 유체 지지체가 경질 용기등일 경우, 용기들을 웰로부터 개별적으로 또는 함께 제거하지 않으면서 이를 새로운 장소에 옮기지 않고 유체 용기를 지지체 기구 반대쪽에 자동적으로 이동시킬 수는 없을 것이다. 시이트(12)는 가역변형성이므로, 적용된 변형력이 완화되면 시이트(12)는 실질적으로 이의 원래 배향으로 회복되며, 이는 시이트(12)와 유체 액적(16)을 다른 위치로 이동시킨다.
시이트(12)는 각각의 지지체 또는 기판(18)과 함께 도시되지만, 기판 구조는 권체끝(rolled edge), 비트, 리브 또는 두꺼운 단면의 형태로 시이트(12)로 직접 형성될 수 있다. 또한, 시이트(12)는 어떤 다른 지지체 없이 사용할 수 있다. 그러나 후자의 구조는 시이트(12)의 탄성중합체 때문에 자동화 세팅(setting)에서 더 복잡한 공급기구를 필요로 할 수 있다.
제3도에서 본 발명의 장치를 사용하는 시스템의 개략도를 예시한다. 첫번째 지지체는 자동조정 이동기구(도시하지 않음)에 의해 지지체(14)의 표면 반대쪽으로 이동시키기에 적합한 권체 형상으로 테이프(12)로 제공되는 것이 편리한다. 지지체(14)는 웰(20)을 한정한다. 이러한 시스템은 유체 분배장치(28), 시약 분배 장치(30), 분석기(32) 및 폐기유니트(34)를 제공한다. 이러한 유니트는 시이트(12)의 상부면 위에 위치한다. 또한, 테이프 권취장치는 사용한 테이프가 시스템에서 벗어남에 따라 이를 감기 위해 제공된다. 테이프 또는 시이트는 유체 분배장치(28) 및 시약 분배장치(30)에 개별적으로 또는접합되어 연결된 산출(indexing) 장치를 포함할 수 있으므로, 유체와 시약 분배는 산출장치에 의해 나타난 바와 같이 테이프 또는 시이트의 위치에 민감하다. 진공원(38)은 도관(26)을 통해 웰(20)과 서로 연결되며, 유체 조절장치, 예를 들면, C1,C2및 C3밸브에 의해 조절된다.
대표적인 방법으로, 유체 액적은 유체 분배장치(28)로부터 시이트(12)위에 분배된다. 이어서, 이러한 액적은 경질 지지체(14)의 상부를 가로질러 웰(20)(여기서, 진공원이 작동할 수 있다)윗쪽의 위치에 수평 및 수직으로 이동된다. 시약 분배장치(30)는 필요한 경우에 시약을 분배하기 위해 제공된다. 진공원이 작동하면 시이트(12)는 한정된 표면 단면형을 따라서 웰(20)로 펼쳐져 추가의 유체를 수용하기에 적합한 용기를 형성한다. 필요할 경우, 시약을 분배장치(30)로부터 분배시키고 진공원의 압력을 조정하여 시약과 샘플의 혼합을 촉진시킨다. 필요한 경우, 시스템 중의 이 위치에서 또는 가능하게는 다른 위치에 통상적인 분석장치(32)를 사용하여 혼합된 유체 샘플의 분석을 수행할 수 있다. 이러한 방법에는, 예를 들면, 원거리에서 수행되는 분석으로 피페팅(pipetting) 또는 다른 흡입기구를 사용하여 웰로부터 샘플을 제거하는 방법 또는 적절한 탐침 등을 사용함으로써 웰중에서 샘플을 직접 분석하는 방법을 포함할 수 잇따. 분석을 완결시킨후, 진공을 제거하고 연성 테이프를 이의 원래형상으로 회복시킨다. 이어서, 테이프 스트립을 경질 지지체(14)를 따라서 폐기 유니트(34) (이는 유연한 시이트위에 남아있는 유체를 배출시킨다)아래쪽의 위치로 이동시킨다. 그후, 시이트를 감고, 이를 절단하여 보유하거나 안전한 방법으로 분배할 수 있다. 유체 샘플 분배인 장치, 시약 분배장치 및 유체 제거장치를 개별적으로 기술했지만, 이의 작용은 특정 용도에 따라서 통상적인 방법으로 여러가지 결합될 수 있다. 예를 들면, 단일 피페팅 기구를 사용하여 유체 샘플과 시약을 분배하고, 또는 필요한 경우에 분석시험을 종결시킨 후 혼합된 유체샘플을 배출할 수도 있다. 특정 용도 및 계측을 위하여 본 예의 시스템의 여러 변형이 가능하다는 것은 명백하며, 트겅 용도 및 장치는 유체중 물질의 탐지 및/또는 측정을 위한 각종 업자 또는 물질 탐지 시스템을 포함할 수 있다.
인간 체액중 물질의 탐지 및/또는 측정을 위한 의학 진단분야에 한가지가 적용된다. 예를 들면, 본 발명은 광학섬유 탐침 및 계측과 함께 사용하여 탐침에 의해 전송되는 상이한 신호강도를 탐지할 수 있다. 광학 탐침은 대표적으로 Y-커플러(coupler)에 의해 접점에서 연결되는 입력 섬유 및 출력 또는 탐지 섬유로 이루어질 수 있다. 광학섬유에는 본 발명에 따라서 형성된 유체 차입구에 함유된 유체 샘플로 연장될 수 있는 탐침 팁(probe tip)이 있다. 통상적으로 형광 염료 또는 입자를 유체 샘플에 가하면, 광학 탐침을 통해 전송된 전자기선의 입사빔을 조사하여 제조된 샘플의 형광은 샘플중의 분석물의 양에 따른다. 유체 샘플로부터 발생된 부호는 탐침의 팁을 통하여 탐지기 섬유로 전달되어 탐지기에 의해 포착되는 출력 부호를 만든다. 탐지기는 광자를 수용하여 상이한 강도의 부호를 판별하는 형태로 이를 전환시킬 수 있는 장치이다. 광전 배증관이 대표적인 예이다.
형광을 수득하는 용량은 광학섬유를 제조하여 측정한다. 용량 형태는 일반적으로 원추형이다. 대표적으로 광학섬유는 코어(core)부분과 하나의 피복부분으로 구성되며, 이의 직경과 상대굴절률에 의해(섬유의 팁에서) 원추의 반각과 원추의 최소 직경을 측정한다. 유효축 길이는 섬유팁으로부터 축거리를 증가시키면서 여자(excitation)빔의 강도 및 여자광도의 감소에 의해 측정한다. 이 속도는 원추의 반각(즉, 섬유수용각)에 따르며, 반각이 커질수록 광도의 감소속도가 커지고 따라서 유효 원추길이는 짧아진다. 또한, 유효 축길이는 섬유로부터 효율의 감소속도(이에 의해 섬유는 공급원으로부터 부호를 수집한다)에 의해 측정한다. 또한, 이러한 속도는 섬유 수용각에 따른다. 각도가 더 커지면 짧은 축거리에서 집합효율의 저하가 시작된다. 또한, 강도 감소에 영향을 주는 것은 광선산란 및 매질의 흡수성이다.
사용되는 대표적인 광학섬유는 일반적으로 직경이 약 5 내지 약 500μ, 더욱 일반적으로 약 10 내지 100μ이다. 유효샘플용량의 원추반각은 일반적으로 약 8 내지 약 60˚, 더욱 일반적으로 약 10 내지 약 3˚이다. 또한, 축의 유효길이는 일반적으로 섬유직경의 약 0.5 내지 약 10배이고, 더욱 일반적으로 섬유직경의 약 1 내지 약 5배이다.
특히 유용한 광학섬유장치는 편리하게는 압력부(여기로 여자광선을 공급한다), 탐침부(이는 샘플중에 함침된다) 및 탐지부로 언급되는 3개의 말단부와 접점에서 연결되는 3개의 광학 섬유로 이루어지는, 커플러로 알려진 시판 장치이다. 본 발명에 사용하기에 편리한 형태로, 섬유는 입력부에 들어가는 모든 광선이 탐침부로 전달되도록 연결된다. (형광 방사로부터) 탐침부에 들어가는 광선은 도관 접합점에서 갈라져서 한부분은 입력부로 이동하고 다른 탐지부로 이동한다. 또한, 거의 모든 형광을 탐지부로 향하게 하는 이색 거울을 접합점에서 사용할 수 있다. 이러한 장치는, 예를 들어, 다음 회사에서 시판한다 : [Kaptron Incorporated, Palo Alto, California].
여자광선은 샘플 전체 또는 샘플의 주요부분을 여자광선으로 조사함으로써 제공될 수 있다. 또한, 바람직하게는 여자광선은 측정된 샘플용량이 조사된 용량에 비례하도록 광학 섬유에 의해 제공될 수 있다.
본 발명은 샘플중에 분석물(여기서, 분석물의 양은 총 형광 또는 관찰된 형광변동 형태에 영향을 준다)을 측정하는 데에 사용할 수 있다. 분석물은 리간드와 이의 균질한 수용체로 이루어진 특정 결합 쌍의 일부분이다. 광학섬유는 샘플 용량으로부터 형광을 수용하는 데에 사용한다. 형광변동을 관찰하기 위해 장기간에 걸쳐서 단일 용량을 관찰하거나(여기서, 입자는 용량의 안밖에는 이동한다) 또는 여러개의 용량물을 동시에 또는 연속적으로 주사함으로써 이러한 여러 용량 또는 이의 조합물을 관찰한다. 따라서 한정된 수준으로부터 미리 결정된 형광차를 갖는 관찰된 용량의 %는 매질중 분석물의 양에 관련이 있을 수 있다.
형광변동은 입자의 여러조합 및 연속 매질에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들면, 이러한 조합물은 비형광 용액중에 일정 강도에서 형광되는 입자, 비형광용액중에 여러 강도에서 형광되는 입자, 형광용액중에 비형광 입자 및 형광용액 중에 형광되는 입자를 포함할 수 있다. 또한, 형광변동은 입자, 형광되는 비형광입자 또는 비형광되는 형광입자가 응집된 결과일 수 있다. 입자는 천연 또는 합성 중합체, 천연입자(예 : 혈액세포 및 박테리아 같은 비리온 및 세포)등으로 이루어질 수 있다. 입자크기는 0.05 내지 100μ이며, 천연입자는 일반적으로 직경이 약 0.1 내지 10μ이다.
상술한 장치와 방법은 많은 기록 및 시약과 함께 형광분석에 사용할 수 있다. 기록중의 한그룹은 액체 샘플로부터 총 형광을 측정하는 것을 포함한다. 다른 그룹은 형광입자의 측정을 포함한다. 이러한 그룹은 균질하게 형광성인 입자가 분리될 수 있다 즉, 기본적으로 형광 또는 비형광인 두개의 입자 집단이 있으며, 특정 수준 이상의 형광은 양성 또는 음성 결과로 정의된다. 다른 그룹은 형광부자가 항체(Ab)에 직접 접합되고 이어서 세포에 직접 결합하는 기록을 포함한다[참조 : 1982년 7월 12일 출원된 미합중국 특허원 제397,285호].
한가지 접근방법으로, 입자는 균질하게 형광될 수 있다. 퀀처 라벨(quencher label)을 입자에 결합시킨 결과, 입자는 비형광으로 된다. 예를 들면, 입자에 결합된 리간드(여기서, 리간드는 분석물의 동족체이다)를 갖는 형광 입자를 제조할 수 있다. 목탄 입자는 항리간드(특히 리간드에 결합되는 수용체)와 공액될 수 있다. 분석 매질중에 분석물을 함유하는 샘플, 형광입자의 공액된 리간드 및 목탄 입자와 공액된 항리단드를 결합시킴으로써 예정 시간에 걸쳐 형광입자에 결합되는 목탄입자의 수는 매질중 분석물의 양에 의하여 결정된다. 따라서, t1시간에서 샘플용량을 조사하여 몇 %의 샘플용량이 한계값보다 큰 형광을 생성하는지 측정한다. 일정 시간후, t2시간에서 동일한 측정을 반복한다. 한계값 보다 큰 샘플용량%의 변화율은 매질중 분석물의 양과 관련있다. 이러한 분서은 리간드와 항리간드의 비공유 결합중간물을 통해 목탄입자를 형광입자에 결합시키면 형광 입자의 냉각이 종결되거나 거의 종결된다고 가정한다. 전체 형광의 몇 %만을 목탄입자로 급냉시킨 다음, 이의 분석은 각종 형광을 갖는 입자의 불균질한 집단과 근본적으로 같다.
형광 입자의 불균질한 집단은 여러 방법으로 생성될 수 있다. 예를 들면, 한가지는 입자의 응결 또는 응집을 포함하는 것이다. 분석물은 결합 위치에서 다가 수용체 또는 항체일 수 있다. 형광입자를 리간드와 공액되어 다가 수용체는 입자간 브리지(bridge)로 작용할 수 있다. 이러한 방법으로, 매질에 존재하는 분석물의 양이 많을수록, 생성되는 응집물의 수도 많아진다. 이어서, 둘 이상 또는 셋 이상의 응집물인 입자로 목적한 입자를 선택할 수 있다. 또한, 적당한 전자장치를 사용하여 전체 입자수 및 각 집단의 멤버수를 계산하면서 응집물의 크기를 측정할 수 있다. 응집물의 크기가 증가함에 따라, 응집입자의 형광도 증가하지만, 응집물의 입자수가 증가하지는 않는다.
불균질 집단을 갖게하는 두번째 방법은 이미 일부 숙고하였는데, 여기서 형광입자에 퀀처가 결합되면 오직 부분적으로만 형광이 감소된다. 또한, 불규질 집단은 비형광 입자를 가질 수 있으며, 여기서 형광 분자는 매질중 분석물의 양 또는 입자중 결합 위치의 수에 비례하여 입자에 결합된다. 예를 들면, 불균질 집단은 항리간드에 결합된 형광분자를 가질 수 있다. 리간드는 비형광 입자에 결합될 수 있다. 형광 공액된 항리간드는 분석물 함유 샘플과 결합되므로 분석물은 항리간드의 결합위치를 충진시킬 수 있고, 남은 결합위치는 샘플중 분석물의 양과 관련있다. 리간드 공액된 입자를 매질에 가하면, 잔류 형광공액된 수용체는 입자에 결합되어 각종 형광 입자의 분포를 제공한다.
또한, 다른 기술은 입자 응집을 사용함으로써 구체적으로 설명할 수 있다. 이 기술에서, 비형광 입자를 사용하며 연속성은 형광으로 된다. 따라서 응집물이 샘플 용량중에 존재하면, 관찰된 형광은 실질적으로 감소할 것이다. 또한, 이러한 입자는 비형광이지만 형광의 여자에 대해 실질적으로 불투명해야 한다. 따라서, 이러한 입자는 응집물 용량보다 실질적으로 큰 용량으로 형광의 탐지를 억제하면서 실질적으로 음염을 생기게 할 것이다.
형광 입자의 불균질 집단의 수득하는 또다른 방법은 형광 태그(tag)로 비형광 입자를 표시하는 것이다. 예를 들면, 비형광입자는 세포표면에 다수의 항원을 갖는 세포일 수 있고, 존재하는 다수의 각종 항원이 있다. 형광표지된 항체를 특정 표면 항원에 사용함으로써 비형광세포의 특정 세트를 형광으로 된다. 이러한 세포의 존재여부 탐지는, 예를 들면, 적혈세포(RBC) 그루핑(Grouping) 및 타이핑(typing) 같이 바랍직한 세포확인방법이나, 예를 들면, A, B, O 시스템에서 형광태그를 항-A항체에 접합시키면 결합되고 분석물이 B 또는 O형 혈액을 함유하는 경우보다 샘플이 A형 또는 AB형 혈액의 A항원을 함유하는 경우 세포형광이 더욱 크게 증가할 것이다.
항체 이외에 특정 렉틴은 RBC 표면항원에 여러수준으로 결합하는 것으로 알려져 있으며, 이는 형광측정 분석에 사용하기 편리한 수용체이다.
일반적으로, 오직 두집단, 즉 비형광 세포와 거의 균질한 형광 세포를 접근시키기 위해 일부 위치에서 세포표면상에 이용가능한 결합 위치를 거의 포화시킬 수 있음에도 불구하고 형광 수준의 분포가 있다.
현재 바람직하지는 않지만, 타이핑 적혈 세포(RBC5) 또는 식별 적혈 세포(RBC)항원 또는 이의 항체는 탐지가능한 부호를 제공하는 형광 입자를 사용하는 분석에서 형광 퀀쳐로서 RBOS를 사용함으로써 효과적일 수 있다. RBC 항원, 일반적으로 항체 또는 렉틴(이후 "수용체")에 결합하는 물질은 형광입자에 공액된다. 입자-공액 용액을 적합한 완충액과 함께 적혈 세포(예 : 전혈)와 합친다. 항원이 결합 또는 수용체에 특이적인 결정 위치를 갖는 RBCS상에 존재하면, 공액된 입자는 형광 퀀쳐로서 작용하는 RBC에 결합한다.
또한, RBC 항원에 대한 항체의 존재를 측정할 수 있다. 상이한 세가지 기술을 사용할 수 있다. 첫째, 형광 표지 항체는 공지그룹의 테스트 RBCS상의 항원위치에 대해 혈장 또는 혈청 샘플중의 항체와 경쟁하며, 관찰된 세포 형광은 샘플중의 특정 항원에 대한 항체의 양이 증가함에 따라 감소한다. 또한, 테스트 RBCS는 형광으로 착색될 수 있고, 혈청과 결합할 경우, 존재한다면 특정 항체는 형광 세포를 응집시킨다. 세번째 방법으로, 형광비트는 목적표면 항원과 공액될 수 있고, 샘플에 존재하는 항체는 공지된 형태의 RBCS와 항원공액된 형광입자간의 브리지로서 작용한다. 이러한 상황에서 형광이 감소하면 항체가 존재함을 나타낸다.
플루오레서(fluorescer)를 사용하기 위해 높은 흡광계수가 바람직하며, 10,000㎝-1M-1과량, 바람직하게는 100,000㎝-1M-1과량이어야 한다. 또한, 형광체는 양자 수율이 높아야 하는데, 이는 0.3 내지 1.0이 바람직하다.
또한, 플루오레서는 바람직하게는 20nm 이상, 보다 바람직하게는 30nm 이상의 큰 스토크 이동을 갖는 것이 바람직하다. 즉, 흡수 및 방사최대치간의 파장에서 상당한 범위와 차이가 있는 것이 바람직하다.
많은 바람직한 특성을 갖는 플루오레서의 한그룹은 크산텐염료인데, 이에는 3,6-디하이드록시-9-페닐-크산트하이드롤로부터 유도된 플루오레스세인 및 3,6-디아미노-9-페닐크산텐으로부터 유도된 로사민 및 로다민이 포함도니다. 로다민 및 플루오레스세인은 9-o-카복시페닐 그룹을 함유하고, 9-o-카복시-페닐크산텐의 유도체이다.
이러한 화합물은 페닐그룹상의 치환체의 존재 또는 부재하에 시판된다.
형광 화합물의 다른 그룹은 알파 또는 베타위치, 일반적으로 알파위치에 아미노그룹을 가는 나프틸아민이다. 나프틸아미노 화합물에는 1-디메틸아미노 나프틸-5-설포네이트, 1-아닐리노-8-나프탈렌 설포네이트 및 2-p-톨루이디닐-6-나프탈렌 설포네이트가 포함된다. 다른 플루오레서에는 쿠마린(예 : 움벨리페론) 및 회토류 킬레이트(예 : Tb,Eu 등)가 포함된다. 플루오레서는 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : Brand et al., Ann.Rev. Biochem., 41, 843-868(1872) 및 Stryer, Science, 162, 526(1968)].
표준기술을 사용하여 적절한 입자를 플루오레서와 결합시켜 형광비드 또느 미세구체를 제조한다. 형광입자는 시판된다. 형광입자의 크기 및 조성은 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로 비드는 불활성 물질로 제조하며 다수의 형광 담색 작용체를 포함한다. 비드는 비드당 큰 부호를 제공하기 위해 충분한 농도의 형광 작용체를 갖는다. 비드에는 각종 유기중합체(예 : 폴리스티렌, 폴리메타크릴레이트 등) 또는 무기중합체(예 : 유리 또는 이의 혼합물)를 사용할 수 있다. 중합체 조성의 특별한 선택은 주로 편의를 위한 것이다.
수용체(이는 모노클로날 항체를 포함하는 항체이거나, 특정 RBC 표면항원 또는 이러한 RBC 표면항원 또는 다른 항원의 결정위치를 갖는 항원에 특이적으로 또는 차별적으로 렉틴일 수 있다)는 형광 비드에 공유 또는 비공유 결합된다.
수용체는 본문에서 기술한 표준기술(이는 여기서 반복할 필요없다)을 이용하여 형광 비드에 흡착시킨다. 또한, 수용체는 통상적인 기술로 공유 결합될 수 있다.
분석의 한가지 예를, RBC
1 50적%로 이루어지는 완충수용액중의 RBC 샘플을 대략 등량의 공액된 형광 수용체 용액과 혼합한다. 대조물로서, 등량의 형광-Ab 용액을 Ab에 대한 특이성이 없는 등량의 RBCS와 혼합한다. 혼합 용액을 0 내지 약 37℃, 바람직하게는 약 15 내지 25℃의 온화한 온도에서 120분 이하, 바람직하게는 1 내지 10분간 방치한다. 다른 대조물을 사요할 수 있다. 유리 항원 또는 항체를 예로서 가하거나, 결과를 A,B 또는 O형 혈액 또는 혈청의 표준 제재와 비교할 수 있다.
전술한 발명의 도면에 대해 별도로 기술하였다.그러나 본 발명은 이의 특정 양태에 관해 기술하는 반면에 해당 분야의 전문가는 본 발명의 진정한 범위를 벗어나지 않고 여러 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 변형은 첨부되는 특허청구의 범위내의 것이어야 한다.
Claims (16)
- 유체 용량을 가역변형성 지지체위에 놓고 지지체를 변형시킴을 특징으로 하여, 유체 용량을 통한 매개변수 구배를 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 기계적인 수용장치를 사용하지 않고 유체 용량을 가역변형성 지지체위에 놓는 방법.
- 제1항에 있어서, 변형력을 지지체에 한번 이상가하고 제거함으로써 지지체를 변형시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 지지체를 변형시켜 유체 용량의 수용장치는 형성하는 방법.
- 제1항에 있어서, 지지체를 거의 평면으로 유지시켜며 지지체의 변형은 지지체의 평면에 수직으로 일어나는 방법.
- 유체 샘플을 수용하는 가역변형성 제1지지체 ; 유체 부분을 제1지지체위에 분배시키는 장치 ; 및 힘을 가하여 제1지지체를 변형시키고 제1지지체위에서 유체 부분을 혼합하는 장치를 포함하는 유체혼합장치.
- 제6항에 있어서, 하나 또는 여러위치에서 제1지지체 부분을 지지하기 위해 제1지지체 부분 아래에 위치하는 경질의 제2지지체를 포함하는 장치.
- 제7항에 있어서, 일부분 이상의 제2지지체 위에서 제1지지체를 거의 수평으로 이동시키는 장치를 포함하는 장치.
- 제6항에 있어서, 제1지지체가 탄성중합시이트로부터 제조되는 장치.
- 액체 불투과성 연성 시이트 ; 이 시이트용의 실질적으로 경질인 지지체(이 지지체는 상기 시이트에 인접한 하나 이상의 웰(20)을 한정하며 선택된 단면형을 갖는다) ; 및 시이트를 선택된 단면형에서 가역적으로 일치시키는 장치를 포함하는 유체 처리 장치.
- 제10항에 있어서, 지지체에 대해 시이트를 이동시키는 장치를 포함하는 장치.
- 제10항에 있어서, 일치용장치를 사용하여 시이트를 여러번 일치 및 해제시키는 장치.
- 시이트 부분이 거의 수평인 평면일 경우, 시이트 부분 위의 특정 위치에서 기계적인 수용장치없이 선택된 유체 용량을 유지시키는데에 사용할 수 있는 표면특성이 있고, 외부힘을 가하면 변형되어 유체 용량을 수용하는 장치를 형성시키기에 충분한 두께인 연성탄성중합시이트를 포함하는 선택된 유체용량을 위한 지지체.
- 제13항에 있어서, 시이트를 분배시키기 위한 제1회전장치, 시이트를 수용하기 위한 제2회전장치 및 제1회전장치와 제2회전장치를 단위조립품으로 연결하는 장치를 포함하는 지지체.
- 액체 불투과성 연성 시이트 ; 시이트용의 실질적으로 경질인 지지체(이는 시이트에 인접한 하나 이상의 웰을 한정하며 선택된 단면형을 갖는다) ; 시이트를 선택된 단면형에 가역적으로 일치시키기 위한, 결징 지지체와 결합된 장치 ; 유체 샘플을 시이트위에 분배시키기 위해 위치한 유체 분배장치 ; 및 샘플내 원소의 존재를 탐지하는 장치를 포함하는, 원소를 함유하는 것으로 추정되는 유체 샘플중에서 원소의 존재를 측정하는 장치.
- 유체를 수용하는 다른 기계적 장치없이 유체 용량부분을 거의 편평한 액체불투과성의 가역변형성 지지체위에 놓고, 지지체를 파단시키지 않고 지지체위에 놓인 유체를 교반 및 혼합하기에 충반한, 지지체에 수직인 변형력을 가하고 해제함을 특징으로 하여, 유체를 혼합하는 방법.
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