JP2520108B2 - 流体取り扱い装置および取り扱い方法 - Google Patents

流体取り扱い装置および取り扱い方法

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JP2520108B2 JP61014616A JP1461686A JP2520108B2 JP 2520108 B2 JP2520108 B2 JP 2520108B2 JP 61014616 A JP61014616 A JP 61014616A JP 1461686 A JP1461686 A JP 1461686A JP 2520108 B2 JP2520108 B2 JP 2520108B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （発明の分野） この発明は小容量の流体を取り扱う方法およびその装
置に関する。［本明細書の説明並びに請求の範囲で用い
る「流体」なる用語は、単なる液体およびあらゆる種類
の粒状物体（但し、気体を除く）を含有する液体を包含
する］。より詳細には、この発明は、変形可能な流体の
支持体に変形力を加え、変形期間中流体が支持体に密着
することにより流体の攪拌および混合を生じ、それによ
って、少量の流体を混合するのに利用する装置および方
法に関する。
この発明の装置および方法は、少量の試料を用いて処
理する場合に特に適している。そのような例の１つは、
流体試料に化学的分析装置を使用し、これに試薬を加
え、独立した反応カップ内で混合する臨床倹査室であ
る。これらの反応カップは典型的には、ほぼ裁縫用シン
ブルの大きさおよび形に成形したプラスチック成形品で
ある。これらは、時には多数の仕切り、光学用の覗き
窓、または遠心用の形を含む特殊な形を具備することが
ある。それらは自動充填器が既に作られているにもかか
わらず、ある形の自動装置には通常手で充填される。分
析方法によって所望される種々の操作を達成し得るた
め、異なる位置の間でカップを移動させるベく複維な装
置が組立てられてきた。分析の終了時には、カップを注
意深く取り出して、生物学的有害かもしれない物質の飛
散を防止しなければならない。カップの容積は通常大き
く、数百μｌから成る。試料と試薬の混合はいろいろな
方法で実施できる。即ち、遠心力の利用、水力学的な放
出による乱流、また磁機攪拌子または混合プロぺラまた
は混合板があるが、これらは次の試料の際には清浄にす
る必要がある。個々のプラスチック製カップは壁がかな
り分厚く、熱伝導率が悪いので、水浴を用いても迅速な
熱の均等化は難しい。そのうえ、個々のカップは価格が
比較的高く、それぞれ１セントから数セントかかる。
下記に示すこの発明の説明により一層よく理解される
ように、この発明は、先行技術において装置に存在する
問題をできるだけ小さくとどめ、あるいは除き、または
完全に克服した流体取り扱いシステムを提供する。例え
ばきわめて小容積の流体を取り扱うことができ、試料容
積が50μｌより少なくても扱うことができる。装置内に
ある試料の混合だけでなく、試薬と混合する場合でも、
反応混合物と接触する外部からの混合機を何ら使用する
ことなく混合を促進する。また、このシステムは熱伝導
率を高めた組立て装置を備え、混合システム全体にわた
って温度勾配を最小にすることができる。このシステム
はまた、簡単で安全な使用ずみ物質の処分手段を具備
し、また使い捨て部品の使用によってコストを一層低下
し、独立した反応カップを使わないことによって労働コ
ストおよび機械コストを低減する。
（公知技術） 比較的小容積流体の流体取り扱いに関しては、多くの
装置およびその組立て物が提供されてきた。これらの装
置および方法では、流体の輸送および混合に、さまざま
なメカニズムを利用している。例えば米国特許第365069
8号では、磁石微粒子を含ませ、これを新たに磁場に置
くことによって混合を促進することができる乾燥した反
応増強剤懸濁物の多量またはスポットを含有する膜状ス
トリップ上の流体試料および／または試薬の供給方法を
開示している。米国特許第3854703号では、支持体上に
静止している少容積流体へ向けて気体を噴出させ、流体
と支持体との間に相対的な運動を起こし、それによって
流体の混合を促進させるシステムを開示している。米国
特許第4265544号では，心棒と試料ホルダーとを組合わ
せた回転式円筒コイルを記載しており、試料ホルダーを
往復運動させることによって、ホルダーに含まれている
流体の混合を促進する方法を開示している。米国特許第
4390499号では、サンプル区画、積分キュベットおよび
予め充填された試薬用区画から成る試験充填物に回転ロ
ーターを適用して混合を増大する装置を開示している。
試薬は破れやすいシールを経て、分析試料の入っている
サンプル区画へ誘導される。この試料および試薬は、更
に別の破れやすいシールを経てキュべット内へ誘導され
る。混合物はそこで回転棒または拍動隔壁の如き機械的
手段によって混合される。
［発明の要約］ この発明は、変形可能なシートに少容積流体の一部を
置き、シートを変形することにより、少容積流体全体の
流体パラメーターの勾配、例えば物質勾配または温度勾
配等を低減する方法に関する。この発明の一態様では、
変形可能なシートの変形は可逆的であり、流体部分の混
合は、シートに交互に加えられる変形力の負荷と解除に
よって生じる。変形力の大きさは、不連続的または連続
的のいずれであってもよく、個々の用途に応じてそれぞ
れ変えることができる。
この発明はまた、小容積の流体を保有しおよび／また
は混合する装置を提洪する。一態様としては、この装置
は流体試料を収納する可逆的な変形可能なシート、可逆
的に変形可能なシートへ流体の一部を供給する構造、お
よびシートに力を加え、これを変形し、このシート上の
流体部分に混合を生じる手段を含んでいる。別の態様で
は、装置は液体を透過しない可撓性のあるシートと、そ
のシートに近接して選ばれた輪郭を有するウエル（穴）
を形作っている実質的に硬質の支持体、およびシートを
この選ばれたウエルの輪郭に可逆的に適合させる手段を
含んでいる。種々の大きさのウエルを用いることによ
り、異なった試料容積に合わせて装置の流体容器を形作
ることができ、またシートを動かす手段を支持体に対応
して提供することにより、この発明の装置を利用する流
体取り扱いシステムは、少容積流体をシステムのさまざ
まな位置に輸送することができる。
［図面の説明］ 第１図は、この発明の一態様を示す平面図、第2A図
は、第１時点で第１図の装置を２−２の線に沿って切断
した側断面図、第2B図は、第２時点で第１図の装置を２
−２の線に沿って切断して容器の生成を示した側断面
図、第３図はこの発明の装置を用いて行う分析の流体取
り扱いシステムの略図である。
第４図はこの発明の別の態様のシートの平面図、第５
図は第４の態様の側断面図である。
［発明の詳細な説明］ まず、第１図および第２図について説明する。この発
明の態様は、流体試料を保持するシート12を含み、全体
的に10で示される流体取り扱い装置を含んでいる。シー
ト12は可逆的な変形が可能であり、一般に液体を透過し
ない。このシートは薄いエラストマー製のフィルムから
都合よく作製できる。その厚さは約0.00508〜0.1016セ
ンチ（約0.002〜0.04インチ）が好適であることが判明
しており、現在の所、ラテックスまたはシリコンゴムか
らシートを作成する場合は約0.01016〜0.01524センチ
（約0.004〜0.006インチ）の厚さが好ましい。使用する
正確な厚さは選んだ材料の強度によって変わり、また材
料の熱伝導率およびその特定の用途によって変わる。重
要な性質は、少容積流体がシート12に直接加わり、それ
によって保持されるのであるから、下記のように、変形
力が（典型的な例で示すように）シート12に加わる状態
でシート12が破裂しないことである。別法として、供給
し易いように、シート12はロール状に巻くことができる
可撓性のあるストリップまたはテープとして提供する
か、またはカセットとして提供することができる。
シート12は、少なくとも１個のウエル20を形作ってい
るかなり硬い支持体14の上に保持されている。ウエル20
は１つでもよく、または複数の単位でもよく、同じ大き
さまたは異なった大きさにすることができる。１個のウ
エルの代表的な総容積は、診断に適用する場合には250
〜2500μｌ程度であるが、他の用途の場合は異なること
ができる。また、各ウエル20は種々の部分即ち区分を含
むことができ、例えば第１区分22と第２区分24によって
示されるように１つのウエル20の中に異なった輪郭を形
作り、シート12と共に、大きさの異なる流体容器または
受器を形成することができる。
少容積流体の混合を促進し、またはシート12、支持体
14およびウエル20から流体容器を構成するためには、シ
ート12へ変形力を加える必要がある。好都合な一手段を
第２図に示したが、類似した結果が得られる他の手段で
あっても同様に用いることができる。第２図に示すよう
に、シート12に変形力を加えるため、ウエル20め底部を
真空源（図示していない）と連結する。典型的には、導
管26によって真空源をウエル20の底部と連結する。第２
図では、同じ導管26によって各ウエル20を連結する態様
を示してあるが、各ウエルがそれぞれ固有の真空源によ
って別々に連結することもでき、あるいは任意の特殊適
用のため、ウエル20をいろいろ組合わせて相互に連結す
ることもできることは明白である。従って、ある種の用
途はシート12のある部分は幾つかのウエル20の輪郭に適
合させられ、他方では、同じ時に、シート12の他の部分
はウエル20に加えられる変形力の影響を受けず、従っ
て、平坦な形を維持することもできる。
シート12には半硬質または硬質のシート補強部18を設
けることができ、それによって支持体14に対するシート
12の送りを容易にすることができるが、シート12の限ら
れた区域はまだ露出している。シート12の露出した区域
に流体試料16の１部づつを加え、これをウエル20の上の
位置に移動させることができる。流体試料16をシート12
に加え、その位置をウエル20の上に合わせ、真空源を作
動させてウエル20の内部の圧を減圧にすると、シートを
隔てて圧力の差を生じ、シート12を変形することができ
る。第2B図で最も明瞭に判るように、真空源の作動によ
ってシート12の下部が減圧され、シート12を変形してウ
エル20の方へ引き伸ばされ、それによってウエル20の輪
郭に適合させられる。真空（即ち、変形力）の強さを変
えることによって、流体試料16のシート12とにはさまれ
た区域も変わり、物理的な攪拌と流体の混合が起こる。
流体が混合し、シート12と支持体14の表面が接触する
ため、物理的な混合によって流体全体の濃度勾配が減少
するだけではなく、更に熱平衡も促進される。少容積流
体を所望の固有温度となし、これを維持するため、支持
体14には水管または電気加熱器等の温度調節を具備する
ことができる。シート12と支持体14との間の空気を含む
空間をできるだけ除き、シート12の厚さを、構造上許容
限度内でできるだけ薄くすることにより、支持体14と流
体試料16との間にきわめて効果的な熱の移動が生じる。
このようにして、多くの化学分析の精度に必要な、迅速
な温度平衡を流体試料内に具現することができる。ウエ
ル20の表面輪郭に沿ってシート12を引伸ばすと、シート
12の厚さが減り、流体試料16と支持体14との間の伝熱速
度が高まる。ウエル20内におけるシート12の引伸ばしを
所望の配置に適合するよう、圧の強さを時間とともに調
節して、完全な混合作用が得られる。
臨床検査室で分析に通常用いられる流体試料および試
薬の流体容積が100μｌより少ない場合は、新たな囲い
を要せずに収容し、シート12上で保持することができ
る。新たな囲いなしに保持できる少容積流体の実際の量
は、流体によって都合よく濡らすことができる面積によ
って変わる。流体および支持体表面の固有な表面特性が
要因として働くはずである。但し、ある種の用途におい
ては、シート上の特定の位置に流体試料の部分的な囲い
を具備するためシート12上に若干の物理的構造を設置す
ることが望ましい場合がある。第４および５図に示した
ように、シート12上に厚くした部分36から成る連続した
厚層（膨出）部構造を用いることができる。厚層部（リ
ブ）36は、普通は変形できず、流体試料を入れて置ける
閉じられた表面領域である。閉じられた部分のシート材
料は、前記の通り流体容器を形作るよう変形し得るため
に薄くしてある。このように、流体は全部が表面張力に
よってシートl2上に含まれるか、または部分的に物理的
手段によって、または物理的手段と物理的でない手段と
の組合わせによってシート12上に含まれることができ
る。但し、全部が物理的手段によつてシート12上に含ま
れることはない。「全部が含まれることはない」という
語は、流体全体を１枚の壁または複数個の壁のような物
理的手段だけによって囲うことがないという意味を表わ
している。例えば第４図において、流体は、底部および
側壁を形成しているシート12および連続した突起部36に
よって部分的に囲われているが、天井部の壁はなく、流
体は完全に囲われてはいない。
シート12上に特別な囲い構造を設けない場合は、例え
ば尿、血液等の体液の少容積流体は約５〜200μｌの量
で使用することが判明した。試薬検査または分析に使用
する代表的な少容積流体では、約20〜100μｌの小滴サ
イズで充分操作できる。少容積流体は、支持体を動かす
好適なメカニズム（図示していない）によって、１つの
位置または１組のウエル20から他の位置へと移動し、そ
こで、少容積流体の新たな反応または処理を行うことが
できる。
シート12は、ディスペンサー・ロールに巻かれ、出口
にあるロールによって巻き取られるストリップ、テープ
またはシートの形で提供することができる。ロールを駆
動する通常の機械装置を使用することができる。また、
マイクロプロセッサーの装置および手法を用いる駆動装
置の制御を都合よく適用して、自動システムを構成する
ことができる。流体試料の分析が完了すると、少容積流
体はシステム内を移動して処分位置に至り、吸引その他
の手段によってシートから流体を除去する。処理によ
り、使用済みになったシート部分は切断され、安全処分
用の好適な容器内へ処分することができる。
流体を保持し、流体を透過しない可撓性のあるシート
12は、種々の形のエラストマーを用いて調製できる。例
えばラテックス、シリコンゴム、スチレン・ブタジエ
ン、ポリウレタン等が有用であることが判明した。硬質
の支持体14は金属およびプラスチック等の通常の好適な
物質から作成できる。
ウエル20は異なる大きさのものを備えることができ
る。単一の少容積流体を異なった大きさのウエルに適合
させ得ることは容易に理解できよう。もし仮に、流体支
持体が硬質の容器等であったら、流体容器は、個々にあ
るいは集合的に、これをウエルから取り除き、そして新
しい位置に移動させなければ、支持体機械装置を横断し
て流体容器が自動的に移動することはできない筈であ
る。シート12は可逆的に変形し得るから、適用する変形
力を解除すれば、シート12は事実上元の方向へ戻って実
質的に平面に保たれ、それによってシート12および流体
小滴16は別の位置へ移動することができる。
シート12は別のシート補強部18と組合わせて示してあ
るが、このシート補強部18は巻かれた縁、ビーズ、突起
部、または分厚くした部分の形で、直接シート12に形成
することが可能である。あるいは、シート12はどのよう
な支持体をも新たに加えることなく使用することができ
る。但し、このような配置では、シート12の弾性体特性
のため自動化を行う際に、一層複雑な供給メカニズムが
必要となる。
第３図は、この発明の装置に用いるシステムの略図で
ある。主要支持体は自動化され、コントロールされてい
る移動装置（図示されていない）によって支持体14の表
面を横切って移動するように適合させてあるロールの形
に巻かれたテープ12として都合よく構成されている。支
持体14のウエル20を形作っている。このシステムは、流
体供給装置28、試薬供給装置30、分析装置32および処理
装置34を具備している。これらの諸単位は、シート12表
面真上の位置に配設されている。更に、使用済みテープ
を巻取って系外に除くため、テープ巻取装置が備えられ
ている。テープまたはシートは、流体および試薬の供給
に対応して、テープまたはシートの位置を索引手段によ
って示すため、流体供給装置28および試薬供給装置30と
個々に、または一緒に組合わせた索引装置を含むことが
できる。真空源38は導管26を介して提供され、ウエル20
とつながっており、流体調節手段（例えば、弁C1、C2お
よびC3）によって調節される。
代表的態様では、流体供給装置28から流体小滴をシー
ト12の上に供給する。次いでこの小滴は、硬質支持体14
の上を横切って、水平に、直線的に移行し、真空源が作
動できるウエル20の上の位置へ来る。所望により、試薬
を供給するため試薬供給装置30を配設する。真空源を作
動すると、シート12はウエル20の中へ、その表面輪郭の
形に沿って伸張し、新たな流体を入れるのに好適な容器
を形作る。もし好適ならば、供給装置30から試薬を加
え、試薬と小容積試料との混合を促進するため真空源の
圧を調節する。その位置で、またはシステム内の更に好
適な他の位置があればその位置で、通常の分析装置32に
より混合した流体試料の分析を行うことができる。ここ
で、例えば遠隔部位で分析を実施する場合、または好適
な検出プローブ等を使用することによってウエル内で直
接試料の分析を行う場合に、ピペットまたはその他の吸
引手段によって試料をウエルから採取することを含むこ
とができる。分析が完了した後、真空の適用を止める
と、可撓性のあるテープは元の形に戻る。次いで、テー
プ、ストリップを硬質支持体14に沿って処理装置34の下
へ移動し、可撓性シート上に残存している流体を除去す
る。その後、シートを巻取り、完全な方法で切断、保存
または供給することができる。独立した（流体供給装
置、試薬供給装置および流体除去装置を記載したが、こ
れらの機能は個々の適用によって、便宜的にいろいろ組
合わせることができる。例えば、流体試料および試薬を
共に供給するのに単一の吸い上げ装置を使用すること
も、必要に応じて可能であり、また分析試験の完了後、
混合した流体試料を除去することもできる。ここに例示
したシステムのさまぎまな修飾は、特殊適用もしくは機
器の配設に応じて自明であり、即ち、流体内の要素であ
る物質の検出および／または測定のための多くの粒子ま
たは物質検出を含むことができる。
そのような応用の１つは、ヒトの体液に含まれる物質
の検出および／または測定を行う医学的診断領域であ
る。例えば、この発明を光ファイバー・プローブ（探
針）およびその機器類を利用して、探針から発せられる
異なった信号強度を検出することができる。光プローブ
は、接合部（代表例はＹ字型連結器）によって連結され
る入力ファイバーと出力ファイバー（または検出器ファ
イバー）から成る。光ファイバーには探針チップがあ
り、この発明によって作成した流体容器内に含まれる流
体試料に、このチップを伸ばして入れることができる。
光プローブを通って伝達される電磁波の入射光束の照射
によって生じる試料の蛍光が、試料内の被検物質量に依
存するように、通常、蛍光色素または蛍光粒子を流体試
料内に添加する。流体試料から発せられる信号を探針チ
ップから検出器ファイバーヘ伝達して出力信号を生じ、
これを検出器で捕捉する。検出器はフォトンを受取り、
強度の異なる信号を区別できる形に変換する装置であ
る。光電子増倍管はその代表例である。
蛍光が得られる容積は、光ファイバーの構造によって
決定される。容積の形は、普通円錐形である。光ファイ
バーは、代表的にはコア領域および１個のクラッディン
グ領域から成っており、その直径および相対屈折率か
ら、円錐の半角（half angle）および円錐の最小直径
（ファイバー先端における）の両者が決まる。有効軸長
は、勵起ビームとファイバー先端からの軸距離の増加に
伴って減衰する勵起光強度の減衰速度によって決める。
この速度は円錐の半角（即ち、ファイバー受容角）によ
って決まり、半角が大きい程、強度減衰速度は増加し、
従って、有効円錐長は短縮する。また有効軸長も、ファ
イバーよりはるかに供給源からファイバーが信号を捕集
する効率の減衰速度によって決まる。この速度はまた、
ファイバー受容角にも依存している。角が大きいと、捕
集効率の減衰は短かい軸距離で始まる。また、媒質の光
散乱性および光吸収性も強度減に影響する。
使用する代表的な光ファイバーは、一般に約５ミクロ
ン〜約500ミクロンの直径を有し、普通約10ミクロン〜1
00ミクロンである。効果的な小容積試料の円錐半角は、
一般に約８°〜約60°である。多くは約10°〜約35°で
ある。軸の効果的な長さもまた、一般に約0.5〜約10フ
ァイバー直径の範囲で著しく変化し、多くは約１〜約５
ファイバー直径である。
特に有用な光ファイバー装置は、商業的に入手可能な
カプラーとして知られる装置であり、便宜的に入力口
（勵起光が供給される）、プローブ口（試料中に浸漬す
る）および検出器口と呼ばれる３個の端末口を有する。
この発明の使用に都合の良い形では、入力口から入る実
質上すべての光線がプローブ口に伝達されるようにファ
イバーを連結する。プローブ口から入射する光（蛍光体
から）は、１部を入力口へ、また１部を検出器口へ送る
ため、コンジット接続部で分配することができる。ある
いは実質上すべての蛍光を検出器口へふり当てるため
に、接続部で２色性鏡を使用することもできる。このよ
うな装置は、商業的な供給先［例えば、カプトロン・イ
ンコーポレーテッド（Kaptron Incorporated,Palo Alt
o,California）］から入手できる。
勵起光は、全試料または試料の主要部分を勵起光で照
射することによって提供できる。別法として、一層好ま
しくは光ファイバ一によって勵起光が提供できるので、
観察する小容積試料は照射した容積に比例している。
この発明は、被検物質量が総蛍光量または蛍光変動の
観察パターンに影響する試料内にある被検物質の測定に
利用できる。被検物質はリガンドおよび、それと同種の
受容体から成る特異的結合対の構成員である。小容積試
料から発する蛍光を受取るのに光ファイバーを使用す
る。蛍光変動を観測するため、粒子が少容積試料の内外
を移動している場合には単一の少容積試料を長時間にわ
たって観察することによって、または複数個の少容積試
料を同時若しくは連続的に又はこれらを組み合わせて走
査することによって、複数個の少容積試料の観察を行な
う。一定濃度から発する蛍光の差を予め測定した少容積
試料の観測パーセントは、媒質内にある被検物質量と関
連づけることができる。
蛍光変動は、粒子および連続した媒質を種々組合わせ
ることによって達成できる。例えば、非蛍光性溶液内で
一定した強度で蛍光を発する粒子、非蛍光性溶液内で強
度を変えて蛍光を発する粒子、蛍光性溶液内で非蛍光性
である粒子および蛍光性溶液内で蛍光性である粒子を含
んで組合わせができる。そのうえ、蛍光変動が、非蛍光
性粒子が蛍光性になった粒子または蛍光性粒子が非蛍光
性になった粒子の集合の結果であることもある。粒子に
は天然に産生するポリマーまたは合成ポリマーの両者を
含み、天然粒子はビリオンおよび細胞等、例えば血球お
よび細菌等が含まれる。粒子の大きさは0.05〜100μと
変化し、なかでも合成粒子は一般に0.1μ〜から10μの
直径である。
前記の装置および方法は、多数のプロトコールおよび
試薬と共に蛍光検定に使用できる。１群のプロトコール
は、液体全体の蛍光を測定することを含んでいる。別の
１群は蛍光粒子を測定することから成っている。この群
は、更に均一に蛍光を残存している粒子に分けられ、即
ち、基本的に蛍光性と非蛍光性である２つの粒子集団が
あって、ある一定水準以上の蛍光を陽性または陰性の結
果とするということである。他の１群は、蛍光を発する
分子を抗体（Ab）に直接結合させ、次いでこれを更に細
胞に直接結合させるプロトコールを含んでいる［米国特
許出願第397285号（1982年７月12日提出参照］。
１つの方法では、粒子が不均一に蛍光を有する場合が
ある。ある粒子に蛍光消滅体標識を結合させた結果とし
て、その粒子が非蛍光となる。例えば、被検物質と類似
のリガンドを粒子に結合させて蛍光粒子を作成すること
ができる。木炭粒子は抗リガンドと結合することができ
る（リガンドと特異的に結合する受容体）。検定媒質内
に、被検物質を含んでいる試料、蛍光粒子と結合してい
るリガンドおよび木炭粒子と結合している抗リガンドを
組合わせることによって、予め決定した期間、蛍光粒子
に結合している木炭粒子の数は、媒質内の被検物質の量
によって決まる。従って、時間t1に、小容積試料数を測
定し、これらの小容積試料において蛍光が閾値よりも大
きくなるパーセントを決定する。間隔をおいて、時間t2
の時に、これと同じ測定を反復する。閾値よりも大きい
小容積試料の変化の割合は、媒質内にある被検物質量に
比例する。この分析から、リガンドおよび抗リガンドの
非共有結合が介する木炭粒子の蛍光粒子への結合によっ
て、蛍光粒子の完全な消減またはかなりの消滅が得られ
ることが推論された。全蛍光のうち、僅かのパーセント
だけが木炭粒子によって消滅される場合は、分析は、異
なった蛍光を有する異種の粒子集団と基本的に同一であ
ろう。
異種の蛍光粒子集団は多くの方法によって起こり得
る。例えば、粒子の集合または凝集が起こる。被検物質
が、結合部位が多価である受容体または抗体であること
がある。多価受容体は粒子間の架橋として作用するた
め、蛍光粒子はリガンドと結合することができる。この
ようにして、媒質内に存在している被検物質の量多けれ
ば多い程、生成する凝集体数は増加する。そこで、対象
とする粒子を、２個またはそれ以上、または３個または
それ以上の粒子の凝集体である粒子として選ぶことがで
きる。そのうえ、好適な電子的手段によって、全粒子数
合計を数えるだけではなく、各集団毎の構成粒子数を数
えることによって凝集体の大きさを決定することができ
る。凝集の大きさが増加すると、凝集粒子の蛍光も増加
するが、それは凝集体に含まれている粒子数の増加に対
して必ずしも直線的ではない。
異種集団を有する場合に対する次の方法は、蛍光粒子
の消滅体の結合によって蛍光が部分的にしか消滅しない
場合について、既に一部検討した。別法として、非蛍光
粒子がある場合、蛍光分子は媒質内に含まれる被検物質
量または粒子上にある結合部位の数に比例して、粒子と
結合することができる。例えば、抗リガンドに結合し得
る蛍光分子があるとする。リガンドは非蛍光粒子と結合
できる。抗リガンドと結合した蛍光体を被検物質を含有
している試料と結合させると、被検物質は抗リガンドの
結合部位を満たすことができ、残った結合部位は試料内
の被検物質の量と比例する。媒質にリガンド結合してい
る粒子を加えると、残った蛍光体を結合した受容体は粒
子と結合して、異なった蛍光粒子の分布を示す。
もう１つの手法も、粒子凝固を使用することによって
説明できる。この手法は非蛍光粒子を使用し、次の段階
で蛍光を与える。即ち、小容積試料内に凝集があると、
観測した蛍光がかなり減少する等である。これらの粒子
では、非蛍光であるが、蛍光勵起光に対して事実情不透
明である。このようにして、凝集容積よりも実質的に大
きい容積内の蛍光の検出を妨害し、実質的な影を作る。
更に、異種蛍光粒子集団を得るもう１つの方法は、非
蛍光粒子に蛍光標識を付けることである。例えば、非蛍
光粒子が細胞表面に複数個の抗原を有する細胞であり、
多くの各抗原が存在できる。特異的表面抗原に蛍光標識
抗体を使用することによって、特異的な非蛍光細胞の１
組が蛍光となる。そのような細胞の検出ま細胞鑑別の望
ましい方法であり、例えば、赤血球細胞（RBC）のグル
ープ分類および型判定がある。例えば、ABO型分類にお
いて、抗Ａ抗体に蛍光標識を結合した場合、結合が起こ
り、もし試料がＡ型またはAB型血液のＡ抗原を含んでい
れば、Ｂ型またはＯ型血液を含んでいる被検物質より
も、細胞蛍光がはるかに増加する筈である。
抗体以外にも、ある種のレクチン類はRBC表面抗原と
種々の程度で結合することが知られており、蛍光測定に
使用するのに都合よい受容体である。
ある状態では、細胞表面にある結合可能な部位を実質
的に飽和することがあり、そのため、非蛍光細胞と、か
なり均一な蛍光を有する細胞とのただ２つの集団に近付
くが、通常は蛍光濃度は分布される。
現在は好ましくないが、赤血球の型判定または赤血球
抗原または抗体の識別に、蛍光粒子を検出可能な信号提
供に使用する測定で、赤血球を蛍光消滅剤として効果的
に使用できる。赤血球抗原と結合する物質（通常、抗体
またはレクチン類−以下「受容体」という）は蛍光粒子
と結合する。粒子結合体の溶液を赤血球、例えば全血と
好適な緩衝液と共に加える。受容体に特異的な結合部位
または決定部位を有する抗原が赤血球に存在している
と、結合粒子は、蛍光消滅剤として作用する赤血球を結
合する。
また、赤血球抗原に対する抗体の存在を測定すること
もできる。３種の異なる手法を用いることができる。１
つは、試料内の特異抗原に対する抗体量の増加に伴なっ
て細胞の蛍光体の減少することを観察することによっ
て、既知グループの試験赤血球上にある抗原に対して、
蛍光標識抗体を血漿または血清試料内にある抗体と競合
させる方法である。別法は、試験赤血球を蛍光染色し、
血清と混ぜると、特異的抗体が存在していれば、それに
よって蛍光細胞が凝集する方法である。３番目の方法
は、蛍光ビーズを対象とする表面抗原と結合させ、試料
内に存在している抗体が、型の既知の赤血球および蛍光
粒子と結合している抗原との間の架橋物質として作用す
る方法である。この状態では、蛍光の減少は抗体の存在
を示している。
蛍光体の高い消光係数が望ましく、10000cm-1M-1より
はるかに過剰であり、好ましくは、100000cm-1M-1より
過剰であるべきである。また、蛍光体は高い量子生産を
有するべきで、好ましくは0.3〜1.0であるべきである。
更に、蛍光体は大きいストークス・シフトを有するこ
とが望ましく、好ましくは20nmより大きく、一層好まし
くは30nmより大きい。即ち、蛍光体は、吸収極大と発光
極大間の波長に事実上幅、即ち、差があることが好まし
い。
多くの望ましい特性を有する蛍光体の１群は、キサン
チン色素であり、3,6−ジヒドロキシ−９−フエニルキ
サントヒドロールから誘導されるフルオレスセイン、お
よび3,6−ジアミノ−９−フエニルキサンテンから誘導
されるローザミンおよびロダミンを包含している。ロダ
ミンおよびフルキレスセインは９−Ｏ−カルボキシフエ
ニル基を有し、９−Ｏ−カルボキシフエニルキサンテン
誘導体である。
これらの化合物は、フエニル基に置換基を有し、また
は有しないものとして、商業的に入手できる。
蛍光を発する化合物のもう１つの群は、α位またはβ
位にアミノ基を有するナフチルアミン類であり、通常、
α位にアミノ基を有する。ナフチルアミノ化合物に含ま
れるものは、１−ジメチルアミノナフチル−５−スルホ
ナート、１−アニリノ−８−ナフタレン・スルホナート
および２−ｐートルイジニル−６−ナフタレン・スルホ
ナートである。対象となる他の蛍光体は、例えばウンべ
リフエロン等のクマリン類、および、例えばTb、Eu等の
希土類金属キレート類である。蛍光体に関する開示は、
ブランドら、アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミ
ストリー（Ann.Rev.Biochem.）41巻、843〜868頁（1972
年）およびストライアー、サイエンス（Science）、162
巻、526頁（1968年）に見られる。
標準的な手法を用い、好適な粒子を蛍光体と結合させ
て、蛍光を発するビーズまたはミクロスフエアを作成す
る。蛍光を発する粒子は商業的に入手できる。蛍光ビー
ズは大きさおよび組成が幅広く異なる。通常、ビーズは
不活性物質から作られ、複数個の蛍光を発する難染性の
官能体を含んでいる。ビーズは蛍光を発する官能体の濃
度を充分にすることによって、ビーズ当たり多量の信号
を備える筈である。多くの有機性ポリマーがビーズとし
て使用でき、例えばポリスチレン、ポリメタクリル酸エ
ステル等が用いられ、または無機性ポリマー、例えばガ
ラス又はそれらの組合わせが用いられる。重合体組成物
の個々の選択は、便宜を図る上で重要な１つである。
この蛍光ビーズに受容体を共有結合または非共有結合
的に結合する。受容体は、モノクロナール抗体を含む抗
体、またはレクチン類であって、これらの抗体は特異RB
C表面抗原または、そのようなRBC表面抗原の決定部位を
有する抗原またはその他の重要な抗原と特異的に、即
ち、識別的に結合する。
受容体は、広く文献に記載されている手法によって蛍
光ビーズに吸着する。その手法はここに反復する必要も
ないであろう。別法として、受容体は通常の手法によっ
て共有結合的に結合できる。
測定の１例を示すと、緩衝水溶液に、１〜50容積％の
赤血球を含む赤血球試料を、ほぼ等容積の結合型蛍光受
容体溶液と混合する。対照として、等容積の蛍光性Ab溶
液を、Ab特異性を欠いている等容積のRBCsと混合する。
混合液溶液は０℃以上、約37℃までの緩和な温度、好ま
しくは約15〜27℃で120分間まで、好ましくは１〜10分
間、静置する。他の対照も使用できる。遊離抗原、また
は抗体を標本として使用することもでき、または結果を
標準Ａ型、Ｂ型、Ｏ型血液または血清標本と比較するこ
ともできる。
以上、この発明の説明を特定の図面に即して記載し
た。しかし、この発明を特定の態様に関して記載して
も、当業者であれば、この発明の真の趣旨および範囲を
逸脱することなく各種の変更をなし得ることは、当前自
明のことである。これらの修飾は、すべてこの発明の範
囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
第１図はこの発明の一態様を示す平面図、第2A図は、第
１時点で第１図の装置を２−２の線に沿って切断した側
断面図、第2B図は、第２時点で第１図の装置を２−２の
線に沿って切断した側断面図、第３図はこの装置を用い
て行う分析システムの略図、第４図および第５図はこの
発明の別の態様の流体支持体の、それぞれ平面図および
側断面図である。 10……装置全体、12……シート、14……支持体、16……
試料、18……シート補強部、20……ウエル、26……導
管、28……流体供給装置、30……試薬供給装置、32……
分析装置、34……処理装置、36……膨出部、38……真空
源。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−49425（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】小容積流体（16）を実質的に平面に保たれ
    た可逆的に変形可能なシート（12）上に置き、該シート
    （12）が前記小容積流体（16）の囲い手段を形成するよ
    うに、該シート（12）をその平面に対して垂直に変形さ
    せることを特徴とする、小容積流体全体の流体パラメー
    タ勾配を低減する方法。
  2. 【請求項２】物理的な囲い手段なしに前記小容積流体
    （16）を前記可逆的に変形可能なシート（12）上に置
    く、特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】変形力を少なくとも１回、前記シート（1
    2）に加え、次いで除くことによって変形を行うことか
    らなる、特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】流体試料（16）を受ける実質的に平面に保
    たれた可逆的に変形可能なシート（12）と、該シート
    （12）へ前記流体（16）の一部を供給する手段（28）
    と、前記シート（12）をその平面に対して垂直に変形す
    る力を加えて前記流体（16）の囲い手段を形成し、前記
    シート（12）上にある流体（16）の混合を行う変形手段
    （26,38）とからなる、流体混合装置。
  5. 【請求項５】前記シート（12）の下方に位置し、単一ま
    たは複数個の位置で前記シート（12）部分を実質的に平
    面に保持し、前記シート（12）に近接して少なくとも１
    個の選ばれた輪郭を有するウエル（20）を形作っている
    硬質の支持体（14）を含み、これにより前記変形手段
    （26,38）が当該支持体（14）の輪郭に前記シート（1
    2）を可逆的に適合させる、特許請求の範囲第４項記載
    の装置。
  6. 【請求項６】前記支持体（14）上の少なくとも一部に、
    前記シート（12）を実質的に水平に移動させる手段（4
    0,42）を含む、特許請求の範囲第５項記載の装置。
  7. 【請求項７】前記シート（12）が弾性体シートからな
    る、特許請求の範囲第４項記載の装置。
  8. 【請求項８】液体の透過しない可撓性のシート（12）
    と、該シート（12）を実質的に平面に保持し、該シート
    （12）に近接して少なくとも１個の選ばれた輪郭を有す
    るウエル（20）を形作っている実質的に硬質の支持体
    （14）と、前記選ばれた輪郭に前記シート（12）を可逆
    的に適合させる適合手段（26,38）とからなる、流体取
    り扱い装置。
  9. 【請求項９】前記シート（12）を前記支持体（14）に対
    し相対的に移動し得る手段（40,42）を含む特許請求の
    範囲第８項記載の装置。
  10. 【請求項１０】前記適合手段（26,38）が、複数回シー
    ト（12）を適合し解除する操作をなし得る、特許請求の
    範囲第８項記載の装置。
  11. 【請求項１１】可撓性のある弾性体シート（12）からな
    り、該シート（12）のある部分の特定位置に、その部分
    が実質的に水平な平面であるときに、選ばれた小容積流
    体（16）を物理的な囲い手段なしに保持すべく操作し得
    る表面特性を有し、外力が作用したときに、変形して小
    容積流体（16）の囲い手段を形成するのに十分な厚さを
    有する、選ばれた小容積流体を支持する流体取り扱い装
    置用のシート。
  12. 【請求項１２】前記シート（12）を供給する第１回転性
    手段（40）と、前記シート（12）を受容する第２回転性
    手段（42）と、当該第１および第２回転性手段（40,4
    2）を単位組立て物として連結する手段を含む、特許請
    求の範囲第11項記載のシート。
  13. 【請求項１３】液体を透過しない可撓性のシート（12）
    と、該シート（12）を実質的平面に保持し、該シート
    （12）に近接して少なくとも１個の選ばれた輪郭を有す
    るウエル（20）を形作っている実質的に硬質の支持体
    （14）と、該硬質の支持体（14）に付随し、前記選ばれ
    た輪郭に前記シート（12）を可逆的に適合させる適合手
    段（26,38）と、流体試料（16）を前記シート（12）上
    に供給すべく配置された流体試料供給手段（28）と、前
    記流体試料（16）内に存在する要素を検出する手段（3
    0,32）とからなる、要素を含有すると推測される流体試
    料内の要素の存在を検出する装置。
  14. 【請求項１４】実質的に平坦な、液体を透過しない可逆
    的に変形可能なシート（12）に、流体の新たな物理的囲
    い手段を設けることなく小容積流体（16）の一部を加
    え、前記シート（12）に十分な撹拌を生じるに足る垂直
    な変形力を加え、次いでこれを解除して、前記シート
    （12）の破裂を生じることなく、加えた流体（16）を混
    合することからなる、流体混合方法。
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