JP2006189292A - マイクロ流路デバイス及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 デバイスの小型化を図れるとともに、流路を流れる試料の空間的なモニタリングが可能なマイクロ流路デバイスを提供する。
【解決手段】 微小な流路２０を流れる試料に光を入射し、その出射光を検出して試料を分析又は処理するためのマイクロ流路デバイス１１において、流路２０から出射する光を集光するマイクロレンズ４０が、当該流路２０の形成位置に沿って複数形成する。これら複数のマイクロレンズ４０で集光された出射光に基づいて、吸光光度分析法や蛍光分析法等の光学的検出方法による試料の検出を行うことにより、当該流路２０を流れる試料の時間的、空間的なモニタリングが可能となり、例えば、試料中の特定物質の分離の様子や試料の濃度変化、反応速度等が容易に把握できる。また、マイクロレンズ４０を本体３０の表面に直接形成しているので、デバイスの小型化、薄型化が図れる。
【選択図】 図１

Description

本発明は、基板に形成された微小な流路を流れる試料溶液を光学的に分析又は処理するためのマイクロ流路デバイス及びその製造方法に関する。

近年、チップ上に微小流路が形成されたマイクロ流路デバイスを用いて、試料物質をこの流路に流しながら分析、混合・分離等の各種処理を行わせるマイクロ化学システムの開発が進められている。このようなマイクロ化学システムは、少量の試料での分析、処理等が可能であるため、例えば、ＤＮＡやタンパク質あるいは血液を分析するためのバイオチップとしての応用が注目されている。

この種のマイクロ流路デバイスは、シリコン等の基板上に流路となる溝を異方性エッチング等の微細加工技術を用いて形成した後、この溝を塞ぐ蓋体を基板上に接合することによって作製することができる（例えば下記特許文献１参照）。デバイスの種類によっては、流路上の所望の位置で流速や流れの方向制御が可能な素子を含むもの、試料中から所望の物質のみを抽出する分離回路を含むもの、異種試料と混合させて所定の反応を起こさせるもの等がある。

例えば、バイオチップでＤＮＡやタンパク質あるいは血液を分析する場合、流路を流れる試料から必要な物質のみが分離される。分離技術としては、ピラーを用いたソーティング技術や幅の異なるマイクロ流路をアレイ状に並べて分離する方法等が挙げられる。

この際、例えば、各種操作が円滑に行われているか等の検証は勿論、混合又は反応の進行具合や濃度変化の測定等の時間的、空間的に試料をモニタリングすることの必要性が増してきている。一人ひとりの遺伝子状態や類似のタンパク質等の個別識別が今後、益々重要となってくるからである。

一方、物質の吸光量を測定する吸光光度分析法や、物質が発する蛍光の波長や強度を測定する蛍光分析法等を用いた試料の光学的検出方法が知られている。例えば下記特許文献２には、液体中の試料を処理し、生成した生成物の検出を吸光光度分析又は蛍光分析法で行うマイクロ化学システムにおいて、流路内の液体に光を入射する入射レンズと、流路から出射した光を受光する受光レンズとを備えた構成が開示されている。

特開２００３−２８５２９８号公報 特開２００３−２７９４７１号公報

しかしながら、上記特許文献２の構成では、入射レンズ及び出射レンズの少なくともひとつを流路内に設ける構成であるので、マイクロ流路デバイスの大型化、製造工程の複雑化等を招くという問題がある。

また、上記特許文献２の構成では、入射レンズ及び出射レンズの取付位置に制限があるため、処理した試料の分離過程や反応過程等を空間的にモニタリングする等の拡張性のある試料検出系を構築することは困難である。

本発明は上述の問題に鑑みてなされ、デバイスの小型化、製造の容易化を図れるとともに、流路を流れる試料の空間的なモニタリングが可能なマイクロ流路デバイス及びその製造方法を提供することを課題とする。

以上の課題を解決するに当たり、本発明のマイクロ流路デバイスは、微小な流路を流れる試料に光を入射しその出射光を検出して試料を分析又は処理するためのマイクロ流路デバイスであって、上記流路から出射する光を集光するレンズ素子が、当該流路の形成位置に沿って複数形成されている。

これら複数のレンズ素子で集光された出射光に基づいて、吸光光度分析法や蛍光分析法等の光学的検出方法による試料の検出を行うことにより、当該流路を流れる試料の時間的、空間的なモニタリングが可能となり、例えば、試料中の特定物質の分離の様子や試料の濃度変化、反応速度等が容易に把握できる。

これらレンズ素子は、オンチップレンズ等、流路を構成する基板上にマイクロレンズをアレイ状に配列したもので構成することができる。また、層内レンズで上記レンズ素子を構成してもよい。これにより、マイクロ流路デバイスの小型化を図ることができる。

本発明のマイクロ流路デバイスは、流路に対応する溝が形成された第１基板と、この第１基板に貼り合わされた第２基板とで構成できる。レンズ素子は、流路に沿って、これら第１基板あるいは第２基板をエッチング加工にて直接形成することができ、製造及び組立が容易となる。

レンズ素子の形成位置は特に限定されないが、分離・混合等の各種処理が行われる流路部位に配置するようにすれば、各種処理あるいは操作が円滑に行われているか等の検証は勿論、混合又は反応の進行具合や濃度変化の測定等の時間的、空間的な分析を行えるようになる。

一方、本発明の他のマイクロ流路デバイスは、微小な流路を流れる試料に光を入射して試料を分析又は処理するためのマイクロ流路デバイスであって、流路へ入射する光を集光するレンズ素子が、当該流路の形成位置に沿って複数形成されている。

このような構成のマイクロ流路デバイスによれば、上記レンズ素子で集光した光を流路を通過する試料に効率良く照射することができる。これにより、例えば蛍光分析等の検出感度の向上が図れるようなる。また、特定物質の熱／化学反応を生じさせることも可能となるから、原因物質の選択的治療にも有用な手段となり得る。

以上述べたように、本発明によれば、流路から出射する光を集光するレンズ素子が、流路の形成位置に沿って複数形成されているので、流路を流れる試料の時間的、空間的なモニタリングが可能となる。また、デバイスの小型化、構造の簡素化、製造の容易化を図ることができる。

以下、本発明の各実施の形態について図面を参照して説明する。

（第１の実施の形態）
図１及び図２は本発明の第１の実施の形態によるマイクロ流路デバイス１１を含むマイクロ化学システム１０の概略構成を示している。マイクロ化学システム１０は、マイクロ流路デバイス１１と、このマイクロ流路デバイス１１に光を照射する光源１と、マイクロ流路デバイス１１から出射する光を受光する受光センサ２と、この受光センサ２の出力信号に基づいて試料の分析を行う分析装置（図示略）等で構成されている。

光源１は、ランプ等の点状光源でもよいし、蛍光管等の線状光源でもよい。光源１からの照射光は特に限定されず、白色光、単色光、レーザ光等、マイクロ流路デバイス１１を流れる試料の種類、分析又は処理方法等に応じて適宜決定される。

マイクロ流路デバイス１１は、内部に試料溶液が流れる微小な流路２０を有する光学的に透明な本体３０と、この本体３０から出射する光を集光するマイクロレンズ４０とを有するチップ状部品で構成されている。なお図では簡単のため一部の流路領域のみを示す。

流路２０は、例えば１００μｍ〜数μｍ等の微小幅で形成されている。なお、図では直線的に描かれているが曲線形状でもよく、また、流路部位に応じて、分岐路が形成されていたり、流路幅が異なる形状に形成されていてもよい。

本体３０は、光源１からの照射光を透過する材料で形成されており、例えば、ポリカーボネート、アクリル樹脂、ポリウレタン等の合成樹脂材料、シリコン（Ｓｉ）、石英ガラス、二酸化珪素（ＳｉＯ２）、水晶、ＴＥＯＳ（tetraethylorthosilicate）−ＳｉＯ２、ＰＳＧ（pospho-silicate glass）、ＢＰＳＧ（boron doped PSG）、希土類をドープしたガラス系材料、サファイア（Ａｌ２Ｏ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）、窒化シリコン（ＳｉＮ）、低膨張結晶化ガラス等、光学素子に用いられる材料が適用される。

また、本体３０の構成材料は、光源１から照射される光の波長によって選択することができる。例えば、入射光が赤外線である場合、本体３０の構成材料としてはシリコン等が好適である。

上記光学素子に用いられる材料には、ニオブ酸リチウム（ＬｉＮｂＯ３）、タンタル酸リチウム（ＬｉＴａＯ３）、酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化タンタル（ＴａＯ２）、酸化ビスマス（Ｂｉ２Ｏ３）、あるいはこれらの多層膜等が挙げられる。

マイクロレンズ４０は、本体３０の光の出射面側に形成されており、流路２０の形成位置に対応して複数アレイ状に配列されたオンチップレンズとして構成されている。このマイクロレンズ４０による光の焦点位置には、上記受光センサ２が配置されている。

なお、受光センサ２は、図示のようにマイクロレンズ４０毎に複数配置されていてもよいし、ラインセンサやエリアセンサ等のような単一センサで構成されていてもよい。また、光電子増倍管等を用いてもよい。

マイクロレンズ４０の焦点位置は、マイクロレンズ４０の構成材料（屈折率）やレンズ面の曲率半径等で決まる。なお、レンズ形状は図示するドーム状に限らず、プリズム形状でもよい。

マイクロレンズ４０の構成材料としては、例えば、ポリカーボネート、アクリル樹脂、ポリウレタン等の合成樹脂材料、シリコン（Ｓｉ）、石英ガラス、二酸化珪素、水晶、ＴＥＯＳ−ＳｉＯ２、ＰＳＧ、ＢＰＳＧ、希土類をドープしたガラス系材料、サファイア、ジルコニア、窒化シリコン、低膨張結晶化ガラス、低誘電率膜等、光学素子に用いられる材料が適用できる。

低誘電率膜としては、ＭＳＱ(Methyl silsesquioxane)、ＨＳＱ(Hydrogen silsesquioxane)のような塗布系Ｃ含有ＳｉＯＣＨ系材料で多孔質材料を含む比誘電率２．０〜３．０の絶縁膜等が挙げられる。

マイクロ流路デバイス１１の本体３０は、図３Ａに示すように第１基板３１と第２基板３２との貼り合わせ構造を有している。第１基板３１の一表面側には、流路２０に対応する溝２０Ａが形成されている。この溝２０Ａは、第１基板３１の表面をプラズマエッチング加工して形成することができる。

第２基板３２は、第１基板３１の上記一表面側（溝２０Ａ形成面側）に接着剤を介して貼り合わされて流路２０を画成する。この第２基板３２の外面側には、流路２０の形成位置に対応してマイクロレンズ４０が形成されている。このマイクロレンズ４０は、第２基板３２の表面にプラズマエッチング加工によって直接形成することができる。

なお、マイクロレンズ４０の形成方法としては、第２基板３２表面のレンズ形成位置にレジストパターンを形成した後、全面エッチバックを施す。レジストパターンの大きさ、厚さ、エッチング条件等を調整することにより、所望のレンズ形状に仕上げることができる。

図３Ａに示した構造のマイクロ流路デバイス１１は、第１基板３１の表面に溝２０Ａを形成する溝形成工程と、第２基板３２の表面に、溝２０Ａの形成位置に対応して単数又は複数のマイクロレンズ４０を形成するレンズ形成工程と、第１基板３１と第２基板３２とを接着剤等を用いて貼り合わせる接合工程とを経て、製造することができる。

接着剤としては、紫外線硬化型接着剤、熱硬化型接着剤、二液性接着剤等が適用可能である。

一方、マイクロ流路デバイス１１の本体３０は、図３Ｂに示すように構成することもできる。すなわち、第１基板３１の一方の表面に溝２０Ａを形成するとともに、この第１基板３１の他方の表面にプラズマエッチング加工によってマイクロレンズ４０を形成する。第２基板３２は、第１基板３１の溝２０Ａ形成面側の表面に貼り合わされる。

図３Ｂに示した構造のマイクロ流路デバイス１１は、第１基板の一表面に、流路２０に対応する溝２０Ａを形成する溝形成工程と、第１基板３１の他の表面に、溝２０Ａの形成位置に対応して単数又は複数のマイクロレンズ４０を形成するレンズ形成工程と、第１基板３１の上記一表面側に、第２基板３２を貼り合わせる接合工程とを経て製造することができる。

以上のように構成される本実施の形態のマイクロ化学システム１０においては、マイクロ流路デバイス１１の所定の流路２０を流れる試料溶液に光源１からの光を入射させ、その出力光を受光センサ２で検出し、図示しない分析装置において当該試料の分析が行われる。特に本実施の形態では、受光センサ２で受光されたマイクロ流路デバイス１１の出射光の強度や波長等を検出して、当該流路２０を流れる試料の分析を行うようにしている。

本実施の形態によれば、流路２０に沿って複数のマイクロレンズ４０を設け、各々の出射光を別々に検出して試料の分析を行うようにしているので、当該流路２０を流れる試料の時間的、空間的なモニタリングが可能となり、例えば、試料中の特定物質の分離の様子や試料の濃度変化、反応の推移あるいは反応速度等を容易に把握できるようになる。

また、本実施の形態によれば、流路２０から出射する光をマイクロレンズ４０で集光しているので、試料の検出を高感度に行うことができる。

更に、マイクロレンズ４０を本体３０上に直接（オンチップレンズで）形成しているので、本体３０の組立てと同時に集光レンズ付きのマイクロ流路デバイス１１を作製することができ、デバイスの小型化、薄型化と、製造の容易化を図れるようになる。

マイクロレンズ４０は、マイクロ流路デバイス１１の流路部位全域に設けられてもよいし、所定の流路領域のみ選択的に形成されていてもよい。また、マイクロレンズ４０の配置個数は流路領域に応じて適宜設定することができる。例えば、単に流路を通過する試料の特定を行いたい場合には単一のマイクロレンズ４０のみ形成する。これに対して、試料中の特定物質の分離の様子や濃度変化、反応過程等を調べたい場合には、複数のマイクロレンズ４０を流路２０に沿って形成すればよい。

また、マイクロレンズの形成位置は、本体３０の下面側（図３Ａにおいて第２基板３２の外面側）にのみ形成する場合に限らず、例えば図４に示すように、本体３０の下面３０Ａ側と、一方の側面３０Ｂ側とにそれぞれマイクロレンズ４０Ａ，４０Ｂを配置形成してもよい。この場合、各マイクロレンズ４０Ａ，４０Ｂは、流路２０の延在方向に関して相互に重ならない位置（各マイクロレンズ４０Ａ，４０Ｂの光軸が交わらない位置）に形成される。

更に、図４に示した構成のマイクロ流路デバイスにおいて、一方のマイクロレンズ４０Ａを流路２０に向けて光を集光する入射レンズとして機能させ、他方のマイクロレンズ４０Ｂを流路２０からの出射光を集光する出射レンズとして機能させてもよい。この構成により、入射光を受けた試料が発する蛍光の強度、波長等を基に、当該試料を分析する方法（蛍光分析法）を適用することができる。なおこの場合、各マイクロレンズ４０Ａ，４０Ｂは、流路２０の延在方向に関して相互に重なる位置（各マイクロレンズ４０Ａ，４０Ｂの光軸が交わる位置）に形成される。

（第２の実施の形態）
図５は本発明の第２の実施の形態を示している。なお、図において上述の第１の実施の形態と対応する部分については同一の符号を付し、その詳細な説明は省略する。

本実施の形態のマイクロ流路デバイス１２は、内部に流路２０を有する本体３０と、この本体３０の一表面上に形成されたマイクロレンズ４０を備えている。本実施の形態において、マイクロレンズ４０は、光源（図示略）からの光を集光して流路２０を流れる試料中の特定物質Ｐへ効率良く照射する入射レンズとしての機能を有している。

この構成により、入射光の選択により特定物質Ｐの熱／化学反応を生じさせ、例えば、その反応の有無、程度をモニタリングして当該流路２０を流れる試料の分析を行うことができる。また、体外へ取り出した血液等の体液を当該マイクロ流路デバイス１２を介して再び体内へ戻す循環系を構成することにより、体液中の原因物質の選択的治療にも有用な手段となり得る。

本実施の形態において、マイクロレンズ４０は単一形成に限らず、流路に沿って複数形成することができる。この場合、各マイクロレンズの焦点距離は同一でもよいが、流路内で焦点位置を各々異ならせてもよい。

また、図５に示したマイクロ流路デバイス１２の構成によって、試料中の特定物質Ｐを捕捉する光ピンセット（optical tweezers）として機能させることができる。光ピンセットは、物体に光を照射したときに生じる放射圧を利用して物体を捕捉し、それをハンドリングする手法である。この場合、外部照射光としてレーザ光が用いられ、これをマイクロレンズ４０で集光し流路２０内に合焦させる。試料中の特定物質Ｐが周囲の媒質と比べて屈折率が高い場合、レーザ光の焦点位置近傍に物質Ｐが引き付けられ、トラッピングされる。

以上、本発明の各実施の形態について説明したが、勿論、本発明はこれらに限定されることなく、本発明の技術的思想に基づいて種々の変形が可能である。

例えば以上の実施の形態では、マイクロ流路デバイスを構成する流路２０及びマイクロレンズ４０をそれぞれエッチング加工で形成するようにしたが、これに代えて、モールド法や射出成形法等で形成することも可能である。

本発明の第１の実施の形態によるマイクロ流路デバイス１１を含むマイクロ化学システム１０の概略構成図である。 マイクロ流路デバイス１１の要部を示す概略斜視図である。 マイクロ流路デバイス１１の本体３０の構成を説明する断面図である。 マイクロ流路デバイスの構成の変形例を示す断面図である。 本発明の第２の実施の形態によるマイクロ流路デバイス１２の要部断面図である。

符号の説明

１ 光源
２ 受光センサ
１０ マイクロ化学システム
１１，１２ マイクロ流路デバイス
２０ 流路
３０ 本体
３１ 第１基板
３２ 第２基板
４０，４０Ａ，４０Ｂ マイクロレンズ
Ｐ 特定物質

Claims (9)

1. 微小な流路を流れる試料に光を入射しその出射光を検出して前記試料を分析又は処理するためのマイクロ流路デバイスであって、
   前記流路から出射する光を集光するレンズ素子が、当該流路の形成位置に沿って複数形成されていることを特徴とするマイクロ流路デバイス。
2. 前記レンズ素子は、オンチップレンズである請求項１に記載のマイクロ流路デバイス。
3. 前記流路は、第１基板の表面に形成された溝と、前記第１基板の表面に貼り合わされた第２基板とで形成されており、前記レンズ素子が前記第２基板の外面側に一体形成されている請求項１に記載のマイクロ流路デバイス。
4. 前記流路は、第１基板の一表面に形成された溝と、前記第１基板の表面に貼り合わされた第２基板とで形成されており、前記レンズ素子が前記第１基板の他の表面側に一体形成されている請求項１に記載のマイクロ流路デバイス。
5. 微小な流路を流れる試料に光を入射して前記試料を分析又は処理するためのマイクロ流路デバイスであって、
   前記流路へ入射する光を集光するレンズ素子が、当該流路の形成位置に沿って複数形成されていることを特徴とするマイクロ流路デバイス。
6. 微小な流路を流れる試料に光を入射して前記試料を分析又は処理するためのマイクロ流路デバイスの製造方法であって、
   第１基板の表面に、前記流路に対応する溝を形成する溝形成工程と、
   前記第１基板の表面に貼り合わされる第２基板の表面に、前記溝の形成位置に対応して単数又は複数のレンズを形成するレンズ形成工程と、
   前記第２基板を前記第１基板の表面に貼り合わせる接合工程とを有することを特徴とするマイクロ流路デバイスの製造方法。
7. 前記単数又は複数のレンズは、前記第２基板の表面をエッチング加工して形成される請求項６に記載のマイクロ流路デバイスの製造方法。
8. 微小な流路を流れる試料に光を入射しその出射光を検出して前記試料を分析するためのマイクロ流路デバイスの製造方法であって、
   第１基板の一表面に、前記流路に対応する溝を形成する溝形成工程と、
   前記第１基板の他の表面に、前記溝の形成位置に対応して単数又は複数のレンズを形成するレンズ形成工程と、
   前記第１基板の一表面側に、第２基板を貼り合わせる接合工程とを有することを特徴とするマイクロ流路デバイスの製造方法。
9. 前記単数又は複数のレンズは、前記第１基板の他の表面をエッチング加工して形成される請求項８に記載のマイクロ流路デバイスの製造方法。
   
   
   

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