JP2003528923A - 骨合成代謝活性物質として金属プロテイナーゼ−2(timp−2)の組織阻害剤を含む薬剤 - Google Patents
骨合成代謝活性物質として金属プロテイナーゼ−2(timp−2)の組織阻害剤を含む薬剤Info
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Abstract
Description
ての、金属プロテイナーゼ(metalloproteinases)−2(TIMP−2)の組織阻
害剤を含む薬剤及び診断薬、並びにその使用に関する。
P−2〜TIMP−4)が今まで知られていた、“金属プロテイナーゼの組織阻
害剤”の群に属する。
1992)、及びマウス(キシ(Kishi)ら、1991)のような様々な生物におい
て、TIMP−2の一次構造を解明することができた。ペプチドは、6個のシス
テインブリッジによってお互いに結合している、合計12個のシステインを含ん
でいる。
(MMPs)の阻害を含む。MMPsという語は、細胞外マトリックスを分解し
得る亜鉛依存性エンドプロテイナーゼの群を意味する。細胞外マトリックスは、
複雑な構造からなり、特に、コラーゲン、プロテオグリカン、糖蛋白質、及びグ
リコサミノグリカンから構成される。細胞外マトリックスの分解は、胚形成、形
態形成、並びに組織吸収及び再形成のような、多くの生物学的工程にとって、極
めて重要である。しかし、MMPsの活性が制御できないため、リューマチ性関
節炎のような、多くの組織の破壊をもたらし得る(オカダ(Okada)ら、198
6)。
(Gomez)ら、1997)、及び血管形成の阻害(バレンテ(Valente)ら、1998
)を含む、マトリックス金属プロテイナーゼの阻害に関する。
これらは、赤血球の形成の増加(ステトラー−ステベンソン(Stetler-Stevenson
)ら、1992)、及び異なる細胞系における分裂促進(motogenic)効果(ハヤカ
ワ(Hayakawa)ら、1994)を含む。更に、骨培養液全体における骨吸収の阻害
(ヒル(Hill)ら、1993)、及び破骨細胞による骨吸収の刺激(シブタニ(S
hibutani)ら、1993)を、いずれもインビトロで示すことができた。
の異なるクロマトグラフィー段階。 図2: A) ラットの胎児の第一骨芽細胞における組み換え型ヒトTIMP−
2の増殖効果。 B) マウスの骨芽細胞系MC3T3−E1における平均細胞直径に対する組
み換え型ヒトTIMP−2の影響。
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体は、骨形成をもたらす骨芽細胞の刺激を引き起こ
し得る。TIMP−2は、胎児の骨芽細胞に対する、増殖及び保護効果を有する
。
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体を含む薬剤がクレームされる。
配列番号2)を用いることが好ましい:
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体の、骨合成代謝(osteoanabolic)薬剤を調製する
ための使用にも関する。
列又は記載の変形と、少なくとも90%の配列同一性を有することが好ましい。
剤と組み合わせて、かつ、医学的な補助、例えば、移植と(in grafts)組み合わ
せて使用することが、有用であり得る。
て、及び類似の本草医学的製剤として行われる。
療するための薬剤を調製するための、骨細胞に対してTIMP−2に匹敵する効
果を有する低分子量物質及び活性化合物の使用にも関する。
剤を調製するための、骨細胞において、その関連するアゴニスト及びアンタゴニ
ストと結合したTIMP−2に対するレセプターの使用にも関する。
を治療するための、かつ、特に骨折又は外科的介入(surgical intervention)後
の骨の再生を向上するための、かつ骨粗鬆症、骨欠乏、及び骨軟化症のような変
性的かつ代謝的な骨疾患(degenerative and metabolic bone diseases)、並びに
骨炎及び骨髄炎のような炎症性骨疾患の治療のための骨合成代謝薬剤を調製する
ために使用される。
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体を含む、骨の機能障害のための診断薬にも関する
。
して、骨欠陥の再生能力が異なるという観察結果である。成長した生物が、一般
に、新たな骨組織の形成によって主な骨欠陥を再生することができないのに対し
て、より若い生物では、同様の(comparable)骨欠陥の完全な再生が行われる。
物から単離された骨芽細胞は、培養液中で、何ら問題なく成長し、数日後に鉱物
化(mineralize)し始める。それに対して、未成熟の動物及び成長した動物からの
骨芽細胞は、標準的な培養条件下では増殖することができず、結局死亡する。単
独では生存し得ないこれらの細胞に、胎児の骨芽細胞の上清が補充されると、そ
れらは胎児の細胞と同様に増殖して鉱物化する。
れ得た。よって、外部刺激なしで骨組織の形成によって治すことができない頭蓋
骨欠陥が、ラットにおいて外科的に引き起こされた。しかし、胎児の第一骨芽細
胞の細胞培養液の上清からのペプチド抽出物が、これら欠陥に投与されると、新
たな骨組織の形成によって、欠陥の完全な再生が起こる。
胞の上清からのペプチド抽出が行われ、次いで、得られたペプチドの骨増殖能力
(osteoproliferative capabilities)がインビトロで試験された(実施例3参照
)。そのため、本発明によるペプチドは、その生物学的活性により、分離用(pre
parative)、半分離用(semipreparative)、及び分析用RPクロマトグラフィーを
用いて精製され得た。
末端配列決定によって行われた。エレクトロスプレー質量分析法による分子量決
定により、21715Daの分子量が得られた。エドマン(Edman)分解によるN
−末端配列分析により、以下の配列:
用いられ得る。これは、特に、骨折又は外科的介入の後であると考えられ得るが
、全身的な(systemic)骨疾患におけるものとも考えられ得る。
液から得られた。よって、コラゲナーゼ及びトリプシンによって逐次消化し、次
いでペニシリン/ストレプトマイシン及び10%ウシ胎児血清(FCS)を含むイー
グル最小主要培地(Eagle's minimal essential medium)(MEM)において培養
することにより、 骨芽細胞は、最初に、ラット胎児の頭蓋冠から単離された。1つにまとめられた
後(After confluency was reached)、細胞は、10%FCSとともに24時間維
持されるか、又は血清なしの状態で24時間維持された。血清を含まない上清が
回収され、更なるペプチド単離のために使用された。
の後のRP−HPLC段階によって行われた。フラクションのアリコートが、バ
イオアッセイにおいて試験された。フラクションは、−20℃に保存された。
A−Dに示す。
つアセトニトリルを添加することにより、5%アセトニトリルに調整した。次い
で、それらを最初にグラスファイバーフィルター(GF6、シュライヒャー・ア
ンド・シュウェル(Schleicher & Schuell))上で、次いでメンブレンフィルター
(OE G7、4.43μm、シュライヒャー・アンド・シュウェル(Schleiche
r & Schuell))上で濾過した。こうして得られた材料を、40〜50ml/mi
nの流速で、1〜2リットルの量でRPカラムに充填した。
mm) 流速:40ml/min フラクション:50ml バッファーA:10mM HCl バッファーB:80%(w/v)アセトニトリル、10mM HCl 勾配:47.5分間5〜75% 5分間75〜100% 次いで、得られたフラクションのアリコートをバイオアッセイにおいて試験し
た。
よって分離した。 クロマトグラフィー条件: カラム:バイオテク(Biotek)RPシリカC4(100A、5μm、20×12
5mm) 流速:5ml/min フラクション:5ml バッファーA:0.1% TFA バッファーB:80%(w/v)アセトニトリル、0.1% TFA 勾配:10分間5〜40% 60分間40〜100% 得られたフラクションのアリコートを、バイオアッセイにおいて再度試験した
。
フィーによって行った。 クロマトグラフィー条件: カラム:YMC C18(120A、5μm、4.6×250mm) 流速:0.6ml/min フラクション:0.6ml バッファーA:0.1% TFA バッファーB:80%(w/v)アセトニトリル、0.1% TFA 勾配:4分間5〜30% 50分間30〜55% 5分間55〜100% 得られたフラクションのアリコートを、バイオアッセイにおいて再度試験した
。
離した。 クロマトグラフィー条件: カラム:フェノメネクス(Phenomenex)C5(4.6×250mm) 流速:0.6ml/min フラクション:0.6ml バッファーA:0.1% TFA バッファーB:80%(w/v)アセトニトリル、0.1% TFA 勾配:4分間5〜38% 60分間38〜58% 5分間58〜100% 次のバイオテストにおいて、本発明によるペプチドを、フラクション24中で
純粋な状態で得ることができた。
27715Daの分子量が得られた。これは、全てのシステインがシステインブ
リッジによって架橋しているTIMP−2の酸化型の理論質量と非常に良好に一
致する。
サーにおいて、エドマン分解によって分析した。最初の24分解段階により、以
下のN−末端配列:
不可能な(non-detectable)システインを考慮すると、得られた配列は、TIMP
−2の既知の配列と正確に一致する。小さい(Minor)配列は得られなかった。
TIMP−2の開始部分(beginning)と明らかに同定された。27713Daの
蛋白質の理論質量も、測定された質量である27715Daと一致する。よって
、精製されたペプチドを、TIMP−2と明らかに同定することができた。
芽細胞の増殖が測定された。 よって、得られたペプチドフラクションのアリコートが凍結乾燥され、血清を
含まない培地中に再懸濁された。次いで、胎児の骨芽細胞に対するそれらの増殖
効果が試験された。次いで、増殖効果を示すフラクションが別のクロマトグラフ
ィー分離に付された。骨増殖性TIMP−2の精製のための異なるクロマトグラ
フィー段階を、図1A−Dに示す。
、96ウェルプレートにおいてウェル当たり5000細胞の細胞密度で平板培養
した(plated)。次いで、試験されるべきフラクションを添加した。48時間〜7
2時間のインキュベーション時間後、2つの異なる方法によって増殖を試験した
。プラスの(positive)対照として、異なる濃度のウシ胎児血清及びTGFβ1を
使用した。刺激なく得られた細胞(Cells having obtained no stimulation)を、
マイナスの(negative)対照として用いた。
胞中のミトコンドリア酵素によって、着色生成物に転化され、形成された色の濃
さは、細胞数に比例していた。色の濃さは、ELISAリーダーにおいて、40
5nmの波長及び600nm以上の対照波長で測定される。
の直接測定によって測定される。
依存する成長促進効果を示した(図2A)。100ng/mlの濃度から、これ
らのインビトロ試験において、TIMP−2の顕著な骨増殖効果が検出され得る
。また、マウスの骨芽細胞系MC3T3−E1において、平均細胞直径の減少が
、ヒトTIMP−2によって引き起こされる(図2B)。
顕著な効果が検出され得る。更に、顕微鏡法により、マウスの骨芽細胞系MC3
T3−E1における保護及び増殖効果が示され得た。
因子であると考えられ得る。
である。
増殖効果(図2A)、及びマウスの骨芽細胞系MC3T3−E1における平均細
胞直径に対する組み換え型ヒトTIMP−2の影響(図2B)を示す。
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体の、骨折又は外科的介入後に骨芽細胞を刺激する
ための薬剤を調製するための使用。
調製された請求項1〜3に記載のTIMP−2の使用。
配列番号2)を用いることが好ましい:
Claims (10)
- 【請求項1】 アミノ酸配列 【数1】 (ここで、X1は、アミノ酸E又はDを表し; X2は、アミノ酸T又はIを表し; X3は、アミノ酸N又はSを表し; Z1は、−NH2、置換されたアミン、又はアミノ酸を10個まで有する任意の
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体を含む薬剤。 - 【請求項2】 骨合成代謝薬剤を調製するための、アミノ酸配列 【数2】 (ここで、X1は、アミノ酸E又はDを表し; X2は、アミノ酸T又はIを表し; X3は、アミノ酸N又はSを表し; Z1は、−NH2、置換されたアミン、又はアミノ酸を10個まで有する任意の
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体の使用。 - 【請求項3】 前記TIMP−2が、請求項1に記載の配列と少なくとも90%
の配列同一性を有する請求項1に記載の使用。 - 【請求項4】 他の成長因子及び/又は薬剤と組み合わせた、並びに医学的な補
助、例えば、移植と組み合わせた、請求項1〜3に記載のTIMP−2の使用。 - 【請求項5】 注射、軟膏、徐放性カプセル及び類似の本草医学的製剤のために
調製された請求項1〜4に記載のTIMP−2の使用。 - 【請求項6】 骨折、骨欠乏、及び骨粗鬆症のような骨系の疾患の治療のための
薬剤を調製するための、骨細胞に対してTIMP−2に匹敵する効果を有する低
分子量物質及び活性化合物の使用。 - 【請求項7】 骨折、骨欠乏、及び骨粗鬆症のような骨系の疾患の治療のための
薬剤を調製するための、骨細胞において、その関連するアゴニスト及びアンタゴ
ニストと結合したTIMP−2に対するレセプターの使用。 - 【請求項8】 骨欠陥を治療するための、かつ、特に骨折又は外科的介入後の骨
の再生を向上するための、かつ骨粗鬆症、骨欠乏、及び骨軟化症のような変性的
かつ代謝的な骨疾患、並びに骨炎及び骨髄炎のような炎症性骨疾患の治療のため
の骨合成代謝薬剤を調製するための請求項1〜7に記載の使用。 - 【請求項9】 アミノ酸配列 【数3】 (ここで、X1は、アミノ酸E又はDを表し; X2は、アミノ酸T又はIを表し; X3は、アミノ酸N又はSを表し; Z1は、−NH2、置換されたアミン、又はアミノ酸を10個まで有する任意の
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体を含む、骨の機能障害のための診断薬。 - 【請求項10】 アミノ酸配列 【数4】 (ここで、X1は、アミノ酸E又はDを表し; X2は、アミノ酸T又はIを表し; X3は、アミノ酸N又はSを表し; Z1は、−NH2、置換されたアミン、又はアミノ酸を10個まで有する任意の
ペプチドを表し; Z2は、−COOH、CONH2、置換されたアミド、又はアミノ酸を10個ま
で有する任意のペプチドを表す) を有するTIMP−2、並びにその生物学的に活性なフラグメント、並びに/又
はアミド化、アシル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、及び/若しくはポリ
エチレングリコール変性誘導体の、骨の機能障害における診断薬としての使用。
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