DE10102784A1 - Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes - Google Patents
Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen DeckgewebesInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, die peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen umfassen, die Verwendung solcher peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes sowie Handwaschmittel, Körperpflegemittel oder Handgeschirrspülmittel, enthaltend solche peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische oder pharmazeutische Zuberei
tungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, die peptidbasierte Inhibito
ren von Matrix-Metalloproteinasen umfassen, die Verwendung solcher peptid
basierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen zur Behandlung epithelialen
Deckgewebes sowie Handwaschmittel, Körperpflegemittel oder Handgeschirr
spülmittel, enthaltend solche peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-
Metalloproteinasen.
Die menschliche Haut ist ein sehr komplex aufgebautes Organ, welches aus
einer Vielzahl verschiedener Zelltypen besteht. Der Metabolismus der lebenden
Zellen ist nicht statisch sondern sehr dynamisch. In der Haut bemerken Zellen
Veränderungen ihrer Umgebung (z. B. die Einstrahlung von Sonnenlicht) und
reagieren darauf mit der Umstellung ihrer RNA- und/oder Proteinsyntheselei
stungen.
Die makroskopischen Phänomene alternder Haut beruhen zum einen auf der
intrinsischen oder chronologischen Alterung (Hautalterung), zum anderen auf
der extrinsischen Alterung durch Umweltstress (Hautstreß). Die Fähigkeit le
bender Hautzellen, auf Ihre Umwelt zu reagieren, verändert sich mit der Zeit -
es finden Alterungsprozesse statt, die zur Seneszenz und letztendlich zum
Zelltod führen. Die sichtbaren Zeichen gealterter Haut sind als Integral der
intrinsischen und der extrinsischen Alterung (z. B. durch Sonnenlicht) zu verste
hen, wobei die Ereignisse der extrinsischen Alterung über einen längeren Zeit
raum in der Haut akkumulieren.
Die Induktion der Kollagenase MMP-1 durch Sonnenlicht oder andere Stress
faktoren wird als eine der Hauptursachen für den Prozess der extrinsischen
Hautalterung angesehen. Auch bei einer Temperaturerhöhung der Haut durch
beispielsweise den Kontakt mit heißem Wasser beim Baden oder Duschen,
oder durch den Kontakt mit heißer Luft und/oder heißem Wasserdampf in der
Sauna, kommt es zu einer Induktion von MMP-1, welche unerwünschte Prozes
se auslöst.
Die Kollagenase MMP-1 zerstört den wichtigsten Bestandteil des Bindegewe
bes der Haut - das Kollagen und führt dadurch unter anderem zu einer Redukti
on der Hautelastizität und zur Ausbildung tiefer Falten. Dabei zerschneidet
MMP-1 fibrilläres, tripelhelikales Kollagen an einer definierten Stelle des Mole
küls. Die so in zwei Teile gespaltene Tripelhelix löst sich auf und wird dadurch
weiteren Kollagenasen, wie z. B. der 92 kDa Gelatinase zugänglich. In der jun
gen und nicht gestressten Haut wird die Aktivität der Kollagenase durch einen
natürlich vorkommenden Inhibitor TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Matrix Metallopro
tease-1) reguliert. Zwischen MMP-1 und TIMP-1 besteht ein äußerst sensibles
Gleichgewicht, welches durch exogenen Stress empfindlich gestört wird. Die
Expression von MMP-1 wird durch Hautstress, wie z. B. die Bestrahlung mit
Sonnenlicht verstärkt. Dem gegenüber wird die Synthese des Inhibitors TIMP-1
nicht signifikant verändert. Daher kommt es unter Einwirkung von exogenem
Stress, wie z. B. Sonnenlicht, in der Haut zu einem übermäßigen Abbau von
Kollagen. Die Folge ist eine vorzeitige Alterung der Haut.
Bisherige Bemühungen, der stressinduzierten Hautalterung vorzubeugen oder
sie kosmetisch zu behandeln, haben die Reduktion der MMP-1-Aktiviät oder die
verstärkte Synthese von Kollagen zum Ziel. Durch den Einsatz von Antioxidan
tien und/oder Bioaktivstoffen (Retinsäure, Retinol, oder diverse Pflanzenextrak
te) soll die MMP-1 Synthese in der Haut vermindert oder die Kollagensynthese
verstärkt werden.
In der Anmeldung WO 98/55075 werden Dreifachkombinationen aus einem UV-
A-Blocker, einem UV-B-Blocker sowie einem MMP-Inhibitor beansprucht, wel
che der Lichtalterung der Haut entgegenwirken sollen. Als MMP-Inhibitor bevorzugt
sind Retinoesäure (Tretinoin) und Retinol. Retinoesäure weist jedoch tera
togene Eigenschaften auf und darf nur in verschreibungspflichtigen Pharmaka
eingesetzt werden. Der Einsatz von Retinol in kosmetischen Lichtschutzpräpa
raten ist aus mehreren Gründen als problematisch zu betrachten. So weist
Retinol eine relative hohe Zelltoxizität und insbesondere Phototoxizität auf, und
kann deshalb nur in geringen Konzentrationen in - Zusammensetzungen zur
Anwendung am Menschen eingesetzt werden. Darüber hinaus wird Retinol
unter Einwirkung von Wärme und/oder Licht leicht oxidativ abgebaut und ist in
Formulierungen, wie beispielsweise in Cremeformulierungen, instabil.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Hautbehand
lungsmittel bereitzustellen, die Hautstreß und/oder Hautalterung entgegenwir
ken. Die Mittel sollen toxikologisch und allergologisch möglichst unbedenklich
sein.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine kosmetische oder
pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, ins
besondere zur Behandlung gealterten oder gestreßten epithelialen Deckgewe
bes, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie peptidbasierte Inhibitoren von
Matrix-Metalloproteinasen umfasst, die
- a) mindestens eine inhibitorische Domäne besitzen, die überwiegend in einer β-Faltblattstruktur vorliegt, wobei
- b) die inhibitorische Domäne 6 Cysteinreste enthält und
- c) die Cysteinreste 3 Disulfidbrücken ausbilden.
Unter peptidbasierten Inhibitoren sind Inhibitoren zu verstehen, die aus Amino
säuren aufgebaut sind, insbesondere aus solchen, die unter den 20 in Protei
nen gewöhnlich vorkommenden Standardaminosäuren ausgewählt sind. Die in
der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Inhibitoren können auch che
misch modifiziert, insbesondere posttranslational modifiziert, vorzugsweise
glycosyliert sein.
Die Inhibitoren können außer der inhibitorischen Domäne, die vorzugsweise N-
terminal positioniert ist, zusätzlich eine C-terminale Domäne besitzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter epithelialem Deckgewebe
zum einen die die äußere Körperoberfläche bedeckende Haut (bestehend aus
Subkutis, Korium und Epidermis) verstanden, zum anderen das die Hohlorgane
und Körperhöhlen auskleidende Gewebe, einschließlich der Epithelien der
Gebärmutter und des Mundes.
Matrixmetalloproteinasen (MMPs) spielen auch eine wichtige Rolle bei der Ent
wicklung und beim Verlauf von Paradontose. Paradontose ist eine Infektions
krankheit, die in den meisten Fällen hervorgerufen wird durch die Bakterien
Porphyramonas gingivalis, Bacferoides forsythus und Actinobacillus actinomy
cetemcomitans. Das Vorhandensein der Bakterien ist eine notwendige, aber
nicht ausreichende Vorbedingung für das Auftreten der Krankheit. Die kontinu
ierliche Ausschüttung von schädlichen Substanzen, vor allem Lipopolysacchari
den, durch die Bakterien aktiviert das Immunsystem des Wirtes und löst die
Entlassung von inflammatorischen Mediatoren und MMPs durch die Monocyten
aus. Proinflammatorische Cytokine wie IL-1β und TNF-α aktivieren wiederum
die Fibroblasten des umgebenden Gewebes, die ihrerseits die Ausschüttung
von MMPs verstärken. Aktivierte Makrophagen und Fibroblasten verringern
zudem die Expression von TIMPs. Die Folge ist eine Zunahme der Nettoaktivi
tät von MMPs und die Zerstörung des umgebenden Gewebes.
Im Anfangsstadium der Paradontose entsteht durch die MMP-vermittelte Auflö
sung kleiner Mengen des verbindenden Epithelgewebes zwischen Zahnfleisch
und der Zahnwurzeloberfläche eine Tasche, die den Bakterien Zugang zu dem
tieferliegenden Schichten verschafft und somit das Fortschreiten der Krankheit
erlaubt. Die Verringerung der Zerstörung der extrazellulären Matrix ist daher ein
vielversprechender Ansatz zur Behandlung und Prophylaxe von Paradontose.
Die dem epithelialen Deckgewebe mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zuberei
tung zugeführten Inhibitoren sorgen in dem epithelialen Deckgewebe für ein
geregeltes Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau von Kollagen. Insbesonde
re kann so der TIMP-1-Mangel in gestresster oder gealterter Haut ausgeglichen
werden. Das Missverhältnis zwischen MMP-1 und TIMP-1 in sonnenlichtbe
strahlter Haut kann somit durch Bereitstellung von zusätzlichen MMP-1-
Inhibitoren ausgeglichen werden. Analog hierzu kann durch Bereitstellung von
zusätzlichen MMP-Inhibitoren in von Parodontose befallenen Epithelien des
Mundes das Missverhältnis zwischen MMPs und TIMPs ausgeglichen und da
durch die Parodontose bekämpft werden
Im Vergleich zu den bisher verwendeten Anti-Aging-Produkten ist bei dem Ein
satz der erfindungsgemäßen Inhibitoren nicht mit zytotoxischen Effekten zu
rechnen.
Vorzugsweise sind Inhibitoren ausgewählt unter TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und
TIMP-4. Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugter Inhibitor ist TIMP-1.
TIMP-1 ist durch insgesamt sechs Cysteinbrücken (Disulfidbrücken zwischen
zwei Cysteinen) besonders stabil (A. J. P. Docherty, Nature, 318, 66-69, (1985))
und somit für kosmetische und pharmazeutische Formulierungen besonders
geeignet.
Vorteilhafterweise wirkt TIMP-1 spezifisch als Inhibitor der Matrixmetalloprotea
sen. Nebenwirkungen auf andere Stoffwechselreaktionen der Haut oder in den
Zellen der Haut sind nicht bekannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter "TIMP-1"ein Protein mit der
Aminosäurensequenz (A) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbe
sondere mehr als 60%, besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie
mit dieser Sequenz aufweisen. Die Aminosäuresequenz (A) ist in der Proteinda
tenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der
Nummer XP_010392 offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender
Adresse zugänglich: http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.
Die für die Aminosäuresequenz (A) kodierende mRNA ist unter derselben Inter
net-Adresse unter der Nummer XM_010392 zugänglich. Im Rahmen der vorlie
genden Erfindung umfaßt "TIMP-1" auch solche Proteine, deren Aminosäure
sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell
oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (A) erhalten werden
kann.
Unter TIMP-2 wird erfindungsgemäß ein Protein mit der Aminosäurensequenz
(B) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbesondere mehr als 60%,
besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie mit dieser Sequenz
aufweisen. Die Aminosäuresequenz (B) ist in der Proteindatenbank des Natio
nal Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der Nummer NP_003246
offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender Adresse zugänglich:
http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.
Die für die Aminosäuresequenz (B) kodierende mRNA ist unter derselben Inter
net-Adresse unter der Nummer NM_003255 zugänglich. Im Rahmen der vorlie
genden Erfindung umfaßt "TIMP-2" auch solche Proteine, deren Aminosäure
sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell
oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (B) erhalten werden
kann.
Unter TIMP-3 wird erfindungsgemäß ein Protein mit der Aminosäurensequenz
(C) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbesondere mehr als 60%,
besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie mit dieser Sequenz
aufweisen. Die Aminosäuresequenz (C) ist in der Proteindatenbank des Natio
nal Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der Nummer NP_000353
offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender Adresse zugänglich:
http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.
Die für die Aminosäuresequenz (C) kodierende mRNA ist unter derselben Inter
net-Adresse unter der Nummer NM_000362 zugänglich. Im Rahmen der vorlie
genden Erfindung umfaßt "TIMP-3" auch solche Proteine, deren Aminosäure
sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell
oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (C) erhalten werden
kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter "TIMP-4" ein Protein mit der
Aminosäurensequenz (D) verstanden, sowie Proteine, die mehr als 40%, insbe
sondere mehr als 60%, besonders bevorzugt mehr als 80% Sequenzhomologie
mit dieser Sequenz aufweisen. Die Aminosäuresequenz (D) ist in der Proteinda
tenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI) unter der
Nummer XP_003061 offenbart. Diese Datenbank ist im Internet unter folgender
Adresse zugänglich: http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov/.
Die für die Aminosäuresequenz (D) kodierende mRNA ist unter derselben Inter
net-Adresse unter der Nummer XM_003061 zugänglich. Im Rahmen der vorlie
genden Erfindung umfaßt "TIMP-4" auch solche Proteine, deren Aminosäure
sequenz durch konservative Mutationen, also durch den Austausch strukturell
oder funktionell ähnlicher Aminosäuren, aus Sequenz (D) erhalten werden
kann.
Die Inhibitoren können aus der Haut von Säugetieren gewonnen werden. Die
Isolierung und Reinigung der Inhibitoren ist jedoch mit erheblichem Aufwand
verbunden. Als potentielles Problem muss auch berücksichtigt werden, dass
nicht-humane Proteine ein allergisierendes Potential beinhalten.
Vorzugsweise werden die Inhibitoren daher als rekombinante Proteine mit Hilfe
von prokaryotischen oder eukaryotischen Expressionssystemen, insbesondere
mit Hilfe von eukaryotischen Expressionssystemen, gewonnen.
Die Verwendung eukaryotischer Expressionssysteme hat den Vorteil, dass
posttranslationale Modifikationen (wie z. B. die Glycosylierungen von TIMP-1)
erhalten bleiben.
Die Wirksamkeit von Proteinen in Formulierungen zur Anwendung insbesonde
re auf der Haut hängt von der Verfügbarkeit der Proteine in den lebenden Zellen
der Haut ab. Das Eindringen eines Makromoleküls durch das Stratum Corneum
(natürliche Barriere der Haut) in die Haut ist nicht immer gewährleistet. In Lipo
somen verpackte Proteine können jedoch das Stratum Corneum von Hautmo
dellen penetrieren. Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen sind daher
solche, die Inhibitoren in Liposomen verpackt enthalten.
Besonders vorteilhafterweise erlaubt der rekombinante Produktionsprozess die
Derivatisierung der Inhibitoren und so die Verwendung von Varianten der Inhibi
toren, die um eine beliebige Anzahl von Aminosäuren verkürzt sind. Die so
verringerten Molekulargewichte der Proteinvarianten ermöglichen eine erheblich
bessere Penetration in die Haut und somit eine gesteigerte Bioverfügbarkeit der
Inhibitoren für die lebenden Zellen des epithelialen Deckgewebes.
Die Verwendung humaner cDNAs in den Expressionssystemen zur Gewinnung
der Inhibitoren stellt sicher, dass nur autologe Proteine als Wirkstoff eingesetzt
werden und somit keine allergisierenden Reaktionen zu erwarten sind.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürzte
TIMP-1 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis etwa 58,
insbesondere etwa 20 bis etwa 58, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 58, bevor
zugt etwa 40 bis etwa 58, besonders bevorzugt etwa 50 bis etwa 58 und ganz
besonders bevorzugt um 58 Aminosäuren verkürzt wurde.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene
verkürzte TIMP-1 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis
etwa 23, insbesondere etwa 5 bis etwa 23, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 23,
bevorzugt etwa 15 bis etwa 23, besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 23 und
ganz besonders bevorzugt um 23 Aminosäuren verkürzt wurde.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene
verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis
etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene
verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis
etwa 26 Aminosäuren verkürzt wurde.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene
verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis
etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene
verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis
etwa 23 Aminosäuren verkürzt wurde.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene
verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um 1 bis
etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene
verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1 bis
etwa 29 Aminosäuren verkürzt wurde.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Zubereitungen, die als
Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene, gemäß der obigen
Beschreibung verkürzte TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und/oder TIMP-4 Moleküle
enthalten, die als Aminoterminus einen Methioninrest aufweisen.
TIMP-1 mit posttranslationalen Modifikationen (z. B. Glycosylierungen) kann
rekombinant gewonnen werden durch Transfektion eukaryotischer Wirtszellen
(z. B. 293 EBNA = humane Nieren-Fibroblasten, erhältlich von der Firma Invi
trogen) mit einem eukaryotischen Expressionsvektor, der die cDNA von TIMP-1
unter der Kontrolle eines starken Promotors enthält. Die Transfektion der Wirts
zellen erfolgt entweder mit einem Vektor, der die vollständige cDNA enthält und
führt zur Expression von TIMP-1 in seiner vollen Länge (L), oder mit einem
Vektor, der am 3'-Ende verkürzte cDNAs enthält und führt zur Expression der
N-terminalen Domäne von TIMP-1 (K). Bei Verwendung von 293 EBNA-Zellen
wird TIMP-1 wie das natürlich vorkommende Protein posttranslational modifi
ziert (z. B. glycosyliert, insbesondere an den Aminosäureresten 53 und 101).
Sowohl das Protein in voller Länge (L) als auch die trunkierten Versionen (K)
sind als Inhibitoren gegen die Kollagenase MMP-1 wirksam.
TIMP-1 ohne posttranslationale Modifikationen kann auch rekombinant gewon
nen werden durch Transformation prokaryotischer Zellen (z. B. Escherichia coli)
mit der cDNA von TIMP-1 in einem prokaryotischen Expressionsvektor unter
Kontrolle eines starken Promotors. Die Transformation erfolgt entweder mit der
vollständigen cDNA und führt zur Expression von TIMP-1 in seiner vollen Länge
(L), oder mit am 3'-Ende verkürzten cDNAs und führt zur Expression der N-
terminalen Domäne von TIMP-1 (K). Bei Verwendung prokaryotischer Zellen
(z. B. E. coli) als Wirtsstamm wird TIMP-1 ohne posttranslationale Modifikatio
nen exprimiert. Für die inhibitorische Wirksamkeit von TIMP-1 ist z. B. dessen
Glycosylierung nicht notwendig. (L) und (K) sind daher als Inhibitoren der Kolla
genase MMP-1 wirksam. Die Penetration von (K) in die Haut erfolgt schneller.
Durch eine weitere Verkürzung von TIMP-1 wird das Eindringen des Proteins in
die Haut weiter verbessert, wobei die inhibitorische Wirksamkeit des Proteins
nicht verloren geht.
Die zur rekombinanten Gewinnung der Inhbitoren notwendigen Verfahrens
schritte können nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden erfolgen,
wie sie in folgenden Veröffentlichungen beschrieben sind:
"Current Protocols in Molecular Biology", F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. King ston, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Herausgeber), John Wiley & Sons, Inc.
"Molecular Cloning. A Laboratory Manual", J. Sambrook, E. F. Fritsch und T. Maniatis (Herausgeber), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Second Edition (1989).
"Current Protocols in Molecular Biology", F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. King ston, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Herausgeber), John Wiley & Sons, Inc.
"Molecular Cloning. A Laboratory Manual", J. Sambrook, E. F. Fritsch und T. Maniatis (Herausgeber), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Second Edition (1989).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von
peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie für die erfin
dungsgemäßen Zubereitungen beschrieben, zur Behandlung epithelialen Deck
gewebes, insbesondere zur Behandlung gealterten oder gestreßten epithelialen
Deckgewebes.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Her
stellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung zur Behand
lung epithelialen Deckgewebes, insbesondere zur Behandlung gealterten oder
gestreßten epithelialen Deckgewebes, dadurch gekennzeichnet, daß man pep
tidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie für die erfindungsge
mäßen Zubereitungen beschrieben, mit kosmetisch und pharmakologisch ge
eigneten und verträglichen Trägern vermischt.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Handwaschmittel, Kör
perpflegemittel oder Handgeschirrspülmittel, die peptidbasierte Inhibitoren von
Matrix-Metalloproteinasen, wie für die erfindungsgemäßen Zubereitungen be
schrieben, umfassen.
Die peptidbasierten Inhibitoren werden im Sinne der vorliegenden Erfindung
vorzugsweise als Komponente in eine kosmetische oder pharmazeutische
Zubereitung oder in Handwaschmittel, Handgeschirrspülmittel oder Körperpfle
gemittel eingebracht bzw. eingearbeitet.
Je nach Art der Formulierung können die erfindungsgemäßen pharmazeuti
schen Zubereitungen mindestens einen weiteren Hilfs- oder Zusatzstoff, wie z. B.
Öle, Schutzkolloide, Weichmacher, Antioxidantien und/oder Emulgatoren
enthalten.
Im Falle einer Dispersion, insbesondere im Falle einer Suspension oder Emul
sion, ist es vorteilhaft, zusätzlich ein physiologisch verträgliches Öl wie bei
spielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erd
nußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren oder Fischöle wie beispiels
weise Makrelen-, Sprotten- oder Lachsöl zu verwenden.
Zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes gegen oxidativen Abbau ist es vor
teilhaft, Stabilisatoren wie a-Tocopherol, t-Butylhydroxy-toluol, t-Butylhydro
xyanisol, Ascorbinsäure oder Ethoxyquine zuzusetzen.
Die Dosierung und Anwendungsdauer der erfindungsgemäß einsetzbaren pep
tidbasierten Inhibitoren kann durch den Fachmann in geeigneter Weise ange
paßt und variiert werden.
Die erfindungsgemäßen Handwaschmittel und Handgeschirrspülmittel sowie die
kosmetischen Zubereitungen und Körperpflegemittel wie beispielsweise Haar
shampoos, Haarlotionen, Schaumbäder, Duschbäder, Cremes, Gele, Lotionen,
alkoholische und wäßrig/alkoholische Lösungen, Emulsionen, Wachs/Fett-
Massen, Stiftpräparate, Puder oder Salben können - je nach Art der Formulie
rung - als Hilfs- und Zusatzstoffe milde Tenside, Ölkörper, Emulgatoren, Über
fettungsmittel, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber, Verdickungsmittel, Polyme
re, Siliconverbindungen, Fette, Wachse, Stabilisatoren, biogene Wirkstoffe,
Deodorantien, Antitranspirantien, Antischuppenmittel, Filmbildner, Quellmittel,
UV-Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Hydrotrope, Konservierungsmittel,
Insektenrepellentien, Selbstbräuner, Solubilisatoren, Parfümöle, Farbstoffe und
dergleichen enthalten.
Typische Beispiele für geeignete milde, d. h. besonders hautverträgliche Tensi
de sind Fettalkoholpolyglycolethersulfate, Monoglyceridsulfate, Mono- und/oder
Dialkylsulfosuccinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäuretau
ride, Fettsäureglutamate, α-Olefinsulfonate, Ethercarbonsäuren, Alkyloligoglu
coside, Fettsäureglucamide, Alkylamidobetaine und/oder Proteinfettsäure
kondensate, letztere vorzugsweise auf Basis von Weizenproteinen.
Als Ölkörper kommen beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalko
holen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linea
ren C6-C22-Fettsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, Ester von verzweigten
C6-C13-Carbonsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, wie z. B. Myristylmyri
stat, Myristylpalmitat, Myristylstearat, Myristylisostearat, Myristyloleat, Myristyl
behenat, Myristylerucat, Cetylmyristat, Cetylpalmitat, Cetylstearat, Cetylisostea
rat, Cetyloleat, Cetylbehenat, Cetylerucat, Stearylmyristat, Stearylpalmitat,
Stearylstearat, Stearylisostearat, Stearyloleat, Stearylbehenat, Stearylerucat,
Isostearylmyristat, Isostearylpalmitat, Isostearylstearat, Isostearylisostearat,
Isostearyloleat, Isostearylbehenat, Isostearyloleat, Oleylmyristat, Oleylpalmitat,
Oleylstearat, Oleylisostearat, Oleyloleat, Oleylbehenat, Oleylerucat, Behenylmy
ristat, Behenylpalmitat, Behenylstearat, Behenylisostearat, Behenyloleat, Behe
nylbehenat, Behenylerucat, Erucylmyristat, Erucylpalmitat, Erucylstearat, Erucy
lisostearat, Erucyloleat, Erucylbehenat und Erucylerucat in Betracht.
Daneben eignen sich Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit verzweigten
Alkoholen, insbesondere 2-Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit
linearen oder verzweigten C6-C22-Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl Malate,
Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoho
len (wie z. B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalko
holen, Triglyceride auf Basis C6-C10-Fettsäuren, flüssige Mono-/Di-
/Triglyceridmischungen auf Basis von C6-C18-Fettsäuren, Ester von C6-C22-
Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren,
insbesondere Benzoesäure, Ester von C2-C12-Dicarbonsäuren mit linearen oder
verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder Polyolen mit 2 bis
10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche Öle, verzweigte
primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C6-C22-
Fettalkoholcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen
und/oder verzweigten C6-C22-Alkoholen (z. B. Finsolv® TN), lineare oder ver
zweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlen
stoffatomen pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäu
reestern mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische
Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Squalan, Squalen oder Dialkylcyclohexane.
Als Emulgatoren kommen beispielsweise nichtionogene Tenside aus minde
stens einer der folgenden Gruppen in Frage:
- 1. Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe sowie Alkylamine mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest;
- 2. C12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin;
- 3. Glycerinmono- und -diester und Sorbitanmono- und -diester von gesättig ten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylenoxidanlagerungsprodukte;
- 4. Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside mit 8 bis 22 Kohlen stoffatomen im Alk(en)ylrest und deren ethoxylierte Analoga;
- 5. Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
- 6. Polyol- und insbesondere Polyglycerinester;
- 7. Anlagerungsprodukte von 2 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
- 8. Partialester auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C6/22-Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkohole (z. B. Sorbit), Alkyl glucoside (z. B. Methylglucosid, Butylglucosid, Laurylglucosid) sowie Polygluco side (z. B. Cellulose);
- 9. Mono-, Di- und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di- und/oder Tri-PEG- alkylphosphate und deren Salze;
- 10. Wollwachsalkohole;
- 11. Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Deriva te;
- 12. Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol gemäß DE 11 65 574 PS und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Koh lenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen, vorzugsweise Glycerin oder Poly glycerin,
- 13. Polyalkylenglycole sowie
- 14. Glycerincarbonat.
Die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und/oder von Propylenoxid an Fett
alkohole, Fettsäuren, Alkylphenole, Glycerinmono- und -diester sowie Sorbi
tanmono- und -diester von Fettsäuren oder an Ricinusöl stellen bekannte, im
Handel erhältliche Produkte dar.
Es handelt sich dabei um Homologengemische, deren mittlerer Alkoxy
lierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethylenoxid und/oder Propy
lenoxid und Substrat, mit denen die Anlagerungsreaktion durchgeführt wird, ent
spricht. C12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von
Ethylenoxid an Glycerin sind aus DE 20 24 051 PS als Rückfettungsmittel für
kosmetische Zubereitungen bekannt.
Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside, ihre Herstellung und ihre
Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Ihre Herstellung erfolgt
insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosacchariden mit primären
Alkoholen mit 8 bis 18 C-Atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, daß so
wohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den
Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisa
tionsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist
dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche technischen Produkte
übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.
Typische Beispiele für geeignete Polyglycerinester sind Polyglyceryl-2 Dipoly
hydroxystearate (Dehymuls® PGPH), Polyglycerin-3-Diisostearate (Lameform®
TGI), Polyglyceryl-4 Isostearate (Isolan® GI 34), Polyglyceryl-3 Oleate, Diiso
stearoyl Polyglyceryl-3 Diisostearate (Isolan® PDI), Polyglyceryl-3 Methylgluco
se Distearate (Tego Care® 450), Polyglyceryl-3 Beeswax (Cera Bellina®), Poly
glyceryl-4 Caprate (Polyglycerol Caprate T2010/90), Polyglyceryl-3 Cetyl Ether
(Chimexane® NL), Polyglyceryl-3 Distearate (Cremophor® GS 32) und Polygly
ceryl Polyricinoleate (Admul® WOL 1403), Polyglyceryl Dimerate Isostearate
sowie deren Gemische.
Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden.
Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen
bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und
mindestens eine Carboxylat- und eine Sulfonatgruppe tragen. Besonders ge
eignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-
N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyldimethylam
moniumglycinat, N-Acylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, bei
spielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl-
3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in
der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethyl
carboxymethylglycinat. Besonders bevorzugt ist das unter der CTFA-
Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat. Eben
falls geeignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen
Tensiden werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die
außer einer C8/18-Alkyl- oder -Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie
Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SO3H-Gruppe enthalten und
zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind. Beispiele für geeignete ampholyti
sche Tenside sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobutter
säuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylg
lycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alky
laminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe. Be
sonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkyl
aminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das C12/18-
Acylsarcosin. Neben den ampholytischen kommen auch quartäre Emulgatoren
in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquater
nierte Difettsäuretriethanolaminester-Salze, besonders bevorzugt sind.
Als Überfettungsmittel können Substanzen wie beispielsweise Lanolin und
Lecithin sowie polyethoxylierte oder acylierte Lanolin- und Lecithinderivate,
Polyolfettsäureester, Monoglyceride und Fettsäurealkanolamide verwendet
werden, wobei die letzteren gleichzeitig als Schaumstabilisatoren dienen.
Als Perlglanzwachse kommen beispielsweise in Frage: Alkylenglycolester,
speziell Ethylenglycoldistearat; Fettsäurealkanolamide, speziell Kokosfettsäure
diethanolamid; Partialglyceride, speziell Stearinsäuremonoglycerid; Ester von
mehrwertigen, gegebenenfalls hydroxysubstituierte Carbonsäuren mit Fettalko
holen mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, speziell langkettige Ester der Weinsäure;
Fettstoffe, wie beispielsweise Fettalkohole, Fettketone, Fettaldehyde, Fettether
und Fettcarbonate, die in Summe mindestens 24 Kohlenstoffatome aufweisen,
speziell Lauron und Distearylether; Fettsäuren wie Stearinsäure, Hydroxystea
rinsäure oder Behensäure, Ringöffnungsprodukte von Olefinepoxiden mit 12 bis
22 Kohlenstoffatomen mit Fettalkoholen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen
und/oder Polyolen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 10 Hydroxylgrup
pen sowie deren Mischungen.
Als Konsistenzgeber kommen in erster Linie Fettalkohole oder Hydroxyfettalko
hole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatomen und daneben
Partialglyceride, Fettsäuren oder Hydroxyfettsäuren in Betracht. Bevorzugt ist
eine Kombination dieser Stoffe mit Alkyloligoglucosiden und/oder Fettsäure-N-
methylglucamiden gleicher Kettenlänge und/oder Polyglycerinpoly-12-
hydroxystearaten.
Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise Aerosil-Typen (hydrophile
Kieselsäuren), Polysaccharide, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar-
Agar, Alginate und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose,
ferner höhermolekulare Polyethylenglycolmono- und -diester von Fettsäuren,
Polyacrylate, (z. B. Carbopole® von Goodrich oder Synthalene® von Sigma),
Polyacrylamide, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Tenside wie bei
spielsweise ethoxylierte Fettsäureglyceride, Ester von Fettsäuren mit Polyolen
wie beispielsweise Pentaerythrit oder Trimethylolpropan, Fettalkoholethoxylate
mit eingeengter Homologenverteilung oder Alkyloligoglucoside sowie Elektrolyte
wie Kochsalz und Ammoniumchlorid.
Geeignete kationische Polymere sind beispielsweise kationische Cellulosederi
vate, wie z. B. eine quaternierte Hydroxyethylcellulose, die unter der Bezeich
nung Polymer JR 400® von Amerchol erhältlich ist, kationische Stärke, Copo
lymere von Diallylammoniumsalzen und Acrylamiden, quaternierte Vinylpyrroli
don/Vinylimidazol-Polymere, wie z. B. Luviquat® (BASF), Kondensationsproduk
te von Polyglycolen und Aminen, quaternierte Kollagenpolypeptide, wie bei
spielsweise Lauryldimonium hydroxypropyl hydrolyzed collagen (Lame
quat®L/Grünau), quaternierte Weizenpolypeptide, Polyethylenimin, kationische
Siliconpolymere, wie z. B. Amidomethicone, Copolymere der Adipinsäure und
Dimethylaminohydroxypropyldiethylentriamin (Cartaretine®/Sandoz), Copoly
mere der Acrylsäure mit Dimethyldiallylammoniumchlorid (Merquat®
550/Chemviron), Polyaminopolyamide, wie z. B. beschrieben in der FR 2252840 A
sowie deren vernetzte wasserlöslichen Polymere, kationische Chitinderivate
wie beispielsweise quaterniertes Chitosan, gegebenenfalls mikrokristallin ver
teilt, Kondensationsprodukte aus Dihalogenalkylen, wie z. B. Dibrombutan mit
Bisdialkylaminen, wie z. B. Bis-Dimethylamino-1,3-propan, kationischer Guar-
Gum, wie z. B. Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 der Firma Cela
nese, quaternierte Ammoniumsalz-Polymere, wie z. B. Mirapol® A-15, Mirapol®
AD-1, Mirapol® A2-1 der Firma Miranol.
Als anionische, zwitterionische, amphotere und nichtionische Polymere kom
men beispielsweise Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymere, Vinylpyrroli
don/Vinylacrylat-Copolymere, Vinylacetat/Butylmaleat/Isobornylacrylat-Co
polymere, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymere und deren Ester,
unvernetzte und mit Polyolen vernetzte Polyacrylsäuren, Acrylamidopro
pyltrimethylammoniumchlorid/Acrylat-Copolymere, Octylacrylamid/Methylmeth
acrylat/tert.Butylaminoethylmethacrylat/2-Hydroxyproyl-methacrylat-Copolyme
re, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Vinylpyrrolidon/
Dimethylaminoethylmethacrylat/Vinylcaprolactam-Terpolymere sowie gegebe
nenfalls derivatisierte Celluloseether und Silicone in Frage.
Geeignete Siliconverbindungen sind beispielsweise Dimethylpolysiloxane, Me
thylphenylpolysiloxane, cyclische Silicone sowie amino-, fettsäure-, alkohol-,
polyether-, epoxy-, fluor-, glykosid- und/oder alkylmodifizierte Siliconverbindun
gen, die bei Raumtemperatur sowohl flüssig als auch harzförmig vorliegen
können. Weiterhin geeignet sind Simethicone, bei denen es sich um Mischun
gen aus Dimethiconen mit einer durchschnittlichen Kettenlänge von 200 bis 300
Dimethylsiloxan-Einheiten und hydrierten Silicaten handelt. Eine detaillierte
Übersicht über geeignete flüchtige Silicone findet sich zudem von Todd et al. in
Cosm.Toil. 91, 27 (1976).
Typische Beispiele für Fette sind Glyceride, als Wachse kommen u. a. natürliche
Wachse, wie z. B. Candelillawachs, Carnaubawachs, Japanwachs, Esparto
graswachs, Korkwachs, Guarumawachs, Reis-keimölwachs, Zuckerrohrwachs,
Ouricurywachs, Montanwachs, Bienenwachs, Schellackwachs, Walrat, Lanolin
(Wollwachs), Bürzelfett, Geresin, Ozokerit (Erdwachs), Petrolatum, Paraffin
wachse, Mikrowachse; chemisch modifizierte Wachse (Hartwachse), wie z. B.
Montanesterwachse, Sasolwachse, hydrierte Jojobawachse sowie synthetische
Wachse, wie z. B. Polyalkylenwachse und Polyethylenglycolwachse in Frage.
Als Stabilisatoren können Metallsalze von Fettsäuren, wie z. B. Magnesium-,
Aluminium- und/oder Zinkstearat bzw. -ricinoleat eingesetzt werden.
Unter biogenen Wirkstoffen sind beispielsweise Tocopherol, Tocopherolacetat,
Tocopherolpalmitat, Ascorbinsäure, Desoxyribonucleinsäure, Retinol, Bisabolol,
Allantoin, Phytantriol, Panthenol, AHA-Säuren, Aminosäuren, Ceramide, Pseu
doceramide, essentielle Öle, Pflanzenextrakte und Vitaminkomplexe zu verste
hen.
Kosmetische Deodorantien (Desodorantien) wirken Körpergerüchen entgegen,
überdecken oder beseitigen sie. Körpergerüche entstehen durch die Einwirkung
von Haufbakferien auf apokrinen Schweiß, wobei unangenehm riechende Ab
bauprodukte gebildet werden. Dementsprechend enthalten Deodorantien Wirk
stoffe, die als keimhemmende Mittel, Enzyminhibitoren, Geruchsabsorber oder
Geruchsüberdecker fungieren.
Als keimhemmende Mittel, die gegebenenfalls den erfindungsgemäßen Kosme
tika zugesetzt werden, sind grundsätzlich alle gegen grampositive Bakterien
wirksamen Stoffe geeignet, wie z. B. 4-Hydroxybenzoesäure und ihre Salze und
Ester, N-(4-Chlorphenyl)-N'-(3,4dichlorphenyl)harnstoff, 2,4,4'-Trichlor-2'-
hydroxydiphenylether (Triclosan), 4-Chlor-3,5-dimethylphenol, 2,2'-Methylen
bis(6-brom-4-chlorphenol), 3-Methyl-4-(1-methylethyl)phenol, 2-Benzyl-4-
chlorphenol, 3-(4-Chlorphenoxy)-1,2-propandiol, 3-Iod-2-propinylbutylcarbamat,
Chlorhexidin, 3,4,4'-Trichlorcarbonilid (TTC), antibakterielle Riechstoffe, Thy
mol, Thymianöl, Eugenol, Nelkenöl, Menthol, Minzöl, Farnesol, Phenoxyetha
nol, Glycerinmonolaurat (GML), Diglycerinmonocaprinat (DMC), Salicylsäure-N-
alkylamide wie z. B. Salicylsäure-n-octylamid oder Salicylsäure-n-decylamid.
Auch Enzyminhibitoren können den erfindungsgemäßen Kosmetika zugesetzt
werden. Geeignete Enzyminhibitoren sind beispielsweise Esteraseinhibitoren.
Hierbei handelt es sich vorzugsweise um Trialkylcitrate wie Trimethylcitrat,
Tripropylcitrat, Triisopropylcitrat, Tributylcitrat und insbesondere Triethylcitrat
(Hydagen® CAT, Henkel KGaA, Düsseldorf/FRG). Die Stoffe inhibieren die
Enzymaktivität und reduzieren dadurch die Geruchsbildung. Weitere Stoffe, die
als Esteraseinhibitoren in Betracht kommen, sind Sterolsulfate oder
-phosphate, wie beispielsweise Lanosterin-, Cholesterin-, Campesterin-, Stig
masterin- und Sitosterinsulfat bzw -phosphat, Dicarbonsäuren und deren
Ester, wie beispielsweise Glutarsäure, Glutarsäuremonoethylester, Glutarsäu
rediethylester, Adipinsäure, Adipinsäuremonoethylester, Adipinsäu
rediethylester, Malonsäure und Malonsäurediethylester, Hydroxycarbonsäuren
und deren Ester wie beispielsweise Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder
Weinsäurediethylester, sowie Zinkglycinat.
Als Geruchsabsorber eignen sich Stoffe, die geruchsbildende Verbindungen
aufnehmen und weitgehend festhalten können. Sie senken den Partialdruck der
einzelnen Komponenten und verringern so auch ihre Ausbreitungsgeschwindig
keit. Wichtig ist, daß dabei Parfums unbeeinträchtigt bleiben müssen. Geruchs
absorber haben keine Wirksamkeit gegen Bakterien. Sie enthalten beispiels
weise als Hauptbestandteil ein komplexes Zinksalz der Ricinolsäure oder spe
zielle, weitgehend geruchsneutrale Duftstoffe, die dem Fachmann als "Fixateu
re" bekannt sind, wie z. B. Extrakte von Labdanum bzw. Styrax oder bestimmte
Abietinsäurederivate. Als Geruchsüberdecker fungieren Riechstoffe oder Par
fümöle, die zusätzlich zu ihrer Funktion als Geruchsüberdecker den Deodoran
tien ihre jeweilige Duftnote verleihen. Als Parfümöle seien beispielsweise ge
nannt Gemische aus natürlichen und synthetischen Riechstoffen. Natürliche
Riechstoffe sind Extrakte von Blüten, Stengeln und Blättern, Früchten, Frucht
schalen, Wurzeln, Hölzern, Kräutern und Gräsern, Nadeln und Zweigen sowie
Harzen und Balsamen. Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie
beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoffverbin
dungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole
und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z. B.
Benzylacetat, p-tert.-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Phenylethylacetat,
Linalylbenzoat, Benzylformiat, Allylcyclohexylpropionat, Styrallylpropionat und
Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen beispielsweise Benzylethylether, zu den
Aldehyden z. B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral,
Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxycitronellal,
Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z. B. die Jonone und Methylcedrylketon,
zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool,
Phenylethylalkohol und Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören haupt
sächlich die Terpene und Balsame. Bevorzugt werden jedoch Mischungen
verschiedener Riechstoffe verwendet, die gemeinsam eine ansprechende Duft
note erzeugen. Auch ätherische Öle geringerer Flüchtigkeit, die meist als Aro
makomponenten verwendet werden, eignen sich als Parfümöle, z. B. Salbeiöl,
Kamillenöl, Nelkenöl, Melissenöl, Minzenöl, Zimtblätteröl, Lindenblütenöl, Wa
cholderbeerenöl, Vetiveröl, Olibanöl, Galbanumöl, Labdanumöl und Lavandinöl.
Vorzugsweise werden Bergamotteöl, Dihydromyrcenol, Lilial, Lyral, Citronellol,
Phenylethylalkohol, α-Hexylzimtaldehyd, Geraniol, Benzylaceton, Cyclamenal
dehyd, Linalool, Boisambrene Forte, Ambroxan, Indol, Hedione, Sandelice,
Citronenöl, Mandarinenöl, Orangenöl, Allylamylglycolat, Cyclovertal, Lavandi
nöl, Muskateller Salbeiöl, β-Damascone, Geraniumöl Bourbon, Cyclohexylsali
cylat, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, Iraldein gamma, Phe
nylessigsäure, Geranylacetat, Benzylacetat, Rosenoxid, Romilat, Irotyl und
Floramat allein oder in Mischungen, eingesetzt.
Antitranspirantien (Antiperspirantien) reduzieren durch Beeinflussung der Aktivi
tät der ekkrinen Schweißdrüsen die Schweißbildung, und wirken somit Achsel
nässe und Körpergeruch entgegen. Wässrige oder wasserfreie Formulierungen
von Antitranspirantien enthalten typischerweise folgende Inhaltsstoffe:
- a) adstringierende Wirkstoffe,
- b) Ölkomponenten,
- c) nichtionische Emulgatoren,
- d) Coemulgatoren,
- e) Konsistenzgeber,
- f) Hilfsstoffe wie z. B. Verdicker oder Komplexierungsmittel und/oder
- g) nichtwässrige Lösungsmittel wie z. B. Ethanol, Propylenglykol und/oder Glycerin.
Als adstringierende Antitranspirant-Wirkstoffe eignen sich vor allem Salze des
Aluminiums, Zirkoniums oder des Zinks. Solche geeigneten antihydrotisch wirk
samen Wirkstoffe sind z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumchlorhydrat, Alumini
umdichlorhydrat, Aluminiumsesquichlorhydrat und deren Komplexverbindungen
z. B. mit Propylenglycol-1,2. Aluminiumhydroxyallantoinat, Aluminiumchloridtar
trat, Aluminium-Zirkonium-Trichlorohydrat, Aluminium-Zirkonium-tetrachlorohy
drat, Aluminium-Zirkonium-pentachlorohydrat und deren Komplexverbindungen
z. B. mit Aminosäuren wie Glycin.
Daneben können in Antitranspirantien übliche öllösliche und wasserlösliche
Hilfsmittel in geringeren Mengen enthalten sein. Solche öllöslichen Hilfsmittel
können z. B. sein:
- - entzündungshemmende, hautschützende oder wohlriechende ätherische Öle,
- - synthetische hautschützende Wirkstoffe und/oder
- - öllösliche Parfümöle.
Übliche wasserlösliche Zusätze sind z. B. Konservierungsmittel, wasserlösliche
Duftstoffe, pH-Wert-Stellmittel, z. B. Puffergemische, wasserlösliche Verdic
kungsmittel, z. B. wasserlösliche natürliche oder synthetische Polymere wie z. B.
Xanthan-Gum, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder hochmolekulare
Polyethylenoxide.
Als Antischuppenmittel können Climbazol, Octopirox und Zinkpyrithion einge
setzt werden.
Gebräuchliche Filmbildner sind beispielsweise Chitosan, mikrokristallines Chi
tosan, quaterniertes Chitosan, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-
Copolymerisate, Polymere der Acrylsäurereihe, quaternäre Cellulose-Derivate,
Kollagen, Hyaluronsäure bzw. deren Salze und ähnliche Verbindungen.
Als Quellmittel für wäßrige Phasen können Montmorillonite, Clay Mineralstoffe,
Pemulen sowie alkylmodifizierte Carbopoltypen (Goodrich) dienen. Weitere
geeignete Polymere bzw. Quellmittel können der Übersicht von R. Lochhead in
Cosm.Toil. 108, 95 (1993) entnommen werden.
Unter UV-Lichtschutzfaktoren sind beispielsweise bei Raumtemperatur flüssig
oder kristallin vorliegende organische Substanzen (Lichtschutzfilter) zu verste
hen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufge
nommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z. B. Wärme wieder ab
zugeben. UVB-Filter können öllöslich oder wasserlöslich sein. Als öllösliche
Substanzen sind z. B. zu nennen:
- - 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzylidennorcampher und dessen Derivate, z. B. 3-(4-Methylbenzyliden)campher wie in der EP 0693471 B1 beschrieben;
- - 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4-Dimethylamino)benzoesäure- 2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4-(Di methylamino)benzoesäureamylester;
- - Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester 2-Cyano- 3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Octocrylene);
- - Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester;
- - Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzo phenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4- methoxybenzophenon;
- - Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2- ethylhexylester;
- - Triazinderivate, wie z. B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5- triazin und Octyl Triazon, wie in der EP 0818450 A1 beschrieben oder Dioc tyl Butamido Triazone (Uvasorb® HEB);
- - Propan-1,3-dione, wie z. B. 1-(4-tert.Butylphenyl)-3-4'methoxyphenyl)propan- 1,3-dion;
- - Ketotricyclo(5.2.1.0)decan-Derivate, wie in der EP 0694521 B1 beschrieben.
Als wasserlösliche Substanzen kommen in Frage:
- - 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammoni um-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammoniumsalze;
- - Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze;
- - Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3- bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)- sulfonsäure und deren Salze.
Als typische UV-A-Filter kommen insbesondere Derivate des Benzoylmethans
in Frage, wie beispielsweise 1-(4'-tert.Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)pro
pan-1,3-dion, 4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan (Parsol 1789), 1-Phenyl-
3-(4'-isopropylphenyl)-propan-1,3-dion sowie Enaminverbindungen, wie be
schrieben in der DE 197 12 033 A1 (BASF). Die UV-A und UV-B-Filter können
selbstverständlich auch in Mischungen eingesetzt werden. Neben den genann
ten löslichen Stoffen kommen für diesen Zweck auch unlösliche Lichtschutz
pigmente, nämlich feindisperse Metalloxide bzw. Salze in Frage. Beispiele für
geeignete Metalloxide sind insbesondere Zinkoxid und Titandioxid und daneben
Oxide des Eisens, Zirkoniums, Siliciums, Mangans, Aluminiums und Cers sowie
deren Gemische. Als Salze können Silicate (Talk), Bariumsulfat oder Zinkstea
rat eingesetzt werden. Die Oxide und Salze werden in Form der Pigmente für
hautpflegende und hautschützende Emulsionen und dekorative Kosmetik ver
wendet. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser von weniger als
100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere zwischen 15
und 30 nm aufweisen. Sie können eine sphärische Form aufweisen, es können
jedoch auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder in
sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende Form besitzen. Die
Pigmente können auch oberflächenbehandelt, d. h. hydrophilisiert oder hy
drophobiert vorliegen. Typische Beispiele sind gecoatete Titandioxide, wie z. B.
Titandioxid T 805 (Degussa) oder Eusolex® T2000 (Merck). Als hydrophobe
Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei speziell Trialkoxyoc
tylsilane oder Simethicone in Frage. In Sonnenschutzmitteln werden bevorzugt
sogenannte Mikro- oder Nanopigmente eingesetzt. Vorzugsweise wird mikroni
siertes Zinkoxid verwendet. Weitere geeignete UV-Lichtschutzfilter sind der
Übersicht von P. Finkel in SÖFW-Journal 122, 543 (1996) zu entnehmen.
Neben den beiden vorgenannten Gruppen primärer Lichtschutzstoffe können
auch sekundäre Lichtschutzmittel vom Typ der Antioxidantien eingesetzt wer
den, die die photochemische Reaktionskette unterbrechen, welche ausgelöst
wird, wenn UV-Strahlung in die Haut eindringt. Typische Beispiele hierfür sind
Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate,
Imidazole (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin,
D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Chlorogensäure und
deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure), Au
rothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion,
Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Pro
pyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und
Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodi
propionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide,
Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthio
ninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Hep
tathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis
µmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure,
Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure,
Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin,
EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate
(z. B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubi
chinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascor
bylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate
(z. B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koni
ferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-
Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol,
Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure,
Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren
Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO4)
Selen und dessen Derivate (z. B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate
(z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Deri
vate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide)
dieser genannten Wirkstoffe.
Zur Verbesserung des Fließverhaltens können ferner Hydrotrope, wie bei
spielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, oder Polyole eingesetzt werden. Polyole,
die hier in Betracht kommen, besitzen vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome
und mindestens zwei Hydroxylgruppen. Die Polyole können noch weitere funk
tionelle Gruppen, insbesondere Aminogruppen, enthalten bzw. mit Stickstoff
modifiziert sein. Typische Beispiele sind
- - Glycerin;
- - Alkylenglycole, wie beispielsweise Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylen glycol, Butylenglycol, Hexylenglycol sowie Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton;
- - technische Oligoglyceringemische mit einem Eigenkondensationsgrad von 1,5 bis 10 wie etwa technische Diglyceringemische mit einem Diglyceringe halt von 40 bis 50 Gew.-%;
- - Methyolverbindungen, wie insbesondere Trimethylolethan, Trimethylolpro pan, Trimethylolbutan, Pentaerythrit und Dipentaerythrit;
- - Niedrigalkylglucoside, insbesondere solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffen im Alkylrest, wie beispielsweise Methyl- und Butylglucosid;
- - Zuckeralkohole mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit,
- - Zucker mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glucose oder Saccharose;
- - Aminozucker, wie beispielsweise Glucamin;
- - Dialkoholamine, wie Diethanolamin oder 2-Amino-1,3-propandiol.
Als Konservierungsmittel eignen sich beispielsweise Phenoxyethanol, Formal
dehydlösung, Parabene, Pentandiol oder Sorbinsäure sowie die in Anlage 6,
Teil A und B der Kosmetikverordnung aufgeführten weiteren Stoffklassen. Als
Insekten-Repellentien kommen N,N-Diethyl-m-toluamid, 1,2-Pentandiol oder
Ethyl Butylacetylaminopropionate in Frage, als Selbstbräuner eignet sich Dihy
droxyaceton.
Als Parfümöle seien genannt Gemische aus natürlichen und synthetischen
Riechstoffen. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel,
Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern (Geranium, Pat
chouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander, Kümmel, Wacholder), Frucht
schalen (Bergamotte, Zitrone, Orangen), Wurzeln (Macis, Angelica, Sellerie,
Kardamon, Costus, Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, Sandel-, Guajak-, Zedern-,
Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras, Salbei, Thymian),
Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer, Latschen), Harzen und Balsamen
(Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe, Olibanum, Opoponax). Weiterhin kommen
tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische
synthetische Riechstoffverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether,
Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen
vom Typ der Ester sind z. B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat, p-tert.-Bu
tylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Phenylethyla
cetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat, Allylcyclohexyl
propionat, Styrallylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen bei
spielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z. B. die linearen Alkanale mit 8
bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd,
Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z. B. die
Jonone, ∝-Isomethylionon und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol,
Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und
Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören hauptsächlich die Terpene und
Balsame. Bevorzugt werden jedoch Mischungen verschiedener Riechstoffe
verwendet, die gemeinsam eine ansprechende Duftnote erzeugen. Auch ätheri
sche Öle geringerer Flüchtigkeit, die meist als Aromakomponenten verwendet
werden, eignen sich als Parfümöle, z. B. Salbeiöl, Kamillenöl, Nelkenöl, Melis
senöl, Minzenöl, Zimtblätteröl, Lindenblütenöl, Wacholderbeerenöl, Vetiveröl,
Olibanöl, Galbanumöl, Labolanumöl und Lavandinöl. Vorzugsweise werden
Bergamotteöl, Dihydromyrcenol, Lilial, Lyral, Citronellol, Phenylethylalkohol, α-
Hexylzimtaldehyd, Geraniol, Benzylaceton, Cyclamenaldehyd, Linalool, Boi
sambrene Forte, Ambroxan, Indol, Hedione, Sandelice, Citronenöl, Mandari
nenöl, Orangenöl, Allylamylglycolat, Cyclovertal, Lavandinöl, Muskateller Sal
beiöl, β-Damascone, Geraniumöl Bourbon, Cyclohexylsalicylat, Vertofix Coeur,
Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, Iraldein gamma, Phenylessigsäure, Gerany
lacetat, Benzylacetat, Rosenoxid, Romilllat, Irotyl und Floramat allein oder in
Mischungen, eingesetzt.
Als Farbstoffe können die für kosmetische Zwecke geeigneten und zuge
lassenen Substanzen verwendet werden, wie sie beispielsweise in der Pub
likation "Kosmetische Färbemittel" der Farbstoffkommission der Deutschen For
schungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, S. 81-106 zusammen
gestellt sind. Diese Farbstoffe werden üblicherweise in Konzentrationen von
0,001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Mischung, eingesetzt.
Zu den erfindungsgemäßen Körperpflegemitteln zählen auch Zahnpflegemittel
und allgemein Mittel zur Pflege der Mundhygiene (Oral Care Produkte).
Zahnpasten enthalten z. B. typischerweise:
- - Putz- und Polierkörper wie z. B. Kreide, Kieselsäuren, Aluminiumhydro xid, Aluminiumsilikate, Calciumpyrophosphat, Dicalciumphosphat, unlös liches Natriummetaphosphat oder Kunstharzpulver;
- - Feuchthaltemittel wie z. B. Glycerin, 1,2-Propylenglycol, Sorbit, Xylit und Polyethylenglycole
- - Bindemittel und Konsistenzregler, z. B. natürliche und synthetische was serlösliche Polymere und wasserlösliche Derivate von Naturstoffen, z. B. Celluloseether, Schichtsilikate, feinteilige Kieselsäuren (Aerogel- Kieselsäuren, pyrogene Kieselsäuren)
- - Aromen, z. B. Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Eukalyptusöl, Anisöl, Fen chelöl, Kümmelöl, Menthylacetat, Zimtaldehyd, Anethol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen
- - Süßstoffe wie z. B. Saccharin-Natrium, Natrium-cyclamat, Aspartame, Acesulfan K, Steviosid, Monellin, Glycyrrhicin, Dulcin, Lactose, Maltose oder Fructose
- - Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z. B. p- Hydroxybenzoesäureester, Natriumsorbat, Triclosan, Hexachlorphen, Phenylsalicylsäureeter, Thymol usw.
- - Pigmente wie z. B. Titandioxid oder Pigmentfarbstoffe zur Erzeugung far biger Streifen
- - Puffersubstanzen z. B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate, Citronensäure/Na-Citrat
- - wundheilende und entzündungshemmende Wirkstoffe, z. B. Allantoin, Harnstoff, Azulen, Panthenol, Acetylsalicylsäure-Derivate, Pflanzenex trakte, Vitamine, z. B. Retinol oder Tocopherol.
Der Gesamtanteil der Hilfs- und Zusatzstoffe kann 1 bis 50, vorzugsweise 5 bis
40 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - betragen. Die Herstellung der Kosmetika
und Körperpflegemittel kann durch übliche Kalt - oder Heißprozesse erfolgen;
vorzugsweise arbeitet man nach der Phaseninversionstemperatur-Methode.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie jedoch darauf
einzuschränken:
Die Durchführung der PCR, der Ligationsreaktionen und der Restriktionsreak
tionen erfolgte nach Standardmethoden, wie sie in folgenden Manuals be
schrieben sind:
"Current Protocols in Molecular Biology", F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. King ston, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Herausgeber), John Wiley & Sons, Inc.
"Molecular Cloning. A Laboratory Manual", J. Sambrook, E. F. Fritsch und T. Maniatis (Herausgeber), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Second Edition (1989).
"Current Protocols in Molecular Biology", F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. King ston, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Herausgeber), John Wiley & Sons, Inc.
"Molecular Cloning. A Laboratory Manual", J. Sambrook, E. F. Fritsch und T. Maniatis (Herausgeber), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Second Edition (1989).
Die Isolierung von Plasmid DNA erfolgte aus E. Coli mit dem Plasmid Purificati
on Maxi Kit (Qiagen, Hilden). Restriktionsfragmente wurden vor der Ligation
über ein Agarose-Gel gereinigt und mit dem Qiagen Gel Elution Kit (Qiagen)
aus dem Gel isoliert.
E. coli Zellen, transformiert mit der cDNA von humanen TIMP1 im Vektor
pT7T3D-Pac wurden erhalten von ATCC (Virginia, USA). Die Zellen wurden
vermehrt und das Plasmid mit der TIMP-1 cDNA isoliert. Das Plasmid wurde als
Templat verwendet in einer PCR-Reaktion mit folgenden Oligonukleotiden als
Primer:
Plus-Primer: 5'-TGTGCTAGCGTGCACCTGTGTCC-3'
Minus-Primer: 5'-TTCCACTCCGGGCAGGATTC-3'
Plus-Primer: 5'-TGTGCTAGCGTGCACCTGTGTCC-3'
Minus-Primer: 5'-TTCCACTCCGGGCAGGATTC-3'
Das Amplifikationsprodukt wurde unter Verwendung des AT-Überhangs in den
intermediären Vektor pGEM-TEasy (Promega Corporation, Madison, USA)
ligiert und anschließend subkloniert in den Expressionsvektor pCEP-Pu unter
Verwendung der Restriktionsschnittstellen für Nhel und Notl. Nach Verifikation
der Sequenz des Inserts wurden die Wirtszellen für die Expression mit dem
Vektor pCEP-NHis-TIMP1 transfektiert.
293 EBNA Zellen wurden kultiviert in Dubecco's Minimum Essential Medium mit
10% Fetal Calf Serum versehen mit je 100 µg/ml Penicillin und Streptomycin
sowie 175 µg/ml Geneticin (DMEM/FCS/Pen/Strep/Gen). Am Tag vor der
Transfektion wurden die Zellen trypsiniert und in 6-weil-Platten wurden je 50000
Zellen pro Vertiefung in 1 ml Medium eingesäht. Die Zellen wuchsen weitere
24 h bis sie 40-80% konfluent waren. Vor der Transfektion wurden die Zellen
mit 1 ml serumfreien Medium (DMEM/Pen/Strep/Gen) gewaschen und das
Medium gegen 0,8 ml serumfreies Medium ersetzt. Die Transfektion erfolgte mit
1 µg Plasmid-DNA mithilfe von LipofectAMINE PLUS Reagent (Life Technolo
gies) nach den Angaben des Herstellers. 3 h nach der Transfektion wurde das
Medium erneut gegen 1 ml Medium mit Serum (DMEM/10%FCS/Pen/Strep
/Gen) gewechselt. In den folgeneden 8 Tagen erfolgte ein täglicher Medium
wechsel. Die Selektion begann 48 h nach der Transfektion durch Zusatz von
0,5 µg/ml Puromycin im Medium. 48 h nach der Transfektion konnte das re
kombinante Protein mit einem Anti-Penta-His Antikörper im Medium der trans
fektierten Zellen im Westernblott nachgewiesen werden.
Die in der Tabelle angegebenen Zahlenwerte stellen, soweit nicht anders ange
geben, Gew-% dar, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Die PIT-Creme wurde nach der Phasen-Inversions-Temperatur (PIT)-Methode
hergestellt.
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Claims (17)
1. Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung epithelia
len Deckgewebes, dadurch gekennzeichnet, daß sie peptidbasierte Inhibito
ren von Matrix-Metalloproteinasen umfasst, die
- a) mindestens eine inhibitorische Domäne besitzen, die überwiegend in einer β-Faltblattstruktur vorliegt, wobei
- b) die inhibitorische Domäne 6 Cysteinreste enthält und
- c) die Cysteinreste 3 Disulfidbrücken ausbilden.
2. Zubereitung nach Anspruch 1 zur Behandlung gealterten oder gestreßten
epithelialen Deckgewebes.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Inhibitoren außer der vorzugsweise N-terminal positionierten inhibitorischen
Domäne, zusätzlich eine C-terminale Domäne besitzen.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Inhibitoren ausgewählt sind unter TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3
und TIMP-4, insbesondere TIMP-1.
5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Inhibitoren als rekombinante Proteine mit Hilfe von proka
ryotischen oder eukaryotischen Expressionssystemen, insbesondere euka
ryotischen Expressionssystemen, gewonnen werden.
6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-1 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um
1 bis etwa 58, insbesondere etwa 20 bis etwa 58, vorzugsweise etwa 30 bis
etwa 58, bevorzugt etwa 40 bis etwa 58, besonders bevorzugt etwa 50 bis
etwa 58 und ganz besonders bevorzugt um 58 Aminosäuren verkürzt wurde.
7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-1 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1
bis etwa 23, insbesondere etwa 5 bis etwa 23, vorzugsweise etwa 10 bis
etwa 23, bevorzugt etwa 15 bis etwa 23, besonders bevorzugt etwa 20 bis
etwa 23 und ganz besonders bevorzugt um 23 Aminosäuren verkürzt wurde.
8. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um
1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.
9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-2 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1
bis etwa 26 Aminosäuren verkürzt wurde.
10. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um
1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.
11. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-3 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1
bis etwa 23 Aminosäuren verkürzt wurde.
12. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren carboxyterminaler Bereich um
1 bis etwa 67 Aminosäuren verkürzt wurde.
13. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonne
ne verkürzte TIMP-4 Moleküle umfasst, deren aminoterminaler Bereich um 1
bis etwa 29 Aminosäuren verkürzt wurde.
14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Inhibitor mit Hilfe von Expressionssystemen gewonnene verkürz
te TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und/oder TIMP-4 Moleküle umfasst, die als Ami
noterminus einen Methioninrest aufweisen.
15. Verwendung von peptidbasierten Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen,
wie in den Ansprüchen 1 und 3 bis 14 beschrieben, zur Behandlung epithe
lialen Deckgewebes, insbesondere zur Behandlung gealterten oder gestreß
ten epithelialen Deckgewebes.
16. Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zube
reitung zur Behandlung epithelialen Deckgewebes, insbesondere zur Be
handlung gealterten oder gestreßten epithelialen Deckgewebes, dadurch
gekennzeichnet, daß man in den Ansprüchen 1 und 3 bis 14 beschriebene
peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen mit kosmetisch und
pharmakologisch geeigneten und verträglichen Trägern vermischt.
17. Handwaschmittel, Körperpflegemittel oder Handgeschirrspülmittel, umfas
send peptidbasierte Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie in den
Ansprüchen 1 und 3 bis 14 beschrieben.
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DE10102784A DE10102784A1 (de) | 2001-01-22 | 2001-01-22 | Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes |
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DE10102784A DE10102784A1 (de) | 2001-01-22 | 2001-01-22 | Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes |
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