HU218947B - Metabolikus csontbetegség kezelésére szolgáló humán Il-1R proteint tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Metabolikus csontbetegség kezelésére szolgáló humán Il-1R proteint tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218947B
HU218947B HU9501779A HU9501779A HU218947B HU 218947 B HU218947 B HU 218947B HU 9501779 A HU9501779 A HU 9501779A HU 9501779 A HU9501779 A HU 9501779A HU 218947 B HU218947 B HU 218947B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ile
lys
leu
protein
glu
Prior art date
Application number
HU9501779A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501779D0 (en
HUT72054A (en
Inventor
Masakazu Katoh
Kazuyuki Kitamura
Original Assignee
Hoechst Japan Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Japan Ltd. filed Critical Hoechst Japan Ltd.
Publication of HU9501779D0 publication Critical patent/HU9501779D0/hu
Publication of HUT72054A publication Critical patent/HUT72054A/hu
Publication of HU218947B publication Critical patent/HU218947B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2006—IL-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány metabolikus csontbetegségek kezelésére szolgálógyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként humán IL–1R-t vagy annak oldható fragmensét tartalmazzák, amely az IL–1Rextracelluláris do- ménjéből vagy annak egy fragmenséből áll. Atalálmány szerinti gyógyszerkészítmények csontreszorpciót gátlóhatással rendelkeznek, így metabolikus csontbetegségek kezelésére vagymegelőzésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány olyan betegségek megelőzésére és gyógyítására szolgáló új humán IL-1R proteint tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyeket a csontok kalciumtartalmának és a csontok sejt közötti állományának abnormális csökkenése okoz.
A csontok abnormális reszorpcióját - a csontritkulás mellett - okozhatja reumás ízületi gyulladás, Pagetféle betegség, rosszindulatú csontdaganatok metasztázisa, pajzsmirigy-túlműködés, petefészek-eltávolítás utáni állapot, ezenkívül féregnyúlványideg-kimetszés vagy a hosszú ideig tartó rossz használat vagy rögzítés. Mindezek eredményeképpen csökken a csontok erőssége és növekszik a csonttörés kockázata. Ezen túlmenően az emberi életkor átlagos hosszának rövid időn belül bekövetkezett meghosszabbodása a 65 év fölötti korú idősebb népesség számának növekedését és az olyan betegek számának növekedését jelenti, akik a fent említett betegségekben, különösen csontritkulásban szenvednek. Eddig klinikailag D3-vitamint, kalcitonint, ösztrogént, biszfoszfonátszármazékokat stb. alkalmaztak. Az említett gyógyszerekkel végzett kezelést azonban nem tekintik sikeresnek, és ezeknél lényegesen jobb terápiás szerre van szükség.
A találmány célja tehát olyan új gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyek kiváló terápiás hatást fejtenek ki a metabolikus csontbetegségekre.
Ismeretes, hogy a csontreszorpciót a csontlebontó sejtek aktivitása okozza. Az is ismeretes, hogy az interleukin-1 (a továbbiakban IL-1) aktiválja a csontlebontó sejteket, és így indukálja a csontreszorpciót [Gowen et al., Natúré, 306, 378-380 (1983); Pfeilschiffer et al.,
J. Boné Miner. Rés., 4, 113-118 (1989); Thomson et al., J. Exp. Med., 164, 104-112 (1989)].
Feltételeztük, hogy az IL-1 inhibitorai gátolják a csontreszorpciót. Kutatásaink során úgy találtuk, hogy az IL—1 receptor (a továbbiakban IL-1R) egy ffagmense, az oldható IL-1R, amely az IL-lR-nek egy extracelluláris doménje vagy annak egy ffagmense, gátolja a csontreszorpciót.
Már ismertettek olyan IL-1 inhibitorokat, amelyek gátolják a csontreszorpciót, ilyenek például az IL-1 receptor-antagonista (a továbbiakban IL- lra) [Seckinger et al., J. Immunology, 145, 4181-4184 (1990)] és az IL-1R I. típusa 86-93 aminosavszekvenciájának megfelelő szintetikus peptid [Tanihara et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun., 188, 912-920 (1992); JP—9199/1993 Kokai], Ismeretes azonban, hogy IL-lra képződik a szervezetben, és egy IL-lra-t tartalmazó szer hatását befolyásolhatja az endogén IL-lra. Emellett az IL-1R szintetikus peptidjének az affinitása az IL-1-hez nagyon alacsony. A találmány kidolgozásával megoldottuk a fenti problémákat, és a találmány szerinti gyógyszerkészítmények kiváló csontreszorpciót gátló aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti IL-1R emlősök, így az ember, majom, egér stb. szervezetében megtalálható. Különösen előnyös a humán IL-1R, amely 569 aminosavból áll, amint az 1. szekvencia ábrázolja, illetve ennek egy oldható fragmense, amely még rendelkezik fiziológiás aktivitással. Az oldható fragmens előnyösen egy olyan protein, amely az 1. szekvencia szerinti 1-319. aminosavszekvenciából áll, még előnyösebben egy olyan protein, amely az 1. szekvencia szerinti 1-312. aminosavszekvenciából áll (a továbbiakban shuIL-lR). A shuIL-lR ismert protein, amelyet a JP-339294/1993 (Kokai) számú leírás ismertet. Az IL-1RI. típusa és annak oldható fragmense emlősleukocitákból nyerhető, kívánatosabb azonban ezeket biotechnológiai módszerekkel előállítani, amint a fenti publikáció ismerteti.
A találmány szerinti protein csontreszorpciót gátló szerként alkalmazható és intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolható. Intravénás adagolás esetén a szokásos intravénás injekciók mellett infúzió formájában is adagolható.
Az injekciós készítmények formulálhatók például injektálható porok formájában. Ilyen esetben a porok elkészíthetők úgy, hogy a hatóanyaghoz egy vagy több alkalmas segédanyagot, például mannitot, szacharózt, laktózt, maltózt, glükózt, fruktózt stb. adagolunk, az elegyet vízben feloldjuk, fiolákba vagy ampullákba töltjük, majd liofilizáljuk és hermetikusan lezáijuk. A klinikai dózis felnőtteknek rendszerint napi 1-500 pg shuIL-lR, azonban az adagolás módjától, a beteg korától, testtömegétől és a tünetektől függően változhat.
A találmány szerinti protein csontreszorpciót gátló aktivitását a csontlebontó sejtek aktivitására gyakorolt közvetlen hatás vizsgálatával igazoltuk, például a mélyedésképződési vizsgálatban. A vizsgálatban a csontlebontó sejtek feloldják a csontszövetet elefántcsontdarabokon, és így reszorpciós hiányok (mélyedések) alakulnak ki, amikor egér-paratioroidhormon jelenlétében (a továbbiakban PTH) hosszúcsont-szuszpenziót csontlebontó sejtekkel együtt tenyésztünk elefántcsontdarabokon. A csontlebontó sejteket továbbá aktiválja, ha IL-l-et adagolunk a tesztszuszpenzióhoz, és a reszorpciós hiányok száma növekszik. A találmány szerinti protein adagolása után a csontlebontó sejtek által az elefántcsontdarabokon kialakított mélyedések számát mérjük. Minél nagyobb a csontreszorpciót gátló hatás, annál kisebb a mélyedések száma.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
Egérhosszúcsont-sejtek előállítása
Tíznapos ICR egerek (beszerezhetők: Charles River Inc.) combcsontját, sípcsontját és szárkapocscsontját aszeptikusán kiemeltük és a rátapadt szövetektől megtisztítottuk. Csontszilánkokat készítettünk a csontok 5% boqúembrió-szérummal kiegészített a-módosított Eagle-tápközegben (FCS-α-ΜΕΜ) végzett őrlésével. A nagyobb csontszilánkokat 3 percig végzett ülepítéssel eltávolítottuk, majd a szuszpendált sejteket a felülúszóból 5 percig 1200 fordulat/perc sebességgel végzett centrifugálással kinyertük, és a kapott üledékhez friss tápközeget adtunk. A kapott sejteket egyszer mostuk, majd 10~8 mól PTH-val kiegészített FCS-aMEM-ben újraszuszpendáltuk. Az így kapott hosszúcsont-preparátum 15 ml-ét 75 cm2-es szövettenyésztő palackban tenyésztettük, körülbelül 5χ 106 sejt/ml kon2
HU 218 947 Β centrációban, 7 napig 37 °C-on 5% CO2-ot tartalmazó légtérben, miközben a tápközeget 3 naponként friss, 10~8 mól PTH-t tartalmazó közegre cseréltük. A PTHval végzett tenyésztés után az aktivált hosszúcsont-sejteket (PTH-psLB sejtek) tripszines EDTA alkalmazásával összegyűjtöttük, és 5% FCS-a-MEM-ben újraszuszpendáltuk.
2. példa
Csontreszorpciót gátló aktivitás in vitro vizsgálata oldható IL-1 receptor I. típusa jelenlétében Az 1. példa szerinti módon kapott, PTH-val aktivált hosszúcsont-sejtek szuszpenziójának koncentrációját 1 χ 106 sejt/ml-re állítottuk be. 0,01 pl 5% FCS-αMEM-et, amely 1 ng/ml humán IL-la-t vagy humán IL—Ιβ-t (beszerezhető: Genzyme Co.-tól) és
0,01-10 μg/ml shuIL-lR-t tartalmazott, bemértünk egy mélyedéses szövettenyésztő lemez mélyedéseibe, amelyekben 6 mm átmérőjű elefántcsontdarabokat helyeztünk el, és 100 μΐ PTH-psLB sejtszuszpenziót réte5 geztünk rá. A lemezeket 48 óra hosszat 37 °C-on inkubáltuk 5% CO2-ot tartalmazó nedvesített légtérben. Inkubálás után az egyes elefántcsontdarabokon a reszorpciós hiányokat megfestettük Coomassie-brillantkékkel, és megszámláltuk egy fénymikroszkóp alatt. A gyógyszer adagolásával és a nélkül kapott reszorpciós hiányok számát Student-féle t-teszttel értékeltük ki.
A shuIL-lR-t az 1. szekvencián bemutatott 1-312 aminosavszekvenciával rendelkező proteint kódoló DNS egérmieloma-sejtekben való kifejezésével ál15 lítottuk elő, a JP-332994/1993 (Kokai) számú leírás 4. példája szerinti módon.
1. táblázat
Gyógyszer Gyógyszer-koncentráció (ng/ml) IL-1 Reszorpciós hiányok száma
Kontroll 0 0 654,3+156,0
shuIL-lR 0,01 0 655,5+107,5
shuIL-lR 0,1 0 527,8+189,1
shuIL-lR 1 0 566,0+160,9
shuIL-lR 10 0 592,0+179,2
Kontroll+hIL -1 α 0 hIL-Ία (1 ng/ml) 1578,3+103,8
ShuIL-lR 0,01 hIL-la (1 ng/ml) 1555,5+219,5
shuIL-lR 0,1 hIL-la (1 ng/ml) 1552,8+95,1
shuIL-lR 1 hIL-la (1 ng/ml) 1139,8+95,7*
shuIL-lR 10 hIL-la (1 ng/ml) 663,5+175,1*
Kontrol l+hILip 0 hIL-Ιβ (1 ng/ml) 1032,8+170,9
shuIL-lR 0,01 hIL-Ιβ (1 ng/ml) 1031,0+134,8
shuIL-lR 0,1 hIL-Ιβ (1 ng/ml) 1024,5+131,8
shuIL-lR 1 hIL-Ιβ (1 ng/ml) 776,5+137,6*
shuIL- ÍR 10 hIL-Ιβ (1 ng/ml) 667,0+74,1*
Átlagi standard eltérés.
*: p<0,01 (a megfelelő kontrollra vonatkoztatva).
Amint a táblázatból látható, a shuIL-lR csökkentette a reszorpciós hiányok 1 ng/ml hIL-Ια, illetve hIL-Ιβ által megnövelt számát. Ezenkívül a 10 ng/ml shuIL-lR nem mutatott gátlóhatást IL— 1 nélkül, ami arra utal, hogy a shuIL-lR gátlóaktivitása specifikus 50 az IL-l-re.
Ennek megfelelően igazoltuk, hogy a shuIL-lR gátolja a csontreszorpciót, és így olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazható, amelyek a csontreszorpció, például csontritkulás és hiperkalcémia által 55 okozott metabolikus csontbetegségek kezelésére alkalmazhatók.
SZEKVENCIALISTA (2) INFORMÁCIÓK AZ 1. SZEKVENCIÁHOZ (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK: 60 (A) HOSSZ: 569 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLSZÁM: kettős (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) A MOLEKULA TÍPUSA: protein (vi) EREDETI FORRÁS:
(A) ORGANIZMUS: Homo sapiens (B) SZÖVET TÍPUSA: leukocita (ix) JELLEMZŐK:
(A) NÉV/KULCSSZÓ: protein (B) HELYZET: 1...569 (D)EGYÉB INFORMÁCIÓ: megjegyzés: humán IL-1R, I. típus (xi) A SZEKVENCIA LEÍRÁSA: 1. szekvencia
HU 218 947 Β
Met Lys -20 Ser Leu Val Leu Leu Arg Leu Ile Cys Phe Ile Alá Leu Leu Ile Ser
Glu Ser 15 Alá Asp -15 Lys Glu Cys Lys Glu 5 -10 -5 Leu Pro
Arg Glu Glu Lys Ile 10 Ile Asn
Alá 1 Asn
Val Ser Ile Asp 20 Val Arg Pro Cys Pro 25 Leu
Asn Glu 30 His Lys Gly Thr Ile 35 Thr Trp Tyr Lys Asp Asp 40 Ser Lys Thr
Pro 45 Val Ser Thr Glu Gin 50 Alá Ser Arg Ile His 55 Gin His Lys Glu Lys 60
Leu Trp Phe Val Pro 65 Alá Lys Val Glu Asp 70 Ser Gly His Tyr Tyr 75 Cys
Val val Arg Asn 80 Ser Ser Tyr Cys Leu 85 Arg Ile Lys Ile Ser 90 Alá Lys
Phe Val Glu 95 Asn Glu Pro Asn Leu 100 Cys Tyr Asn Alá Gin 105 Alá Ile Phe
Lye Gin 110 Lys Leu Pro Val Alá 115 Gly Asp Gly Gly Leu 120 Val Cys Pro Tyr
Met 125 Glu Phe Phe Lys Asn 130 Glu Asn Asn Glu Leu 135 Pro Lys Leu Gin Trp 140
Tyr Lys Asp Cys Lys 145 Pro Leu Leu Leu Asp 150 Asn Ile HiS Phe Ser 155 Gly
Val Lys Asp Arg 160 Leu Ile Val Met Asn 165 Val Alá Glu Lys His 170 Arg Gly
Asn Tyr Thr 175 Cys His Alá Ser Tyr 180 Thr Tyr Leu Gly Lys 185 Gin Tyr Pro
Ile Thr 190 Arg Val Ile Glu Phe 195 Ile Thr Leu Glu Glu 200 Asn Lys Pro Thr
Arg 205 Pro Val Ile Val Ser 210 Pro Alá Asn Glu Thr 215 Met Glu Val Asp Leu 220
Gly Ser Gin Ile Gin 225 Leu Ile Cys Asn Val 230 Thr Gly Gin Leu Ser 235 Asp
Ile Alá Tyr Trp 240 Lys Trp Asn Gly Ser 245 Val Ile Asp Glu Asp 250 Asp Pro
Val Leu Gly 255 Glu Asp Tyr Tyr Ser 260 Val Glu Asn Pro Alá 265 Asn Lys Arg
Arg Ser 270 Thr Leu Ile Thr Val 275 Leu Asn Ile Ser Glu 280 Ile Glu Ser Arg
Phe 285 Tyr Lys His Pro Phe 290 Thr Cys Phe Alá Lys 295 Asn Thr His Gly Ile 300
Asp Alá Alá Tyr Ile 305 Gin Leu Ile Tyr Pro 310 Val Thr Asn Phe Gin 315 Lys
His Met Ile Gly 320 Ile Cys Val Thr Leu 325 Thr Val Ile Ile Val 330 Cys Ser
Val Phe Ile 335 Tyr Lys Ile Phe Lys 340 Ile Asp Ile Val Leu 345 Trp Tyr Arg
HU 218 947 Β
Asp Ser 350 Cys Tyr Asp Phe Leu 355 Pro
Tyr 365 Asp Alá Tyr Ile Leu 370 Tyr Pro
Ser Asp Cys Asp Ile 385 Phe Val Phe
Lys Gin Cys Gly 400 Tyr Lys Leu Phe
Gly Glu Asp 415 Ile Val Glu Val Ile 420
Arg Leu 430 He Ile Ile Leu Val 435 Arg
Gly 445 Gly Ser Ser Glu Glu 450 Gin Ile
Asp Gly Ile Lys Val 465 Val Leu Leu
Glu Lye Met Pro 480 Glu Ser Ile Lys
Ile Arg Trp 495 Ser Gly Asp Phe Thr 500
Arg Phe 510 Trp Lys Asn Val Arg 515 Tyr
Pro 525 Ser Ser Lys His Gin 530 Leu Leu
Gin Arg Glu Alá His 545 Val Pro Leu
Ile Lys Alá Ser 360 Asp Gly Lys Thr
Lys Thr Val 375 Gly Glu Gly Ser Thr 380
Lys Val 390 Leu Pro Glu Val Leu 395 Glu
Ile 405 Tyr Gly Arg Asp Asp 410 Tyr Val
Asn Glu Asn Val Lys 425 Lys Ser Arg
Glu Thr Ser Gly 440 Phe Ser Trp Leu
Alá Met Tyr 455 Asn Alá Leu Val Gin 460
Glu Leu 470 Glu Lys Ile Gin Asp Tyr 475
Phe 485 Ile Lys Gin Lys His 490 Gly Alá
Gin Gly Pro Gin Ser 505 Alá Lys Thr
His Met Pro Val 520 Gin Arg Arg Ser
Ser Pro Alá 535 Thr Lys Glu Lys Leu 540
Gly

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Teljes hosszúságú humán IL-1R proteinnek vagy a humán IL- ÍR protein oldható fragmensének alkalmazása metabolikus csontbetegségek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás csontreszorp- 45 ció által okozott metabolikus csontbetegségek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás IL-l-gyel kapcsolatos abnormális csontreszorpció által okozott metabolikus csontbetegségek kezelésére használható 50 gyógyszerkészítmények előállítására.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben teljes hosszúságú humán IL-1R proteint alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az
    1. szekvencia szerinti teljes hosszúságú humán IL-1R proteint alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a humán IL- ÍR protein oldható fragmensét alkalmazzuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a humán IL-IR protein I. típusa oldható fragmensét alkalmazzuk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a humán IL-IR protein 1. szekvencia szerinti 1-312. aminosavakat tartalmazó oldható fragmensét alkalmazzuk.
HU9501779A 1994-06-17 1995-06-16 Metabolikus csontbetegség kezelésére szolgáló humán Il-1R proteint tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218947B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6135275A JPH083058A (ja) 1994-06-17 1994-06-17 新規な骨代謝疾患治療剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501779D0 HU9501779D0 (en) 1995-08-28
HUT72054A HUT72054A (en) 1996-03-28
HU218947B true HU218947B (hu) 2001-01-29

Family

ID=15147903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501779A HU218947B (hu) 1994-06-17 1995-06-16 Metabolikus csontbetegség kezelésére szolgáló humán Il-1R proteint tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5726148A (hu)
EP (1) EP0687470A3 (hu)
JP (1) JPH083058A (hu)
KR (1) KR960000248A (hu)
AU (1) AU697136B2 (hu)
CA (1) CA2152023A1 (hu)
FI (1) FI952953A (hu)
HU (1) HU218947B (hu)
NO (1) NO952411L (hu)
TW (1) TW496740B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
US20020028798A1 (en) * 1995-12-12 2002-03-07 Omeros Medical Systems Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
US7029861B1 (en) 1998-09-15 2006-04-18 Board Of Regents, The University Of Texas System LPS-response gene compositions and methods
JP3755564B2 (ja) 1999-05-24 2006-03-15 株式会社村田製作所 圧電共振部品及びその製造方法
ES2308985T3 (es) 1999-07-21 2008-12-16 Omeros Corporation Disoluciones y procedimientos para la inhibicion del dolor, inflamacion y degradacion del cartilago.
US20050074434A1 (en) * 2001-02-23 2005-04-07 Tomoaki Hoshino Remedies for metabolic bone diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989004838A1 (en) * 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US4968607A (en) * 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5319071A (en) * 1987-11-25 1994-06-07 Immunex Corporation Soluble interleukin-1 receptors
WO1991000742A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Soluble human b-cell interleukin-1 receptor
DE69116772T2 (de) * 1990-09-03 1996-07-25 Kuraray Co Peptid oder seine Salze
JPH06504440A (ja) * 1990-12-20 1994-05-26 ユニバーシティ、オブ、ピッツバーグ、オブ、ザ、コモンウェルス、システム、オブ、ハイアー、エデュケーション 関節炎治療用切形インターロイキン−１受容体遺伝子

Also Published As

Publication number Publication date
FI952953A0 (fi) 1995-06-15
FI952953A (fi) 1995-12-18
NO952411L (no) 1995-12-18
CA2152023A1 (en) 1995-12-18
HU9501779D0 (en) 1995-08-28
NO952411D0 (no) 1995-06-16
US5726148A (en) 1998-03-10
AU2171695A (en) 1996-01-04
AU697136B2 (en) 1998-09-24
EP0687470A3 (en) 1996-06-19
KR960000248A (ko) 1996-01-25
TW496740B (en) 2002-08-01
HUT72054A (en) 1996-03-28
EP0687470A2 (en) 1995-12-20
JPH083058A (ja) 1996-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101997757B1 (ko) 악액질 예방 또는 치료용 조성물
AU2018206705A1 (en) Use of low dose IL-2 for treating autoimmune - related or inflammatory disorders
EP2937088B1 (en) Composition having tissue repairing activity and utilization thereof
JP2021505611A (ja) 免疫疾患の予防または治療のためのｒｉｐｋ１阻害剤とｉｋｋ阻害剤の組み合わせ
US20060188476A1 (en) Interleukin 20 (IL-20) and its use in neovascularisation
Wang et al. Induction of interleukin-8 secretion and activation of ERK1/2, p38 MAPK signaling pathways by thrombin in dermal fibroblasts
US20170128525A1 (en) Administration of Angiocidin for the Treatment of Cancer
US7208469B2 (en) Therapeutic method
HU218947B (hu) Metabolikus csontbetegség kezelésére szolgáló humán Il-1R proteint tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2587061A1 (en) Deamidated interferon-beta
US6255283B1 (en) Use of proteins extractable from animal organs for the preparation of medicaments for the treatment of pathological conditions characterized by hyperproduction of tumor necrosis factor (TNF)
WO2021096217A1 (ko) 재조합 안정화 갈렉틴 9 단백질을 포함하는 류마티스 관절염 및 골질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US5462731A (en) Use of IL-6 for the treatment of chronic lymphocyte leukemia (CLL) and B-cell lymphomas
US7232796B2 (en) Medicament containing a tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) as an osteoanabolically active substance
US20070087968A1 (en) Methods to treat T-cell disorders using TISF
TWI818286B (zh) 包括表現腫瘤壞死因子可誘導基因６的間葉幹細胞之組成物及藥物組成物
KR101169850B1 (ko) 트로락스를 포함하는 골 대사성 질환 또는 골 전이성 암 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물
US20210113652A1 (en) Maspin-based inhibition of osteoclast activity and promotion of bone formation
JP2008519032A (ja) Ｆｇｆ−２０の調合物、生成方法および使用
JP2000229880A (ja) 骨形成促進剤
US6723696B1 (en) Bone resorption inhibitors
JPWO2002072134A1 (ja) 変形性関節症治療剤及び慢性関節リウマチ治療剤
JP2517962B2 (ja) 骨多孔症治療剤
KR20100135751A (ko) 골 무기질 밀도를 증가시키기 위한 약학 조성물의 제조
CN111588854A (zh) Trf2或其上调剂在制备治疗肌肉疾病的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee