JP2003519250A - ヒドロゲル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、重合性成分、温度逆依存性溶解度を有する細孔形成物質及び溶媒を含む組成物を、この組成物の曇り点近辺の温度で重合することを特徴とする、多孔性ポリマーの製造方法に関する。本発明の方法により得られる多孔性ポリマーは、例えば、コンタクトレンズ又は人工角膜のような眼科用装置を含む、生物医学的装置及び人工装具の製造のための材料として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、界面活性剤が誘導する狭い孔径分布を示す、高い含水量及び多孔性
を持つヒドロゲルの製造方法、並びに種々の生物医学的応用、特に長時間装着コ
ンタクトレンズを含むコンタクトレンズ及び長期インプラントのためのその用途
に関する。

【０００２】 多くの応用において、ポリマーは多孔性であることが有利であると認められて
いる。必要な多孔性の程度は、その応用に依存する。例えば、膜濾過は、種々の
材料の分離を遂行するための微孔性ポリマーの使用に依存する。化学耐性ポリマ
ーのマクロ孔性シートは、電気分解又は蓄電のためのセル中のセルデバイダとし
ての広範な用途が見い出されている。発泡剤の使用により製造されるマクロ孔性
材料（連続気泡発泡体）は、クッション材として使用される。多孔性材料はまた
、医療において医薬化合物の分配用の媒体としての、細胞カプセル化又は組織内
殖用の医用インプラントにおける、更に粘弾性のようなある機械的性質を達成す
るための用途が見い出されている。

【０００３】 細孔は、所望の形状の物品を製造するプロセスにおいてポリマー中に形成され
るか、又は製造後の物品において形成される。多孔性ポリマーの製造のための好
ましいプロセスは、しばしば細孔形成物質（porogen）と呼ばれる不活性材料の
存在下での重合性成分の重合を特徴とする。続く細孔形成物質の浸出は、形成さ
れたポリマー材料中に隙間を生じさせる。しかしこのプロセスは、従来使用され
ている細孔形成物質の完全な除去のために必要な大規模な抽出手順により、通常
は複雑である。このプロセスの更に起こりうる不都合は、重合混合物中の細孔形
成物質の懸濁液を安定化することの困難さである。不安定な懸濁液は、不均質で
容認できない生成物をもたらすこともある。多くの場合に、満足な結果を得るた
めには、系の粘度と細孔形成物質のタイプの徹底的な最適化が必要になる。更に
この手順は、所望の範囲の孔径を導入するために適した細孔形成物質の利用可能
性に関して制限を受ける。このほかに、従来の細孔形成物質では、広い孔径分布
になる。

【０００４】 今や驚くべきことに、特定の界面活性剤、特に温度逆依存性溶解度を有する界
面活性剤が、狭い孔径分布に貢献し、そして重合プロセス後の細孔形成物質除去
を大いに単純化することを見い出した。細孔形成物質として使用されると、これ
らの界面活性剤は、そのユニークな温度逆依存性溶解度という性質のため、多孔
性マトリックスの製造において有利にはたらく。特定の曇り点を有する細孔形成
物質の適正な選択により、細孔形成物質が、硬化前に重合性成分との均質相を形
成する、系又は処方を達成することが可能である。これらの温度逆依存性溶解度
の挙動のために、細孔形成物質は、組成物の曇り点に近い温度で硬化中に凝集体
を形成する。したがって、この処方のその曇り点に近い温度での硬化は、重合し
たヒドロゲル膜中の界面活性剤の明確な凝集構造の痕跡を残す。次にこれらの凝
集体は、ポリマーを膨潤させる適切な抽出媒体中で、これらの曇り点未満の温度
でマトリックスポリマーから容易に除去され、そこで除去された凝集細孔形成物
質により造られる狭い孔径分布を持つ多孔性ヒドロゲルが後に残される。更に、
異なる細孔形成物質は、異なるレベルの多孔性をヒドロゲル膜に与える。

【０００５】 よって本発明の目的は、 （ａ）下記（ｉ）〜（iii）： （ｉ）少なくとも１つの重合性親水性モノマー又はマクロマーを含む、重合
性成分、 （ii）温度逆依存性溶解度を有する細孔形成物質、及び （iii）溶媒 を含む均質な組成物を、組成物の曇り点未満の温度で供給する工程； （ｂ）組成物の曇り点以上の温度で、組成物を重合反応に付す工程；並びに （ｃ）組成物の曇り点未満の温度で、得られた多孔性ポリマーから細孔形成物
質を除去する工程、 を含むことを特徴とする、水和性の多孔性ポリマーの製造方法方法を提供するこ
とである。

【０００６】 工程（ａ）の重合性成分は、容易に利用できる温度（例えば、室温）で組成物
が全体として均質であり、かつ細孔形成物質の温度逆依存性溶解度がこの処方に
保持される限り、原則として任意の親水性エチレン性不飽和化合物を含む。工程
（ａ）の重合性成分の一部でありうる重合性親水性モノマーの例は、例えば、（
ｉ）アクリル酸又はメタクリル酸；（ii）アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜
Ｃ₁₈−アルキルエステル（該アルキル部分でヒドロキシにより置換されていても
よい）；（iii）アクリルアミド又はＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルキルアクリルアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；（iv）
１個のＮ原子及び加えてそれ以上にはヘテロ原子を含まないか、又は更なるＮ−
若しくはＯ−ヘテロ原子を含む、５員又は６員のヘテロ芳香族又はヘテロ脂肪族
モノマー、あるいは５〜７員ラクタム、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビ
ニルイミダゾール、Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾール又はＮ−アクリロイル
モルホリン；（ｖ）スルホ含有モノマー、好ましくはスルホ基により置換されて
いる２〜１８個のＣ原子を有するエチレン性不飽和化合物又はその塩、例えば、
メタリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、スルホプロピルメタクリラート、ス
ルホプロピルアクリラート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン
酸、ビニルスルホン酸、又は生物医学的に許容しうる塩若しくは特に眼科学的に
許容しうるその塩（例えば、アルカリ塩又はアンモニウム塩、特にナトリウム又
はカリウム塩など）；あるいは（vi）アリルアルコール、酢酸ビニル又はビニル
アルコールであり、そしてこれらは各場合に、単独で、又は他のエチレン性不飽
和モノマーとの混合物として使用することができる。

【０００７】 重合性成分が含んでもよい適切な親水性マクロマーは、例えば、ビニル官能基
化ポリビニルアルコール、ポリアルキレンオキシド又はＮ−ビニルピロリドンの
ホモポリマーあるいはコポリマーである。このマクロマーは、１つ以上のエチレ
ン性不飽和二重結合を含んでよい。好ましい親水性マクロマーは、ビニル官能基
化ポリビニルアルコール又はポリエチレンオキシド、特に例えば米国特許第5,50
8,317号、第１及び２欄に記載されているような、ビニル官能基化ポリビニルア
ルコールである。親水性マクロマーの重量平均分子量は、広い範囲内で変化しう
る；適切な範囲は、約２，０００〜１，０００，０００である。好ましくは、親
水性マクロマーは、３００，０００以下、特に約１００，０００以下、そして特
に好ましくは約５，０００〜約５０，０００の分子量を有する。

【０００８】 本発明の好ましい実施態様において、重合性成分は、アクリル酸ヒドロキシエ
チル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メ
タクリル酸、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−アクリロ
イルモルホリン、酢酸ビニル、ビニルアルコール、メタリルスルホン酸、スチレ
ンスルホン酸、スルホプロピルメタクリラート、スルホプロピルアクリラート、
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、及び
該スルホ−又はカルボキシ−含有モノマーの生物医学的に許容しうる塩、よりな
る群から選択される、１つ又は２つ以上の異なる親水性モノマーを含む。

【０００９】 本発明の更に好ましい実施態様は、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニ
ルピロリドン、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタリルス
ルホン酸、スチレンスルホン酸、スルホプロピルメタクリラート、スルホプロピ
ルアクリラート及び該スルホ含有モノマーの眼科学的に許容しうる塩、よりなる
群から選択される、１つ又は２つ以上の異なるモノマーを含む、重合性成分に関
する。

【００１０】 更に、本重合性成分は、低分子量架橋剤を含んでもよい。適切な架橋剤は、存
在するならば、例えば、エチレングリコール−ジアクリラート又は−ジメタクリ
ラート、ジ−、トリ−若しくはテトラ−エチレングリコール−ジアクリラート又
は−ジメタクリラート、アクリル酸アリル又はメタクリル酸アリル、Ｃ₂〜Ｃ₈−
アルキレン−ジアクリラート又は−ジメタクリラート、ジビニルエーテル、ジビ
ニルスルホン、ジ−及びトリ−ビニルベンゼン、トリメチロールプロパン−トリ
アクリラート又は−トリメタクリラート、ペンタエリトリトール−テトラアクリ
ラート又は−テトラメタクリラート、ビスフェノールＡ−ジアクリラート又は−
ジメタクリラート、メチレン−ビスアクリルアミド又は−ビスメタクリルアミド
、エチレンビスアクリルアミド又はエチレンビスメタクリルアミド、フタル酸ト
リアリル又はフタル酸ジアリルのような、低分子量のジ−又はポリビニル系架橋
剤である。この架橋剤の平均重量平均分子量は、例えば、１０００以下、好まし
くは７５０以下、そして最も好ましくは５００以下である。本発明の好ましい架
橋剤は、エチレングリコールジメタクリラート、ペンタエリトリトールテトラア
クリラート又はペンタエリトリトールテトラメタクリラートである。工程（ａ）
の重合性成分は、好ましくは低分子量架橋剤を含む。

【００１１】 好ましくは、この重合性成分は、５０〜９９．９重量％の１つ又は２つ以上の
異なるエチレン性不飽和モノマーと、０．１〜５０重量％の低分子量架橋剤とか
らなる。更に好ましくは、この重合性成分は、８０〜９９．５重量％の１つ又は
２つ以上の異なるエチレン性不飽和モノマーと、０．５〜２０重量％の低分子量
架橋剤とからなる。更になお好ましくは、この重合性成分は、８５〜９９．５重
量％の１つ又は２つ以上の異なるエチレン性不飽和モノマーと、０．５〜１５重
量％の低分子量架橋剤とからなる。

【００１２】 好ましい重合性成分は、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニルピロリド
ン、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタリルスルホン酸、
スチレンスルホン酸、スルホプロピルメタクリラート、スルホプロピルアクリラ
ート及び該スルホ含有モノマーの生物医学的に許容しうる塩よりなる群から選択
される、１つ以上のモノマーと；エチレングリコールジメタクリラート、ペンタ
エリトリトールテトラアクリラート又はペンタエリトリトールテトラメタクリラ
ート、よりなる群から選択される、低分子量架橋剤とからなる。特に好ましい重
合性成分は、メタクリル酸ヒドロキシエチル、又はメタクリル酸ヒドロキシエチ
ルとスルホ含有モノマー（メタリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、スルホプ
ロピルメタクリラート、スルホプロピルアクリラート及び該スルホ含有モノマー
の眼科学的に許容しうる塩よりなる群から選択される）との混合物と、エチレン
グリコールジメタクリラート、ペンタエリトリトールテトラアクリラート又はペ
ンタエリトリトールテトラメタクリラート、よりなる群から選択される、低分子
量架橋剤とからなる。

【００１３】 工程（ａ）の組成物中に存在する重合性成分（ｉ）の量は、広い範囲内で変化
しうる。重合性成分の適切な重量範囲は、各場合に工程（ａ）の組成物の総重量
に対して、例えば、１０〜９４重量％、好ましくは２０〜９０重量％、そして最
も好ましくは２５〜８５重量％である。

【００１４】 細孔形成物質は、便利な温度、特に室温で、重合性成分との均質な溶液を形成
し、かつ組成物中でその温度逆依存性溶解度という性質を保持する、原則として
任意の化合物であってよい。処方の特性を示している温度逆依存性溶解度（ＩＴ
ＤＳ）を検討するためのスクリーニング法は、実施例において後述される。一群
の適切な細孔形成物質は、例えば、ポリアルキレンブロックコポリマーであり、
例えば、ポリエチレン−ポリプロピレン、ポリエチレン−ポリブチレン又はポリ
エチレン−ポリプロピレン−ポリブチレンブロックコポリマー、特に、ある範囲
の化学構造、分子量及びサイズを有する、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）
とポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）とのブロックコポリマーの分類に属す
るポリマー界面活性剤であり、商品名プルロニックス（Pluronics）（登録商標
）及びテトロニックス（Tetronics）（登録商標）の下で市販されている、ノー
マル・プルロニックス（Normal Pluronics）と呼ばれる式：ＰＥＯ−ＰＰＯ−Ｐ
ＥＯ、又はリバース・プルロニックス（Reverse Pluronics）と呼ばれる式：Ｐ
ＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯである。これらのプルロニックスは、特定の溶媒中でポリ
マー溶解度が温度の上昇にしたがい低下することを意味する、「温度逆依存性溶
解度」と呼ばれるユニークな性質を有する。ポリマー相が分離する温度は、「曇
り点」又は「臨界溶解温度」と呼ばれる。その化学構造及び分子量に応じて、プ
ルロニックスは、広い範囲内で変化しうる異なる曇り点、例えば、室温以下と１
００℃との間又は好ましくは３０℃と１００℃の間の曇り点を有する。

【００１５】 工程（ａ）の組成物中に存在する細孔形成物質（ii）の量は、広い範囲内で変
化しうる。細孔形成物質の適切な重量範囲は、各場合に工程（ａ）の組成物の総
重量に対して、例えば、≧３重量％、有利には３〜８５重量％、好ましくは３〜
５０重量％、更に好ましくは５〜４０重量％、そして最も好ましくは５〜２５重
量％である。

【００１６】 工程（ａ）の適切な溶媒は、例えば、水、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノール、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキルアミン、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキルエーテル、酢酸エチルのようなカルボン
酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなカル
ボキシアミド、フッ素化アルカノール、及びこれらの混合物を含む。多くの場合
に、このような溶媒は、溶液の粘度を低下させるか、又は例えば鋳型への溶液の
分配をしやすくするために加えられる。好ましい溶媒は、水、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルカ
ノール又はこれらの混合物である。細孔形成物質がプルロニックス（登録商標）
の場合には、溶媒は、水又は例えば上述の有機溶媒の１つを含む水溶液であり、
そして特に水である。工程（ａ）の組成物中に存在する溶媒の量は、広い範囲内
で変化しうる。溶媒（iii）の適切な重量範囲は、各場合に工程（ａ）の組成物
の総重量に対して、例えば、３〜７５重量％、好ましくは５〜６０重量％、そし
て最も好ましくは５〜５５重量％である。

【００１７】 工程（ａ）の組成物は、更に別の成分、例えば、重合開始剤を含んでもよい。
適切な重合開始剤は、典型的にはエチレン性不飽和化合物のラジカル重合を開始
させるものである。ラジカル重合は、熱的に、又は好ましくはＵＶ照射により誘
導しうる。レドックス開始誘導も利用しうる。

【００１８】 適切な熱重合開始剤は、当業者には知られており、例えば、過酸化物、ヒドロ
ペルオキシド、アゾビス（アルキルニトリル又はシクロアルキルニトリル）、過
硫酸塩、過炭酸塩又はこれらの混合物を含む。具体例は、過酸化ベンゾイル、過
酸化tert−ブチル、ジ−tert−ブチル−ジペルオキシフタラート、tert−ブチル
ヒドロペルオキシド、アゾビス（イソブチロニトリル）、１，１′−アゾビス（
１−シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチル
バレロニトリル）、４，４′−アゾ−ビス（４−シアノ吉草酸）などである。

【００１９】 放射線重合のための開始剤、いわゆる光開始剤は、異なる型、例えば、チオキ
サントン型又はベンゾイン型に属する。有用な光開始剤は、例えば、４−トリメ
チルアミノメチルベンゾフェノン塩酸塩又はベンゾフェノン４−メタンスルホン
酸ナトリウムのような、イオン性残基、親水性残基又は両方で置換されているベ
ンゾフェノン；ベンゾインメチルエーテルのような、ベンゾインＣ₁〜Ｃ₄−アル
キルエーテル；３−（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアミノプロポキシ）チオ
キサントン塩酸塩、３−（３−トリメチルアミノプロポキシ）チオキサントン塩
酸塩、チオキサントン３−（２−エトキシスルホン酸）ナトリウム塩又はチオキ
サントン３−（３−プロポキシスルホン酸）ナトリウム塩のような、イオン性残
基、親水性残基又は両方で置換されているチオキサントン；あるいは１−ヒドロ
キシシクロヘキシルフェニルケトン、（２−ヒドロキシ−２−プロピル）（４−
ジエチレングリコールフェニル）ケトン、（２−ヒドロキシ−２−プロピル）（
フェニル−４−ブタンカルボキシラート）ケトンのような、フェニルケトン；あ
るいはダロキュア（Darocure）（商標）又はイルガキュア（Irgacure）（商標）
型、例えば、ダロキュア１１７３又はイルガキュア２９５９のような、市販製品
を含む。

【００２０】 工程（ａ）の組成物は、好ましくは重合開始剤、特に光開始剤を含む。重合開
始剤は、各場合に重合性成分全体に基づいて、例えば、０．０５〜約１．５重量
％、好ましくは０．１〜１．０重量％、そして特に好ましくは０．０８〜０．５
重量％の量で存在する。

【００２１】 少量の性状改質成分が、場合により重合前に混合物に加えられる。

【００２２】 重合性成分は、任意の従来法により、細孔形成物質、溶媒及び他の任意の成分
と混合される。例えば、重合性成分は、振とう又は撹拌により、細孔形成物質、
溶媒及び他のオプションの成分と混合される。成分を混合物に加える順序は、厳
密に重要なものではない。成分の混合は、生じる組成物の曇り点未満の温度で、
例えば、約０〜８０℃、好ましくは５〜５０℃、更に好ましくは１０〜３０℃の
温度、そして特に室温で実施される。

【００２３】 本発明の組成物は、一般には重合性成分の反応開始に関して上述された任意の
従来法により重合しうる。適切な重合条件は、当業者には明らかであろう。本組
成物は、混合物の曇り点以上の温度で硬化される。例えば、プルロニックス（登
録商標）細孔形成物質を使用する本発明の好ましい組成物の曇り点は、典型的に
は約３０〜６０℃、好ましくは約３０〜４５℃、そして最も好ましくは約３０〜
４０℃の範囲にある。したがって、重合反応は、有利には上述の温度範囲内の温
度で実行される。本発明の方法の好ましい実施態様では、硬化チャンバー内側の
温度は、所望の硬化温度で、即ち、硬化すべき組成物の曇り点以上の温度で一定
に保持され、そして重合性成分、細孔形成物質、溶媒及び他の任意の成分の均質
な組成物は、硬化の開始直前に硬化チャンバーに挿入される。重合時間は、広い
範囲内で変化しうるが、適切には約１分〜１時間、好ましくは約３〜３０分、そ
して最も好ましくは５〜１５分の範囲になるように選択される。

【００２４】 重合反応後、細孔形成物質、溶媒などは、任意の従来手段により多孔性ポリマ
ーから除去しうる。細孔形成物質（又は溶媒）の除去のための適切な手段は、溶
媒抽出、洗浄又は浸出を含む。細孔形成物質の除去のための好ましい手段は、溶
媒抽出及び洗浄である。典型的には、細孔形成物質の除去は、細孔形成物質の曇
り点未満の温度で実行される。好ましくは、得られた多孔性ポリマーは、まず最
初にＣ₁〜Ｃ₄−アルコール中又は水とＣ₁〜Ｃ₄−アルコールとの混合物中のよう
な、適切な膨潤性溶媒中で、室温で抽出され、続いて水で処理される。抽出後、
得られた多孔性ポリマーは、好ましくは水中で平衡化する。

【００２５】 本発明の方法は、種々の孔径及び形態の材料を作成するのに有用である。個々
の細孔の平均孔径の上限は、約５ミクロンであり、１００ナノメートルが典型的
であるが、直径１０ナノメートル近辺の細孔も得られる。

【００２６】 本発明により製造されるポリマーは、水に完全に膨潤させると、約３０〜約７
０重量パーセントの含水量を持つ。更に、本発明の方法により得られるポリマー
は、狭い孔径分布を示す。小さいサイズの細孔形成物質の場合には、これによっ
て光学的透明度の高いポリマーが得られ、このためこれらは、生物医学的応用、
特にコンタクトレンズのような眼科学的装置のために有用になる。もっと大きい
サイズの細孔形成物質の場合には、例えば、膜として有用な、半透明又は不透明
ポリマーが得られる。細孔のサイズは、特定の細孔形成物質を使用することによ
り選択できるため、ポリマーを、ビタミンＢ−１２又はアルブミンのような小タ
ンパク質に対して選択的に透過性にすることが可能である。

【００２７】 １つの実施態様において、この多孔性ポリマーは、ポリマー全体に分散された
別々の細孔を持つ独立気泡構造の形状をとりうる。

【００２８】 更に別の好ましい実施態様では、細孔は、相互に浸透する網状組織を形成しう
る。これらの形態を、明確な分子量の分子に対するポリマーの透過性に関して特
徴付けすることは、更に有用である。

【００２９】 ポリマー材料の形状は、広い範囲内で変化しうる。例は、粒子、顆粒、カプセ
ル、繊維、チューブ、フィルム又は膜であり、好ましくは眼科用成形物、特にコ
ンタクトレンズのような、あらゆる成形物である。

【００３０】 本発明のポリマーは、特に高い生体適合性、生体安定性、非細胞傷害性、細胞
増殖可能性及び防汚性を特徴とする。該性質によって、これらは、インビボ又は
インビトロでのヒト又は動物細胞の付着及び増殖用の材料、医用インプラント（
例えば、体内移植可能な半透過性膜材料、美容外科における組織インプラント、
膵島細胞のようなホルモン分泌細胞を含むインプラント、乳房インプラント、人
工関節など）として、人工臓器、組織培養装置（例えば、瓶、トレー、皿など）
において、生物学的反応器（例えば、細胞培養による、有用タンパク質及び他の
成分の製造において使用されるもの）において、顕微鏡スライドのような光学装
置などにおいて適している。本発明により得られるポリマーは、長期体内移植用
に設計される材料に特に適している。

【００３１】 角膜インプラントのような眼の人工装具は、上述のような鋳型中での重合によ
り造られ、そして場合により、得られたポリマーを所望の構造に組立又は加工し
てもよい。

【００３２】 角膜インプラントは、従来の外科的手法によって、角膜上皮組織の下に、中に
、又は通して、あるいは角膜実質又は角膜の他の組織層内に配置しうる。このよ
うなインプラントは、角膜の光学的性質（視野欠損を修正するためなど）を変化
させるか、及び／又は眼の外見（瞳孔の色など）を変化させうる。角膜インプラ
ントは、体内移植により瞳孔を覆い、かつ視力を与える光軸領域、及び光軸領域
の周囲を取り巻く透明度の低い領域を含んでよい。あるいはインプラントは、そ
の寸法全体にわたって同じ視力にしてもよい。

【００３３】 本発明により製造されるポリマーは、当該分野では周知であるような、従来の
成形及び加工法を用いて、有用な物品に形成することができる。本発明のポリマ
ーの視覚的透明性を考慮すれば、これらは組織培養装置、光学的機器、顕微鏡ス
ライドなどに用途を見い出すことができる。

【００３４】 本発明の更に別の側面は、膜又はフィルターとしてのフィルム又はシート形状
での多孔性ヒドロゲルの用途である。このような多孔性フィルムは、別の支持フ
ィルムと積層することにより、複合材料を形成することができる。このような応
用は、ガス又は液体に対する透過性を伴なう。

【００３５】 本発明の多孔性ポリマーは、例えば膜フィルター及び分離の分野、バイオテク
ノロジー産業の分野、並びに生物医学分野における用途に適するものであろう。

【００３６】 膜フィルター及び分離の分野に関する例は、例えば、食品、乳製品、ジュース
、又は低アルコールビール工業における、例えば、マイクロ濾過及び限外濾過用
の工業用膜、排水処理、家庭用逆浸透、あるいは浸透圧を用いる膜蒸留である。

【００３７】 バイオテクノロジー産業の分野に関する例は、バイオリアクター及びバイオセ
ンサー用の、合成及び生物学的リガンド又は受容体のための支持体、活性化合物
のための徐放化装置、あるいはコンデンサーである。

【００３８】 眼科学的装置の他に、生物医学分野に関する更に別の例は、透析及び血液濾過
；カプセル化生物学的インプラント、例えば、膵島；体内移植型グルコースモニ
ター；薬物送達パッチ及び装置；創傷治癒包帯；人工皮膚；血管移植片；創傷治
癒用の再生用テンプレート又はパッチ；（軟）組織増強；経皮的固定装置あるい
は人工臓器である。

【００３９】 本発明は、以下の非限定的な実施例において更に記述される。他に記載がなけ
れば、全ての部は、重量部である。温度は、摂氏度である。マクロマー又はポリ
マーの分子量は、他に記載がなければ重量平均分子量である。

【００４０】 処方の調製 実施例１〜３：各場合に以下の手順を用いて、処方を調製した。この処方に使用
された成分の正確な重量及び重量パーセントは、下記表１に記載した。成分のメ
タクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、架橋剤（エチレングリコールジメタ
クリラート、即ちＥＧＤＭＡ）、細孔形成物質（プルロニック（登録商標）Ｌ６
２、Ｌ４４、又はＰ１０３）及び水を、きれいな、乾燥し、ラベルを付した２０
mlシンチレーションバイアルに加えた。水を上記混合物に加え、均質な混合物が
得られるまで、内容物を混合させておいた。開始剤（ダロキュア１１７３）を上
記混合物に加えた。処方成分を効率的に混合できるように、このバイアルをボル
テックスミキサーに約１分間置いた。この最終処方は、室温で清澄かつ完全に均
質であった。

【００４１】 温度逆依存性溶解度特性 温度逆依存性溶解度特性に関して、種々の処方をスクリーニングした。この性
質をチェックすることに伴なう典型的な手順を後述した。各処方は、開始剤を除
いた上記成分全て（ＨＥＭＡ、ＥＧＤＭＡ、水及び細孔形成物質）と共にバイア
ルにとった。バイアルは、水浴中、特定の温度（温度計により温度をモニター）
で渦流撹拌することによって、処方の曇り点を測定した。処方が混濁し始める（
目視検出）温度を、その処方の曇り点と決定した。混濁した処方を含むバイアル
を、氷水を含む水浴中で渦流撹拌すると、この時点で処方は清澄になった。この
目視試験は、目的の温度範囲で、その処方が温度逆依存性溶解度という性質を示
すかどうかを決定するために行った。目的の温度範囲は、硬化温度又はその近辺
であるように決定した。このように温度逆依存性溶解度という性質を示す処方を
、考察のためにスクリーニングした。しかしこうして試験した処方は、硬化のた
めには使用しなかった。鋳込み目的の処方を調製するために、反復実験を行った
。

【００４２】 脱気、鋳込み、及び硬化 １つの処方を含むバイアルをゴム膜で密閉して、内容物を緩慢〜中程度の窒素
気流下で５分間脱気した。脱気操作の間、処方を撹拌した。窒素気流は、脱気及
び鋳込みプロセスを通して定常速度に維持した。

【００４３】 内容物を脱気しながら、各鋳型（２００μｍ厚さの扁平鋳型）を、続いての鋳
込みのために適切な枠に配置した。一度脱気が完了したら、処方は注意深くシリ
ンジで取りだした。必要量を、迅速に下部鋳型（雌部）に移して、すぐに上部鋳
型（雄部）で閉じることにより密封できた。この手順を全ての鋳型に関して繰り
返した。金属枠を取り付けて、クランプで固定した。重合のためにＵＶボックス
を使用したが、これは、箱内を３３〜３６℃の一定温度に調整するために、硬化
前６０分間静置した。鋳型を箱の中に入れて、この温度で３０分間重合させた（
３mW/cm²のＵＶ強度）。

【００４４】 硬化レンズの抽出 枠をＵＶボックスから取りだして、数分間冷却させた。鋳型からのレンズの取
り出し（又は成形物の取り出しプロセス）は、手作業で行った。取り出したレン
ズは、穴の開いたプラスチックケージの中に入れた。レンズを含むケージは、適
切な抽出溶媒を含むビーカーに浸漬した。典型的には、抽出は、５０％ＩＰＡ：
５０％水中で一晩行い、続いて２５％ＩＰＡ：７５％水中で４時間抽出（４回交
換して）し、続いて氷中で４時間抽出（４回交換して）し、続いて水中で１時間
抽出した。いったん抽出及び水への平衡化が完了したら、レンズは、ケージから
取りだして、水を含むきれいな瓶に移した。これを含水量に関して分析した。

【００４５】 実施した分析 含水量測定は、調製したレンズで実施した。含水量は、以下の手順を用いて測
定した。湿ったレンズは、リントフリー紙に軽くたたいて乾燥し、前もって秤量
したきれいなバイアルに移した。必要数のレンズ（典型的には７〜１０個）をバ
イアルに入れた後、湿ったレンズの重量を記録した。バイアルは、直ちに１片の
アルミ箔で覆い、効率的な乾燥ができるように箔に小孔を開けた。バイアルを真
空オーブンの中に入れて、１００℃の温度、３０mmHgの圧力で一晩乾燥した。乾
燥レンズを含むバイアルの重量を室温で測定した。

【００４６】 含水量（パーセント）は、以下の比率から求めた： 〔（湿ったレンズの重量−乾燥レンズの重量）÷（水和したか又は湿ったレンズ
の重量）〕×１００

【００４７】

【表１】

【００４８】 実施例４〜１０： 下記の表２に与えられる成分を混合して、混合物に３０分間アルゴン気流を通
して脱気した。次に混合物１００μlを、シリンジを介して１つのポリプロピレ
ン鋳型に分配し、次に各場合に鋳型を閉じた。重合のためにＵＶボックスを使用
したが、これは、箱内を３３〜３６℃の一定温度に調整するために、硬化前６０
分間静置した。鋳型を箱の中に入れて、この温度で１０分間重合させた（６mW/c
m²のＵＶ強度）。開口後、重合試料を上記実施例１に記載されたように抽出し、
次に水に平衡化してオートクレーブに付した。ＣＧＩ及び細胞外殖試験によって
、細胞傷害性並びに線維芽細胞の付着及び増殖がないことが判った。

【００４９】

【表２】

【００５０】 ＨＥＭＡ＝２−ヒドロキシエチルメタクリラート；ＰＶＰ＝ポリビニルピロリド
ン；プルロニックＬ６２、Ｆ６８ＬＦ＝｛〔ポリエチレンオキシド〕−〔ポリプ
ロピレンオキシド〕−〔ポリエチレンオキシド〕｝のトリブロックコポリマー；
スルホ１＝メタクリル酸３−スルホプロピル；スルホ２＝アクリル酸３−スルホ
プロピル；架橋剤１＝ペンタエリトリトールテトラアクリラート；架橋剤２＝エ
チレングリコールジメタクリラート；ダロキュア＝ダロキュア１１７３。

【００５１】 表３は、表２の処方から生成したヒドロゲルの性質を示すが、優れた細胞増殖
可能性及び高含水量を証明している。

【００５２】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C081 AB11 AB21 AB22 CA05 CA08 CA10 CA17 CA23 CB04 CC05 DA12 DB03 EA02 4C097 AA24 AA25 BB01 DD01 EE03 EE11 FF05 4J011 PA90 PC02

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）下記（ｉ）〜（iii）： （ｉ）少なくとも１つの重合性親水性モノマー又はマクロマーを含む、重合
   性成分、 （ii）温度逆依存性溶解度を有する細孔形成物質、及び （iii）溶媒 を含む均質な組成物を、組成物の曇り点未満の温度で供給する工程； （ｂ）組成物の曇り点以上の温度で、組成物を重合反応に付す工程；並びに （ｃ）組成物の曇り点未満の温度で、得られた多孔性ポリマーから細孔形成物
   質を除去する工程、 を含むことを特徴とする、水和性の多孔性ポリマーの製造方法。
2. 【請求項２】 重合性成分が、アクリル酸及びメタクリル酸；アクリル酸又
   はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキルエステル（該アルキル部分でヒドロキシ
   により置換されていてもよい）；アクリルアミド及びＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ
   −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアクリルアミド；１個のＮ原子及び加えてそれ以上にはヘ
   テロ原子を含まないか、又は更なるＮ−若しくはＯ−ヘテロ原子を含む、５員又
   は６員のヘテロ芳香族又はヘテロ脂肪族モノマー；５〜７員ラクタム；２〜１８
   個のＣ原子を有するスルホ含有モノマー；酢酸ビニル及びビニルアルコール、よ
   りなる群から選択される、１つあるいは２つ以上の異なる親水性モノマーを含む
   ことを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 重合性成分が、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸
   ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリ
   ルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−アクリロイルモルホリン、酢
   酸ビニル、ビニルアルコール、メタリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、スル
   ホプロピルメタクリラート、スルホプロピルアクリラート、２−アクリルアミド
   −２−メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、及び該スルホ−又はカル
   ボキシ−含有モノマーの塩、よりなる群から選択される、１つあるいは２つ以上
   の異なる親水性モノマーを含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 重合性成分が、更に低分子量架橋剤を含むことを特徴とする
   、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 重合性成分が、８０〜９９．５重量％の１つ以上のエチレン
   性不飽和モノマー及び０．５〜２０重量％の低分子量架橋剤よりなる、請求項１
   〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 【請求項６】 細孔形成物質が、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びポリ
   プロピレンオキシド（ＰＰＯ）のブロックコポリマーであって、式：ＰＥＯ−Ｐ
   ＰＯ−ＰＥＯ又はＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯで示される、請求項１〜５のいずれか
   １項記載の方法。
7. 【請求項７】 工程（ａ）の組成物の溶媒が、水を含むことを特徴とする、
   請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 【請求項８】 工程（ａ）の組成物が、２０〜９０％の重合性成分（ｉ）、
   ５〜４０％の細孔形成物質（ii）、及び５〜６０％の溶媒を含む（各場合に組成
   物全体に対する重量％）ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の
   方法。
9. 【請求項９】 工程（ｂ）において、工程（ａ）の組成物が、光開始剤の存
   在下で光重合される、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
10. 【請求項１０】 工程（ｂ）において、工程（ａ）の組成物が、３０〜４０
    ℃の温度で光重合される、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法を鋳型中で実行
    することにより得られる成形物。
12. 【請求項１２】 生物医学的装置である、請求項１１記載の成形物。
13. 【請求項１３】 医用インプラントである、請求項１２記載の成形物。
14. 【請求項１４】 眼の人工装具である、請求項１２記載の成形物。
15. 【請求項１５】 インプラント可能な眼内レンズ又は人工角膜である、請求
    項１２記載の成形物。