CS234156B1 - Způsob přípravy houbovitých syntetických hydrogelů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy houbovitých syntetických hydrogelů se zlepšenými'mechanickými a biologickými vlastnostmi, vhodných zejména pro lékařské účely, vyznačený tím, že hydrofilní monomer nebo směs monomerů, vybraných ze skupiny monomethakrylátů, popřípadě monoakrylátů diolů nebo polyolů nebo polyoléterů, dále akrylamidu nebo methakrylamidu a jejich N-mono- či N, N-disubstituovaných alkylderivátů, obsahující až 5 % hmot. příslušného sítovadla, se podrobí homogenní radikálové kopolymeraci v přítomnosti krystalické látky dobře rozpustné ve vodě, ale v monomerní směsi jen málo rozpustné nebo nerozpustné, a v přítomnosti 50 až 95 obj. % organického zreáovadla vztaženo na celkový objem kapalných složek polymerační směsi, přičemž organické zřeáovadlo je neomezeně mísitelné s vodou, má interakční parametr vzhledem k polymeračnímu produktu 9C menší než 0,5 a po ukončení polymerace se z hydrogelů odstraňuje vypíráním přebytkem prací vody.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy houbovitých, syntetických hydrogelů se zlepšenými mechanickými a biologickými vlastnostmi které jsou vhodné zejména k náhradě měkkých tkání.

Hydrofilní gely na základě póly(2-hydroxyetylmetakrylátu)polyHEMA, jsou dosud významným protetickým materiálem pro četná lékařská použití. Jejich vlastnosti jsou dostatečně známy, viz například Q.Wichterle: ”Hydrogels” v Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol.15, str.273-291» Interscience, J. Wiley and Sons, New York 1971· Tyto aloplastičké materiály je možno připravit podle původních postupů v podobě homogenního, mikro-či makroporézního gelu.

Houbovité (makroporézní) hydrogely se obvykle připravují podle čs.patentu č. 92 010 sílující kopolymerizaoí HEMA monomeru a malého množství (do 2 hmot.-%) etyléndimetakrylátu - EDMA, v přítomnosti většího množství (65 - 85 obj.-$) vody jako inert ního zřeňovadla. Průběh kopolymerizace je heterogenní, tj. z polymerační směsi postupně vypadává nerozpustný (zesítěný) polymemí produkt·, přičemž se odděluje nadbytečná (nerovnovážná) voda, která u výsledného prostorového gelu vytváří sil navzájem propojených kanálků o průměrné velikosti 50 ~ 80 mikrometrů Mechanismus srážecí polymerace ve vodném prostředí je charakteristický pro HEMA monomer, avšak více hydrofilní monomery, například akrylamid nebo dietylenglykolmonometakrylát, poskytují za stejných polymeračních podmínek pouze homogenní (heporézní) gely.

Mechanické vlastnosti uvedeného protetického materiálu nejsou vyhovující, zejména pro nízkou strukturní pevnost a taktéž nevyhovují i některé jeho biologické vlastnosti. Výsled2

234 158 ky implantace do pokusného zvířecího organismu totiž opakovaně prokázaly jeho zvýšenou náchylnost ke kalcifikacím. Jde o postupné usazování nerozpustných vápenatých solí uvnitř implantátu (viz L.Šprincl, J.Kopeček and D.Lím: Effect of the structure of poly(glycol monomethacrylate) gels on the calcification of implants”, Calcified Tissue Research 13, 63-72 (1973))· Tyto nálezy byly částečně potvrzeny i při klinickém použití tohoto materiálu v podobě protézy ženské mammy, připravené podle čs.patentu č.l40 155· Ztráta elasticity implantovaného materiálu v důsledku jeho kalcifikace může v některých případech zcela znehodnotit výsledný efekt provedené plastické operace. Uvedené problémy se zpravidla nevyskytují při implantaci homogenních nebo mikroporézních typů hydrogelů (viz uvedená citace Šprincl a spol.).

Ke zlepšení mechanických vlastností polyHEMA hydrogelů byly navrženy postupy, kterými je možno připravovat buď neporézní řídcé zesítěné gely, které mají zvýšenou pevnost v nabotnalém stavu (viz čs.patent č.131 188 a čs.a.o. č.153 762), nebo velmi pevné makroporézní gely, které jsou však ve vodě jen málo bobtnavé (viz čs.patent č.131 449). Žádný z uvedených postupů však neřeší problematiku houbovitých hydrogelů, které by byly vhodné k‘náhradě měkkých tkání.

Postupem podle současného vynálezu je možno připravit houbovité (makroporézní) syntetické hydrogely, které jsou vhodné zejména k náhradě měkkých tkání. Tyto protetické materiály jsou měchanicky odolnější než dosavadní houbovité polyHEMA. hydrogely a vyznačují se i podstatně sníženou náchylností ke kalcifikacím při jejich implantaci do živého prostředí organismu.

Podstata způsobu přípravy houbovitých syntetických hydrogelů se zlepšenými mechanickými a biologickými vlastnostmi, vhodných zejména pro lékařské účely spočívá v tom, že hydrofilní monomer nebo směs monomerů, vybraných ze skupiny monomethakrylátů, případně monoakrylátů diolů či polyolů nebo polyoléterů, dále akrylamidu či methakrylamidu a jejich N-mono- či Ν,Ν-disubstituovaných alkylderivátů, obsahující až 5 hmot.% příslušného sííovadla, se podrobí homogenní radikálové kopolymeraci v přítomnosti krystalické látky dobře rozpustné ve vodě, ale v monomerní směsi jen málo rozpustné či nerozpustné, á v přítomnosti 50 až 95$ obj.$ organického zřeďovadla vztaženo na celkový objem kapalných složek polymerační směsi, při- 3 234 156 čemž organické zřeúovadlo je neomezeně mísitelné s vodou, má interakční parametr vzhledem k polymeračnímu produktu X menší než 0,5 a po ukončení polymerace se z hydrogelu odstraňuje vypíráním přebytkem prací vody.

Postupem podle vynálezu lze připravovat houbovité hydrogely i z jiných hydrofilních monomerů než je HEMA, například ha základě akrylamidu, metakrylamidu a jejich N-monosubstituováných nebo N,N-disubstituovaných derivátů například Ν,Ν-dietylakrylamid, N-(2-hyďroxypropyl)metakrylamid, které jsou popsány v čs.patentu č.159 937» nebo vyšších homologických glykolesterů či polyglykolesterů kyseliny metakrylové nebo akrylové, například dietylenglykolmetakrylát, glycerolmetakrylát, nebo jiných, hydrofilních monomerů, které radikálovou polymerací poskytují dostatečně pevné a fysiologicky,nezávadné polymerni produkty. Uvedené monomery je možno použít jednotlivě nebo v kombinaci, případně s menším množstvím (do 30 hmot. % max.) vztaženo na směs monomerů, hydrof obních. komonomerů, například metylmetakrylát, butylakrylát apod.. Nejvíce prověřené jsou však hydrogely na základě řídce sírovaného poly(2-hydroxyetylmetakrylátu).

Jako sííovadla se podle tohoto vynálezu používá známých sírujících monomerů, které jsou pro daný typ typické jako etyléndimetakry lát, etylén-bis-metakrylamid, v množství do 5 hmot.-$, vztaženo na výchozí monomer či směs monomerů. K iniciaci radikálové polymerace se pro přípravu zdravotně nezávadných hydrogelu nejlépe osvědčil azo-bis-isobutyronitril a diisopropylperkarbonát.

Jako inertního organického zřeSovadla bylo by principielně možno použít jakéhokoliv organického rozpouštědla, které splňuje dříve uvedené požadavky, avšak vzhledem k přísným požadavkům na zdravotní nezávadnost je vlastní výběr omezen na inertní kapaliny, jakými jsou například etylalkohol, glycerol a diacetin (acetátový diester glycerolu). Jejich stopová množství obsažená v praném hydrógelu jsou fyziologicky neškodná. Použití inertního zřeSovadla v polymeračním systému vede (po jeho úplném vyprání a nahražení čistou vodou) k silně relaxované polymerni'síti, vykazující vyšší strukturní pevnost, elasticitu a penetrační životnost.

Jako inertní krystalické látky se podle tohoto vynálezu použí- 4 234 156 vá jen těch sloučenin, které jsou ve vodě dobře rozpustné, avšak ve výchozí polymerační směsi naopak prakticky nerozpustné. Tyto látky pochopitelně nesmí nepříznivě ovlivňovat vlastní polymerační proces. Inertní krystalická látka se v uvedeném polymeračním systému nachází v pevném stavu, přičemž veškerý volný prostor mezi jejími částicemi je zaplněn výchozí kapalnou polymerační směsí a později zbotnalým gelem. Po skončení polymerace se použitá krystalická látka z gelu odstraňuje jejím rozpuštěním a vypráním v přebytku prací vody, přičemž vznikne vlastní houbovitá struktura polymerního produktu. Porositu gelu je možno v širokých mezích regulovat volbou velikosti event.distribuce částic použité krystalické látky. Rozměry pórů zhruba odpovídají původní velikosti těchto částic. V průběhu vypírá_t ·· _{z v z} ní krystalické látky se z gelu současně odstraňuje hydrofilní organické zřeňovadlo a další balastní látky, kterými jsou zbytky monomeru a iniciátoru event.jiné extrabovatelné příměsi. Porézní struktura gelu celkově usnadňuje vypírání pomocných a balastních látek z polymerního odlitku. Porézní hydrogel je možno bez rizika poškození vyluhovat vroucí vodou, což značně urychluje celý proces praní. Přitom se výhodně uplatňuje konvekce prací vody sítí vytvořených a spolu propojených dutinek.

Vzhledem k přísným zdravotnickým požadavkům se jejich výběr ome zil na látky naprosto neškodné, například chlorid sodný, sacharózu či glukózu, sorbit apod, Uvedené látky moho.u být použity též v jemně práškované formě, získané například mletím. Tyto látky se před použitím výhodně frakcionují podle velikosti částic, například pomocí sady normalizovaných nerezových sít. Přestože je v technice obecně známo použití krystalických látek pro vytváření houbovitých struktur (například viskosové houby), postupem podle vynálezu se.dosahuje zcela nových vlastností u syntetických hydrogelů pro lékařská použití. Tyto houbovité protetické materiály se zlepšenými mechanickými a biologickými vlastnostmi nebyly předtím známy.

Následující příklady slouží pro ilustraci postupu podle současného vynálezu a hikterak neomezují jeho rozsah podle možných kombinací výchozích monomerů a pomocných látek.

- 5 234 158

Příklad 1

Nejdříve byla připravena polymerační směs o následujícím složení:

hmot.% HEMA monomeru (obsah diesteru 0,3%), 70 hmot.% diacetinu a 0,4 % azobisisobutyronitrilu (na hmotu HEMA) jako polymeračního iniciátoru. V kapalné viskózní směsi bylo za míchání suspendováno stejné množství (50/50 hmot.dílů) jemně krystalického chloridu sodného p.a. (předem prosívaného přes nerezové síto o velikosti ok 0,1 mm) a suspense byla krátce probublávána čistým dusíkem. Směs byla nasáta do hadiček z měkčeného PVC (zdravotně nezávadný) a jejich konce byly neprodyšně uzavřeny zatavením. Hadičky byly zahřívány v mírně rotujícím bubnu umístěném ve vodní lázni při Ó5°C po dobu 10 hodin. Po skončení polymerace byly oba konce hadiček odstři ženy a pomocí stříkačky naplněné vodou byl polymerni odlitek vytlačen ven. Takto byly připraveny makroporézní válcovité odlitky o prů měru od 1,5 do 5 mm, délky po 250 mm, o porositě 100 mikrometrů. Tyto byly důkladně prány ve vroucí destilované vodě po dobu 5 dnů, s každodenní dvojnásobnou výměnou prací vody. Čistě vyprané polymer ní houbovité odlitky byly zabaleny do PE folie a sterilizovány radiačně pomocí lineárního urychlovače elektronů Tesla, LINAC, dávkou 2,5 Mrad. Kousky houbovitého gelu resterilizované varem ve fyziologickém roztoku byly po ochlazení na pokojovou teplotu použity k pokusné embolisaci u psa.

Příklad 2

Postupováno podle příkladu 1, avšak namísto diacetinu použito lékopisného glycerolu a namísto chloridu sodného bylo použito jemně práškované sacharozy ve stejných hmotových poměrech jak uvedeno. Polymerační směs byla nasáta do hadičky ze zdravotně nezávadné silikonové pryže o rozměrech 2/2,5 mm x 250 mm a oba její konce byly pak uzavřeny nerezovými svorkami. Po skončené polymerizaci byla vnitřní gelová výplň loužena důkladně vroucí destilovanou vodou, až poslední prací voda nevykazovala při spektroskopické kontrole přítomnost organických nečistot. Silikonová hadička s hydrogelovou houbovitou duší byla sterilizována v autoklávu a pak použita k odvádění mozkomíšního moku do krční žíly, při modelovém hydrocefalu u pokusného králíka.

I

- 6 Příklad 3 . ^{234 156}

V 9θ ml čistého etylalkoholu bylo za míchání rozpuštěno 10 g překrystalováného N-(2-hydroxypropyl)metakry1amidu, 0,5 g metylén-bis-metakry1amidu a 0,05 g azo-bis-isobutyronitrilu. K uvedené monomerní směsi bylo suspendováno 80 g glukózy a směs krátce probublána čistým dusíkem a pak nalitá do formy zhotovené ze dvou kusů plochých skel 20 x 20 x 0,5 cn&^rámečku ze silikonové pryže o šířce 2 cm a tlouštce 1,5 mm, která byla uzavřená pomocí 4 kusů šroubových svorek. Polymerace probíhala pod inertní atmosférou plynného CO^ při teplotě ÓO°C po dobu 10 hodin. Po důkladném vyloužení gelu pomocí vroucí destilované vody byla získána porézní folie o velikosti pórů 50 - 80 mikrometrů. Z ní byly vyseknuty kruhové terčíky o průměru 10 mm. Terčíky byly po radiační sterilizaci použity k pokusné implantaci do zvířecího organismu'(krysa). Předběžné výsledky sledování biologických vlastností implantovaného materiálu ukazují na jeho vý—J · hodné vlastnosti, na jeho sníženou náchylnost ke kalcifikacím. Tyto vlastnosti spolu s dobrými mechanickými vlastnostmi houbovitého hydrogelu předurčují tento materiál k potenciálnímu využití v oboru rekonstrukční a plastické chirurgie.

Příklad 4 _ .

Postupováno podle příkladu 3, avšak použita polymerační směs o složení: 70 hmot.% dietylénglykolmonometakrylátu (obsahoval 0,83 % příslušného diesteru jako sítovadla), 3θ hmot.% n-butylmetakrylátů a 0,3 hmot.% isopropylperkarbonátu (vztaženo na uvedenou směs monomerů) bylo smícháno s diacetinem v poměru 20/80 objemových dílů a kapalná směs smíchána se stejným množstvím (hmotově) sorbitu prosívaného předem přes nerezové síto o velikosti ok 0,05 mm. Stejným postupem jak uvedeno v příkladě 3 získán makroporézní materiál, který vykazuje elastické chování i ve vysušeném stavu a může nalézt uplatnění v externí therapii různých poranění, například popálenin, přičemž může současně sloužit jako nosič vhodných biologicky aktivních- látek, například antibiotik, i jako ochranný kryt poraněné tkáně proti vlivu zevního prostředí (infekce).

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   234 156

   1. Způsob přípravy houbovitých, syntetických hydrogelů se zlepšenými mechanickými' a biologickými vlastnostmi, vhodných zejména pro lékařské účely, vyznačený‘tím, že hydrofilní monomer nebo směs monomerů, vybraných ze skupiny monomethakrylátů ΠαΙοΟ monoakrylátů diolů až polyolů nebo polyoléterů, akrylamidu či methakrylamidu a jejich N-mono- či N,N-disubstituovaných alkylderivátů, obsahující až 5 hmot.$ příslušného síťovadla, se podrobí homogenní radikálové kopolymerací v přítomnosti krystalické látky dobře rozpustné ve vodě, ale v monomerní směsi jen málo rozpustné či nerozpustné, a v přítomnosti 50 až 95 obj organického zřeSovadla vztaženo na celkový objem kapalných složek polymerační směsi, přičemž organické zřecLovadlo je neomezeně mísitelhé s vodou, má interakční parametr vzhledem k polymeračnímu produktu 3Č menší než 0,5 a po ukončení polymrerace se z hydrogelů odstraňuje vypíráním přebytkem prací vody.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že pevná krystalická látka je vybrána ze skupiny zdravotně nezávadných sloučenin jako je chlorid sodný, sacharóza, glukóza a sorbit.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že organické hydrofilní zře ňovadlo je vybráno ze skupiny zdravotně nezávadných sloučenin jako je etylalkohol, glycerol a glyceroldiacetát.
4. 4. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že pevná krystalická látka se před vlastním použitím napřed frakcionuje podle velikosti nebo distribuce svých částic a případně se napřed jemně »

   rozemele. J
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že část základního hydrofilního monomeru v množství až 30 hmot.$ se nahradí hydrofobním monomerem jako je metylmethakrylát nebo n-butylmethakrylát.