KR102462953B1 - 바이오 프린팅용 광가교 히알루론산 바이오잉크, 이의 제조방법 및 이를 이용한 물성 조절이 가능한 생체구조체 - Google Patents
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Abstract
메타크릴레이트(methacrylate)가 도입된 고분자, 1 ~ 10 개의 아크릴레이트 작용기를 가진 가교제 및 광개시제를 포함하는 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물, 이의 제조방법 내지 이를 이용한 물성 조절용 프린팅 생체구조체에 대한 것이다.
본 발명에 따라 제조된 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물은 생체 내 이식 가능하고, 생체적합도 내지 세포생존도가 매우 높다. 또한, 본 발명의 바이오잉크 조성물은 빛을 단기간 조사하더라도 물성 조절 또는 생체적용이 가능한 생체구조체를 제작할 수 있으므로 바이오 프린팅에 효과적으로 활용될 수 있다.
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Description
메타크릴레이트(methacrylate)가 도입된 고분자, 1 ~ 10 개의 아크릴레이트 작용기를 가진 가교제 및 광개시제를 포함하는 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물, 이의 제조방법 내지 이를 이용한 물성 조절용 프린팅 생체구조체에 대한 것이다.
3D 프린팅 기술은 3차원 모델링을 통해서 얻은 데이터를 이용하여 적층 가공 방식을 통해서 원하는 제품을 만드는 기술이다. 광경화 수지 표면에 자외선 광을 조사하여 경화에 의해 생긴 층을 적층하는 광조형법(stereolithography; SLA)과 고체필라멘트를 녹여서 적층하며 3차원으로 프린팅하는 방식인 용융압출조형(fused deposition modeling: FDM) 방식이 고안되었다. 최근 미국이나 유럽, 일본 등에서 3D 프린팅 기술을 이용한 기반기술 및 응용기술이 활발하게 이루어지면서 의공학분야에서도 3D 프린팅 기술에 관심을 갖기 시작하였다.
3D 프린팅 기술 중 하나인 3D 바이오 프린팅은 살아있는 세포를 바이오 잉크와 함께 프린트하여 인체에 이식 가능한 3 차원 인공 구조체 또는 지지체를 만드는 기술로써, 상기 바이오 프린팅 기술은 원하는 모양 및 구조를 제작할 수 있다는 장점을 통해 이식용 장기 부족 문제에 대한 효과적인 해결책으로 전망되고 있다. 이러한 바이오 잉크가 실제로 활용되기 위해서 반드시 가져야 하는 특징으로는 구조를 유지하기 위한 충분한 물성을 지녀야 할 뿐만 아니라 살아있는 세포가 죽지 않고 지속적으로 기능할 수 있어야 한다. 즉, 바이오 잉크는 지지체로서 자가복구기능을 통해 손실한 조직을 재생시키기 위하여 조직과 조직을 이어주는 역할을 하며, 이를 위하여 조직재생이 원활히 이루어지도록 세포친화성이 뛰어나야 한다. 또한, 세포가 3 차원 적으로 잘 자라며 영양분 및 배설물 등의 교환이 잘 이루어질 수 있도록 일정한 크기영역에서 3 차원적으로 잘 연결되어 있는 기공구조를 가지고, 조직의 재생속도에 맞추어 분해되어 없어지는 생분해성과 재생되는 동안 형태를 유지시켜줄 기계적 강도를 가져야하며, 생체안전성이 뛰어나야 한다. 특히, 뼈와 치아와 같은 경조직 재생에 있어서는 재생부위에 따른 기계적 물성확보가 중요하다.
종래의 지지체 제조법인 합성 고분자를 사용한 기술들은 세포-인식(cell-recognition)이 부족할 뿐만 아니라 소수성 표면(Hydrophobic Surface)을 가지고 있어 바이오 잉크로 활용되기에 상당한 어려움이 있다. 또한, 합성 폴리머는 충분한 물성을 바탕으로 형태를 유지하기에는 용이하나 생체 이식 후 생체 적합성과 생분해성이 떨어지는 단점을 가진다. 또한, 천연 고분자를 사용한 경우에는 생체적합성과 생분해성이 뛰어나지만 물성이 너무 낮아 제조 과정에서 합성 폴리머 계열의 지지체를 필요로 하며 완성된 3 차원 구조체를 적용함에 있어 형태를 유지할 수 없다는 단점에 의해 바이오 잉크 개발이 지연되고 있다.
최근 가시광선을 이용하여 면 단위로 조형해서 3차원 구조체를 제조하는 DLP(Digital Light Processing) 방식이 개발되면서 DLP용 바이오잉크의 연구가 활발히 진행되고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0089474호 는 하이드로겔의 광-활성화 제조에 대한 것으로서, 폴리머와 광개시제를 혼합한 혼합물에 가시광을 조사하여 제조하는 하이드로겔을 개시하고 있다. 그러나, 아크릴레이트를 도입한 고분자를 이용한 바이오잉크 조성물에 대한 연구 내지 기재는 개시된 바 없다.
본 출원인은 생체 내 이식할 수 있고, 생체적합도가 높으며 세포생존도가 높으면서도 목적에 따라 물성을 조절할 수 있는 바이오잉크를 제공하고자 예의 노력하였다. 그 결과, 고분자에 메타크릴레이트(methacrylate)를 도입하고 이를 아크릴레이트 작용기가 포함된 가교제와 광가교결합 시키는 경우 생체 내 효과적으로 적용할 수 있고 나아가 물성도 조절할 수 있는 바이오잉크를 제작할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 메타크릴레이트(methacrylate)가 도입된 고분자, 1 ~ 10 개의 아크릴레이트 작용기를 가진 가교제 및 광개시제를 포함하는 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물, 이의 제조방법 내지 이를 이용한 물성 조절이 가능한 생체구조체를 제공하는 것이다.
본 발명은 메타크릴레이트(methacrylate)가 도입된 고분자, 1 ~ 10 개의 아크릴레이트 작용기를 가진 가교제 및 광개시제를 혼합하는 단계;
를 포함하는 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물의 제조방법 내지 상기 제조방법으로 제조된 바이오잉크 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산(chitosan), 콜라겐(collagen), 알긴산(alginate), 젤라틴(gelatin), 알부민(albumin), 캐러지넌(carrageenan), 마트리겔(matrigel), 헤모글로빈(hemoglobin), 헤파린(heparin), 피브린겔(fibrin-gel) 및 아가로스(agarose) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 가교제는 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA), 글리세롤 트리메타크릴레이트(GlyMA) 및 다중-암 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 가교제는 10 내지 1000 당량인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 광개시제는 LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), DMPA(2,2-dimethoxy-2-phenylacetonephenone), HOMPP(2-hydroxy-2-methylpropipphenone), Ivocerin ([diethyl-(4-methoxybenzoyl)germyl]-(4-methoxyphenyl)methanone), IRGACURE 2959(1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one), Irgacure 819(bis-(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide) 및 CQ (camphorquinone) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 바이오 프린팅은 광원을 갖고 있는 FDM(Fused deposition modeling), DLP(digital light processing), MSLA(mask stereolithography) 및 LCD(liquid crystal display) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 3D 바이오 프린팅인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 바이오잉크 조성물의 제조방법에 따라 제조된 바이오잉크 조성물에 빛을 조사하여 물성을 조절하는 단계; 를 포함하는 생체구조체의 제조방법 내지 상기 제조방법으로 제조된 생체구조체를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물 내 고분자 및 가교제는 광가교결합되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 빛의 파장은 100 내지 1500nm 인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조사는 1초 내지 60초 조사되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 바이오잉크 조성물을 포함하는 바이오 프린터용 카트리지를 제공할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물은 생체 내 이식 가능하고, 생체적합도 내지 세포생존도가 매우 높다. 또한, 본 발명의 바이오잉크 조성물은 빛을 단기간 조사하더라도 물성 조절 또는 생체적용이 가능한 생체구조체를 제작할 수 있으므로 바이오 프린팅에 효과적으로 활용될 수 있다.
도 1은 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)에 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)를 도입하여 제조된 HA-MA 를 나타낸다.
도 2는 제조한 HA-MA에 메타크릴레이트가 도입된 것을 1H-NMR 을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 글리세롤(Glycerol)에 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)를 도입하여 제조된 글리세롤 트리메타크릴레이트(Glycerol trimethacrylate, GlyMA)를 나타낸다.
도 4는 HA-MA 바이오잉크, 잉크 보조 조성물로서 가교제 및 광개시제를 혼합한 조성물에 UV를 조사하여 프린팅된 스캐폴드를 나타낸다.
도 5는 HA-MA 바이오잉크, 잉크 보조 조성물로서 가교제 및 광개시제를 혼합한 조성물에 UV를 조사하여 3D 프린팅된 스캐폴드의 잉크 가교구조를 나타낸다.
도 6은 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 를 나타낸다.
도 7은 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 의 팽윤도(swelling) 를 나타낸다.
도 8은 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 의 유변학적 평가로 저장 탄성률(storage modulus) 또는 점성(viscosity)를 나타낸다.
도 9는 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 의 압축강도(compression stress) 또는 탄성계수(elastic modulus)를 나타낸다.
도 2는 제조한 HA-MA에 메타크릴레이트가 도입된 것을 1H-NMR 을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 글리세롤(Glycerol)에 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)를 도입하여 제조된 글리세롤 트리메타크릴레이트(Glycerol trimethacrylate, GlyMA)를 나타낸다.
도 4는 HA-MA 바이오잉크, 잉크 보조 조성물로서 가교제 및 광개시제를 혼합한 조성물에 UV를 조사하여 프린팅된 스캐폴드를 나타낸다.
도 5는 HA-MA 바이오잉크, 잉크 보조 조성물로서 가교제 및 광개시제를 혼합한 조성물에 UV를 조사하여 3D 프린팅된 스캐폴드의 잉크 가교구조를 나타낸다.
도 6은 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 를 나타낸다.
도 7은 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 의 팽윤도(swelling) 를 나타낸다.
도 8은 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 의 유변학적 평가로 저장 탄성률(storage modulus) 또는 점성(viscosity)를 나타낸다.
도 9는 본 발명에서 제조한 스캐폴드 HM-1, HM-2, HM-3 및 HM-4 의 압축강도(compression stress) 또는 탄성계수(elastic modulus)를 나타낸다.
본 발명은 (1) 히알루론산(HA) 측쇄에 (메타)아크릴레이트((meth)acrylate, MA)를 도입하여 잉크 주 조성물로서 HA-MA를 제조하고, (2) 아크릴레이트 작용기를 2 내지 4개 함유한 PEGDA(polyethylene glycol diacrylate), 글리세롤 트리메타크릴레이트(glycerol trimethacrylate, GlyMA) 또는 4-arm PEG-AC(4-arm polyethylene glycol acrylate)을 잉크 보조 조성물로 함유한 바이오 잉크를 제조하고, 이에 빛을 조사하여 물성조절이 가능한 광가교 결합된 생체이식구조체를 제공한다. 상기 ‘바이오 잉크(bio ink)’는 살아있는 세포 혹은 바이오 분자를 포함할 수 있으며, 바이오프린팅 기술에 응용하여 필요로 하는 구조물을 제작할 수 있는 소재를 의미한다.
구체적으로, 제조한 HA-MA 에 PEGDA, 4-arm PEG-AC 또는 GlyMA을 동일 당량으로 함유한 바이오잉크를 제조하고, UV 광원에 단시간의 노출에도 물성 조절이 가능한 바이오 잉크를 제공할 수 있다.
이는 기존의 선(line)의 형태로 프린팅하는 기존의 광원이 없는 3D 프린팅(DIW(Direct ink writing) 또는 FDM(Fused deposition modeling)) 방식과 다르게 광원을 이용하여 면(surface)의 단위로 프린팅을 진행하는 DLP(digital light processing), MSLA(Mask stereolithography) 또는 LCD(Liquid crystal display) 3D 프린팅과 광원을 갖고 있는 FDM(Fused deposition modeling) 3D 프린팅에 적용할 수 있다.
기존의 resin 재료들을 활용한 바이오잉크는 체내에 이식이 어려우나, 본 발명을 통해 개발된 히알루론산(HA) 재료는 생체 내에 이식할 수 있고, 또한 생체적합도가 매우 높은 재료이고, 또한 히알루론산(HA) 구조 및 조성 변경에 따라 체내에서 다양한 분해기간을 가지며 높은 세포생존도를 가질 수 있다.
또한 기존의 개발되어 있는 프린팅 재료들과 달리 본 발명의 바이오잉크는 단시간의 광조사에 의해서도 생체적용이 가능한 스캐폴드 제작이 가능하고, 또한 잉크 내에 세포를 도입하여 세포가 도입된 바이오 잉크로서도 활용이 가능하다는 장점을 가지고 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 메타크릴레이트(methacrylate)가 도입된 고분자, 1 ~ 10 개의 아크릴레이트 작용기를 가진 가교제 및 광개시제를 혼합하는 단계;
를 포함하는 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물의 제조방법 내지 상기 제조방법으로 제조된 바이오잉크 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산(chitosan), 콜라겐(collagen), 알긴산(alginate), 젤라틴(gelatin), 알부민(albumin), 캐러지넌(carrageenan), 마트리겔(matrigel), 헤모글로빈(hemoglobin), 헤파린(heparin), 피브린겔(fibrin-gel) 및 아가로스(agarose) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 바람직하게는 히알루론산(hyaluronic acid)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 가교제의 아크릴레이트기는 바람직하게 2개 내지 6개일 수 있으며, 보다 바람직하게는 2개 내지 4개일 수 있다. 또한, 상기 가교제는 본 명세서에서 ‘잉크 보조 조성물’ 로도 표현할 수 있는데, 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA), 글리세롤 트리메타크릴레이트(GlyMA) 및 다중-암 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 가교제는 10 내지 1000 당량인 것일 수 있다. 바람직하게는 50 내지 700 당량일 수 있으며, 보다 바람직하게는 100 내지 500 당량인 것일 수 있다.
상기 다중-암(arm) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 바람직하게는 4-arm PEG-AC 또는 8-arm PEG-AC 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 4-arm PEG-AC 일 수 있다. 상기 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 에틸렌 옥사이드의 폴리머 형태로, 분자량에 따라 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 또는 폴리옥시에틸렌(POE)로도 불린다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 광개시제는 LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), DMPA(2,2-dimethoxy-2-phenylacetonephenone), HOMPP(2-hydroxy-2-methylpropipphenone), Ivocerin ([diethyl-(4-methoxybenzoyl)germyl]-(4-methoxyphenyl)methanone), IRGACURE 2959(1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one), Irgacure 819(bis-(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide) 및 CQ (camphorquinone) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 바람직하게는 LAP 인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 바이오 프린팅은 광원을 갖고 있는 FDM(Fused deposition modeling), DLP(digital light processing), MSLA(mask stereolithography) 및 LCD(liquid crystal display) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 3D 바이오 프린팅인 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 바이오잉크 조성물을 포함하는 바이오 프린터용 카트리지를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 바이오잉크 조성물의 제조방법에 따라 제조된 바이오잉크 조성물에 빛을 조사하여 물성을 조절하는 단계; 를 포함하는 생체구조체의 제조방법 내지 상기 제조방법에 따라 제조된 생체구조체를 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물 내 고분자 및 가교제는 광가교결합되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 빛의 파장은 100 내지 1500nm 일 수 있으며, 바람직하게는 200 내지 1000 nm 일 수 있고, 보다 바람직하게는 300 내지 900 nm 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조사는 1초 내지 60초 조사되는 것일 수 있다. 바람직하게는 3초 내지 30초 조사되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 5초 내지 10초 조사되는 것일 수 있다. 빛이 5초 보다 짧게 조사되는 경우 제조한 3D 스캐폴드의 형태가 명확하게 출력되지 않을 수 있으며, 10초보다 길게 조사하였을 경우 기존 설정한 3D 스캐폴드의 크기보다 큰 형태의 스캐폴드가 제조될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
HA-MA 제조
히알루론산(Hyaluronic acid; HA)을 기반으로 하는 바이오 프린팅용 광가교 바이오잉크(HA-MA) 를 제조하고자 하였다(도 1).
구체적으로, 히알루론산 파우더를 1 wt%로 DW에 녹인 후 약 12시간 동안 교반을 진행하여 완전히 용해되도록 하였다. 빛이 차단된 조건하에 완전히 용해된 히알루론산 용액에 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate, GMA)를 히알루론산 대비 20배 농도로 일정한 속도로 첨가하였다. 이 후, 상온에서 24시간 동안 교반을 진행하여 히알루론산의 히드록시기에 메타아크릴레이트기가 부착되도록 하였다. 3일 간의 투석 과정을 진행 후 -70 ℃에서 동결건조하여 HA-MA 파우더를 수득하였다. 제조한 HA-MA에 메타크릴레이트가 도입된 것은 1H-NMR을 통해서 확인하였다(도 2).
잉크 보조 조성물 제조
바이오 프린팅용 광가교 바이오잉크의 프린팅 시간을 절약하고 빠른 형성 구조를 위해서 첨가제를 넣고자 하였고, 이는 각각 하나의 모노머 내에 (메타)아크릴레이트 개수가 다른 첨가제를 이용하였다. 그 중, 3개의 아크릴레이트를 가진 물질의 경우 물이나 PBS에 대한 용해도를 높이기 위해서 글리세롤(glycerol)에 메타크릴레이트(methacrylate)를 도입하여 제조하였다.
구체적으로, 글리세롤 1 wt%를 DW에 용해시킨 후 글리세롤 농도의 10배의 글리시딜 메타아크릴레이트를 일정한 농도로 드롭핑한 후 24시간 동안 교반하였다. 이후 3일간의 투석과정을 통해 글리세롤 트리메타크릴레이트(glycerol trimethacrylate)를 제조하였다(도 3).
바이오 프린팅용 광가교 바이오잉크 잉크 제조 및 스캐폴드 프린팅
상기 <실시예 1> 에서 제조한 HA-MA 파우더를 5wt%의 농도로 1x PBS에 녹인 후 0.05% 의 광개시제(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate; LAP)를 첨가하였다. 또한 HA-MA 바이오잉크의 물성 조절 성능을 부여하기 위해서 바이오잉크 잉크 보조 조성물로 PEGDA(Sigma aldrich), GlyMA 또는 4-arm PEG-AC(Advanced BioChemicals)를 100~500 의 (메타)아크릴레이트 당량[g/eq; (메타)아크릴레이트 1개당 분자량=첨가제의 분자량/(메타)아크릴레이트 개수]으로 첨가하였다. PEGDA 의 당량은 350 g/eq, GlyMA 의 당량은 100 g/eq 및 4-arm PEG-AC 의 당량은 500 g/eq 였다.
구체적으로, PEGDA(0.7g, 1 mmol), GlyMA(0.2 g, 0.67 mmol) 또는 4-arm PEG-AC(1g, 0.50 mmol)를 첨가하여 HA-MA 단독(HM-1), HA-MA+PEGDA (HM-2), HAMA+GlyMA (HM-3), HAMA+4-arm PEG-AC (HM-4) 바이오 잉크를 완성하였다. UV 프로젝터를 광원으로 하여 면(surface)의 형태로 프린팅하는 DLP 프린터 바닥의 수조(build plate) 내에 상기 제조한 액체 상태의 바이오잉크를 각각 넣은 후 UV 조사시간을 조절하여 스캐폴드가 조형판에 부착되도록 프린팅 하였다. 출력하고자 하는 스캐폴드는 직경 6 mm, 높이 1 mm 의 원기둥 형태였으며, 프린팅한 조건은 UV = 365 nm 기준 한 층(layer) 당 6초의 광 조사 시간을 가지며, 한 층의 높이는 100 ㎛이었다(도 4).
스캐폴드의 팽윤도 확인
상기 <실시예 3> 에서 제조한 HM-1, HM-2, HM-3 또는 HM-4 스캐폴드를 60 mm 패트리디쉬(petridish)에 각각 첨가하였다. 10 ㎖ 의 PBS를 첨가한 후 이를 37 ℃조건에서 일정한 시간 간격에 맞춰 패트리디쉬 표면의 PBS를 깨끗한 wipes를 이용하여 제거하였다. 이 후 패트리디쉬의 무게를 측정하여 팽윤된 스캐폴드의 무게를 얻었고, 이후 약 7 일간 동결건조한 후 패트리디쉬의 무게를 측정하여 건조된 스캐폴드의 무게를 얻었다. 동일한 과정을 3회 반복하였으며, 팽윤도(swelling ratio)는 하기 계산식을 이용하여 계산하였다.
[계산식]
팽윤도 (%) = (팽윤된 스캐폴드의 무게 - 건조된 스캐폴드의 무게) / 건조된 스캐폴드의 무게 X 100
모든 군이 24시간이 지난 이후에는 더 이상 팽윤도의 변화가 없었으며 HM-1 스캐폴드의 경우 24시간 이후 팽윤도가 1000%를 넘어가는 반면에, HM-2, HM-3 또는 HM-4 의 경우 각각 약 600, 500 또는 300%의 팽윤도가 늘어남을 확인할 수 있었다. 이를 3회 반복하였을 때도 동일한 결과를 확인할 수 있었다. 팽윤도는 잉크 보조 조성물의 아크릴레이트(acrylate) 개수가 증가함에 따라 감소함을 확인할 수 있었다([도 6] 및 [도 7]).
스캐폴드의 유변학적 평가
상기 <실시예 3> 에서 제조한 HM-1, HM-2, HM-3 또는 HM-4 군의 유변학적 특성은 MCR 102 rheometer (Anton Paar, Austria)을 이용하여 분석하였다. 25 mm의 stainless steel plate를 사용하였고, 25 ℃에서 0.5 mm gap 조건 하에 실험을 진행하였다. Amplitude 값을 1 %로 고정 후 frequency를 0.1 - 100 Hz 까지 변화를 주어 측정하였다. 이후 amplitude 변화에 따른 결과값 측정 시 frequency를 1 Hz로 고정 후 0.01 ~ 100 %까지 변화를 주어 측정을 진행하였다.
그 결과, [도 8]에 나타나는 바와 같이 HM-1 단독군에 비해 PEGDA, GlyMA, 4-arm PEG-AC가 첨가된 그룹일수록 더 높은 저장 탄성률(storage modulus) 값을 가짐을 확인할 수 있었다. 또한 loss modulus/storage modulus 값인 tan δ값 또한 모두 1 미만의 결과 값을 가지고 있어 gel의 특성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다. 점도 또한 잉크 보조 조성물에서 아크릴레이트 개수가 증가할수록 더 높은 결과값을 나타냈으며, 구체적으로 단독군에 비해 4 ~ 7 배 가량 높은 점도를 나타냈다. 이는 같은 당량의 잉크 보조 조성물이 들어갔을 때, 아크릴레이트 개수가 증가할수록 더 단단한 스캐폴드 형태를 나타내는 것을 의미하였다.
스캐폴드의 압축강도 평가
상기 <실시예 3> 에서 제조한 HM-1, HM-2, HM-3 또는 HM-4의 압축 계수(compressive modulus)를 H5KT universal testing machine (Tinius-Olsen, Horsham, PA, USA)를 사용하여 측정했다. 5N 로드 셀을 이용하여 1mm/min 에서 스캐폴드가 파쇄되는 구간까지 측정하였으며, 이후 초기 선형 영역 20% 변형에서 계산하였다.
그 결과, [도 9] 에서 나타나는 바와 같이 HM-1 및 HM-2 군의 경우 스캐폴드가 파쇄되는 구간 후 release 된 스캐폴드를 비교하였을 때, 완전히 파쇄되지 않고 본래의 형태를 유지하였으나, HM3 및 HM4 군의 경우 스캐폴드가 완전히 파쇄되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 초기 선형 영역 20%에서 HM1, HM2, HM3 또는 HM4군을 비교하였을 때, PEGDA, GlyMA 또는 4-arm PEG-AC가 첨가된 그룹일수록 더 높은 stress 값과 압축 계수 값을 가지는 것으로 나타났다.
이는 첨가제에 따른 스캐폴드 내부의 가교도에 따라서 아크릴레이트 가짓수가 많은 첨가제일수록 가교도가 높아 스캐폴드가 파쇄된 후 release 되었을 때 본래의 스캐폴드 형태를 완전히 잃어버리는 것을 의미하였다.
Claims (13)
- 메타크릴레이트(methacrylate)가 도입된 히알루론산(hyaluronic acid), 2 ~ 4 개의 아크릴레이트 작용기를 가진 가교제 및 광개시제를 혼합하는 단계;
를 포함하는 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물의 제조방법으로서,
상기 가교제는 100 내지 500 당량이고,
상기 바이오 프린팅은 광원을 갖고 있는 FDM(Fused deposition modeling), DLP(digital light processing), MSLA(mask stereolithography) 및 LCD(liquid crystal display) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 3D 바이오 프린팅인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 가교제는 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA), 글리세롤 트리메타크릴레이트(GlyMA) 및 다중-암 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 광개시제는 LAP(Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), DMPA(2,2-dimethoxy-2-phenylacetonephenone), HOMPP(2-hydroxy-2-methylpropipphenone), Ivocerin ([diethyl-(4-methoxybenzoyl)germyl]-(4-methoxyphenyl)methanone), IRGACURE 2959(1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one), Irgacure 819(bis-(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide) 및 CQ (camphorquinone) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 상기 제1항의 제조방법에 따라 제조된 바이오잉크 조성물에 빛을 1초 내지 60초 조사하여 물성을 조절하는 단계; 를 포함하는 생체구조체의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물 내 고분자 및 가교제는 광가교결합되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 빛의 파장은 100 내지 1500nm 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 제1항의 제조방법으로 제조된 바이오 프린팅용 바이오잉크 조성물.
- 제11항의 바이오잉크 조성물을 포함하는 바이오 프린터용 카트리지.
- 제7항의 제조방법으로 제조된 생체구조체.
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