JP2003511398A - 移植における免疫応答の予防および処置に用いる抑制細胞 - Google Patents
移植における免疫応答の予防および処置に用いる抑制細胞Info
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Abstract
(57)【要約】
受容者体内での移植片に対する免疫応答を減少させる方法であって、前記受容者を移植片の宿主拒絶を減少または阻害するのに有効な量のサプレッサーＴ細胞で処置する方法。サプレッサーＴ細胞は移植片の前に、同時に、または後に投与することができる。またサプレッサーＴ細胞での処置により外来組織による宿主に対する免疫応答、すなわち対宿主性移植片病の減少を誘導する方法が開示される。
Description
【０００１】
本発明は同種異系抗原に対する免疫応答の阻害に関し、更には前活性化Ｔ細胞
の再活性化の阻害およびまたは予防に関する。特に、本発明は、免疫エフェクタ
ー細胞によって引き起こされる外来の組織、およびまたは細胞、およびまたは器
官に対する免疫応答を予防、減少または処置する分野に関する。本発明は更に、
移植片拒絶およびまたは対宿主性移植片反応の予防、減少または処置することに
関する。
の再活性化の阻害およびまたは予防に関する。特に、本発明は、免疫エフェクタ
ー細胞によって引き起こされる外来の組織、およびまたは細胞、およびまたは器
官に対する免疫応答を予防、減少または処置する分野に関する。本発明は更に、
移植片拒絶およびまたは対宿主性移植片反応の予防、減少または処置することに
関する。
【０００２】
寛容は通常免疫応答の起こる抗原に対する特異的反応の獲得性欠損である。通
常寛容を誘導するには、寛容化しようとする抗原に対する露出が必要であり、そ
の結果として特定のリンパ球の死または機能的不活性化が起こる。完全な寛容は
、二次抗原攻撃に対する検出可能な免疫応答の欠損が特徴である。部分的寛容は
免疫応答の量的減少が特徴である。
常寛容を誘導するには、寛容化しようとする抗原に対する露出が必要であり、そ
の結果として特定のリンパ球の死または機能的不活性化が起こる。完全な寛容は
、二次抗原攻撃に対する検出可能な免疫応答の欠損が特徴である。部分的寛容は
免疫応答の量的減少が特徴である。
【０００３】
不都合なことは、免疫機能が移植片組織などの有益な侵入物と、有害な侵入物
とを区別しないことであり、そのため免疫機構は移植された組織または器官を拒
絶する。移植された器官に対する拒絶には、宿主内に存在し提供者同種異系抗原
または異種抗原を認識する同種異系反応性Ｔ細胞が大きく介在する。
とを区別しないことであり、そのため免疫機構は移植された組織または器官を拒
絶する。移植された器官に対する拒絶には、宿主内に存在し提供者同種異系抗原
または異種抗原を認識する同種異系反応性Ｔ細胞が大きく介在する。
【０００４】
現在は、移植片に対する免疫応答を予防または減少させるために、患者は強力
な免疫抑制剤で処置される。Ｔ細胞免疫応答を予防または抑制する薬剤の個々人
への注入は移植片拒絶を阻害するが、全面的な免疫抑制、毒性、ましてや日和見
感染による死すらも起こし得る。従来の提供者組織拒絶への処置に対する毒性と
不完全な応答速度のために、現在の薬剤治療の方式に耐性を持てないまたは良い
応答を示さない患者を処置するための代替アプローチが必要である。
な免疫抑制剤で処置される。Ｔ細胞免疫応答を予防または抑制する薬剤の個々人
への注入は移植片拒絶を阻害するが、全面的な免疫抑制、毒性、ましてや日和見
感染による死すらも起こし得る。従来の提供者組織拒絶への処置に対する毒性と
不完全な応答速度のために、現在の薬剤治療の方式に耐性を持てないまたは良い
応答を示さない患者を処置するための代替アプローチが必要である。
【０００５】
従って、免疫エフェクター細胞による移植片に対する望ましくない宿主免疫応
答の予防およびまたは減少のために、提供者組織に対する宿主拒絶が起こるのを
防ぐ方法が必要である。また受容者組織に対する提供者組織による望ましくない
免疫応答を除去または減少させる方法も有益であろう。このような免疫応答は対
宿主性移植片病として知られている。
答の予防およびまたは減少のために、提供者組織に対する宿主拒絶が起こるのを
防ぐ方法が必要である。また受容者組織に対する提供者組織による望ましくない
免疫応答を除去または減少させる方法も有益であろう。このような免疫応答は対
宿主性移植片病として知られている。
【０００６】
間葉幹細胞（ＭＳＣｓ）が同種異系活性化Ｔ細胞の同種異系応答を抑制できる
ことは知られており、従ってヒト抑制細胞は移植において免疫機構による応答を
改善するために用いることができる。そうすることで、抗原に対する免疫応答は
減少または除去されるであろう。
ことは知られており、従ってヒト抑制細胞は移植において免疫機構による応答を
改善するために用いることができる。そうすることで、抗原に対する免疫応答は
減少または除去されるであろう。
【０００７】
本発明の一見地に従って、同種異系抗原、特に同種異系組織、器官または細胞
に応答するＴ細胞により引き起こされる免疫応答を減少または抑制するための方
法が提供され、免疫応答はサプレッサーＴ細胞を用いることで減少または抑制さ
れる。サプレッサーＴ細胞はＴ細胞に対して、自己由来である（同一宿主から獲
得した）か、または同種異系のものである。
に応答するＴ細胞により引き起こされる免疫応答を減少または抑制するための方
法が提供され、免疫応答はサプレッサーＴ細胞を用いることで減少または抑制さ
れる。サプレッサーＴ細胞はＴ細胞に対して、自己由来である（同一宿主から獲
得した）か、または同種異系のものである。
【０００８】
本発明の別の見地に従って、活性化Ｔ細胞をサプレッサーＴ細胞と接触させる
ことで（同種異系抗原、特に同種異系器官、組織または細胞に対して活性化した
）活性化Ｔ細胞の再刺激を予防するためのプロセスが提供される。サプレッサー
Ｔ細胞は、続く外来抗原に対するＴ細胞の応答を予防およびまたは減少させるの
に有効な量で接触させる。用いられる間葉幹細胞はＴ細胞に対して自己由来であ
るかまたは同種異系のものである。間葉幹細胞はＴ細胞に対して自己由来のもの
が望ましい。
ことで（同種異系抗原、特に同種異系器官、組織または細胞に対して活性化した
）活性化Ｔ細胞の再刺激を予防するためのプロセスが提供される。サプレッサー
Ｔ細胞は、続く外来抗原に対するＴ細胞の応答を予防およびまたは減少させるの
に有効な量で接触させる。用いられる間葉幹細胞はＴ細胞に対して自己由来であ
るかまたは同種異系のものである。間葉幹細胞はＴ細胞に対して自己由来のもの
が望ましい。
【０００９】
本発明の別の見地に従って、サプレッサーＴ細胞は、サプレッサー細胞を移植
片受容者に投与することで、移植片（組織、器官、細胞その他）に対する免疫応
答を抑制または改善するために用いられる。サプレッサーＴ細胞は移植片に対す
る免疫応答を抑制または改善するのに有効な量だけ投与される。サプレッサーＴ
細胞は移植片受容者に対して自己由来であるか、または同種異系のものである。
サプレッサーＴ細胞は移植片受容者に対して自己由来のものが望ましい。
片受容者に投与することで、移植片（組織、器官、細胞その他）に対する免疫応
答を抑制または改善するために用いられる。サプレッサーＴ細胞は移植片に対す
る免疫応答を抑制または改善するのに有効な量だけ投与される。サプレッサーＴ
細胞は移植片受容者に対して自己由来であるか、または同種異系のものである。
サプレッサーＴ細胞は移植片受容者に対して自己由来のものが望ましい。
【００１０】
従って、本発明の一つの方法は提供者組織の受容者を自己由来のサプレッサー
Ｔ細胞と接触させることを提供する。この見地の一つの実施例として、この方法
はサプレッサーＴ細胞を提供者組織の受容者に投与することを含む。サプレッサ
ーＴ細胞は移植片の前にまたは移植片と同時に、あるいは移植片に続いて受容者
に投与することができる。
Ｔ細胞と接触させることを提供する。この見地の一つの実施例として、この方法
はサプレッサーＴ細胞を提供者組織の受容者に投与することを含む。サプレッサ
ーＴ細胞は移植片の前にまたは移植片と同時に、あるいは移植片に続いて受容者
に投与することができる。
【００１１】
サプレッサーＴ細胞は移植片の一部として受容者に投与することができる。こ
の目的のために本発明は、Ｔ細胞に対して自己由来のサプレッサーＴ細胞で灌流
しまたはそれを含む提供者組織あるいは器官を受容者に提供することにより、免
疫応答を減少させまたは改善する方法を提供する。サプレッサーＴ細胞は、外来
組織が受容者に移植された時に起こる受容者Ｔ細胞による外来組織に対する免疫
応答を改善する。
の目的のために本発明は、Ｔ細胞に対して自己由来のサプレッサーＴ細胞で灌流
しまたはそれを含む提供者組織あるいは器官を受容者に提供することにより、免
疫応答を減少させまたは改善する方法を提供する。サプレッサーＴ細胞は、外来
組織が受容者に移植された時に起こる受容者Ｔ細胞による外来組織に対する免疫
応答を改善する。
【００１２】
別の実施例において、本発明の方法は、移植片に対する拒絶症状の出現度を減
少させまたは除去するための移植片を受容した患者への処置を提供する。この処
置は受容者体内に提供者組織が移植された後、提供者組織の受容者に対してサプ
レッサーＴ細胞を投与することからなる。サプレッサーＴ細胞は受容者に対して
自己由来のものが望ましい。移植片に対する不都合な免疫応答を受ける受容者へ
のサプレッサーＴ細胞の提示は、更なる抗原刺激に対してのＴ細胞の無応答を誘
導し、それにより活性化Ｔ細胞による提供者組織または器官に対する不都合な応
答を減少または除去する。
少させまたは除去するための移植片を受容した患者への処置を提供する。この処
置は受容者体内に提供者組織が移植された後、提供者組織の受容者に対してサプ
レッサーＴ細胞を投与することからなる。サプレッサーＴ細胞は受容者に対して
自己由来のものが望ましい。移植片に対する不都合な免疫応答を受ける受容者へ
のサプレッサーＴ細胞の提示は、更なる抗原刺激に対してのＴ細胞の無応答を誘
導し、それにより活性化Ｔ細胞による提供者組織または器官に対する不都合な応
答を減少または除去する。
【００１３】
本発明の更なる一見地において、提供者組織、器官または細胞による受容者に
対する免疫応答すなわち対宿主性移植片病を減少させる方法が提供され、この方
法は提供者組織、器官または細胞を生体外で、受容者体内への組織、器官または
細胞の移植に先立って、サプレッサーＴ細胞で処置することから成る。サプレッ
サーＴ細胞は、続いて受容者抗原提示細胞に対して活性化するであろう移植片中
のＴ細胞の反応性を減少させる。そして移植片は、宿主に対する移植片の不都合
な応答を起こすことなくあるいは減少されて受容者（宿主）体内に導入される。
このようにして、対宿主性移植片病が起こることを防ぐことができる。
対する免疫応答すなわち対宿主性移植片病を減少させる方法が提供され、この方
法は提供者組織、器官または細胞を生体外で、受容者体内への組織、器官または
細胞の移植に先立って、サプレッサーＴ細胞で処置することから成る。サプレッ
サーＴ細胞は、続いて受容者抗原提示細胞に対して活性化するであろう移植片中
のＴ細胞の反応性を減少させる。そして移植片は、宿主に対する移植片の不都合
な応答を起こすことなくあるいは減少されて受容者（宿主）体内に導入される。
このようにして、対宿主性移植片病が起こることを防ぐことができる。
【００１４】
望ましい実施例において、提供者移植片は、提供者移植片中のＴ細胞を活性化
するために、最初に受容者、または第三者組織、あるいは細胞に対して生体外で
露出される。提供者移植片はその後サプレッサーＴ細胞に接触させられる。提供
者移植片が続いて受容者体内に置かれたときに、サプレッサーＴ細胞は、提供者
移植片中のＴ細胞による受容者の抗原刺激に対する不都合な二次免疫応答を減少
または阻害するであろう。
するために、最初に受容者、または第三者組織、あるいは細胞に対して生体外で
露出される。提供者移植片はその後サプレッサーＴ細胞に接触させられる。提供
者移植片が続いて受容者体内に置かれたときに、サプレッサーＴ細胞は、提供者
移植片中のＴ細胞による受容者の抗原刺激に対する不都合な二次免疫応答を減少
または阻害するであろう。
【００１５】
サプレッサーＴ細胞は移植片に先立って受容者から獲得することができる。サ
プレッサーＴ細胞は単離し、必要時まで凍結保存することができる。またサプレ
ッサーＴ細胞は必要量まで培養して増殖させ、必要時まで保存される。サプレッ
サーＴ細胞は、提供者移植片によって引き起こされる、受容者（宿主）に対する
進行中の不都合な免疫応答を減少させるまたは除去するのに有効な量で受容者に
投与される。移植片によって引き起こされる不都合な免疫応答を受ける受容者に
対するサプレッサーＴ細胞の提示は、進行中の応答を阻害しＴ細胞の再刺激を予
防する。それにより活性化Ｔ細胞による受容者組織に対する不都合な応答を減少
または除去する。
プレッサーＴ細胞は単離し、必要時まで凍結保存することができる。またサプレ
ッサーＴ細胞は必要量まで培養して増殖させ、必要時まで保存される。サプレッ
サーＴ細胞は、提供者移植片によって引き起こされる、受容者（宿主）に対する
進行中の不都合な免疫応答を減少させるまたは除去するのに有効な量で受容者に
投与される。移植片によって引き起こされる不都合な免疫応答を受ける受容者に
対するサプレッサーＴ細胞の提示は、進行中の応答を阻害しＴ細胞の再刺激を予
防する。それにより活性化Ｔ細胞による受容者組織に対する不都合な応答を減少
または除去する。
【００１６】
このように、本発明の望ましい実施例に従って、ヒトサプレッサーＴ細胞は、
移植の結果起こる移植片拒絶およびまたは対宿主性移植片病を処置するために、
およびまたは移植片拒絶およびまたは対宿主性移植片病を予防または減少させる
ために用いられる。ヒトサプレッサーＴ細胞はまた異種移植片の使用を容易にす
るために用いられる。
移植の結果起こる移植片拒絶およびまたは対宿主性移植片病を処置するために、
およびまたは移植片拒絶およびまたは対宿主性移植片病を予防または減少させる
ために用いられる。ヒトサプレッサーＴ細胞はまた異種移植片の使用を容易にす
るために用いられる。
【００１７】
ここで定義されたとおり、サプレッサーＴ細胞は、例えば同種異系抗原への露
出により混合リンパ球反応において活性化され、続いて間葉幹細胞（刺激物質ま
たは第三者と同様、Ｔ細胞に対して自己由来または同種異系のもの）と共に培養
したＴ細胞である。これらのサプレッサーＴ細胞は、再び混合リンパ球反応に置
かれ、始原刺激細胞のような同種異系抗原、同一または第三者同種異系抗原に露
出されても再刺激されない。
出により混合リンパ球反応において活性化され、続いて間葉幹細胞（刺激物質ま
たは第三者と同様、Ｔ細胞に対して自己由来または同種異系のもの）と共に培養
したＴ細胞である。これらのサプレッサーＴ細胞は、再び混合リンパ球反応に置
かれ、始原刺激細胞のような同種異系抗原、同一または第三者同種異系抗原に露
出されても再刺激されない。
【００１８】
提供者抗原とは、受容者体内に移植される提供者組織が発現する抗原のことを
指す。同種異系抗原は受容者が発現する抗原とは異なる抗原である。移植される
提供者組織、器官または細胞が移植片である。移植片の例としては、これに限定
されないが、皮膚、骨髄、そして心臓、膵臓、腎臓、肺、肝臓などの固体器官が
ある。膵臓と肝臓は移植のためには単細胞懸濁液に還元される。
指す。同種異系抗原は受容者が発現する抗原とは異なる抗原である。移植される
提供者組織、器官または細胞が移植片である。移植片の例としては、これに限定
されないが、皮膚、骨髄、そして心臓、膵臓、腎臓、肺、肝臓などの固体器官が
ある。膵臓と肝臓は移植のためには単細胞懸濁液に還元される。
【００１９】
発明者は、サプレッサーＴ細胞が同種異系細胞間のＭＬＲを抑制できることを
発見した。サプレッサーＴ細胞は投薬依存方法において、混合リンパ球反応での
同種異系Ｔ細胞の応答を積極的に減少させる。
発見した。サプレッサーＴ細胞は投薬依存方法において、混合リンパ球反応での
同種異系Ｔ細胞の応答を積極的に減少させる。
【００２０】
従って、本発明は、提供者組織、器官または細胞の受容者にサプレッサーＴ細
胞を投与することにより、免疫応答を減少、阻害または除去する方法を提供する
。一つの実施例において、サプレッサーＴ細胞は移植片と同時に受容者に投与さ
れる。代わって、サプレッサーＴ細胞を移植片の導入に先だって投与することも
可能である。例えば、サプレッサーＴ細胞を提供者組織移植の約３日から７日前
に受容者に投与することも可能である。
胞を投与することにより、免疫応答を減少、阻害または除去する方法を提供する
。一つの実施例において、サプレッサーＴ細胞は移植片と同時に受容者に投与さ
れる。代わって、サプレッサーＴ細胞を移植片の導入に先だって投与することも
可能である。例えば、サプレッサーＴ細胞を提供者組織移植の約３日から７日前
に受容者に投与することも可能である。
【００２１】
このようにサプレッサーＴ細胞は、提供者組織の移植に先だって、または同時
に受容者に投与することにより、提供者または外来の組織に対する受容者の免疫
機構を調整するために用いることが可能である。サプレッサーＴ細胞は受容者Ｔ
細胞による移植片に対する免疫応答を減少または除去するのに有効な量で投与さ
れる。サプレッサーＴ細胞は受容者Ｔ細胞に影響を与え、それにより提供者また
は外来の組織が提示されたときのＴ細胞の応答は減少または除去される。このよ
うにして、移植片に対する宿主拒絶は回避されるまたはその発症度は減少する。
に受容者に投与することにより、提供者または外来の組織に対する受容者の免疫
機構を調整するために用いることが可能である。サプレッサーＴ細胞は受容者Ｔ
細胞による移植片に対する免疫応答を減少または除去するのに有効な量で投与さ
れる。サプレッサーＴ細胞は受容者Ｔ細胞に影響を与え、それにより提供者また
は外来の組織が提示されたときのＴ細胞の応答は減少または除去される。このよ
うにして、移植片に対する宿主拒絶は回避されるまたはその発症度は減少する。
【００２２】
従って、本発明は、免疫応答を減少または抑制するのに有効な量のサプレッサ
ーＴ細胞を患者に投与することにより、移植片に対する不都合な免疫応答を受け
る患者を処置する方法を提供する。サプレッサーＴ細胞は移植片受容者、移植片
提供者、または第三者から獲得される。
ーＴ細胞を患者に投与することにより、移植片に対する不都合な免疫応答を受け
る患者を処置する方法を提供する。サプレッサーＴ細胞は移植片受容者、移植片
提供者、または第三者から獲得される。
【００２３】
他の見地において、本発明は、提供者移植片（対宿主性移植片）による移植片
受容者に対する免疫応答を減少、または阻害、あるいは除去する方法を提供する
。従って、本発明は、移植に先だって提供者器官または組織をサプレッサーＴ細
胞と接触させることを提供する。サプレッサーＴ細胞は、提供者移植片による受
容者に対する不都合な応答を改善、阻害または減少させる。
受容者に対する免疫応答を減少、または阻害、あるいは除去する方法を提供する
。従って、本発明は、移植に先だって提供者器官または組織をサプレッサーＴ細
胞と接触させることを提供する。サプレッサーＴ細胞は、提供者移植片による受
容者に対する不都合な応答を改善、阻害または減少させる。
【００２４】
望ましい実施例において、移植に先立って提供者移植片は、提供者移植片中の
Ｔ細胞を活性化する同種異系（受容者）組織または細胞で処置される。提供者移
植片はその後、移植の前に自己由来のサプレッサーＴ細胞で処置される。サプレ
ッサーＴ細胞は、続いて起こる抗原刺激に対するＴ細胞の再刺激を予防、または
低反応性を誘導する。
Ｔ細胞を活性化する同種異系（受容者）組織または細胞で処置される。提供者移
植片はその後、移植の前に自己由来のサプレッサーＴ細胞で処置される。サプレ
ッサーＴ細胞は、続いて起こる抗原刺激に対するＴ細胞の再刺激を予防、または
低反応性を誘導する。
【００２５】
従って、骨髄（造血幹細胞）移植の場合においても、移植片による宿主への攻
撃は減少または除去できる。骨髄または末梢血幹細胞の受容者への移植に先だっ
て、提供者骨髄を提供者サプレッサーＴ細胞で前処置することができる。望まし
い実施例において、提供者骨髄は最初に受容者組織／細胞に露出され、その後サ
プレッサーＴ細胞で処置される。これに限定されないが、最初に受容者組織また
は細胞に接触させることが骨髄中のＴ細胞を活性化する役割を果たすと考えられ
ている。続くサプレッサーＴ細胞での処置が骨髄中でのＴ細胞の更なる活性化を
阻害または除去し、それにより提供者組織による不都合な影響を減少または除去
する。すなわちこの治療が対宿主性移植片応答を減少または除去する。
撃は減少または除去できる。骨髄または末梢血幹細胞の受容者への移植に先だっ
て、提供者骨髄を提供者サプレッサーＴ細胞で前処置することができる。望まし
い実施例において、提供者骨髄は最初に受容者組織／細胞に露出され、その後サ
プレッサーＴ細胞で処置される。これに限定されないが、最初に受容者組織また
は細胞に接触させることが骨髄中のＴ細胞を活性化する役割を果たすと考えられ
ている。続くサプレッサーＴ細胞での処置が骨髄中でのＴ細胞の更なる活性化を
阻害または除去し、それにより提供者組織による不都合な影響を減少または除去
する。すなわちこの治療が対宿主性移植片応答を減少または除去する。
【００２６】
更なる実施例において、対宿主性移植片病を患う移植片受容者は、そのような
受容者にサプレッサーＴ細胞を投与することにより、その発症を減少または除去
する処置を受けることができる。Ｔ細胞は宿主の移植片拒絶を減少または除去す
るのに有効な量で投与される。サプレッサーＴ細胞は、提供者組織中の活性化Ｔ
細胞が受容者に対する免疫応答を持つことを阻害または抑制し、それにより対宿
主性移植片応答を減少または除去する。
受容者にサプレッサーＴ細胞を投与することにより、その発症を減少または除去
する処置を受けることができる。Ｔ細胞は宿主の移植片拒絶を減少または除去す
るのに有効な量で投与される。サプレッサーＴ細胞は、提供者組織中の活性化Ｔ
細胞が受容者に対する免疫応答を持つことを阻害または抑制し、それにより対宿
主性移植片応答を減少または除去する。
【００２７】
受容者のサプレッサーＴ細胞は移植に先立って移植片提供者または受容者ある
いは第三者から獲得し保存し、およびまたは進行中の宿主に対する移植片の攻撃
を処置するのに十分な量のサプレッサーＴ細胞を得るために培養して増殖させる
。
いは第三者から獲得し保存し、およびまたは進行中の宿主に対する移植片の攻撃
を処置するのに十分な量のサプレッサーＴ細胞を得るために培養して増殖させる
。
【００２８】
本発明の他の方法において、提供者組織はサプレッサーＴ細胞に露出され、そ
れにより、移植に先立ってサプレッサーＴ細胞は器官移植片そのものに結合する
。この状況では、同種異系受容者細胞により引き起こされる移植片に対する免疫
応答は、移植片中に存在するサプレッサーＴ細胞によって抑制されるであろう。
この免疫応答は移植片拒絶を予防する通常の処置、例えば薬剤を介した免疫抑制
を免れたものである。サプレッサーＴ細胞は受容者に対して自己由来のものが望
ましい。
れにより、移植に先立ってサプレッサーＴ細胞は器官移植片そのものに結合する
。この状況では、同種異系受容者細胞により引き起こされる移植片に対する免疫
応答は、移植片中に存在するサプレッサーＴ細胞によって抑制されるであろう。
この免疫応答は移植片拒絶を予防する通常の処置、例えば薬剤を介した免疫抑制
を免れたものである。サプレッサーＴ細胞は受容者に対して自己由来のものが望
ましい。
【００２９】
ここに開示された本発明の方法に従って、本発明のサプレッサーＴ細胞は、提
供者組織拒絶または対宿主性移植片病を処置する現行の方法と連係して用いるこ
とができる、と考えられる。このような使用法の利点は、移植片受容者体内での
免疫応答の発病度を改善することにより、治療に用いる薬剤の量およびまたは薬
剤治療の適用頻度を減らすことができ、その結果一般免疫の抑制と望まれない副
作用が軽減する、ということになる。
供者組織拒絶または対宿主性移植片病を処置する現行の方法と連係して用いるこ
とができる、と考えられる。このような使用法の利点は、移植片受容者体内での
免疫応答の発病度を改善することにより、治療に用いる薬剤の量およびまたは薬
剤治療の適用頻度を減らすことができ、その結果一般免疫の抑制と望まれない副
作用が軽減する、ということになる。
【００３０】
更に考えられるのは、本発明でのサプレッサーＴ細胞単独の処置だけが必要で
あり、長期的な免疫抑制剤治療の必要性は除去される、ということである。代わ
って、多角的なサプレッサーＴ細胞の投与が行われる。
あり、長期的な免疫抑制剤治療の必要性は除去される、ということである。代わ
って、多角的なサプレッサーＴ細胞の投与が行われる。
【００３１】
従って、ここに開示された本発明は、サプレッサーＴ細胞の投与により移植片
拒絶を予防または処置することを提供する。サプレッサーＴ細胞は、同一種から
獲得した器官、組織または細胞、あるいは異種移植器官または組織移植片の移植
片拒絶、およびまたは対宿主性移植片病の予防、または処置、あるいは改善のた
めの有効な量で投与される。
拒絶を予防または処置することを提供する。サプレッサーＴ細胞は、同一種から
獲得した器官、組織または細胞、あるいは異種移植器官または組織移植片の移植
片拒絶、およびまたは対宿主性移植片病の予防、または処置、あるいは改善のた
めの有効な量で投与される。
【００３２】
サプレッサーＴ細胞の単独投与の実施は、Ｔ細胞に対して同種異系の組織また
は「非自己」組織に対するＴ細胞応答の減少または除去に有効である。Ｔリンパ
球が、サプレッサーＴ細胞から分離した後も同種異系細胞に対する非応答性（す
なわち、寛容またはアネルギー）を保持する場合には、特に有効である。
は「非自己」組織に対するＴ細胞応答の減少または除去に有効である。Ｔリンパ
球が、サプレッサーＴ細胞から分離した後も同種異系細胞に対する非応答性（す
なわち、寛容またはアネルギー）を保持する場合には、特に有効である。
【００３３】
サプレッサーＴ細胞の投与量は広範囲の制限域内で変更され、もちろんそれぞ
れ特定の場合における個々人の要求量に合わせられる。一般に非経口投与の場合
、通常は受容者体重１ｋｇ当たり約０．０１から５万個の細胞が投与される。用
いられる細胞数は受容者の体重と体調、投与量または頻度、そして通常の技術に
習熟した人には既知のその他の変量に依存する。サプレッサーＴ細胞は移植され
る組織、器官、または細胞に適した経路を通して、投与することが可能となる。
サプレッサーＴ細胞は全身に、すなわち非経口的に、静脈内注射によって投与す
ることができ、または、骨髄などの特定組織または器官を標的とすることができ
る。サプレッサーＴ細胞は、細胞の皮下埋め込み、または結合組織、例えば筋肉
〔原文通り〕内への幹細胞の注入によって投与することができる。
れ特定の場合における個々人の要求量に合わせられる。一般に非経口投与の場合
、通常は受容者体重１ｋｇ当たり約０．０１から５万個の細胞が投与される。用
いられる細胞数は受容者の体重と体調、投与量または頻度、そして通常の技術に
習熟した人には既知のその他の変量に依存する。サプレッサーＴ細胞は移植され
る組織、器官、または細胞に適した経路を通して、投与することが可能となる。
サプレッサーＴ細胞は全身に、すなわち非経口的に、静脈内注射によって投与す
ることができ、または、骨髄などの特定組織または器官を標的とすることができ
る。サプレッサーＴ細胞は、細胞の皮下埋め込み、または結合組織、例えば筋肉
〔原文通り〕内への幹細胞の注入によって投与することができる。
【００３４】
細胞は適切な希釈液で、１ｍｌ当たり約０．０１から５ｘ１０6個の細胞濃度
で懸濁され得る。注入溶液に適切な希釈液は、細胞および受容者に生物学的、生
理学的に適合するもので、緩衝生理食塩水またはその他の適切な希釈液などであ
る。投与する組成物は、適切な無菌状態および安定性を満たす通常の方法に従っ
て処方、産生、および保存しなくてはならない。
で懸濁され得る。注入溶液に適切な希釈液は、細胞および受容者に生物学的、生
理学的に適合するもので、緩衝生理食塩水またはその他の適切な希釈液などであ
る。投与する組成物は、適切な無菌状態および安定性を満たす通常の方法に従っ
て処方、産生、および保存しなくてはならない。
【００３５】
しかしながら本発明はそれに限定されることはなく、間葉幹細胞も望ましくは
骨髄から単離し、精製して、培養すなわち試験管内で増殖させることができる。
間葉幹細胞はここに開示された方法に用いるのに十分な細胞数を獲得するために
培養して増殖させる。間葉幹細胞は骨中で発見された形成多能性芽細胞であり、
通常骨髄およびその他間葉組織中に非常に低頻度（骨髄では１：１００，０００
）で存在する。キャプランとヘインズワース、合衆国特許番号５，４８６，３５
９を参照されたい。間葉幹細胞への遺伝子導入は、ガーソン他、合衆国特許番号
５，５９１，６２５に開示されている。
骨髄から単離し、精製して、培養すなわち試験管内で増殖させることができる。
間葉幹細胞はここに開示された方法に用いるのに十分な細胞数を獲得するために
培養して増殖させる。間葉幹細胞は骨中で発見された形成多能性芽細胞であり、
通常骨髄およびその他間葉組織中に非常に低頻度（骨髄では１：１００，０００
）で存在する。キャプランとヘインズワース、合衆国特許番号５，４８６，３５
９を参照されたい。間葉幹細胞への遺伝子導入は、ガーソン他、合衆国特許番号
５，５９１，６２５に開示されている。
【００３６】
考慮すべきは、ここに開示された方法は多方面で、また通常の技術で良く知ら
れる様々な修正、変更と共に実施されるということである。また十分に留意すべ
きは、細胞型間の作用または相互作用の形態について説明する理論が本発明をあ
る方法に限定すると解釈されるべきでなく、この理論があることにより本発明の
方法をより十分に理解できるということである。
れる様々な修正、変更と共に実施されるということである。また十分に留意すべ
きは、細胞型間の作用または相互作用の形態について説明する理論が本発明をあ
る方法に限定すると解釈されるべきでなく、この理論があることにより本発明の
方法をより十分に理解できるということである。
【００３７】
次に記載する実施例は本発明の見地を更に説明する。しかしながら、ここで説
明するように、それらは決して本発明の教義または開示を限定するものではない
。
明するように、それらは決して本発明の教義または開示を限定するものではない
。
【００３８】
混合リンパ球反応は提供者の表面抗原の適合性を測定し、提供者組織の拒絶の
可能性を示唆するものである。移植片拒絶を引き出す原因となる細胞表面抗原は
クラスＩ、クラスＩＩ ＭＨＣ抗原である。Ｔ細胞は外来ＭＨＣ抗原に対して同
種異系である。クラスＩ、クラスＩＩ ＭＨＣ分子は混合リンパ球反応を刺激す
る。
可能性を示唆するものである。移植片拒絶を引き出す原因となる細胞表面抗原は
クラスＩ、クラスＩＩ ＭＨＣ抗原である。Ｔ細胞は外来ＭＨＣ抗原に対して同
種異系である。クラスＩ、クラスＩＩ ＭＨＣ分子は混合リンパ球反応を刺激す
る。
【００３９】
【発明の実施の形態】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）はフィコールパック（ファルマシア）による密度
勾配遠心法により調整された。細胞の一部は１０％ＤＭＳＯ添加９０％ＦＣＳ中
で凍結され、液体窒素中で保存された。解凍後、細胞はＭＳＣ培地（低グルコー
スおよび１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ）で２回洗浄され、分析培地メディウム（２
５ｍＭヘペス、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００μＭ可欠アミノ酸、１００
Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍ
ｌアンホテリシンＢ、５．５ｘ１０-5Ｍ２−メルカプトエタノール（全試薬はギ
ブコＢＬＲ）および５％ヒトＡＢ血清（シグマ、ＭＬＲ試験済）添加イスコーブ
）中に再懸濁された。
勾配遠心法により調整された。細胞の一部は１０％ＤＭＳＯ添加９０％ＦＣＳ中
で凍結され、液体窒素中で保存された。解凍後、細胞はＭＳＣ培地（低グルコー
スおよび１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ）で２回洗浄され、分析培地メディウム（２
５ｍＭヘペス、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００μＭ可欠アミノ酸、１００
Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍ
ｌアンホテリシンＢ、５．５ｘ１０-5Ｍ２−メルカプトエタノール（全試薬はギ
ブコＢＬＲ）および５％ヒトＡＢ血清（シグマ、ＭＬＲ試験済）添加イスコーブ
）中に再懸濁された。
【００４０】
Ｔ細胞富化分画を調製するために、免疫磁気陰性選別法により提供者１５５か
ら獲得したＰＢＭＣｓから単球とＢリンパ球を除去した。ＰＢＭＣｓはマウス抗
ヒトＣＤ１９およびＣＤ１４モノクローナル抗体（非アジ化合物／低菌体内毒素
（ＮＡ／ＬＥ）型）と共にインキュベートされ、続いてビオチン結合ヤギ抗マウ
スＩｇＧ（多部位吸着）抗体（全試薬はファルマシア）とストレプトアビジンマ
イクロビーズ（ミルテニーバイオテック）と共にインキュベートした。細胞はそ
の後磁気細胞選別機（ＭＡＣＳ、ミルテニーバイオテック）で分離された。
ら獲得したＰＢＭＣｓから単球とＢリンパ球を除去した。ＰＢＭＣｓはマウス抗
ヒトＣＤ１９およびＣＤ１４モノクローナル抗体（非アジ化合物／低菌体内毒素
（ＮＡ／ＬＥ）型）と共にインキュベートされ、続いてビオチン結合ヤギ抗マウ
スＩｇＧ（多部位吸着）抗体（全試薬はファルマシア）とストレプトアビジンマ
イクロビーズ（ミルテニーバイオテック）と共にインキュベートした。細胞はそ
の後磁気細胞選別機（ＭＡＣＳ、ミルテニーバイオテック）で分離された。
【００４１】
提供者４１３から獲得したＰＢＭＣｓはキャビネットＸ線システム（ファクシ
トロン・エックスレイ、バッファローグローブ、イリノイ）を用いて３６００ｒ
ａｄ（７０ｋＶで１２分）でＸ線を照射された。
トロン・エックスレイ、バッファローグローブ、イリノイ）を用いて３６００ｒ
ａｄ（７０ｋＶで１２分）でＸ線を照射された。
【００４２】
Ｔ細胞の活性化
提供者１５５から獲得したＴ細胞（１５ｘ１０6個／ディッシュ）は提供者４
１３から獲得したＰＢＭＣ（１５ｘ１０6個／ディッシュ）と共に１０ｃｍ組織
培養ディッシュ中で７日間培養された。細胞は３７℃、５％二酸化炭素濃度で７
日間インキュベートされた。
１３から獲得したＰＢＭＣ（１５ｘ１０6個／ディッシュ）と共に１０ｃｍ組織
培養ディッシュ中で７日間培養された。細胞は３７℃、５％二酸化炭素濃度で７
日間インキュベートされた。
【００４３】
ＭＳＣｓとの共培養
ヒトＭＳＣｓは、合衆国特許番号５，４８６，３５９に記載された通りに提供
者２７３の骨髄から単離されて、ＭＳＣ培地を含む培養基中に保持され、３から
６代継代したものが使用された。細胞は０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を
用いて取り出され、ＭＳＣ培地で１回洗浄された。ＭＳＣｓ（提供者２７３）は
活性化Ｔ細胞（提供者１５５）の添加に先立って、１．０ｘ１０6個／ディッシ
ュで１０ｃｍ組織培養ディッシュ中に４日間平板培養され、ＰＢＳ−Ｄで４回洗
浄された。ＭＬＲで７日間活性化させたＴ細胞（提供者１５５）は回収され、Ｍ
ＳＣ培地で１回洗浄され、分析培地中に再度懸濁され、ＭＳＣｓ（０．５ｘ１０ 6 個／ディッシュ、１．０ｘ１０7個／ディッシュ）を前培養したディッシュ中に
３日間、３７℃、５％二酸化炭素濃度で移された。対照培養区では、活性化Ｔ細
胞はＭＳＣｓ無しで、同密度で培養された（Ｔ１集団）。ＭＳＣｓと共に培養し
た細胞はＴ２集団であり、本開示で前に記載したようにＴ３集団はＣＤ８+細胞
が除去された。
者２７３の骨髄から単離されて、ＭＳＣ培地を含む培養基中に保持され、３から
６代継代したものが使用された。細胞は０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を
用いて取り出され、ＭＳＣ培地で１回洗浄された。ＭＳＣｓ（提供者２７３）は
活性化Ｔ細胞（提供者１５５）の添加に先立って、１．０ｘ１０6個／ディッシ
ュで１０ｃｍ組織培養ディッシュ中に４日間平板培養され、ＰＢＳ−Ｄで４回洗
浄された。ＭＬＲで７日間活性化させたＴ細胞（提供者１５５）は回収され、Ｍ
ＳＣ培地で１回洗浄され、分析培地中に再度懸濁され、ＭＳＣｓ（０．５ｘ１０ 6 個／ディッシュ、１．０ｘ１０7個／ディッシュ）を前培養したディッシュ中に
３日間、３７℃、５％二酸化炭素濃度で移された。対照培養区では、活性化Ｔ細
胞はＭＳＣｓ無しで、同密度で培養された（Ｔ１集団）。ＭＳＣｓと共に培養し
た細胞はＴ２集団であり、本開示で前に記載したようにＴ３集団はＣＤ８+細胞
が除去された。
【００４４】
免疫磁気除去とＦＡＣＳ染色
ＭＳＣｓとの培養終了後（初代培養開始１０日後）、Ｔ細胞は回収、洗浄され
た。これらはサプレッサーＴ細胞（Ｔ２集団）である。ＣＤ８細胞は、抗ＣＤ８
マイクロビーズ（ミルテニーバイオテック）を用いた陰性免疫磁気選別法で除去
した（ＣＤ８除去＝Ｔ３集団）。除去前後に回収した細胞の一部は抗ＣＤ４−Ｐ
ＥおよびＣＤ８−ＡＰＣ抗体（カルタッグ）で染色され、ＦＡＣＳで解析された
。
た。これらはサプレッサーＴ細胞（Ｔ２集団）である。ＣＤ８細胞は、抗ＣＤ８
マイクロビーズ（ミルテニーバイオテック）を用いた陰性免疫磁気選別法で除去
した（ＣＤ８除去＝Ｔ３集団）。除去前後に回収した細胞の一部は抗ＣＤ４−Ｐ
ＥおよびＣＤ８−ＡＰＣ抗体（カルタッグ）で染色され、ＦＡＣＳで解析された
。
【００４５】
再刺激：ＭＬＲで７日間活性化させ、ＭＳＣｓ無しで３日間培養（Ｔ１）、ま
たはＭＳＣｓと共に（非分割（Ｔ２）またはＣＤ８除去（Ｔ３））培養したＴ細
胞は、回収され、Ｘ線照射ＰＢＭＣｓで再刺激された。Ｘ線照射ＰＢＭＣｓは始
原刺激物質（提供者４１３）に対して自己由来であるか、または応答者（提供者
１５５）に対して自己由来である。細胞は９６ウェル組織培養プレートにそれぞ
れ５ｘ１０4個／ウェルで平板培養された。それとは別に、５ｘ１０4個のＴ細胞
はＰＨＡ（５μｇ／ｍｌ）で再刺激された。
たはＭＳＣｓと共に（非分割（Ｔ２）またはＣＤ８除去（Ｔ３））培養したＴ細
胞は、回収され、Ｘ線照射ＰＢＭＣｓで再刺激された。Ｘ線照射ＰＢＭＣｓは始
原刺激物質（提供者４１３）に対して自己由来であるか、または応答者（提供者
１５５）に対して自己由来である。細胞は９６ウェル組織培養プレートにそれぞ
れ５ｘ１０4個／ウェルで平板培養された。それとは別に、５ｘ１０4個のＴ細胞
はＰＨＡ（５μｇ／ｍｌ）で再刺激された。
【００４６】
培養細胞は培養後すぐに〔Ｈ3〕ＴｄＲ（アマシャム）（５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、
１μＣｉ／ウェル）で１８時間で標識、または１、２、３、４日間インキュベー
ト後〔Ｈ3〕ＴｄＲで１８時間標識された。培養細胞はハーベスター９６（トム
テック）を用いて回収され、濾過器はマイクロベータトリラックス液体シンチレ
ーションと発光計数器（Ｅ．Ｇ．アンドＧ．ウォーラック）を用いて解析された
。
１μＣｉ／ウェル）で１８時間で標識、または１、２、３、４日間インキュベー
ト後〔Ｈ3〕ＴｄＲで１８時間標識された。培養細胞はハーベスター９６（トム
テック）を用いて回収され、濾過器はマイクロベータトリラックス液体シンチレ
ーションと発光計数器（Ｅ．Ｇ．アンドＧ．ウォーラック）を用いて解析された
。
【００４７】
結果は図１に示す。サプレッサーＴ細胞（Ｔ２）は始源提供者ＰＢＭＣｓまた
はＰＨＡによる再刺激に応答しなかった。サプレッサーＴ細胞集団からＣＤ８+
細胞を除去した培養（Ｔ３）では反応性の部分的な回復が起こった。ＭＳＣｓを
除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は二回目の混合リンパ球反応で、またＰＨＡに対
して十分に応答した。
はＰＨＡによる再刺激に応答しなかった。サプレッサーＴ細胞集団からＣＤ８+
細胞を除去した培養（Ｔ３）では反応性の部分的な回復が起こった。ＭＳＣｓを
除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は二回目の混合リンパ球反応で、またＰＨＡに対
して十分に応答した。
【００４８】
サプレッサーＴ細胞による進行中のＭＬＲの抑制
サプレッサーＴ細胞の添加に先立って、ＭＬＲは４日間９６ウェル組織培養プ
レート中で準備された。ＭＬＲ中で、１．５ｘ１０5個の応答Ｔ細胞は同数のＸ
線照射細胞と混合された。提供者１５５から獲得した（サプレッサーＴ細胞に対
して自己由来）Ｔ細胞はＰＢＭＣから調製された。調製は抗ＣＤ１４および抗Ｃ
Ｄ１９マイクロビーズを用いた陰性免疫磁気選別法により行なった。刺激ＰＢＭ
Ｃｓは提供者４１３（サプレッサーＴ細胞産生に用いた刺激物質と同じ）から、
または提供者２７３（抑制物質に対しての第三者）から獲得されたものである。
提供者１５５から獲得されたＴ細胞は、７日間提供者４１３から獲得したＸ線照
射ＰＢＭＣｓによって前活性化され、３日間単独でまたは提供者２７３から獲得
したＭＳＣｓと共に培養（非分割またはＣＤ８除去）され、抑制者として用いら
れた。培養４日後、サプレッサーＴ細胞はウェル当たり異なる数（５ｘ１０4個
／ウェルから１．５６ｘ１０3個／ウェル）で添加された。培養細胞は、培養後
すぐに〔Ｈ3〕ＴｄＲ（５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１μＣｉ／ウェル）で１８時間標識
、または１または２日間インキュベート後〔Ｈ3〕ＴｄＲで１８時間標識された
。
レート中で準備された。ＭＬＲ中で、１．５ｘ１０5個の応答Ｔ細胞は同数のＸ
線照射細胞と混合された。提供者１５５から獲得した（サプレッサーＴ細胞に対
して自己由来）Ｔ細胞はＰＢＭＣから調製された。調製は抗ＣＤ１４および抗Ｃ
Ｄ１９マイクロビーズを用いた陰性免疫磁気選別法により行なった。刺激ＰＢＭ
Ｃｓは提供者４１３（サプレッサーＴ細胞産生に用いた刺激物質と同じ）から、
または提供者２７３（抑制物質に対しての第三者）から獲得されたものである。
提供者１５５から獲得されたＴ細胞は、７日間提供者４１３から獲得したＸ線照
射ＰＢＭＣｓによって前活性化され、３日間単独でまたは提供者２７３から獲得
したＭＳＣｓと共に培養（非分割またはＣＤ８除去）され、抑制者として用いら
れた。培養４日後、サプレッサーＴ細胞はウェル当たり異なる数（５ｘ１０4個
／ウェルから１．５６ｘ１０3個／ウェル）で添加された。培養細胞は、培養後
すぐに〔Ｈ3〕ＴｄＲ（５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１μＣｉ／ウェル）で１８時間標識
、または１または２日間インキュベート後〔Ｈ3〕ＴｄＲで１８時間標識された
。
【００４９】
結果は図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃに示す。サプレッサーＴ細胞（
ＭＳＣ共前培養）は進行中の混合リンパ球反応を初期に、またウェルあたりの細
胞数を非常に少ない数量に抑制した。ＣＤ８+細胞の除去は遅い、また一部の抑
制のみを起こした。従って抑制細胞はＣＤ８+細胞であることを示唆する。ＭＳ
Ｃｓを除いて培養したＴ細胞（単独前培養）は抑制せず、混合リンパ球反応を促
進した。サプレッサーＴ細胞の抑制効果は、第三者刺激細胞（図３Ａ、３Ｂ、３
Ｃ）と同様、同一刺激細胞（図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ）によって誘導された混合リン
パ球反応において観察された。
ＭＳＣ共前培養）は進行中の混合リンパ球反応を初期に、またウェルあたりの細
胞数を非常に少ない数量に抑制した。ＣＤ８+細胞の除去は遅い、また一部の抑
制のみを起こした。従って抑制細胞はＣＤ８+細胞であることを示唆する。ＭＳ
Ｃｓを除いて培養したＴ細胞（単独前培養）は抑制せず、混合リンパ球反応を促
進した。サプレッサーＴ細胞の抑制効果は、第三者刺激細胞（図３Ａ、３Ｂ、３
Ｃ）と同様、同一刺激細胞（図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ）によって誘導された混合リン
パ球反応において観察された。
【００５０】
ＭＳＣｓ共培養前活性化Ｔ細胞によるＰＨＡ誘導増殖の抑制
提供者１５５から獲得したＰＢＭＣ（抑制細胞に対して自己由来）５ｘ１０4
個／ウェルは、サプレッサーＴ細胞の存在または欠損下でＰＨＡ−Ｍ（５μｇ／
ｍｌ）で刺激された。提供者１５５から獲得したＴ細胞は前記の通り、７日間提
供者４１３から獲得したＸ線照射ＰＢＭＣにより前活性化された。これらの細胞
は３日間単独でまたは提供者２７３から獲得したＭＳＣｓと共に（非分割または
ＣＤ８除去）培養された。サプレッサーＴ細胞はウェル当たり異なる数（５ｘ１
０4個／ウェルから１．５６ｘ１０3個／ウェル）で添加された。培養細胞は１、
２または３日間インキュベートされた後〔Ｈ3〕ＴｄＲ（５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１
μＣｉ／ウェル）で１８時間標識された。
個／ウェルは、サプレッサーＴ細胞の存在または欠損下でＰＨＡ−Ｍ（５μｇ／
ｍｌ）で刺激された。提供者１５５から獲得したＴ細胞は前記の通り、７日間提
供者４１３から獲得したＸ線照射ＰＢＭＣにより前活性化された。これらの細胞
は３日間単独でまたは提供者２７３から獲得したＭＳＣｓと共に（非分割または
ＣＤ８除去）培養された。サプレッサーＴ細胞はウェル当たり異なる数（５ｘ１
０4個／ウェルから１．５６ｘ１０3個／ウェル）で添加された。培養細胞は１、
２または３日間インキュベートされた後〔Ｈ3〕ＴｄＲ（５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１
μＣｉ／ウェル）で１８時間標識された。
【００５１】
結果は図４Ａ、４Ｂ、４Ｃに示す。サプレッサーＴ細胞は自己由来ＰＢＭＣｓ
のＰＨＡ誘導増殖を抑制した。一方、単独培養Ｔ細胞はＰＨＡ応答を促進した。
ＣＤ８細胞の除去は遅く部分的な抑制のみを起こした。
のＰＨＡ誘導増殖を抑制した。一方、単独培養Ｔ細胞はＰＨＡ応答を促進した。
ＣＤ８細胞の除去は遅く部分的な抑制のみを起こした。
【図１】 ０日目での始原提供者刺激細胞（サプレッサーＴ細胞の産生に用
いたものと同一の提供者刺激物質）を用いた混合リンパ球反応におけるサプレッ
サーＴ細胞の再刺激のレベルを示す図。サプレッサーＴ細胞（Ｔ２）は始原提供
者ＰＢＭＣｓまたは血球凝集素（ＰＨＡ）による再刺激に応答しなかった。ＣＤ
８細胞を除去したＴ細胞集団（Ｔ３）では部分的な反応性の回復が起こった。Ｍ
ＳＣｓを除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は２回目の混合リンパ球反応で、またＰ
ＨＡに対して十分に応答した。
いたものと同一の提供者刺激物質）を用いた混合リンパ球反応におけるサプレッ
サーＴ細胞の再刺激のレベルを示す図。サプレッサーＴ細胞（Ｔ２）は始原提供
者ＰＢＭＣｓまたは血球凝集素（ＰＨＡ）による再刺激に応答しなかった。ＣＤ
８細胞を除去したＴ細胞集団（Ｔ３）では部分的な反応性の回復が起こった。Ｍ
ＳＣｓを除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は２回目の混合リンパ球反応で、またＰ
ＨＡに対して十分に応答した。
【図２Ａ】 反応培養系へのサプレッサーＴ細胞添加後０日目（図２Ａ）、
１日目（図２Ｂ）、２日目（図２Ｃ）における、サプレッサーＴ細胞による進行
中の混合リンパ球反応の抑制レベルを示す図。この混合リンパ球反応に用いた刺
激細胞はサプレッサーＴ細胞を産生するために用いた刺激細胞と同様に同一提供
者から獲得したものである。サプレッサーＴ細胞（Ｔ２）は進行中の混合リンパ
球反応を初期に、また１ウェルあたりの細胞数を非常に少ない数量に抑制した。
ＣＤ８細胞を除去した細胞集団（Ｔ３）は遅くまた一部の抑制を起こしたに過ぎ
なかった。ＭＳＣｓを除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は抑制せず、混合リンパ球
反応を促進した。
１日目（図２Ｂ）、２日目（図２Ｃ）における、サプレッサーＴ細胞による進行
中の混合リンパ球反応の抑制レベルを示す図。この混合リンパ球反応に用いた刺
激細胞はサプレッサーＴ細胞を産生するために用いた刺激細胞と同様に同一提供
者から獲得したものである。サプレッサーＴ細胞（Ｔ２）は進行中の混合リンパ
球反応を初期に、また１ウェルあたりの細胞数を非常に少ない数量に抑制した。
ＣＤ８細胞を除去した細胞集団（Ｔ３）は遅くまた一部の抑制を起こしたに過ぎ
なかった。ＭＳＣｓを除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は抑制せず、混合リンパ球
反応を促進した。
【図２Ｂ】 図２Ａと同じ。
【図２Ｃ】 図２Ａと同じ。
【図３Ａ】 培養系へのサプレッサーＴ細胞の添加後０日目（図３Ａ）、１
日目（図３Ｂ）、２日目（図３Ｃ）における、サプレッサーＴ細胞による進行中
の混合リンパ球反応の抑制レベルを示す図。混合リンパ球反応に用いた刺激細胞
は第三提供者（始原刺激細胞提供者、サプレッサーＴ細胞提供者とは異なる提供
者）から獲得したものである。サプレッサーＴ細胞（Ｔ２）は進行中の混合リン
パ球反応を初期に、また１ウェルあたりの細胞数を非常に少ない数量に抑制した
。ＣＤ８細胞を除去した細胞集団（Ｔ３）は遅くまた一部の抑制のみを起こした
に過ぎなかった。ＭＳＣｓを除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は抑制せず、混合リ
ンパ球反応を促進した。
日目（図３Ｂ）、２日目（図３Ｃ）における、サプレッサーＴ細胞による進行中
の混合リンパ球反応の抑制レベルを示す図。混合リンパ球反応に用いた刺激細胞
は第三提供者（始原刺激細胞提供者、サプレッサーＴ細胞提供者とは異なる提供
者）から獲得したものである。サプレッサーＴ細胞（Ｔ２）は進行中の混合リン
パ球反応を初期に、また１ウェルあたりの細胞数を非常に少ない数量に抑制した
。ＣＤ８細胞を除去した細胞集団（Ｔ３）は遅くまた一部の抑制のみを起こした
に過ぎなかった。ＭＳＣｓを除いて培養したＴ細胞（Ｔ１）は抑制せず、混合リ
ンパ球反応を促進した。
【図３Ｂ】 図３Ａと同じ。
【図３Ｃ】 図３Ａと同じ。
【図４Ａ】 １日目（図４Ａ）、２日目（図４Ｂ）、３日目（図４Ｃ）での
サプレッサーＴ細胞によるＰＨＡ増殖応答の抑制レベルを示す図。サプレッサー
Ｔ細胞は、自己由来ＰＢＭＣｓ のＰＨＡ誘導性増殖を抑制したが、単独培養し
たＴ細胞はＰＨＡ応答を促進した。ＣＤ８細胞の除去は遅くまた一部の抑制のみ
を起こしたに過ぎなかった。
サプレッサーＴ細胞によるＰＨＡ増殖応答の抑制レベルを示す図。サプレッサー
Ｔ細胞は、自己由来ＰＢＭＣｓ のＰＨＡ誘導性増殖を抑制したが、単独培養し
たＴ細胞はＰＨＡ応答を促進した。ＣＤ８細胞の除去は遅くまた一部の抑制のみ
を起こしたに過ぎなかった。
【図４Ｂ】 図４Ａと同じ。
【図４Ｃ】 図４Ａと同じ。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ１２Ｎ 5/06 Ｃ１２Ｒ 1:91
//(Ｃ１２Ｎ 5/06 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｅ
Ｃ１２Ｒ 1:91）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 クラシュネンコーバ，エレーナ
アメリカ合衆国，21236 メリーランド，
ボルチモア，ムーンストーン ロード
9005
Ｆターム(参考） 4B065 AA94X AC20 BA30 BC01
CA44
4C081 AB11 BA17 CD34
4C084 AA17 AA19 MA02 MA63 MA67
NA05 ZB081 ZB082
4C087 AA01 AA02 BB44 BB63 BB64
MA02 NA06 NA07 NA14 ZB08
Claims (27)
- 【請求項１】 同種異系抗原に対する免疫応答を減少させるための方法であ
って、免疫エフェクター細胞を、免疫応答を減少させるのに有効な量の抑制細胞
と接触させることを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 請求項１記載の方法であって、ここで抑制細胞がＴ細胞であ
ることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の方法であって、ここでエフェクター細胞がＴ
細胞であることを特徴とする方法。 - 【請求項４】 提供者移植片に対する免疫応答を減少させるための方法であ
って、受容者を、受容者体内での移植片に対する免疫応答を減少させるのに有効
な量のサプレッサーＴ細胞で処置することを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項５】 請求項４記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細胞が
受容者に対して自己由来であることを特徴とする方法。 - 【請求項６】 請求項４記載の方法であって、ここで移植片が皮膚であるこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項７】 請求項４記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細胞が
移植片の投与に先立って受容者に投与されることを特徴とする方法。 - 【請求項８】 請求項４記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細胞が
移植片の投与と同時に投与されることを特徴とする方法。 - 【請求項９】 請求項４記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細胞が
移植片の一部として投与されることを特徴とする方法。 - 【請求項１０】 請求項４記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細胞
が移植片の後に投与されることを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 請求項４記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細胞
が受容者による移植片の拒絶を処置するために移植片受容者に投与されることを
特徴とする方法。 - 【請求項１２】 請求項４記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細胞
がヒト由来であることを特徴とする方法。 - 【請求項１３】 請求項４記載の方法であって、更に受容者に免疫抑制剤を
投与することを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項１４】 請求項４記載の方法であって、ここで移植片が固体器官で
あることを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 請求項１４記載の方法であって、ここで固体器官が心臓、
膵臓、腎臓、肺または肝臓から選択されることを特徴とする方法。 - 【請求項１６】 提供者移植片により引き起こされる免疫応答を減少させる
方法であって、提供者移植片を移植片受容者から獲得した組織と接触させ、その
後提供者移植片を提供者移植片による受容者に対する免疫応答を減少させるのに
有効な量の抑制細胞と接触させることを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項１７】 請求項１６記載の方法であって、ここで抑制細胞がＴ細胞
であることを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 請求項１６記載の方法であって、ここで提供者移植片が骨
髄であることを特徴とする方法。 - 【請求項１９】 請求項１６記載の方法であって、更に受容者に免疫抑制剤
を投与することを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２０】 対宿主性移植片病を患う移植片受容者を処置する方法であ
って、移植片による受容者に対する免疫応答を減少させるのに有効な量のサプレ
ッサーＴ細胞で提供者移植片の受容者を処置することを含むことを特徴とする方
法。 - 【請求項２１】 請求項２０記載の方法であって、ここでサプレッサーＴ細
胞が受容者に対して自己由来であることを特徴とする方法。 - 【請求項２２】 請求項２０記載の方法であって、更に受容者に免疫抑制剤
を投与することを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２３】 提供者移植片に対する不都合な免疫応答を減少させるため
の組成物であって、提供者移植片に対する不都合な免疫応答を阻害または減少さ
せるのに有効な量のヒトサプレッサーＴ細胞と薬理担体を含むことを特徴とする
組成物。 - 【請求項２４】 移植片により引き起こされる移植片受容者に対する不都合
な免疫応答を減少させるための組成物であって、移植片により引き起こされる移
植片受容者に対する不都合な免疫応答を減少させるのに有効な量のヒトサプレッ
サーＴ細胞と薬理担体を含むことを特徴とする組成物。 - 【請求項２５】 抑制細胞を調整する方法であり、活性化免疫エフェクター
細胞を間葉幹細胞と接触させることを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２６】 請求項２５記載の方法であって、ここで免疫エフェクター
細胞がＣＤ８+細胞であることを特徴とする方法。 - 【請求項２７】 請求項２６記載の方法であって、ここでＣＤ８+細胞がＴ
細胞であることを特徴とする方法。
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| US09/415,627 | 1999-10-12 | ||
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