JP2003508529A - オキサゾールｐｐａｒ拮抗薬 - Google Patents
オキサゾールｐｐａｒ拮抗薬Info
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Abstract
(57)【要約】
ＰＰＡＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲ−α、またはＬＸＲ−βキットの合理的デザインの方法であって、ＰＰＡＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲ−αまたはＬＸＲ−β作動薬を化学修飾し、a)この作動薬と受容体活性化に関与するチロシンまたはヒスチジン、またはトリプトファンの間の水素結合の形成を防止し、および／またはb)受容体活性化に関与するチロシンまたはヒスチジン、またはトリプトファンをそれらの作動薬が結合した位置からはずすことを含んでなる方法を開示する。好ましくは、作動薬の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がなく、生成する拮抗薬は作動薬の近接構造類似体である。本発明の方法を用いてデザインしおよび調製したＰＰＡＲ−γ拮抗薬の具体例は、下式(I)：
【化１】
（式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、フェニル、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である）または下記(II)：
【化２】
（式中、ＸはＣまたはＮであり、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＯ２ＣＨ３である）の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物である。
Description
【０００１】
【発明の背景】発明の分野
本発明は、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β、およびＰＰＡＲ−δに結合して、作
用する化合物に関する。もう一つの態様では、本発明は、ＰＰＡＲ−γ依存性疾
患または症状を予防または治療する方法、およびＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−βお
よびＰＰＡＲ−δの拮抗薬をデザインする方法に関する。もう一つの態様では、
本発明は、ＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよびＬＸＲ−βに結合して、作用する化合物に
関する。もう一つの態様では、本発明は、ＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよびＬＸＲ−β
によって媒介される疾患を予防または治療する方法、およびＦＸＲ、ＬＸＲ−α
およびＬＸＲ−βの拮抗薬をデザインする方法に関する。
用する化合物に関する。もう一つの態様では、本発明は、ＰＰＡＲ−γ依存性疾
患または症状を予防または治療する方法、およびＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−βお
よびＰＰＡＲ−δの拮抗薬をデザインする方法に関する。もう一つの態様では、
本発明は、ＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよびＬＸＲ−βに結合して、作用する化合物に
関する。もう一つの態様では、本発明は、ＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよびＬＸＲ−β
によって媒介される疾患を予防または治療する方法、およびＦＸＲ、ＬＸＲ−α
およびＬＸＲ−βの拮抗薬をデザインする方法に関する。
【０００２】背景技術
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Peroxisome Proliferator Activated
Receptor）（ＰＰＡＲ）は、リガンド応答性転写因子のステロイド／レチノイド
受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson,
T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol.1, pp 235-241
を参照されたい。
Receptor）（ＰＰＡＲ）は、リガンド応答性転写因子のステロイド／レチノイド
受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson,
T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol.1, pp 235-241
を参照されたい。
【０００３】
ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、およびＰＰＡＲ−δと呼ばれる三種類の哺乳類
ＰＰＡＲが同定されている。ＰＰＡＲは、レチノイドＸ受容体とのヘテロ二量体
としてＤＮＡ応答要素に結合することによってターゲット遺伝子の発現を調節す
る。これらのＤＮＡ応答要素（ＰＰＲＥ）は、脂質代謝およびエネルギーバラン
スに関与するタンパク質をコードする多数の遺伝子の調節領域で同定されている
。脂質代謝および保管の調節におけるＰＰＡＲの生物学的役割が、最近概説され
ている。例えば、Spiegelman, B.M.,「糖尿病(Diabetes)」,(1998),Vol.47, pp5
07-514; Schoonjans, K., Martin, G., Staels, B., and Auwerx, J., Curr. Op
in. Lipidol.,(1997),Vol.8, pp159-166;およびBrun, R.P., Kim, J.B., Hu, E.
, and Spiegelman, B.M., Curr. Opin. Lipidol.,(1997),Vol.8, pp212-218を参
照されたい。
ＰＰＡＲが同定されている。ＰＰＡＲは、レチノイドＸ受容体とのヘテロ二量体
としてＤＮＡ応答要素に結合することによってターゲット遺伝子の発現を調節す
る。これらのＤＮＡ応答要素（ＰＰＲＥ）は、脂質代謝およびエネルギーバラン
スに関与するタンパク質をコードする多数の遺伝子の調節領域で同定されている
。脂質代謝および保管の調節におけるＰＰＡＲの生物学的役割が、最近概説され
ている。例えば、Spiegelman, B.M.,「糖尿病(Diabetes)」,(1998),Vol.47, pp5
07-514; Schoonjans, K., Martin, G., Staels, B., and Auwerx, J., Curr. Op
in. Lipidol.,(1997),Vol.8, pp159-166;およびBrun, R.P., Kim, J.B., Hu, E.
, and Spiegelman, B.M., Curr. Opin. Lipidol.,(1997),Vol.8, pp212-218を参
照されたい。
【０００４】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）のクラスのＰＰＡＲ−γリガンドは、ヒトにお
けるインスリンの作用を増強し、糖尿病の齧歯類モデルにおける循環グルコース
濃度を減少させる。ＰＰＡＲ−γ受容体は脂肪組織で発現し、イン・ビトロでの
脂肪細胞分化の調節において枢要な役割を果たす。ロシグリタゾンのようなＴＺ
Ｄは、ＰＰＡＲ−γ受容体の活性化を介してイン・ビトロで脂肪細胞の分化を誘
導する。明らかに、脂質代謝およびエネルギーバランスの疾患の治療にはＰＰＡ
Ｒ−γリガンドの治療上の用途があるが、これらの薬剤には副作用がある可能性
がある。例えば、イン・ビボでの脂肪細胞分化を促進するＰＰＡＲ−γリガンド
は、脂肪蓄積増加と体重増加を生じる可能性がある。この副作用は、糖尿病や肥
満が危険因子である他の疾患の治療におけるＰＰＡＲ−γリガンドの有益な効果
を相殺することがある。例えば、上記で引用したSpiegelman and Brunの文献を
参照されたい。
けるインスリンの作用を増強し、糖尿病の齧歯類モデルにおける循環グルコース
濃度を減少させる。ＰＰＡＲ−γ受容体は脂肪組織で発現し、イン・ビトロでの
脂肪細胞分化の調節において枢要な役割を果たす。ロシグリタゾンのようなＴＺ
Ｄは、ＰＰＡＲ−γ受容体の活性化を介してイン・ビトロで脂肪細胞の分化を誘
導する。明らかに、脂質代謝およびエネルギーバランスの疾患の治療にはＰＰＡ
Ｒ−γリガンドの治療上の用途があるが、これらの薬剤には副作用がある可能性
がある。例えば、イン・ビボでの脂肪細胞分化を促進するＰＰＡＲ−γリガンド
は、脂肪蓄積増加と体重増加を生じる可能性がある。この副作用は、糖尿病や肥
満が危険因子である他の疾患の治療におけるＰＰＡＲ−γリガンドの有益な効果
を相殺することがある。例えば、上記で引用したSpiegelman and Brunの文献を
参照されたい。
【０００５】
必須食餌脂肪酸およびそれらのエイコサノイド代謝物のあるものは、ＰＰＡＲ
受容体の天然に存在するホルモンである(Kliewer, 1997; Kliewer, 1995)。これ
らのホルモンは、ＰＰＡＲ−γ受容体の活性化によって脂肪細胞化を促進するこ
とができる。例えば、Kliewer, S.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (
1997), Vol.94, pp 4318-4323、およびKliewer, S.A., et al., Cell, (1995),
Vol.83, pp 813-819を参照されたい。内因性ＰＰＡＲ−γホルモンの脂肪化作用
を阻害する分子は、脂肪蓄積増加または脂質保管によって引起される疾患の治療
に有用であることがある。例えば、Tontonoz, P., Hu, E., and Spiegleman, B.
M., Curr. Opin. Genet. Dev., (1995),Vol.5, pp571-576を参照されたい。これ
らの疾患の例は、肥満症、骨粗鬆症、およびニキビである。例えば、ＴＺＤは骨
髄での脂肪細胞化を促進し、アルカリホスファターゼのような骨芽細胞表現型の
マーカーの発現を阻害することも報告されている。例えば、Paulik, M.A. and L
enhard, J.M., Cell Tissue Res.,(1997),Vol.290, pp79-87を参照されたい。こ
れらの作用により、骨のミネラル密度が低くなり骨粗鬆症を生じることがある。
骨形成活性を促進する化合物が骨粗鬆症の治療に有用であることがある。同様に
、ＴＺＤは、皮脂細胞における脂質蓄積を促進することができる。例えば、Rose
nfield, R.L., Deplewski, D., Kentsis, A., and Ciletti, N., Dermatology,(
1998),Vol.196,pp43-46を参照されたい。これらの作用によって、皮脂細胞が分
化し、ニキビが形成されることがある。従って、脂肪細胞、前脂肪細胞、骨髄、
または皮脂細胞での脂肪細胞化を遮断する分子は、肥満症、骨粗鬆症またはニキ
ビの治療に有益な効果を有することがある。
受容体の天然に存在するホルモンである(Kliewer, 1997; Kliewer, 1995)。これ
らのホルモンは、ＰＰＡＲ−γ受容体の活性化によって脂肪細胞化を促進するこ
とができる。例えば、Kliewer, S.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (
1997), Vol.94, pp 4318-4323、およびKliewer, S.A., et al., Cell, (1995),
Vol.83, pp 813-819を参照されたい。内因性ＰＰＡＲ−γホルモンの脂肪化作用
を阻害する分子は、脂肪蓄積増加または脂質保管によって引起される疾患の治療
に有用であることがある。例えば、Tontonoz, P., Hu, E., and Spiegleman, B.
M., Curr. Opin. Genet. Dev., (1995),Vol.5, pp571-576を参照されたい。これ
らの疾患の例は、肥満症、骨粗鬆症、およびニキビである。例えば、ＴＺＤは骨
髄での脂肪細胞化を促進し、アルカリホスファターゼのような骨芽細胞表現型の
マーカーの発現を阻害することも報告されている。例えば、Paulik, M.A. and L
enhard, J.M., Cell Tissue Res.,(1997),Vol.290, pp79-87を参照されたい。こ
れらの作用により、骨のミネラル密度が低くなり骨粗鬆症を生じることがある。
骨形成活性を促進する化合物が骨粗鬆症の治療に有用であることがある。同様に
、ＴＺＤは、皮脂細胞における脂質蓄積を促進することができる。例えば、Rose
nfield, R.L., Deplewski, D., Kentsis, A., and Ciletti, N., Dermatology,(
1998),Vol.196,pp43-46を参照されたい。これらの作用によって、皮脂細胞が分
化し、ニキビが形成されることがある。従って、脂肪細胞、前脂肪細胞、骨髄、
または皮脂細胞での脂肪細胞化を遮断する分子は、肥満症、骨粗鬆症またはニキ
ビの治療に有益な効果を有することがある。
【０００６】
ＰＰＡＲ−γ受容体は脂肪以外の組織に見いだされており、合成ＰＰＡＲ−γ
リガンドおよび天然のＰＰＡＲ−γホルモン（天然リガンド）は循環器疾患、炎
症および癌など多くの他の疾患に有益な作用を有する可能性があると考えられる
。例えば、上記で引用したSchoonjansの文献、Ricote, M. et al., Nature(1998
),Vol.391,pp79-82、およびMueller, E. et al., Mol. Cell(1998),Vol.1, pp46
5-470を参照されたい。
リガンドおよび天然のＰＰＡＲ−γホルモン（天然リガンド）は循環器疾患、炎
症および癌など多くの他の疾患に有益な作用を有する可能性があると考えられる
。例えば、上記で引用したSchoonjansの文献、Ricote, M. et al., Nature(1998
),Vol.391,pp79-82、およびMueller, E. et al., Mol. Cell(1998),Vol.1, pp46
5-470を参照されたい。
【０００７】
ＦＸＲ、ＬＸＲ−α、およびＬＸＲ−βは、リガンド応答性転写因子のステロ
イド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。
例えば、Repa, Joyce J. and Mangeldorf, David J., Curr. Opin. Biotechnol(
1999),10(6), 557-563を参照されたい。
イド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。
例えば、Repa, Joyce J. and Mangeldorf, David J., Curr. Opin. Biotechnol(
1999),10(6), 557-563を参照されたい。
【０００８】
有益な作用の多くを模倣するが、天然ホルモンの有害な副作用の幾つかを阻害
する合成リガンドを同定することができるステロイド／レチノイド受容体スーパ
ーファミリーの中には先例がある。例えば、McDonnell, D.P., Biochem. Soc. T
rans.,(1998),Vol.26, pp.54-60を参照されたい。これらの合成リガンドは、拮
抗薬、抗ホルモン、部分作動薬、選択的受容体モジュレーター、組織選択的リガ
ンドなどの様々な標識が与えられている。例えば、Katzenellenbogen, J.A., O'
Malley, B.W., and Katzennellenbogen, B.S., Mol. Endocrinol.,(1996),Vol.1
0, pp119-131を参照されたい。
する合成リガンドを同定することができるステロイド／レチノイド受容体スーパ
ーファミリーの中には先例がある。例えば、McDonnell, D.P., Biochem. Soc. T
rans.,(1998),Vol.26, pp.54-60を参照されたい。これらの合成リガンドは、拮
抗薬、抗ホルモン、部分作動薬、選択的受容体モジュレーター、組織選択的リガ
ンドなどの様々な標識が与えられている。例えば、Katzenellenbogen, J.A., O'
Malley, B.W., and Katzennellenbogen, B.S., Mol. Endocrinol.,(1996),Vol.1
0, pp119-131を参照されたい。
【０００９】
フィブレート(fibrate)クラスのＰＰＡＲ−αリガンドは、循環トリグリセリ
ド濃度を減少させ、ＨＤＬを上昇させる。ＰＰＡＲ−αリガンドは脂質異常症や
循環器疾患の治療に用いられることがあり、Fruchart, J.-C., Duriez, P., and
Staels, B., Curr. Opin. Lipidol.(1999),Vol.10, pp245-257を参照されたい
。ＰＰＡＲ−δリガンドの生物学についてはあまり知られていないが、それらが
ＨＤＬ濃度を上昇させることが報告されている。Berger, J. et al., J. Biol.
Chem.(1999),Vol.274, pp6718-6725を参照されたい。
ド濃度を減少させ、ＨＤＬを上昇させる。ＰＰＡＲ−αリガンドは脂質異常症や
循環器疾患の治療に用いられることがあり、Fruchart, J.-C., Duriez, P., and
Staels, B., Curr. Opin. Lipidol.(1999),Vol.10, pp245-257を参照されたい
。ＰＰＡＲ−δリガンドの生物学についてはあまり知られていないが、それらが
ＨＤＬ濃度を上昇させることが報告されている。Berger, J. et al., J. Biol.
Chem.(1999),Vol.274, pp6718-6725を参照されたい。
【００１０】
ＰＰＡＲ−αまたはＰＰＡＲ−δの拮抗薬は、哺乳類の生理学におけるこれら
の受容体の役割の特定に有用である。例えば、ＰＰＡＲ−α拮抗薬またはＰＰＡ
Ｒ−δ拮抗薬を完全な動物体に投与すると、ターゲット受容体の化学ノックアウ
トを構成する。
の受容体の役割の特定に有用である。例えば、ＰＰＡＲ−α拮抗薬またはＰＰＡ
Ｒ−δ拮抗薬を完全な動物体に投与すると、ターゲット受容体の化学ノックアウ
トを構成する。
【００１１】
この化学ノックアウトの表現型の特定により、哺乳類生理学におけるターゲッ
ト受容体の役割を示唆される。この知見により、ターゲット受容体を特定の疾患
と関連づけることができる。
ト受容体の役割を示唆される。この知見により、ターゲット受容体を特定の疾患
と関連づけることができる。
【００１２】
核受容体による転写の活性化は、コアクチベータータンパク質の補充を含む。
作動薬リガンドは、「チャージクランプ(charge clamp)」を形成するコンホメー
ションでリガンド結合ドメインのＣ末端ＡＦ−２ヘリックスを安定化することに
よって受容体に対するコアクチベータータンパク質の補充を促進するのであり、
Nolte et al., Nature(1998)、およびShiau, A.K. et al., Cell(1998),Vol.95,
pp927-937を参照されたい。
作動薬リガンドは、「チャージクランプ(charge clamp)」を形成するコンホメー
ションでリガンド結合ドメインのＣ末端ＡＦ−２ヘリックスを安定化することに
よって受容体に対するコアクチベータータンパク質の補充を促進するのであり、
Nolte et al., Nature(1998)、およびShiau, A.K. et al., Cell(1998),Vol.95,
pp927-937を参照されたい。
【００１３】
チアゾリジンジオンのようなＰＰＡＲ作動薬、フィブレート、および脂肪酸は
、それらの受容体に対する共通結合モードを共有している。これらの作動薬の化
学構造が異なっていても、これらの作動薬リガンドの酸性頭基はＡＦ２ヘリック
スにおけるチロシン残基および／またはヘリックス−５におけるヒスチジンまた
はチロシン残基から水素結合を受け入れる。これらの水素結合により、チャージ
クランプが安定化される。これは、作動薬リガンドによる受容体の活性化におけ
る重要な工程であり、Xu et al., Mol. Cell(1999),Vol.3, pp397-403およびObe
rfield et al., PNAS(1999),Vol.96, pp6102-6106を参照されたい。ＰＰＡＲ−
αでは、これらの残基は、Genbank S74349（翻訳G765240）における残基番号付
けを用いると、それぞれチロシン４６４およびチロシン３１４である。ＰＰＡＲ
−γでは、これらの残基は、Genbank X90563（翻訳G1490313）における残基番号
付けを用いると、それぞれチロシン４７３およびヒスチジン３２３である。ＰＰ
ＡＲ−δでは、これらの残基は、Genbank L07592（翻訳Ｇ190230）における残基
番号付けを用いると、それぞれチロシン４３７およびヒスチジン２８７である。
、それらの受容体に対する共通結合モードを共有している。これらの作動薬の化
学構造が異なっていても、これらの作動薬リガンドの酸性頭基はＡＦ２ヘリック
スにおけるチロシン残基および／またはヘリックス−５におけるヒスチジンまた
はチロシン残基から水素結合を受け入れる。これらの水素結合により、チャージ
クランプが安定化される。これは、作動薬リガンドによる受容体の活性化におけ
る重要な工程であり、Xu et al., Mol. Cell(1999),Vol.3, pp397-403およびObe
rfield et al., PNAS(1999),Vol.96, pp6102-6106を参照されたい。ＰＰＡＲ−
αでは、これらの残基は、Genbank S74349（翻訳G765240）における残基番号付
けを用いると、それぞれチロシン４６４およびチロシン３１４である。ＰＰＡＲ
−γでは、これらの残基は、Genbank X90563（翻訳G1490313）における残基番号
付けを用いると、それぞれチロシン４７３およびヒスチジン３２３である。ＰＰ
ＡＲ−δでは、これらの残基は、Genbank L07592（翻訳Ｇ190230）における残基
番号付けを用いると、それぞれチロシン４３７およびヒスチジン２８７である。
【００１４】
構造研究は、多くの核受容体が活性化の類似した一般的機構を共有しており、
リガンドの結合によりＡＦ２ヘリックスが安定化することによって、チャージク
ランプを安定化し、コアクチベーターが結合できる。エストロゲン受容体、プロ
ゲステロン受容体、甲状腺受容体、レチン酸受容体およびビタミンＤ受容体のＸ
線構造は、これらの場合に、リガンドは一般にＡＦ２ヘリックスと親油性接触す
る。エストロゲン受容体のような幾つかの場合には、これらの接触は極めて弱い
。
リガンドの結合によりＡＦ２ヘリックスが安定化することによって、チャージク
ランプを安定化し、コアクチベーターが結合できる。エストロゲン受容体、プロ
ゲステロン受容体、甲状腺受容体、レチン酸受容体およびビタミンＤ受容体のＸ
線構造は、これらの場合に、リガンドは一般にＡＦ２ヘリックスと親油性接触す
る。エストロゲン受容体のような幾つかの場合には、これらの接触は極めて弱い
。
【００１５】
ＰＰＡＲは、リガンドと直接水素結合を作るのに利用可能なＡＦ２ヘリックス
においてチロシン残基を有するのは珍しいことである。このチロシンとの相互作
用は、ＰＰＡＲの完全活性化に本質的であると思われる。配列分析および相同性
モデリングは、ＦＸＲ、ＬＸＲ−α、ＬＸＲ−βは、リガンドと水素結合を形成
することができるＡＦ２ヘリックスにおいてアミノ酸を有する点においてＰＰＡ
Ｒに類似していることを示唆している。ヒトＦＸＲでは、この残基は、Genbank
U68233（翻訳G1546084）における残基番号付けを用いると、トリプトファン４６
９である。ヒトＬＸＲ−αでは、この残基は、Genbank U22662（翻訳G726513）
における残基番号付けを用いると、トリプトファン４４３である。ヒトＬＸＲ−
βでは、この残基は、Genbank U07132（翻訳G641962）における残基番号付けを
用いると、トリプトファン４５７である。相同性モデリングは、リガンドがこの
ＡＦ２トリプトファンの側鎖ＮＨと水素結合を形成することができ、この水素結
合はＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよびＬＸＲ−βの完全活性化にとって本質的である可
能性があることも示唆している。
においてチロシン残基を有するのは珍しいことである。このチロシンとの相互作
用は、ＰＰＡＲの完全活性化に本質的であると思われる。配列分析および相同性
モデリングは、ＦＸＲ、ＬＸＲ−α、ＬＸＲ−βは、リガンドと水素結合を形成
することができるＡＦ２ヘリックスにおいてアミノ酸を有する点においてＰＰＡ
Ｒに類似していることを示唆している。ヒトＦＸＲでは、この残基は、Genbank
U68233（翻訳G1546084）における残基番号付けを用いると、トリプトファン４６
９である。ヒトＬＸＲ−αでは、この残基は、Genbank U22662（翻訳G726513）
における残基番号付けを用いると、トリプトファン４４３である。ヒトＬＸＲ−
βでは、この残基は、Genbank U07132（翻訳G641962）における残基番号付けを
用いると、トリプトファン４５７である。相同性モデリングは、リガンドがこの
ＡＦ２トリプトファンの側鎖ＮＨと水素結合を形成することができ、この水素結
合はＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよびＬＸＲ−βの完全活性化にとって本質的である可
能性があることも示唆している。
【００１６】
本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ−γリガンド」は、下記の結合分析法で試験
するときpKiが５より大きなヒトＰＰＡＲ−γに結合する化合物である。本明細
書で用いられる「ＰＰＡＲ−γ拮抗薬」は、下記の脂肪細胞分化分析法で試験す
るとき５０％を上回る脂質生合成を阻害し且つ下記の細胞に基づくレポーター分
析法で試験するとき１００ｎＭロジグリタゾンにより５０％を上回るトランス活
性化を阻害するＰＰＡＲ−γリガンドである。
するときpKiが５より大きなヒトＰＰＡＲ−γに結合する化合物である。本明細
書で用いられる「ＰＰＡＲ−γ拮抗薬」は、下記の脂肪細胞分化分析法で試験す
るとき５０％を上回る脂質生合成を阻害し且つ下記の細胞に基づくレポーター分
析法で試験するとき１００ｎＭロジグリタゾンにより５０％を上回るトランス活
性化を阻害するＰＰＡＲ−γリガンドである。
【００１７】
本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ−αリガンド」は、下記の結合分析法で試験
するときpKiが５より大きなヒトＰＰＡＲ−αに結合する化合物である。本明細
書で用いられる「ＰＰＡＲ−α拮抗薬」は、下記の細胞に基づくレポーター分析
法で試験するとき１００ｎＭの２−(４−(２−(１−ヘプチル−３−(４−フルオ
ロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ)−２−メチルプロピオン酸により
トランス活性化が５０％を上回って阻害されるＰＰＡＲ−αリガンドである。
するときpKiが５より大きなヒトＰＰＡＲ−αに結合する化合物である。本明細
書で用いられる「ＰＰＡＲ−α拮抗薬」は、下記の細胞に基づくレポーター分析
法で試験するとき１００ｎＭの２−(４−(２−(１−ヘプチル−３−(４−フルオ
ロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ)−２−メチルプロピオン酸により
トランス活性化が５０％を上回って阻害されるＰＰＡＲ−αリガンドである。
【００１８】
本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ−δリガンド」は、下記の結合分析法で試験
するときpKiが５より大きなヒトＰＰＡＲ−αに結合する化合物である。本明細
書で用いられる「ＰＰＡＲ−δ拮抗薬」は、下記の細胞に基づくレポーター分析
法で試験するとき１０００ｎＭの２−(４−(２−(１−ヘプチル−３−(４−フル
オロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ)−２−メチルプロピオン酸によ
りトランス活性化が５０％を上回って阻害されるＰＰＡＲ−δリガンドである。
するときpKiが５より大きなヒトＰＰＡＲ−αに結合する化合物である。本明細
書で用いられる「ＰＰＡＲ−δ拮抗薬」は、下記の細胞に基づくレポーター分析
法で試験するとき１０００ｎＭの２−(４−(２−(１−ヘプチル−３−(４−フル
オロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ)−２−メチルプロピオン酸によ
りトランス活性化が５０％を上回って阻害されるＰＰＡＲ−δリガンドである。
【００１９】
本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ拮抗薬」は、任意の１つのまたは２個以上の
ＰＰＡＲの拮抗薬である化合物である。本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ作動薬
」は、任意の１つのまたは２個以上のＰＰＡＲの作動薬である化合物である。
ＰＰＡＲの拮抗薬である化合物である。本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ作動薬
」は、任意の１つのまたは２個以上のＰＰＡＲの作動薬である化合物である。
【００２０】
本明細書で用いられる「ＦＸＲリガンド」は、ＦＸＲ結合分析法で試験すると
きpKiが５より大きなヒトＦＸＲに結合する化合物である。本明細書で用いられ
る「ＦＸＲ拮抗薬」は、Parks, D.J., et al., Science (1999), Vol.284, pp 1
365-1368に記載されているようなＦＸＲ細胞に基づくレポーター分析法で試験す
るときトランス活性化が５０％を上回って阻害されるＦＸＲリガンドである。
きpKiが５より大きなヒトＦＸＲに結合する化合物である。本明細書で用いられ
る「ＦＸＲ拮抗薬」は、Parks, D.J., et al., Science (1999), Vol.284, pp 1
365-1368に記載されているようなＦＸＲ細胞に基づくレポーター分析法で試験す
るときトランス活性化が５０％を上回って阻害されるＦＸＲリガンドである。
【００２１】
本明細書で用いられる「ＬＸＲ−αリガンド」は、Janowski, B.A., et al.,
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)(1999) Vol.96, pp26
6-271に記載されているようなＬＸＲ−α結合分析法で試験するときpKiが５より
大きなヒトＬＸＲ−αに結合する化合物である。本明細書で用いられる「ＬＸＲ
−α拮抗薬」は、Janowski, B.A., et al., Proceedings of the National Acad
emy of Sciences (USA)(1999)Vol.96, pp266-271に記載されているようなＬＸＲ
−α細胞に基づくレポーター分析法で試験するときトランス活性化が５０％を上
回って阻害されるＬＸＲ−αリガンドである。
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)(1999) Vol.96, pp26
6-271に記載されているようなＬＸＲ−α結合分析法で試験するときpKiが５より
大きなヒトＬＸＲ−αに結合する化合物である。本明細書で用いられる「ＬＸＲ
−α拮抗薬」は、Janowski, B.A., et al., Proceedings of the National Acad
emy of Sciences (USA)(1999)Vol.96, pp266-271に記載されているようなＬＸＲ
−α細胞に基づくレポーター分析法で試験するときトランス活性化が５０％を上
回って阻害されるＬＸＲ−αリガンドである。
【００２２】
本明細書で用いられる「ＬＸＲ−βリガンド」は、Janowski, B.A., et al.,
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)(1999) Vol.96, pp26
6-271に記載されているようなＬＸＲ−β結合分析法で試験するときpKiが５より
大きなヒトＬＸＲ−βに結合する化合物である。本明細書で用いられる「ＬＸＲ
−β拮抗薬」は、Janowski, B.A., et al., Proceedings of the National Acad
emy of Sciences (USA)(1999)Vol.96, pp266-271に記載されているようなＬＸＲ
−β細胞に基づくレポーター分析法で試験するときトランス活性化が５０％を上
回って阻害されるＬＸＲ−βリガンドである。
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)(1999) Vol.96, pp26
6-271に記載されているようなＬＸＲ−β結合分析法で試験するときpKiが５より
大きなヒトＬＸＲ−βに結合する化合物である。本明細書で用いられる「ＬＸＲ
−β拮抗薬」は、Janowski, B.A., et al., Proceedings of the National Acad
emy of Sciences (USA)(1999)Vol.96, pp266-271に記載されているようなＬＸＲ
−β細胞に基づくレポーター分析法で試験するときトランス活性化が５０％を上
回って阻害されるＬＸＲ−βリガンドである。
【００２３】
簡単に説明すれば、一つの態様では、本発明は、下式(I)：
【化３】
（式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブ
チル、フェニル、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である） もしくは下式(II)：
チル、フェニル、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である） もしくは下式(II)：
【化４】
（式中、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、また
は−ＣＯ２ＣＨ３である） の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を開示する。
は−ＣＯ２ＣＨ３である） の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を開示する。
【００２４】
一つの態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを
含んでなる、ＰＰＡＲ−γ依存性疾患または症状を予防または治療する方法を開
示する。本明細書で用いられる「本発明の化合物」とは、式(I)または式(II)の
化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物を意味する。
含んでなる、ＰＰＡＲ−γ依存性疾患または症状を予防または治療する方法を開
示する。本明細書で用いられる「本発明の化合物」とは、式(I)または式(II)の
化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物を意味する。
【００２５】
もう一つの態様では、本発明は、
ＰＰＡＲ作動薬またはリガンドを化学修飾して、
ａ）この作動薬と受容体活性化に関与するチロシンまたはヒスチジンの間の水
素結合の形成を防止し、および／または ｂ）受容体活性化に関与するチロシンまたはヒスチジンをそれらの作動薬が結
合した位置からはずす ことを含んでなるＰＰＡＲ拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 作動薬の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴
とする方法を開示する。生成する化合物は、相当するＰＰＡＲ作動薬の近接構造
類似体であるＰＰＡＲ拮抗薬である。
素結合の形成を防止し、および／または ｂ）受容体活性化に関与するチロシンまたはヒスチジンをそれらの作動薬が結
合した位置からはずす ことを含んでなるＰＰＡＲ拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 作動薬の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴
とする方法を開示する。生成する化合物は、相当するＰＰＡＲ作動薬の近接構造
類似体であるＰＰＡＲ拮抗薬である。
【００２６】
もう一つの態様では、本発明は、本発明の方法を用いて調製したＰＰＡＲ拮抗
薬を提供する。本明細書で用いられる「本発明の拮抗薬」とは、本発明の方法を
用いて調製またはデザインされたＰＰＡＲ拮抗薬、またはその薬学上許容可能な
塩または溶媒和物を意味する。
薬を提供する。本明細書で用いられる「本発明の拮抗薬」とは、本発明の方法を
用いて調製またはデザインされたＰＰＡＲ拮抗薬、またはその薬学上許容可能な
塩または溶媒和物を意味する。
【００２７】
もう一つの態様では、本発明は、本発明のＰＰＡＲ拮抗薬の治療上有効量を投
与することを含んでなるＰＰＡＲ依存性疾患または症状を予防または治療する方
法を提供する。
与することを含んでなるＰＰＡＲ依存性疾患または症状を予防または治療する方
法を提供する。
【００２８】
もう一つの態様では、本発明は、ＦＸＲ作動薬またはリガンドを化学修飾して
、 ａ）この作動薬と受容体活性化に関与するトリプトファンの間の水素結合の形
成を防止し、および／または ｂ）トリプトファン残基をそれらの作動薬が結合した位置からはずす ことを含んでなるＦＸＲ拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 作動薬の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴
とする方法を開示する。生成する化合物は、相当するＦＸＲ作動薬の近接構造類
似体であるＦＸＲ拮抗薬である。
、 ａ）この作動薬と受容体活性化に関与するトリプトファンの間の水素結合の形
成を防止し、および／または ｂ）トリプトファン残基をそれらの作動薬が結合した位置からはずす ことを含んでなるＦＸＲ拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 作動薬の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴
とする方法を開示する。生成する化合物は、相当するＦＸＲ作動薬の近接構造類
似体であるＦＸＲ拮抗薬である。
【００２９】
もう一つの態様では、本発明は、本発明のＦＸＲ拮抗薬の治療上有効量を投与
することを含んでなるＦＸＲ依存性疾患または症状を予防または治療する方法を
提供する。
することを含んでなるＦＸＲ依存性疾患または症状を予防または治療する方法を
提供する。
【００３０】
もう一つの態様では、本発明は、ＬＸＲ−α作動薬またはリガンドを化学修飾
して、 a)この作動薬とチャージクランプを安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるトリ
プトファン残基の間の水素結合の形成を防止し、および／または b)を含んでなるＬＸＲ−αを調製またはデザインする方法であって、作動薬の
構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴とする方法
を開示する。生成する化合物は、相当するＬＸＲ−α作動薬の近接構造類似体で
あるＬＸＲ−α拮抗薬である。
して、 a)この作動薬とチャージクランプを安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるトリ
プトファン残基の間の水素結合の形成を防止し、および／または b)を含んでなるＬＸＲ−αを調製またはデザインする方法であって、作動薬の
構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴とする方法
を開示する。生成する化合物は、相当するＬＸＲ−α作動薬の近接構造類似体で
あるＬＸＲ−α拮抗薬である。
【００３１】
もう一つの態様では、本発明は、本発明のＬＸＲ−α拮抗薬の治療上有効量を
投与することを含んでなるＬＸＲ−α依存性疾患または症状を予防または治療す
る方法を提供する。
投与することを含んでなるＬＸＲ−α依存性疾患または症状を予防または治療す
る方法を提供する。
【００３２】
もう一つの態様では、本発明は、ＬＸＲ−β作動薬またはリガンドを化学修飾
して、 ａ）この作動薬とチャージクランプを安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるト
リプトファン残基の間の水素結合の形成を防止し、および／または ｂ）を含んでなるＬＸＲ−βを調製またはデザインする方法であって、作動薬
の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴とする方
法を開示する。生成する化合物は、相当するＬＸＲ−β作動薬の近接構造類似体
であるＬＸＲ−β拮抗薬である。
して、 ａ）この作動薬とチャージクランプを安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるト
リプトファン残基の間の水素結合の形成を防止し、および／または ｂ）を含んでなるＬＸＲ−βを調製またはデザインする方法であって、作動薬
の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾または変化がないことを特徴とする方
法を開示する。生成する化合物は、相当するＬＸＲ−β作動薬の近接構造類似体
であるＬＸＲ−β拮抗薬である。
【００３３】
もう一つの態様では、本発明は、本発明のＬＸＲ−β拮抗薬の治療上有効量を
投与することを含んでなるＬＸＲ−β依存性疾患または症状を予防または治療す
る方法を提供する。
投与することを含んでなるＬＸＲ−β依存性疾患または症状を予防または治療す
る方法を提供する。
【００３４】
本発明の適当な化合物としては、
(Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−トリアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−トリアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−エチル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−イソプロピル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−プロピル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾール、および それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物 が挙げられる。
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−トリアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−トリアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−エチル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−イソプロピル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−プロピル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾール、および それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物 が挙げられる。
【００３５】
本発明の好ましい化合物としては、
(Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール、および それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物 が挙げられる。
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール、および それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物 が挙げられる。
【００３６】
本発明は、ＰＰＡＲ作動薬またはリガンドの化学修飾によるＰＰＡＲ拮抗薬の
製造法であって、ＰＰＡＲ作動薬またはリガンドがチャージクランプを安定化す
るリガンド結合ドメイン内のチロシン残基および／またはヒスチジン残基から水
素結合を受け入れる官能基を有することを特徴とする方法を開示する。適当な化
学修飾によって、水素結合受入れ官能基を非水素結合受入れ官能基に代える。好
ましくは、化学修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向
を変化させないが、チャージクランプを安定化するリガンド結合ドメイン内のチ
ロシン残基および／またはヒスチジン残基の側鎖の配向を変更する。
製造法であって、ＰＰＡＲ作動薬またはリガンドがチャージクランプを安定化す
るリガンド結合ドメイン内のチロシン残基および／またはヒスチジン残基から水
素結合を受け入れる官能基を有することを特徴とする方法を開示する。適当な化
学修飾によって、水素結合受入れ官能基を非水素結合受入れ官能基に代える。好
ましくは、化学修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向
を変化させないが、チャージクランプを安定化するリガンド結合ドメイン内のチ
ロシン残基および／またはヒスチジン残基の側鎖の配向を変更する。
【００３７】
具体的には、カルボン酸が、チャージクランプを安定化するリガンド結合ドメ
イン内のチロシン残基および／またはヒスチジン残基から水素結合を受入れるＰ
ＰＡＲ作動薬またはリガンドについて、カルボン酸を１，３，４−オキサジアゾ
ール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，
４−トリアゾール、または１，３−オキサゾールなどの五員複素環基に変えるこ
とができる。他の適当な五員複素環基としては、１，２，３−オキサジアゾール
、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−
チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、
イソキサゾール、イソチアゾール、Ｎ−置換テトラゾール、および窒素、酸素お
よび硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む他の五員複素環基が挙げら
れる。この五員複素環基は、場合によっては炭素、窒素、酸素および硫黄から選
択される１〜１０個の重い原子の１または２個の基で置換することができる。重
い原子が炭素であるときには、これは場合によっては１〜３個のフッ素で置換す
ることができる。更に、カルボン酸基は、フェニル環、またはピリジン、ピラジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、および１個以上のヘテロ原子を含む
他の六員複素環で置換することができる。フェニルまたは六員複素環基は、場合
によっては炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜１０個の重い原子の
１〜３個の基で置換することができる。重い原子が炭素であるときには、これを
場合によっては１〜３個のフッ素で置換することができる。
イン内のチロシン残基および／またはヒスチジン残基から水素結合を受入れるＰ
ＰＡＲ作動薬またはリガンドについて、カルボン酸を１，３，４−オキサジアゾ
ール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，
４−トリアゾール、または１，３−オキサゾールなどの五員複素環基に変えるこ
とができる。他の適当な五員複素環基としては、１，２，３−オキサジアゾール
、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−
チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、
イソキサゾール、イソチアゾール、Ｎ−置換テトラゾール、および窒素、酸素お
よび硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む他の五員複素環基が挙げら
れる。この五員複素環基は、場合によっては炭素、窒素、酸素および硫黄から選
択される１〜１０個の重い原子の１または２個の基で置換することができる。重
い原子が炭素であるときには、これは場合によっては１〜３個のフッ素で置換す
ることができる。更に、カルボン酸基は、フェニル環、またはピリジン、ピラジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、および１個以上のヘテロ原子を含む
他の六員複素環で置換することができる。フェニルまたは六員複素環基は、場合
によっては炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜１０個の重い原子の
１〜３個の基で置換することができる。重い原子が炭素であるときには、これを
場合によっては１〜３個のフッ素で置換することができる。
【００３８】
具体的には、チアゾリジンジオンまたはオキサゾリジノンの遊離のＮ−Ｈが、
チャージクランプを安定化するリガンド結合ドメイン内のチロシン残基から水素
結合を受入れるＰＰＡＲ作動薬またはリガンドについては、チアゾリジンジオン
またはオキサゾリジノンを上記複素環基の一つで置換することができる。あるい
は、チアゾリジンジオンまたはオキサゾリジノンを、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選
択される１〜１０個の重い原子からなる基でN置換することができる。重い原子
が炭素であるときには、これは場合によっては１〜３個のフッ素で置換すること
ができる。更に、チアゾリジンジオンまたはオキサゾリジノンは、炭素、窒素、
酸素および硫黄から選択される１〜１０個の重い原子からなる１〜２個の基で場
合によっては窒素上で置換したヒダントインで置換することができる。重い原子
が炭素であるときには、これを更に１〜３個のフッ素で置換することができる。
チャージクランプを安定化するリガンド結合ドメイン内のチロシン残基から水素
結合を受入れるＰＰＡＲ作動薬またはリガンドについては、チアゾリジンジオン
またはオキサゾリジノンを上記複素環基の一つで置換することができる。あるい
は、チアゾリジンジオンまたはオキサゾリジノンを、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選
択される１〜１０個の重い原子からなる基でN置換することができる。重い原子
が炭素であるときには、これは場合によっては１〜３個のフッ素で置換すること
ができる。更に、チアゾリジンジオンまたはオキサゾリジノンは、炭素、窒素、
酸素および硫黄から選択される１〜１０個の重い原子からなる１〜２個の基で場
合によっては窒素上で置換したヒダントインで置換することができる。重い原子
が炭素であるときには、これを更に１〜３個のフッ素で置換することができる。
【００３９】
本発明は、ＦＸＲ作動薬またはリガンドの化学修飾によるＦＸＲ拮抗薬の製造
方法であって、ＦＸＲ作動薬またはリガンドがチャージクランプを安定化するＡ
Ｆ２ヘリックスにおけるトリプトファン残基から水素結合を受入れる官能基を有
することを特徴とする方法を開示する。適当な化学修飾により、水素結合受入れ
官能基を水素結合を受入れることができない官能基で置換する。好ましくは、化
学修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向を実質的に変
化させないが、トリプトファン側鎖のコンホメーションを変化させ、またはＡＦ
２ヘリックスをはずし、あるいはＡＦ２ヘリックスを活性位置から移動させるこ
とによってチャージクランプを不安定化する。
方法であって、ＦＸＲ作動薬またはリガンドがチャージクランプを安定化するＡ
Ｆ２ヘリックスにおけるトリプトファン残基から水素結合を受入れる官能基を有
することを特徴とする方法を開示する。適当な化学修飾により、水素結合受入れ
官能基を水素結合を受入れることができない官能基で置換する。好ましくは、化
学修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向を実質的に変
化させないが、トリプトファン側鎖のコンホメーションを変化させ、またはＡＦ
２ヘリックスをはずし、あるいはＡＦ２ヘリックスを活性位置から移動させるこ
とによってチャージクランプを不安定化する。
【００４０】
本発明は、ＬＸＲ−α作動薬またはリガンドの化学修飾によるＬＸＲ−α拮抗
薬の製造方法であって、ＬＸＲ−α作動薬またはリガンドがチャージクランプを
安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるトリプトファン残基から水素結合を受入れ
る官能基を有することを特徴とする方法を開示する。これは、ヒトＬＸＲ−αに
おけるトリプトファン４４３である。適当な化学修飾により、水素結合受入れ官
能基を水素結合を受入れることができない官能基で置換する。好ましくは、化学
修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向を実質的に変化
させないが、トリプトファン側鎖のコンホメーションを変化させ、またはＡＦ２
ヘリックスをはずし、あるいはＡＦ２ヘリックスを活性位置から移動させること
によってチャージクランプを不安定化する。
薬の製造方法であって、ＬＸＲ−α作動薬またはリガンドがチャージクランプを
安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるトリプトファン残基から水素結合を受入れ
る官能基を有することを特徴とする方法を開示する。これは、ヒトＬＸＲ−αに
おけるトリプトファン４４３である。適当な化学修飾により、水素結合受入れ官
能基を水素結合を受入れることができない官能基で置換する。好ましくは、化学
修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向を実質的に変化
させないが、トリプトファン側鎖のコンホメーションを変化させ、またはＡＦ２
ヘリックスをはずし、あるいはＡＦ２ヘリックスを活性位置から移動させること
によってチャージクランプを不安定化する。
【００４１】
本発明は、ＬＸＲ−β作動薬またはリガンドの化学修飾によるＬＸＲ−β拮抗
薬の製造方法であって、ＬＸＲ−β作動薬またはリガンドがチャージクランプを
安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるトリプトファン残基から水素結合を受入れ
る官能基を有することを特徴とする方法を開示する。これは、ヒトＬＸＲ−βに
おけるトリプトファン４５７である。適当な化学修飾により、水素結合受入れ官
能基を水素結合を受入れることができない官能基で置換する。好ましくは、化学
修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向を実質的に変化
させないが、トリプトファン側鎖のコンホメーションを変化させ、またはＡＦ２
ヘリックスをはずし、あるいはＡＦ２ヘリックスを活性位置から移動させること
によってチャージクランプを不安定化する。
薬の製造方法であって、ＬＸＲ−β作動薬またはリガンドがチャージクランプを
安定化するＡＦ２ヘリックスにおけるトリプトファン残基から水素結合を受入れ
る官能基を有することを特徴とする方法を開示する。これは、ヒトＬＸＲ−βに
おけるトリプトファン４５７である。適当な化学修飾により、水素結合受入れ官
能基を水素結合を受入れることができない官能基で置換する。好ましくは、化学
修飾はリガンド結合ドメイン内のリガンドの結合位置または配向を実質的に変化
させないが、トリプトファン側鎖のコンホメーションを変化させ、またはＡＦ２
ヘリックスをはずし、あるいはＡＦ２ヘリックスを活性位置から移動させること
によってチャージクランプを不安定化する。
【００４２】
具体的には、ヒドロキシル基がＡＦ２トリプトファン残基から水素結合を受入
れるＦＸＲ、ＬＸＲ−α、および／またはＬＸＲ−β作動薬またはリガンドにつ
いては、ヒドロキシル基を除去し、反対キラリティーに相当する位置に移動し、
または水素結合を受入れることができないメチル基、アミンまたは他の基に置換
することができる。エーテル酸素がＡＦ２トリプトファン残基から水素結合を受
入れるＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−β作動薬またはリガンドにつ
いては、エーテル酸素を除去し、または硫黄、メチレン基または水素結合を受入
れることができない他の基に置換することができる。カルボニル酸素がＡＦ２ト
リプトファン残基から水素結合を受入れるＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬ
ＸＲ−β作動薬またはリガンドについては、カルボニル酸素を除去し、ＡＦ２ト
リプトファン残基から炭素、窒素、硫黄、または水素結合を受入れることができ
ない他の基に置換することができる。カルボキシル酸素がＡＦ２トリプトファン
残基から水素結合を受入れるＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−β作動
薬またはリガンドについては、カルボキシル基を除去し、または五員複素環基に
代えることができ、これは場合によっては、炭素、窒素、酸素または硫黄から選
択される１〜１０個の重い原子の１または２個の基で、置換することができる。
あるいは、カルボキシル基をフェニル環または六員複素環基、または水素結合を
受入れることができない他の基に置換することができる。この化学修飾は、通常
はＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−βによる転写の活性を減少し、結
合親和性を減少させることもある。転写の活性化が実質的に減少し、結合親和性
が十分であれば、修飾した化合物はＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−
βについての有用な拮抗薬として作用することができる。
れるＦＸＲ、ＬＸＲ−α、および／またはＬＸＲ−β作動薬またはリガンドにつ
いては、ヒドロキシル基を除去し、反対キラリティーに相当する位置に移動し、
または水素結合を受入れることができないメチル基、アミンまたは他の基に置換
することができる。エーテル酸素がＡＦ２トリプトファン残基から水素結合を受
入れるＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−β作動薬またはリガンドにつ
いては、エーテル酸素を除去し、または硫黄、メチレン基または水素結合を受入
れることができない他の基に置換することができる。カルボニル酸素がＡＦ２ト
リプトファン残基から水素結合を受入れるＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬ
ＸＲ−β作動薬またはリガンドについては、カルボニル酸素を除去し、ＡＦ２ト
リプトファン残基から炭素、窒素、硫黄、または水素結合を受入れることができ
ない他の基に置換することができる。カルボキシル酸素がＡＦ２トリプトファン
残基から水素結合を受入れるＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−β作動
薬またはリガンドについては、カルボキシル基を除去し、または五員複素環基に
代えることができ、これは場合によっては、炭素、窒素、酸素または硫黄から選
択される１〜１０個の重い原子の１または２個の基で、置換することができる。
あるいは、カルボキシル基をフェニル環または六員複素環基、または水素結合を
受入れることができない他の基に置換することができる。この化学修飾は、通常
はＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−βによる転写の活性を減少し、結
合親和性を減少させることもある。転写の活性化が実質的に減少し、結合親和性
が十分であれば、修飾した化合物はＦＸＲ、ＬＸＲ−αおよび／またはＬＸＲ−
βについての有用な拮抗薬として作用することができる。
【００４３】
本発明の化合物または拮抗薬をその薬学上許容可能な塩または溶媒和物の形態
で用いることができることは、当業者であれば理解されるであろう。生理学的に
許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機または有機酸、または塩基から形
成した通常の塩、並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。適当な酸の塩
の更に具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩
、化塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール
酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パム酸塩、ヒド
ロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル
酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸酸、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水
素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸塩(steroic)、タンニン酸塩などが挙げられる。
シュウ酸のような他の酸は、それ自身は薬学上許容可能なものでないが、本発明
の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造の中間体として有用な調製に
用いられることがある。適当な塩基性塩の更に具体的な例としては、ナトリウム
、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン塩が挙げら
れる。
で用いることができることは、当業者であれば理解されるであろう。生理学的に
許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機または有機酸、または塩基から形
成した通常の塩、並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。適当な酸の塩
の更に具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩
、化塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール
酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パム酸塩、ヒド
ロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル
酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸酸、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水
素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸塩(steroic)、タンニン酸塩などが挙げられる。
シュウ酸のような他の酸は、それ自身は薬学上許容可能なものでないが、本発明
の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造の中間体として有用な調製に
用いられることがある。適当な塩基性塩の更に具体的な例としては、ナトリウム
、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン塩が挙げら
れる。
【００４４】
本明細書で治療という表現は予防並びに発症した疾患または症状の治療に敷衍
されることを当業者であれば理解されるであろう。更に、治療に用いる必要があ
る本発明の化合物または拮抗薬の量は、治療を行う症状の性質および患者の年齢
および症状によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量に任される
ことも理解されるであろう。しかしながら、一般的には、成人の治療に用いられ
る用量は、典型的には０．０２〜５０００mg／日の範囲であり、好ましくは１〜
１５００mg／日である。所望な用量は、好都合には、単一用量で、または適当な
間隔を置いて投与される分割用量として、例えば、２、３、４回以上の小分け用
量／日として提示することができる。
されることを当業者であれば理解されるであろう。更に、治療に用いる必要があ
る本発明の化合物または拮抗薬の量は、治療を行う症状の性質および患者の年齢
および症状によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量に任される
ことも理解されるであろう。しかしながら、一般的には、成人の治療に用いられ
る用量は、典型的には０．０２〜５０００mg／日の範囲であり、好ましくは１〜
１５００mg／日である。所望な用量は、好都合には、単一用量で、または適当な
間隔を置いて投与される分割用量として、例えば、２、３、４回以上の小分け用
量／日として提示することができる。
【００４５】
本発明の化合物または拮抗薬は生の化合物として治療投与することができるが
、活性成分を医薬処方物の一部として提示するのが好ましい。
、活性成分を医薬処方物の一部として提示するのが好ましい。
【００４６】
本発明の処方物としては、特に経口、口腔、非経口、経皮、吸入、経鼻、経粘
膜、移植、または直腸投与用に処方したものが挙げられるが、経口投与が好まし
い。口腔投与には、処方物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を
とることができる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘液
、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶質
セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレン
グリコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、または澱粉グ
リコール酸ナトリウム）、またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤などの
通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって
コーティングを施すことができる。
膜、移植、または直腸投与用に処方したものが挙げられるが、経口投与が好まし
い。口腔投与には、処方物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を
とることができる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘液
、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶質
セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレン
グリコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、または澱粉グ
リコール酸ナトリウム）、またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤などの
通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって
コーティングを施すことができる。
【００４７】
あるいは、本発明の化合物または拮抗薬は、例えば、水性または油性懸濁液、
溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルのような経口液体製剤に組込む
ことができる。更に、これらの化合物または拮抗薬を含む処方物は、乾燥生成物
として提示し、使用前に水または他の適当なビヒクルで構成することができる。
このような液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース
／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような懸濁
剤、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤、
アーモンド油、分溜ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコールのような非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）、および
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸のような防腐
剤などの通常の添加剤を含むことができる。このような製剤は、例えばカカオ脂
または他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬として処方することも
できる。
溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルのような経口液体製剤に組込む
ことができる。更に、これらの化合物または拮抗薬を含む処方物は、乾燥生成物
として提示し、使用前に水または他の適当なビヒクルで構成することができる。
このような液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース
／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような懸濁
剤、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤、
アーモンド油、分溜ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコールのような非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）、および
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸のような防腐
剤などの通常の添加剤を含むことができる。このような製剤は、例えばカカオ脂
または他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬として処方することも
できる。
【００４８】
更に、本発明の処方物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方する
ことができる。注射用処方物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、また
はエマルションのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または
分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分が粉末形態であ
り、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質不含水）で構成するこ
とができる。
ことができる。注射用処方物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、また
はエマルションのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または
分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分が粉末形態であ
り、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質不含水）で構成するこ
とができる。
【００４９】
本発明による処方物は、デポー製剤として処方することもできる。このような
長時間作用処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によってまたは筋肉内
注射によって投与することができる。従って、本発明の化合物または拮抗薬は、
適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油のエマルションとして
）、イオン交換樹脂、または貧溶性塩のような貧溶性誘導体として処方すること
ができる。
長時間作用処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によってまたは筋肉内
注射によって投与することができる。従って、本発明の化合物または拮抗薬は、
適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油のエマルションとして
）、イオン交換樹脂、または貧溶性塩のような貧溶性誘導体として処方すること
ができる。
【００５０】
本発明による処方物は、０．１〜９９％の活性成分を、好都合には錠剤および
カプセルには３０〜９５％、液体製剤には３〜５０％含むことができる。
カプセルには３０〜９５％、液体製剤には３〜５０％含むことができる。
【００５１】
本発明の化合物および拮抗薬は、添付実施例によって例示されるように標準的
有機化学によって調製することができる。以下の例は本発明の幾つかの特定の化
合物の合成を例示し、一般的方法を例示するために記載している。従って、下記
の例の部分は、本明細書で考察されている反応の範囲を制限しようとするもので
はない。
有機化学によって調製することができる。以下の例は本発明の幾つかの特定の化
合物の合成を例示し、一般的方法を例示するために記載している。従って、下記
の例の部分は、本明細書で考察されている反応の範囲を制限しようとするもので
はない。
【００５２】
これらの方法、略図および例で用いる記号および規約を本明細書で用いるとき
には、the Journal of the American Chemical Societyなどの最新の科学文献で
用いられるものと一致する。特に断らない限り、総ての出発材料は供給業者から
入手し、更に精製せずに用いた。具体的には、下記の略号を、例および明細書を
通して用いることができる: g（グラム）、mg（ミリグラム）、L（リットル）、
mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）、N（規定）、mM（ミリモル濃度
）、mmol（ミリモル）、i.v. （静脈内）、Hz （ヘルツ）、MHz（メガヘルツ）
、mol（モル）、RTまたはrt（室温）、min（分）、h（時）、mp.（融点）、ＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ｍ
ｓ（質量スペクトル）、ＥＳ＋（電子スプレー）、Ｒｆ（保持分率）、ｔｒ（保
持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸
）、ＨＣｌ（塩化水素酸）、ＨＣＯ２Ｈ（ギ酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＣＤＣｌ３（重
水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（
ジメチルスルホキシド−重水素化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＣＭまたは
ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ３Ｎ
（トリエチルアミン）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、Ｈ２Ｏ（水）、ＬＡ
Ｈ（水素化アルミニウムリチウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、Ｎａ２ＣＯ ３ （炭酸ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＭｎＯ２（二酸化マ
ンガン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、ＤＩ
ＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＥＡ
Ｄ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル
）、ＮａＨＣＯ３（飽和重炭酸ナトリウム水溶液）。塩水は、ＮａＣｌの飽和水
溶液を表す。特に断らない限り、総ての温度は℃（摂氏）で表す。特に断らない
限り、総ての反応は室温で行った。
には、the Journal of the American Chemical Societyなどの最新の科学文献で
用いられるものと一致する。特に断らない限り、総ての出発材料は供給業者から
入手し、更に精製せずに用いた。具体的には、下記の略号を、例および明細書を
通して用いることができる: g（グラム）、mg（ミリグラム）、L（リットル）、
mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）、N（規定）、mM（ミリモル濃度
）、mmol（ミリモル）、i.v. （静脈内）、Hz （ヘルツ）、MHz（メガヘルツ）
、mol（モル）、RTまたはrt（室温）、min（分）、h（時）、mp.（融点）、ＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ｍ
ｓ（質量スペクトル）、ＥＳ＋（電子スプレー）、Ｒｆ（保持分率）、ｔｒ（保
持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸
）、ＨＣｌ（塩化水素酸）、ＨＣＯ２Ｈ（ギ酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＣＤＣｌ３（重
水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（
ジメチルスルホキシド−重水素化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＣＭまたは
ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ３Ｎ
（トリエチルアミン）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、Ｈ２Ｏ（水）、ＬＡ
Ｈ（水素化アルミニウムリチウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、Ｎａ２ＣＯ ３ （炭酸ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＭｎＯ２（二酸化マ
ンガン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、ＤＩ
ＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＥＡ
Ｄ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル
）、ＮａＨＣＯ３（飽和重炭酸ナトリウム水溶液）。塩水は、ＮａＣｌの飽和水
溶液を表す。特に断らない限り、総ての温度は℃（摂氏）で表す。特に断らない
限り、総ての反応は室温で行った。
【００５３】
１ＨＮＭＲスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300またはVarian U
nity-400装置で記録した。化学シフトは百万分率（ppm、δ単位）で表す。カッ
プリング定数はヘルツ(Hz)の単位である。開裂パターンは、s, 一重線、d，二重
線、t，三重線、q，四重線、m，多重線、br，幅広、hept，七重線と命名する。
nity-400装置で記録した。化学シフトは百万分率（ppm、δ単位）で表す。カッ
プリング定数はヘルツ(Hz)の単位である。開裂パターンは、s, 一重線、d，二重
線、t，三重線、q，四重線、m，多重線、br，幅広、hept，七重線と命名する。
【００５４】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102またはS
CIEX-APIiiiスペクトル計で記録した。総ての質量スペクトルは、電子スプレー
イオン化（ＥＳ，陽イオンモードまたは陰イオンモードのいずれか）、または迅
速原子衝撃（ＦＡＢ）法で測定した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１mmＮａＣｌ
セルを用いてNicolet 510 FT-IRスペクトル計で得た。総ての反応は、０．２５m
m E. Merckシリカゲルプレート(60F-254)上での薄層クロマトグラフィーによっ
て観察し、ＵＶ光線、ヨウ素着色、または７％エタノール性リンモリブデン酸ま
たはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ, Merck）上で行った。
CIEX-APIiiiスペクトル計で記録した。総ての質量スペクトルは、電子スプレー
イオン化（ＥＳ，陽イオンモードまたは陰イオンモードのいずれか）、または迅
速原子衝撃（ＦＡＢ）法で測定した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１mmＮａＣｌ
セルを用いてNicolet 510 FT-IRスペクトル計で得た。総ての反応は、０．２５m
m E. Merckシリカゲルプレート(60F-254)上での薄層クロマトグラフィーによっ
て観察し、ＵＶ光線、ヨウ素着色、または７％エタノール性リンモリブデン酸ま
たはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ, Merck）上で行った。
【００５５】
分析純度は、ダイオードアレイスペクトル計を備えたHewlett Packard 1050ま
たは1100シリーズ装置で評価した。固定相は、Dynamax C8カラム（２５cm×４．
１mm）、Dynamax 60A C18カラム（２５cm×4.6mm）、Vydac C18カラム（５m, ４
．６mm×２５０mm）、Supelco C18カラム（５m, ４．６×１５０mm）、またはRa
inin C18カラム（５m, ４．６mm×２５０mm）であった。流速は、１．０〜１．
５ml/分（ｔ０＝２．８または３．０分）であり、溶媒系は下記の通りであった
。鏡像異性体純度は、ダイオードアレイスペクトル計を備えたHewlett Packard
1050 シリーズHPLC装置またはＣＯ２／メタノールを移動相として用いるSupercr
itical Fluid (SFC)装置でChiralpak ADカラム（２５cm×４．６mm）またはChir
alpak ODカラム（２５cm×４．６mm）を用いて評価した。
たは1100シリーズ装置で評価した。固定相は、Dynamax C8カラム（２５cm×４．
１mm）、Dynamax 60A C18カラム（２５cm×4.6mm）、Vydac C18カラム（５m, ４
．６mm×２５０mm）、Supelco C18カラム（５m, ４．６×１５０mm）、またはRa
inin C18カラム（５m, ４．６mm×２５０mm）であった。流速は、１．０〜１．
５ml/分（ｔ０＝２．８または３．０分）であり、溶媒系は下記の通りであった
。鏡像異性体純度は、ダイオードアレイスペクトル計を備えたHewlett Packard
1050 シリーズHPLC装置またはＣＯ２／メタノールを移動相として用いるSupercr
itical Fluid (SFC)装置でChiralpak ADカラム（２５cm×４．６mm）またはChir
alpak ODカラム（２５cm×４．６mm）を用いて評価した。
【００５６】
下記の実施例は、総て本発明の化合物である。これらの化合物は、本発明のデ
ザインおよび調製方法を用いて調製した。従って、下記の実施例は本発明の化合
物、本発明の拮抗薬、および本発明のデザインまたは調製方法を例示する。
ザインおよび調製方法を用いて調製した。従って、下記の実施例は本発明の化合
物、本発明の拮抗薬、および本発明のデザインまたは調製方法を例示する。
【００５７】デザインの方法
化合物を、ＰＰＡＲ−γ作動薬の酸性基をa) リガンド結合ドメインのチロシ
ン４７３またはヒスチジン３２３と強力な水素結合を形成することが最早できな
い、および／またはb)リガンド結合ドメインのチロシン４７３またはヒスチジン
３２３をそれらの作動薬に結合した位置からずれた原子の配置に代える目的でデ
ザインした。Henke, B.R. et al., J. Med. Chem., (1998), Vol.41, 5020-5036
に記載の化合物２０はＰＰＡＲ−γ作動薬であり、ＰＰＡＲ−γリガンド結合ド
メインのチロシン４７３またはヒスチジン３２３と水素結合を形成することがで
きるカルボン酸基を含む。下記の例において、酸基を他の基によって置換し、化
合物２０の構造に対する他の修飾は行わなかった。
ン４７３またはヒスチジン３２３と強力な水素結合を形成することが最早できな
い、および／またはb)リガンド結合ドメインのチロシン４７３またはヒスチジン
３２３をそれらの作動薬に結合した位置からずれた原子の配置に代える目的でデ
ザインした。Henke, B.R. et al., J. Med. Chem., (1998), Vol.41, 5020-5036
に記載の化合物２０はＰＰＡＲ−γ作動薬であり、ＰＰＡＲ−γリガンド結合ド
メインのチロシン４７３またはヒスチジン３２３と水素結合を形成することがで
きるカルボン酸基を含む。下記の例において、酸基を他の基によって置換し、化
合物２０の構造に対する他の修飾は行わなかった。
【００５８】例１ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾールは、化合物２０のカルボン酸を
置換した五員環複素環で置換することによってＰＰＡＲ−γ拮抗薬としてデザイ
ンした。
５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾールは、化合物２０のカルボン酸を
置換した五員環複素環で置換することによってＰＰＡＲ−γ拮抗薬としてデザイ
ンした。
【００５９】
攪拌して、冷却（０℃）した(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−
３−{４−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ
］フェニル｝プロピオン酸［Henke, B.R. et al., J. Med. Chem., (1998), Vol
.41, 5020-5036に記載の化合物２０］（５．００g，９．１５mmol）をＴＨＦ（
１２０mL）に溶解したものに、４−メチルモルホリン（１．２０g，１１．８mmo
l）を加えた後、イソブチルクロロホルメート（１．７９g，１３．１mmol）を加
えた。生成する懸濁液を３０分間攪拌した後、濾過により、攪拌して冷却（０℃
）したヒドラジン（１．４３g，４４．６mmol）をＴＨＦ（８０mL）に溶解した
ものに加えた。４５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃに投入し、水、飽和塩
化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留
去し、所望のモノアシルヒドラジド（５．３５g）を黄色固形生成物として得た
。
３−{４−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ
］フェニル｝プロピオン酸［Henke, B.R. et al., J. Med. Chem., (1998), Vol
.41, 5020-5036に記載の化合物２０］（５．００g，９．１５mmol）をＴＨＦ（
１２０mL）に溶解したものに、４−メチルモルホリン（１．２０g，１１．８mmo
l）を加えた後、イソブチルクロロホルメート（１．７９g，１３．１mmol）を加
えた。生成する懸濁液を３０分間攪拌した後、濾過により、攪拌して冷却（０℃
）したヒドラジン（１．４３g，４４．６mmol）をＴＨＦ（８０mL）に溶解した
ものに加えた。４５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃに投入し、水、飽和塩
化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留
去し、所望のモノアシルヒドラジド（５．３５g）を黄色固形生成物として得た
。
【００６０】
上記のモノアシルヒドラジド（５，３４g）とトリメチルオルトブチレート（
４．０７g，２７．５mmol）をジオキサン（１００mL）に溶解攪拌したものに、
メタンスルホン酸（１７８mg，１．８５mmol）を加えた。混合物を１０５℃まで
予備加熱した油槽に入れ、１５分間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥ
ｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾
燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状生成物を得た。この材料を、上記カルボン
酸（５．５４g，５．９９gおよび５．０６g）から同様の方法で調製した三種類
の他のバッチと合わせて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行い、２：
３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、粘稠な黄色ガラス状生成物２０．８gを得た
。この材料をＥｔ２Ｏに溶解し、徐々に蒸発させ、真空乾燥し、所望の１，３，
４−オキサジアゾール（１９．７g，８４％）を非晶質黄色固形生成物として得
た。Ｍｐ＝７８〜８２℃；300MHz １HNMR(CDCl3)δ8.97(d,1H),7.97(m,2H),7.59
-7.30(m,10H),7.12(d,2H),6.86(d,1H),6.79(d,2H),6.59(t,1H),5.09(m,1H),4.18
(t,2H),3.30(d,2H),2.94(t,2H),2.75(t,2H),2.34(s,3H),1.73(m,2H),0.95(t,3H)
;低分解能MS(ES+)m/e613(MH+)；ｖ Ｃ３８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４・0.5Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．４１；Ｈ，６．００；Ｎ，９．０１． 実測値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，６．０４；Ｎ，９．０１．
４．０７g，２７．５mmol）をジオキサン（１００mL）に溶解攪拌したものに、
メタンスルホン酸（１７８mg，１．８５mmol）を加えた。混合物を１０５℃まで
予備加熱した油槽に入れ、１５分間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥ
ｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾
燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状生成物を得た。この材料を、上記カルボン
酸（５．５４g，５．９９gおよび５．０６g）から同様の方法で調製した三種類
の他のバッチと合わせて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行い、２：
３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、粘稠な黄色ガラス状生成物２０．８gを得た
。この材料をＥｔ２Ｏに溶解し、徐々に蒸発させ、真空乾燥し、所望の１，３，
４−オキサジアゾール（１９．７g，８４％）を非晶質黄色固形生成物として得
た。Ｍｐ＝７８〜８２℃；300MHz １HNMR(CDCl3)δ8.97(d,1H),7.97(m,2H),7.59
-7.30(m,10H),7.12(d,2H),6.86(d,1H),6.79(d,2H),6.59(t,1H),5.09(m,1H),4.18
(t,2H),3.30(d,2H),2.94(t,2H),2.75(t,2H),2.34(s,3H),1.73(m,2H),0.95(t,3H)
;低分解能MS(ES+)m/e613(MH+)；ｖ Ｃ３８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４・0.5Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．４１；Ｈ，６．００；Ｎ，９．０１． 実測値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，６．０４；Ｎ，９．０１．
【００６１】例２ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジドと、トリエチルオルトプロピオネートから調製し、
所望な１，３，４−オキサジアゾール（８２％）を黄色フォーム状生成物として
得た。低分解能MS(ES+)m/e599(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.97(d,1H),7.97(m
,2H),7.59-7.31(m,10H),7.13(d,2H),6.87(d,1H),6.80(d,2H),6.59(t,1H),5.09(m
,1H),4.18(t,2H),3.30(d,2H),2.94(t,2H),2.81(m,2H),2.31(s,3H),1.31(t,3H)；
ｃ Ｃ３７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．１３；Ｈ，５．８１；Ｎ，９．２２． 実測値：Ｃ，７３．０６；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．８２．
５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジドと、トリエチルオルトプロピオネートから調製し、
所望な１，３，４−オキサジアゾール（８２％）を黄色フォーム状生成物として
得た。低分解能MS(ES+)m/e599(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.97(d,1H),7.97(m
,2H),7.59-7.31(m,10H),7.13(d,2H),6.87(d,1H),6.80(d,2H),6.59(t,1H),5.09(m
,1H),4.18(t,2H),3.30(d,2H),2.94(t,2H),2.81(m,2H),2.31(s,3H),1.31(t,3H)；
ｃ Ｃ３７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．１３；Ｈ，５．８１；Ｎ，９．２２． 実測値：Ｃ，７３．０６；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．８２．
【００６２】例３ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジドと、トリメチルオルトベンゾエートから調製し、所
望な１，３，４−オキサジアゾール（８５％）を黄色フォーム状生成物として得
た。低分解能MS(ES+)m/e647(MH+)；300MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.05(d,1H),7.98(m,4
H),7.61-7.31(m,13H),7.19(d,2H),6.94(d,1H),6.81(d,2H),6.60(t,1H),5.19(m,1
H),4.17(t,2H),3.38(d,2H),2.94(t,2H),2.34(s,3H).
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジドと、トリメチルオルトベンゾエートから調製し、所
望な１，３，４−オキサジアゾール（８５％）を黄色フォーム状生成物として得
た。低分解能MS(ES+)m/e647(MH+)；300MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.05(d,1H),7.98(m,4
H),7.61-7.31(m,13H),7.19(d,2H),6.94(d,1H),6.81(d,2H),6.60(t,1H),5.19(m,1
H),4.17(t,2H),3.38(d,2H),2.94(t,2H),2.34(s,3H).
【００６３】例４ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（２００mg，０．３７mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（４mL）に溶解攪
拌したものに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６mg，０．４１mmol）お
よび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７
７３mg，０．４０mmol）を加えた後、４−メチルモルホリン（９２mg，０．９１
mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、吉草酸ヒドラジド（５０mg，０．
４３mmol）を加えた。一晩攪拌した後、生成する粘稠な懸濁液を濾過し、集めた
固形生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥し、所望なジアシルヒドラジド（
１５７mg，６６％）を黄色固形生成物として得た。
５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（２００mg，０．３７mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（４mL）に溶解攪
拌したものに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６mg，０．４１mmol）お
よび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７
７３mg，０．４０mmol）を加えた後、４−メチルモルホリン（９２mg，０．９１
mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、吉草酸ヒドラジド（５０mg，０．
４３mmol）を加えた。一晩攪拌した後、生成する粘稠な懸濁液を濾過し、集めた
固形生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥し、所望なジアシルヒドラジド（
１５７mg，６６％）を黄色固形生成物として得た。
【００６４】
Ｐ２Ｏ５（１３７mg，０．９７mmol）をメタンスルホン酸（１．０４g，１０
．８mmol）に懸濁したものを、１時間攪拌した。この混合物に上記ジアシルヒド
ラジド（１２１mg，０．１９mmol）を加え、生成する混合物を７５℃に予熱した
油槽に入れた。混合物は徐々に均質になり、一晩放置した。室温まで冷却した後
、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２M Ｋ２ＣＯ３水溶液を攪拌したものに注
意しながら加えた。二層を分離し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせ
た有機層を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥し、減圧下にて蒸発乾固した。残
っている残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行い、１：３ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶出し、所望な１，３，４−オキサジアゾール（６８mg，５７％
）を黄色フォーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e627(MH+)；400MHz 1 HNMR(CDCl3)δ8.97(d,1H),7.97(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.12(d,2H),6.86(d,1H
),6.86(d,2H),6.79(d,2H),6.60(t,1H),5.09(m,1H),4.18(t,2H),3.30(d,2H),2.94
(t,2H),2.77(m,2H),2.36(s,3H),1.68(m,2H),1.33(m,2H),0.88(t,3H). 分析値 Ｃ３９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７４．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．８８． 実測値：Ｃ，７４．２０；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．４８．
．８mmol）に懸濁したものを、１時間攪拌した。この混合物に上記ジアシルヒド
ラジド（１２１mg，０．１９mmol）を加え、生成する混合物を７５℃に予熱した
油槽に入れた。混合物は徐々に均質になり、一晩放置した。室温まで冷却した後
、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２M Ｋ２ＣＯ３水溶液を攪拌したものに注
意しながら加えた。二層を分離し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせ
た有機層を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥し、減圧下にて蒸発乾固した。残
っている残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行い、１：３ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶出し、所望な１，３，４−オキサジアゾール（６８mg，５７％
）を黄色フォーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e627(MH+)；400MHz 1 HNMR(CDCl3)δ8.97(d,1H),7.97(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.12(d,2H),6.86(d,1H
),6.86(d,2H),6.79(d,2H),6.60(t,1H),5.09(m,1H),4.18(t,2H),3.30(d,2H),2.94
(t,2H),2.77(m,2H),2.36(s,3H),1.68(m,2H),1.33(m,2H),0.88(t,3H). 分析値 Ｃ３９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７４．２１；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．８８． 実測値：Ｃ，７４．２０；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．４８．
【００６５】例５ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸およびアセチルヒドラジドから例４に記載の方法によって調製した。
環化により、所望な１，３，４−オキサジアゾール（５２％）を黄色フォーム状
生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e585(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.98(
d,1H),7.96(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.14(d,2H),6.86(d,1H),6.80(d,2H),6.61(
t,1H),5.08(m,1H),4.18(t,2H),3.29(d,2H),2.94(t,2H),2.50(s,3H),2.35(s,3H).
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸およびアセチルヒドラジドから例４に記載の方法によって調製した。
環化により、所望な１，３，４−オキサジアゾール（５２％）を黄色フォーム状
生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e585(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.98(
d,1H),7.96(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.14(d,2H),6.86(d,1H),6.80(d,2H),6.61(
t,1H),5.08(m,1H),4.18(t,2H),3.29(d,2H),2.94(t,2H),2.50(s,3H),2.35(s,3H).
【００６６】例６ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（２４２mg，０．４３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL
）に溶解攪拌したものに、トリエチルアミン（１０９mg，１．０８mmol）を加え
た後、メトキシアセチルクロリド（５３mg，０．４９mmol）を加えた。一晩攪拌
した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、
ＭgＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残っている残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理を行い、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いてＥｔＯ
Ａｃで溶出し、所望なジアシルヒドラジド（１６１mg，５９％）を黄色固形生成
物として得た。
５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（２４２mg，０．４３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL
）に溶解攪拌したものに、トリエチルアミン（１０９mg，１．０８mmol）を加え
た後、メトキシアセチルクロリド（５３mg，０．４９mmol）を加えた。一晩攪拌
した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、
ＭgＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残っている残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理を行い、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いてＥｔＯ
Ａｃで溶出し、所望なジアシルヒドラジド（１６１mg，５９％）を黄色固形生成
物として得た。
【００６７】
上記ジアシルヒドラジド（１３０mg，０．２１mmol）を再使用可能な壁厚みの
耐圧試験管に入れ、クロロベンゼン（０．３mL）に攪拌懸濁した。ヘキサメチル
ジシラザン（２３０mg，１．４２mmol）および１Mテトラブチレートアンモニウ
ムフルオリドをＴＨＦ（１５μL，０．０１５mmol）に溶解したものを懸濁液に
加えた。反応容器を密封して、１３０℃に予熱した油槽に入れた。７２時間後、
混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムに移し、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンに続いて３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出した。ラジアルクロマトグラフィーを用いてシリカゲル上で更に精製し、所望
な１，２，４−オキサジアゾール（１９mg，１４％）を黄色フォーム状生成物と
して得た。低分解能MS(ES+)m/e615(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.00(d,1H),7.
99(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.13(d,2H),6.85(d,1H),6.79(d,2H),6.60(t,1H),5.
12(m,1H),4.58(s,2H),4.19(t,2H),3.38(s,3H),3.33(d,2H),2.96(t,2H),2.38(s,3
H).
耐圧試験管に入れ、クロロベンゼン（０．３mL）に攪拌懸濁した。ヘキサメチル
ジシラザン（２３０mg，１．４２mmol）および１Mテトラブチレートアンモニウ
ムフルオリドをＴＨＦ（１５μL，０．０１５mmol）に溶解したものを懸濁液に
加えた。反応容器を密封して、１３０℃に予熱した油槽に入れた。７２時間後、
混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムに移し、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンに続いて３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出した。ラジアルクロマトグラフィーを用いてシリカゲル上で更に精製し、所望
な１，２，４−オキサジアゾール（１９mg，１４％）を黄色フォーム状生成物と
して得た。低分解能MS(ES+)m/e615(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.00(d,1H),7.
99(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.13(d,2H),6.85(d,1H),6.79(d,2H),6.60(t,1H),5.
12(m,1H),4.58(s,2H),4.19(t,2H),3.38(s,3H),3.33(d,2H),2.96(t,2H),2.38(s,3
H).
【００６８】例７ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（１５８mg，０．２８mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL
）に溶解攪拌したものに、４−メチルモルホリン（３７mg，０．３７mmol）を加
えた後、シクロプロパンカルボニルクロリド（３５mg，０．３３mmol）を加えた
。生成するゼラチン状混合物を一晩攪拌し、濾過した。集めた固形材料をヘキサ
ンで洗浄した後、できるだけ少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥し、所望な
ジアシルヒドラジド（１６５mg，９４％）を黄色固形生成物として得た。
５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（１５８mg，０．２８mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL
）に溶解攪拌したものに、４−メチルモルホリン（３７mg，０．３７mmol）を加
えた後、シクロプロパンカルボニルクロリド（３５mg，０．３３mmol）を加えた
。生成するゼラチン状混合物を一晩攪拌し、濾過した。集めた固形材料をヘキサ
ンで洗浄した後、できるだけ少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥し、所望な
ジアシルヒドラジド（１６５mg，９４％）を黄色固形生成物として得た。
【００６９】
上記ジアシルヒドラジド（１４０mg，０．２２mmol）を例５に記載の方法で環
化して、所望な１，３，４−オキサジアゾール（６６ｍｇ，４９％）を黄色フォ
ーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e611(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)
δ8.94(d,1H),7.97(m,2H),7.97(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.12(d,2H),6.86(d,1H
),6.80(d,2H),6.60(t,1H),5.05(m,1H),4.18(t,2H),3.27(d,2H),2.94(t,2H),2.35
(s,3H),2.07(m,1H),1.27(m,2H),1.08(m,2H).
化して、所望な１，３，４−オキサジアゾール（６６ｍｇ，４９％）を黄色フォ
ーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e611(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)
δ8.94(d,1H),7.97(m,2H),7.97(m,2H),7.59-7.30(m,10H),7.12(d,2H),6.86(d,1H
),6.80(d,2H),6.60(t,1H),5.05(m,1H),4.18(t,2H),3.27(d,2H),2.94(t,2H),2.35
(s,3H),2.07(m,1H),1.27(m,2H),1.08(m,2H).
【００７０】例８ (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（２５４mg，０．４６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解攪
拌し、冷却（０℃）したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５
０mg，０．２４mmol）を加えた。１時間後、混合物を濾過し、減圧にて蒸発乾固
した。残っている残渣をピリジン（２mL）に溶解し、アセタミドキシム［Bedfor
d, C.D. et al., J. Med. Chem., (1986), Vol.29, 2174-2183に記載の方法で調
製した］（１４．５mg，０．２０mmol）をピリジン（１mL）に溶解したものを滴
加した。混合物を加熱還流し、一晩放置した。室温まで冷却した後、混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理を行い、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶出し、所望な１，２，４−オキサジアゾール（２０mg，１７％）を黄色フォー
ム状生成物として得た。低分解能ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５８５（ＭＨ＋）．
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（２５４mg，０．４６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解攪
拌し、冷却（０℃）したものに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５
０mg，０．２４mmol）を加えた。１時間後、混合物を濾過し、減圧にて蒸発乾固
した。残っている残渣をピリジン（２mL）に溶解し、アセタミドキシム［Bedfor
d, C.D. et al., J. Med. Chem., (1986), Vol.29, 2174-2183に記載の方法で調
製した］（１４．５mg，０．２０mmol）をピリジン（１mL）に溶解したものを滴
加した。混合物を加熱還流し、一晩放置した。室温まで冷却した後、混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理を行い、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶出し、所望な１，２，４−オキサジアゾール（２０mg，１７％）を黄色フォー
ム状生成物として得た。低分解能ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５８５（ＭＨ＋）．
【００７１】例９ (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（４９８mg，０．９１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）に溶解
攪拌したものに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２mg，０．９０mmol
）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（１７３mg，０．９０mmol）に続いて、４−メチルモルホリン（２３０mg，２．
２７mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、ブタンアミドキシム（１２４
mg，１．２１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解したものを加えた。混合物
を一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理を行い、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、所望なアシルアミドキシム（
４２３mg，７６％）を黄色固形生成物として得た。
３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（４９８mg，０．９１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）に溶解
攪拌したものに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２mg，０．９０mmol
）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（１７３mg，０．９０mmol）に続いて、４−メチルモルホリン（２３０mg，２．
２７mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、ブタンアミドキシム（１２４
mg，１．２１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解したものを加えた。混合物
を一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理を行い、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、所望なアシルアミドキシム（
４２３mg，７６％）を黄色固形生成物として得た。
【００７２】
上記アシルアミドキシム（１８５mg，０．２９mmol）を再使用可能な壁厚みの
耐圧試験管に入れ、ｐ−キシレン（１mL）に攪拌懸濁した。反応容器を密封して
、１２５℃に予熱した油槽に入れ、一晩放置した。混合物を室温まで冷却した後
、シリカゲルカラムに移し、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて１５：８５Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。ラジアルクロマトグラフィーを用いてシリカゲ
ル上で更に精製し、所望な１，２，４−オキサジアゾール（９５mg，５３％）を
黄色ガラス状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e635(MH+)；300MHz 1HNMR(C
DCl3)δ9.05(d,1H),7.97(m,2H),7.61-7.31(m,10H),7.11(d,2H),6.79(d,2H),6.71
(d,1H),6.60(t,1H),5.06(m,1H),4.18(t,2H),3.33(d,2H),2.94(t,2H),2.67(t,2H)
,2.35(s,3H),1.73(m,2H),0.93(t,3H). 分析値 Ｃ３８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．９５；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．０８． 実測値：Ｃ，７３．６７；Ｈ，５．９０；Ｎ，８．９７．
耐圧試験管に入れ、ｐ−キシレン（１mL）に攪拌懸濁した。反応容器を密封して
、１２５℃に予熱した油槽に入れ、一晩放置した。混合物を室温まで冷却した後
、シリカゲルカラムに移し、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて１５：８５Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。ラジアルクロマトグラフィーを用いてシリカゲ
ル上で更に精製し、所望な１，２，４−オキサジアゾール（９５mg，５３％）を
黄色ガラス状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e635(MH+)；300MHz 1HNMR(C
DCl3)δ9.05(d,1H),7.97(m,2H),7.61-7.31(m,10H),7.11(d,2H),6.79(d,2H),6.71
(d,1H),6.60(t,1H),5.06(m,1H),4.18(t,2H),3.33(d,2H),2.94(t,2H),2.67(t,2H)
,2.35(s,3H),1.73(m,2H),0.93(t,3H). 分析値 Ｃ３８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．９５；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．０８． 実測値：Ｃ，７３．６７；Ｈ，５．９０；Ｎ，８．９７．
【００７３】例１０ (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸と、メトキシアセタミドキシムから調製し、所望な１，２，４
−オキサジアゾール（３１％）を黄色フォーム状生成物として得た。低分解能MS
(ES+)m/e615(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.06(d,1H),7.97(m,2H),7.60-7.29(m
,10H),7.13(d,2H),6.80(d,2H),6.69(d,1H),6.60(t,1H),5.10(m,1H),4.55(s,2H),
4.18(t,2H),3.49(s,3H),3.35(m,2H),2.95(t,2H),2.35(s,3H). 分析値 Ｃ３７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７１．２５；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．９８． 実測値：Ｃ，７１．００；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．６１．
３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸と、メトキシアセタミドキシムから調製し、所望な１，２，４
−オキサジアゾール（３１％）を黄色フォーム状生成物として得た。低分解能MS
(ES+)m/e615(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.06(d,1H),7.97(m,2H),7.60-7.29(m
,10H),7.13(d,2H),6.80(d,2H),6.69(d,1H),6.60(t,1H),5.10(m,1H),4.55(s,2H),
4.18(t,2H),3.49(s,3H),3.35(m,2H),2.95(t,2H),2.35(s,3H). 分析値 Ｃ３７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７１．２５；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．９８． 実測値：Ｃ，７１．００；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．６１．
【００７４】例１１ (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸と、プロパンアミドキシムから調製し、所望な１，２，４−オ
キサジアゾール（４５％）を黄色フォーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+ )m/e599(MH+)；300MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.05(d,1H),7.97(m,2H),7.60-7.29(m,10H
),7.12(d,2H),6.80(d,2H),6.69(d,1H),6.60(t,1H),5.06(m,1H),4.17(t,2H),3.33
(d,2H),2.94(t,2H),2.74(q,2H),2.34(s,3H),1.30(t,3H).
３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸と、プロパンアミドキシムから調製し、所望な１，２，４−オ
キサジアゾール（４５％）を黄色フォーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+ )m/e599(MH+)；300MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.05(d,1H),7.97(m,2H),7.60-7.29(m,10H
),7.12(d,2H),6.80(d,2H),6.69(d,1H),6.60(t,1H),5.06(m,1H),4.17(t,2H),3.33
(d,2H),2.94(t,2H),2.74(q,2H),2.34(s,3H),1.30(t,3H).
【００７５】例１２ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（５０１mg，０．９２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解
攪拌したものに、イソ酪酸ヒドラジド（１１２mg，１．１０mmol）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１３６mg，１．０１mmol）およびトリエチルアミ
ン（２３３mg，２．３０mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１１g，
１．１０１mmol）を加えた。黄色沈澱が形成した。混合物を一晩攪拌した後、濾
過して、集めた固形生成物を真空乾燥して、所望なジアシルヒドラジド（１．２
９g，１００％）を黄色固形生成物として得た。
５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（５０１mg，０．９２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解
攪拌したものに、イソ酪酸ヒドラジド（１１２mg，１．１０mmol）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１３６mg，１．０１mmol）およびトリエチルアミ
ン（２３３mg，２．３０mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１１g，
１．１０１mmol）を加えた。黄色沈澱が形成した。混合物を一晩攪拌した後、濾
過して、集めた固形生成物を真空乾燥して、所望なジアシルヒドラジド（１．２
９g，１００％）を黄色固形生成物として得た。
【００７６】
上記ジアシルヒドラジド（２６１mg，０．３６mmol）およびLawesson試薬（２
９０mg，０．７２mmol）を、トルエン（５mL）中で４時間還流した。混合物を室
温まで冷却した後、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行い、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（１：１０〜１：１）で溶出した。次いで、単離した半精製材料を塩
基性アルミナカラムに装填し、１００：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶出し、所
望な１，３，４−チアジアゾール（６２mg，２７％）を赤褐色フォーム状生成物
として得た。低分解能MS(ES+)m/e628(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.04(d,1H),
7.90(dd,2H),7.52(d,2H),7.48(d,1H),7.40-7.30(m,7H),7.25(d,2H),6.75(d,2H),
6.65(d,1H),6.50(t,1H),5.10(m,1H),4.10(t,2H),3.35-3.10(m,3H),2.9(t,2H),2.
35(s,3H),1.32(t,6H).
９０mg，０．７２mmol）を、トルエン（５mL）中で４時間還流した。混合物を室
温まで冷却した後、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行い、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（１：１０〜１：１）で溶出した。次いで、単離した半精製材料を塩
基性アルミナカラムに装填し、１００：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶出し、所
望な１，３，４−チアジアゾール（６２mg，２７％）を赤褐色フォーム状生成物
として得た。低分解能MS(ES+)m/e628(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.04(d,1H),
7.90(dd,2H),7.52(d,2H),7.48(d,1H),7.40-7.30(m,7H),7.25(d,2H),6.75(d,2H),
6.65(d,1H),6.50(t,1H),5.10(m,1H),4.10(t,2H),3.35-3.10(m,3H),2.9(t,2H),2.
35(s,3H),1.32(t,6H).
【００７７】例１３ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸と酪酸ヒドラジドから調製した。環化により、所望な１，３，
４−チアジアゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e629(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3 )δ9.50および8.88(d,回転異性体),7.80(bd,2H),7.60-7.40(m,10H),7.20-7.05(m
,2H),6.95-6.75(m,3H),6.65-6.55(m,1H),5.50および5.40(q,1H回転異性体),4.25
(m,2H),3.30-3.15(m,2H),2.90(t,2H),2.90-2.80(m,2H),2.3(s,3H),1.65(p,2H),0
.85(t,3H).
５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸と酪酸ヒドラジドから調製した。環化により、所望な１，３，
４−チアジアゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e629(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3 )δ9.50および8.88(d,回転異性体),7.80(bd,2H),7.60-7.40(m,10H),7.20-7.05(m
,2H),6.95-6.75(m,3H),6.65-6.55(m,1H),5.50および5.40(q,1H回転異性体),4.25
(m,2H),3.30-3.15(m,2H),2.90(t,2H),2.90-2.80(m,2H),2.3(s,3H),1.65(p,2H),0
.85(t,3H).
【００７８】例１４ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸とプロピオン酸ヒドラジドから調製した。環化により、所望な１，３
，４−チアジアゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e601(MH+)；400MHz 1HNMR(CDC
l3)δ9.06(d,1H),7.90(dd,2H),7.62-7.38(m,10H),7.20(d,2H),6.82(d,2H),6.70(
d,1H),6.58(t,1H),5.2(m,1H),4.18(t,2H),3.42-3.25(m,2H),2.9(t,2H),2.7(s,3H
),2.35(s,3H).
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸とプロピオン酸ヒドラジドから調製した。環化により、所望な１，３
，４−チアジアゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e601(MH+)；400MHz 1HNMR(CDC
l3)δ9.06(d,1H),7.90(dd,2H),7.62-7.38(m,10H),7.20(d,2H),6.82(d,2H),6.70(
d,1H),6.58(t,1H),5.2(m,1H),4.18(t,2H),3.42-3.25(m,2H),2.9(t,2H),2.7(s,3H
),2.35(s,3H).
【００７９】例１５ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−メチル−１，３，４−トリアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（１９７mg，０．３５mmol）をＴＨＦ（５mL）に溶
解攪拌し、冷却（０℃）したものに、エチルアセトイミデート塩酸塩（５１mg，
０．４１mmol）に続いてトリエチルアミン（４７mg，０．４７mmol）を加えた。
１．５時間後、混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し
、ＭgＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残っている残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理を行い、ＥｔＯＡｃに続いて５：９５MｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２で溶出し、所望なアシルアミドラゾン（１５mg，７３％）を黄色フォー
ム状生成物として得た。
５−メチル−１，３，４−トリアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（１９７mg，０．３５mmol）をＴＨＦ（５mL）に溶
解攪拌し、冷却（０℃）したものに、エチルアセトイミデート塩酸塩（５１mg，
０．４１mmol）に続いてトリエチルアミン（４７mg，０．４７mmol）を加えた。
１．５時間後、混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し
、ＭgＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残っている残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理を行い、ＥｔＯＡｃに続いて５：９５MｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２で溶出し、所望なアシルアミドラゾン（１５mg，７３％）を黄色フォー
ム状生成物として得た。
【００８０】
上記アシルアミドラゾン（１５０mg，０．２５mmol）を再使用可能な壁厚みの
耐圧試験管に入れ、ｐ−キシレン（１．５mL）に攪拌懸濁した。反応容器を密封
して、１２０℃に予熱した油槽に入れ、一晩放置した。混合物を室温まで冷却し
た後、シリカゲルカラムに移し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて３：２Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。ラジアルクロマトグラフィーを用いてシリカゲ
ル上で更に精製し、所望な１，２，４−トリアゾール（１０３mg，７１％）を黄
色固形生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e584(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)
δ8.92(d,1H),7.96(m,2H),7.58-7.31(m,10H),7.10(d,2H),6.78(d,2H),6.63(d,1H
),6.55(t,1H),4.95(m,1H),4.13(m,2H),3.33(m,1H),3.20(m,1H),2.93(m,2H),2.50
(s,3H),2.34(s,3H).
耐圧試験管に入れ、ｐ−キシレン（１．５mL）に攪拌懸濁した。反応容器を密封
して、１２０℃に予熱した油槽に入れ、一晩放置した。混合物を室温まで冷却し
た後、シリカゲルカラムに移し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて３：２Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。ラジアルクロマトグラフィーを用いてシリカゲ
ル上で更に精製し、所望な１，２，４−トリアゾール（１０３mg，７１％）を黄
色固形生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e584(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)
δ8.92(d,1H),7.96(m,2H),7.58-7.31(m,10H),7.10(d,2H),6.78(d,2H),6.63(d,1H
),6.55(t,1H),4.95(m,1H),4.13(m,2H),3.33(m,1H),3.20(m,1H),2.93(m,2H),2.50
(s,3H),2.34(s,3H).
【００８１】例１６ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
５−プロピル−１，３，４−トリアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（２０７mg，０．３７mmol）およびエチルブチルイ
ミデート塩酸塩（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から、例１５に記載の方法によ
って調製した。環化により、所望な１，３，４−トリアゾール（７８％）を黄色
フォーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e612(MH+)；300MHz 1HNMR(CDC
l3)δ8.92(d,1H),7.96(m,2H),7.59-7.39(m,10H),7.09(d,2H),6.77(d,2H),6.65(d
,1H),6.56(t,1H),4.97(m,1H),4.16(t,2H),3.28(m,2H),2.93(t,2H),2.74(t,2H),2
.34(s,3H),1.80(m,2H),0.98(s,3H). 分析値 Ｃ３９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．５３；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．２８． 実測値：Ｃ，７３．８８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１０．９１．
５−プロピル−１，３，４−トリアゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸ヒドラジド（２０７mg，０．３７mmol）およびエチルブチルイ
ミデート塩酸塩（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から、例１５に記載の方法によ
って調製した。環化により、所望な１，３，４−トリアゾール（７８％）を黄色
フォーム状生成物として得た。低分解能MS(ES+)m/e612(MH+)；300MHz 1HNMR(CDC
l3)δ8.92(d,1H),7.96(m,2H),7.59-7.39(m,10H),7.09(d,2H),6.77(d,2H),6.65(d
,1H),6.56(t,1H),4.97(m,1H),4.16(t,2H),3.28(m,2H),2.93(t,2H),2.74(t,2H),2
.34(s,3H),1.80(m,2H),0.98(s,3H). 分析値 Ｃ３９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，７３．５３；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．２８． 実測値：Ｃ，７３．８８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１０．９１．
【００８２】例１７ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
４−エチル−１，３−オキサゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（５０１mg，０．９２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）に溶解
攪拌したものに、２−アミノブタノール（２７３mg，３．０６mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（４１４mg，３．０６mmol）およびトリエチルアミン
（５１１mg，５．０５mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４０mg，３．
３４mmol）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗
浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理を行い、４０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出し、所望
なアミド（１．３２g，７７％）を黄色固形生成物として得た。
４−エチル−１，３−オキサゾール 例１に記載の中間体(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４
−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸（５０１mg，０．９２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）に溶解
攪拌したものに、２−アミノブタノール（２７３mg，３．０６mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（４１４mg，３．０６mmol）およびトリエチルアミン
（５１１mg，５．０５mmol）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４０mg，３．
３４mmol）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗
浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理を行い、４０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出し、所望
なアミド（１．３２g，７７％）を黄色固形生成物として得た。
【００８３】
上記アミド（１．３２g，２．１４mmol）および４−メチルモルホリン（１．
００g，８．５６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解したものを、ＭgＳＯ４上で乾燥し
、濾過した。セライト（０．５０g）を溶液に加え、５分間攪拌した後、混合物
をＴＰＡＰ（０．１８８g，０．５３５mmol）で処理した。反応を５分間攪拌し
た後、シリカ３″の最上部にセライト３″からなるパッドを介して濾過し、ＣＨ ２ Ｃｌ２で溶出した。溶媒を減圧留去し、所望なアルデヒド（２４７mg，１９％
）を得た。
００g，８．５６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解したものを、ＭgＳＯ４上で乾燥し
、濾過した。セライト（０．５０g）を溶液に加え、５分間攪拌した後、混合物
をＴＰＡＰ（０．１８８g，０．５３５mmol）で処理した。反応を５分間攪拌し
た後、シリカ３″の最上部にセライト３″からなるパッドを介して濾過し、ＣＨ ２ Ｃｌ２で溶出した。溶媒を減圧留去し、所望なアルデヒド（２４７mg，１９％
）を得た。
【００８４】
ヨウ素（２０３mg，０．８０mmol）、トリフェニルホスフィン（２１０mg，０
．８０mmol）およびトリエチルアミン（１６２mg，１．６０mmol）をＣＨ２Ｃｌ ２ （５mL）に溶解したものを、５分間攪拌した。この混合物に、上記アルデヒド
（２４７mg，０４０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解したものを加えた。１
．５時間攪拌した後、混合物をＮａ２Ｓ３Ｏ３の飽和溶液に投入した。層を分離
し、水層を更にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭgＳＯ４上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製材料をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理を行い、３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、所望なオキサゾール（４０
mg，１７％）を得た。低分解能MS(ES+)m/e620(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.9
7(d,1H),7.92(d,2H),7.59(d,2H),7.5(t,1H),7.44-7.39(m,7H),7.29(t,1H),7.02(
d,2H),6.71(d,3H),6.48(t,1H),4.84(q,1H),4.12(t,2H),3.21(m,1H),2.90(t,2H),
2.46(q,2H),2.29(s,3H),1.98(t,3H).
．８０mmol）およびトリエチルアミン（１６２mg，１．６０mmol）をＣＨ２Ｃｌ ２ （５mL）に溶解したものを、５分間攪拌した。この混合物に、上記アルデヒド
（２４７mg，０４０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解したものを加えた。１
．５時間攪拌した後、混合物をＮａ２Ｓ３Ｏ３の飽和溶液に投入した。層を分離
し、水層を更にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭgＳＯ４上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製材料をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理を行い、３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、所望なオキサゾール（４０
mg，１７％）を得た。低分解能MS(ES+)m/e620(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ8.9
7(d,1H),7.92(d,2H),7.59(d,2H),7.5(t,1H),7.44-7.39(m,7H),7.29(t,1H),7.02(
d,2H),6.71(d,3H),6.48(t,1H),4.84(q,1H),4.12(t,2H),3.21(m,1H),2.90(t,2H),
2.46(q,2H),2.29(s,3H),1.98(t,3H).
【００８５】例１８ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
４−イソプロピル−１，３−オキサゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸およびバリノールから調製した。ＴＰＡＰ酸化および環化により、所
望なオキサゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e612(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)
δ9.02(d,1H),7.96(dd,2H),7.59(d,2H),7.49(d,1H),7.44-7.39(m,6H),7.29(t,1H
),7.2(s,1H),2.93(t,2H),2.79(p,1H),2.35(s,3H),1.98(dd,6H). 分析値 Ｃ３９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についての計算値： Ｃ，７６．５７；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．８７． 実測値：Ｃ，７６．８２；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．６６．
４−イソプロピル−１，３−オキサゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸およびバリノールから調製した。ＴＰＡＰ酸化および環化により、所
望なオキサゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e612(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)
δ9.02(d,1H),7.96(dd,2H),7.59(d,2H),7.49(d,1H),7.44-7.39(m,6H),7.29(t,1H
),7.2(s,1H),2.93(t,2H),2.79(p,1H),2.35(s,3H),1.98(dd,6H). 分析値 Ｃ３９Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についての計算値： Ｃ，７６．５７；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．８７． 実測値：Ｃ，７６．８２；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．６６．
【００８６】例１９ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
４−プロピル−１，３−オキサゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸および２−アミノペンタノールから調製した。ＴＰＡＰ酸化および環
化により、所望なオキサゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e612(MH+)；400MHz 1 HNMR(CDCl3)δ9.02(d,1H),7.97(dd,2H),7.59(d,2H),7.52-7.39(m,9H),7.29(t,1H
),7.07(d,2H),6.78(dd,3H),6.54(t,1H),4.91(q,1H),4.18(t,2H),3.26(dd,2H),2.
93(t,2H),2.45(t,2H),2.42(s,3H),0.90(t,3H).
４−プロピル−１，３−オキサゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸および２−アミノペンタノールから調製した。ＴＰＡＰ酸化および環
化により、所望なオキサゾールを得た。低分解能MS(ES+)m/e612(MH+)；400MHz 1 HNMR(CDCl3)δ9.02(d,1H),7.97(dd,2H),7.59(d,2H),7.52-7.39(m,9H),7.29(t,1H
),7.07(d,2H),6.78(dd,3H),6.54(t,1H),4.91(q,1H),4.18(t,2H),3.26(dd,2H),2.
93(t,2H),2.45(t,2H),2.42(s,3H),0.90(t,3H).
【００８７】例２０ (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−メ チル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}−
４−プロピル−１，３−オキサゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸およびセリンメチルエステルから調製した。Swernの方法による酸化[
Mancuso, A.J., Huang, S.L., Swern, D., J. Org. Chem., (1978), Vol.43, 24
80-2482]、および環化により、所望なオキサゾール（５０％）を得た。低分解能
MS(ES+)m/e628(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.04(d,1H),7.96(dd,2H),7.60-7.2
7(m,13H),7.11(d,2H),6.81-6.75(m,4H),6.57(t,1H),5.03(q,1H),4.19(t,2H),3.9
1(s,3H),3.31(t,2H),2.94(t,2H).
４−プロピル−１，３−オキサゾール 例１に記載の(２Ｓ)−[（２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−３−{４−[２−
(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸およびセリンメチルエステルから調製した。Swernの方法による酸化[
Mancuso, A.J., Huang, S.L., Swern, D., J. Org. Chem., (1978), Vol.43, 24
80-2482]、および環化により、所望なオキサゾール（５０％）を得た。低分解能
MS(ES+)m/e628(MH+)；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ9.04(d,1H),7.96(dd,2H),7.60-7.2
7(m,13H),7.11(d,2H),6.81-6.75(m,4H),6.57(t,1H),5.03(q,1H),4.19(t,2H),3.9
1(s,3H),3.31(t,2H),2.94(t,2H).
【００８８】結合分析法
試験化合物を、Nichols, J.S., Parks, D.J., Consler, T.G., and Blanchard
, S.G., Anal.Biochem., (1998), Vol.257, pp 112-119に記載の方法で、ヒトＰ
ＰＡＲ−γ受容体リガンド結合ドメインへの結合について分析した。上記の例１
〜２０のそれぞれは、この結合分析においてｐＫｉ＞５であった。
, S.G., Anal.Biochem., (1998), Vol.257, pp 112-119に記載の方法で、ヒトＰ
ＰＡＲ−γ受容体リガンド結合ドメインへの結合について分析した。上記の例１
〜２０のそれぞれは、この結合分析においてｐＫｉ＞５であった。
【００８９】
ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δについての典型的結合分析は、Xu et al., M
ol. Cell (1999), Vol.3, pp 397-403に記載されている。
ol. Cell (1999), Vol.3, pp 397-403に記載されている。
【００９０】
ＣＶ−１細胞を、１０％ウシ胎児血清および２mMグルタミンを補足したＤＭＥ
高グルコース培地(Irvine Scientific)に保持した。細胞を、１０％炭でストリ
ッピングしたウシ胎児血清を補足したＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地(Gibco)中で３
日間分裂した後、回収した。細胞を、１０％炭でストリッピングしたウシ胎児血
清を補足したＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地(Gibco)中で回収し、計数した。細胞を
、２４，０００個／ウェルの密度で９６穴プレートに接種し、５％ＣＯ２および
３７℃で一晩インキュベーションした。細胞を、２ng ＰＳＧ５ＧＡＬ４−ヒト
ＰＰＡＲ−γ、８ng ＵＡＳ−ｔｋ−ＳＰＡＰ、２５ng β−ｇａｌ、４５ng pBl
uescriptのウェル当たりのＤＮＡ量を用いるLipofectamineプロトコール(Gibco)
に基づいて６〜２０時間トランスフェクションした。Lehmann, J.M. et al., J.
Biol. Chem., (1995), Vol.270, pp 12953-12956、およびBrown, P.J. et al.,
Chem. Biol., (1997), Vol.4, pp 909-918を参照されたい。細胞を、５％ＣＯ
２および３７℃で一晩インキュベーションした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１
０mMに可溶化した。次に、試験化合物を、１０％脱脂し、炭ストリッピングし、
６０℃で３０分間熱不活性化したウシ胎児血清(Sigma)、２mMグルタミンおよびP
en-Strepを補足したＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地(Gibco)中で１ｅ−５M〜１ｅ−１
０Mまで連続希釈した。試験化合物を希釈したこの培地は、１００nMロジグリタ
ゾンも含んでいた。これらの試験化合物希釈物を、トランスフェクション培地を
吸引した後、１００μL／ウェルずつトランスフェクションした細胞プレートに
加えた。ＤＭＳＯコントロールおよび１マイクロモルロジグリタゾンコントロー
ルを、それぞれの細胞プレートに加えた。細胞を、５％ＣＯ２および３７℃で一
晩インキュベーションした。細胞を、２５μLの０．５％TritonX-100を用いてリ
ーシスした。それぞれの母プレートから、２個の娘プレートを作成した。一方の
娘には、２００μL／ウェルＳＰＡＰ基質(Sigma 104)を入れ、他方の娘プレート
には２００μL／ウェルβ−ｇａｌ基質(Sigma N-1127)を入れた。発現したなら
ば、細胞プレートを４０５nMで読取った。ＳＰＡＰデーターをβ−ｇａｌに対し
て規格化し、トランス活性化の最大阻害率を１マイクロモルロジグリタゾンポジ
ティブコントロールに対して計算した。上記例１〜２０のそれぞれは、このＰＰ
ＡＲ−γ細胞に基づいたレポーター遺伝子分析法で１００nMロジグリタゾンによ
るトランス活性化の阻害は＞５０％であった。
高グルコース培地(Irvine Scientific)に保持した。細胞を、１０％炭でストリ
ッピングしたウシ胎児血清を補足したＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地(Gibco)中で３
日間分裂した後、回収した。細胞を、１０％炭でストリッピングしたウシ胎児血
清を補足したＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地(Gibco)中で回収し、計数した。細胞を
、２４，０００個／ウェルの密度で９６穴プレートに接種し、５％ＣＯ２および
３７℃で一晩インキュベーションした。細胞を、２ng ＰＳＧ５ＧＡＬ４−ヒト
ＰＰＡＲ−γ、８ng ＵＡＳ−ｔｋ−ＳＰＡＰ、２５ng β−ｇａｌ、４５ng pBl
uescriptのウェル当たりのＤＮＡ量を用いるLipofectamineプロトコール(Gibco)
に基づいて６〜２０時間トランスフェクションした。Lehmann, J.M. et al., J.
Biol. Chem., (1995), Vol.270, pp 12953-12956、およびBrown, P.J. et al.,
Chem. Biol., (1997), Vol.4, pp 909-918を参照されたい。細胞を、５％ＣＯ
２および３７℃で一晩インキュベーションした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１
０mMに可溶化した。次に、試験化合物を、１０％脱脂し、炭ストリッピングし、
６０℃で３０分間熱不活性化したウシ胎児血清(Sigma)、２mMグルタミンおよびP
en-Strepを補足したＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地(Gibco)中で１ｅ−５M〜１ｅ−１
０Mまで連続希釈した。試験化合物を希釈したこの培地は、１００nMロジグリタ
ゾンも含んでいた。これらの試験化合物希釈物を、トランスフェクション培地を
吸引した後、１００μL／ウェルずつトランスフェクションした細胞プレートに
加えた。ＤＭＳＯコントロールおよび１マイクロモルロジグリタゾンコントロー
ルを、それぞれの細胞プレートに加えた。細胞を、５％ＣＯ２および３７℃で一
晩インキュベーションした。細胞を、２５μLの０．５％TritonX-100を用いてリ
ーシスした。それぞれの母プレートから、２個の娘プレートを作成した。一方の
娘には、２００μL／ウェルＳＰＡＰ基質(Sigma 104)を入れ、他方の娘プレート
には２００μL／ウェルβ−ｇａｌ基質(Sigma N-1127)を入れた。発現したなら
ば、細胞プレートを４０５nMで読取った。ＳＰＡＰデーターをβ−ｇａｌに対し
て規格化し、トランス活性化の最大阻害率を１マイクロモルロジグリタゾンポジ
ティブコントロールに対して計算した。上記例１〜２０のそれぞれは、このＰＰ
ＡＲ−γ細胞に基づいたレポーター遺伝子分析法で１００nMロジグリタゾンによ
るトランス活性化の阻害は＞５０％であった。
【００９１】
ＰＰＡＲ−α細胞に基づいたレポーター分析法は、ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲ−
γの代わりにＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲ−αと、ロジグリタゾンの代わりに２−(
４−(２−(１−ヘプチル−３−(４−フルオロフェニル）ウレイド）エチル）フ
ェノキシ)−２−メチルプロピオン酸を用いることを除き、ＰＰＡＲ−γについ
て記載した通りであった。
γの代わりにＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲ−αと、ロジグリタゾンの代わりに２−(
４−(２−(１−ヘプチル−３−(４−フルオロフェニル）ウレイド）エチル）フ
ェノキシ)−２−メチルプロピオン酸を用いることを除き、ＰＰＡＲ−γについ
て記載した通りであった。
【００９２】
ＰＰＡＲ−δ細胞に基づいたレポーター分析法は、ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲ−
αの代わりにＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲ−δと、２−(４−(２−(１−ヘプチル−
３−(４−フルオロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ)−２−メチルプロ
ピオン酸を作動薬として用いることを除き、ＰＰＡＲ−αについて記載した通り
であった。
αの代わりにＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲ−δと、２−(４−(２−(１−ヘプチル−
３−(４−フルオロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ)−２−メチルプロ
ピオン酸を作動薬として用いることを除き、ＰＰＡＲ−αについて記載した通り
であった。
【００９３】脂肪細胞分化分析法
継代２２を下回るＣ３Ｈ１０Ｔ１／２クローン８ネズミ繊維芽細胞(American
Type Culture Collection)を、１０％ウシ胎児血清および１００単位／mLのペニ
シリンＧおよび１００μg／mLのストレプトマイシンを補足したDulbecco改良Eag
le培地(Life Technologies, Inc.)に保持した。９６穴マイクロタイタープレー
トで継代から１日後（１２．５×１０３個／cm２）、細胞を１５０nMロジグリタ
ゾンに１マイクロモルインスリンと１マイクロモル９−シス−レチン酸(Sigma,
セントルイス, ミズーリー)を加えたもので処理した。ビヒクルまたは試験化合
物であって、ＤＭＳＯに１０mMとなるように可溶化した後、１ｅ−５M〜１ｅ−
１０Mまで培地中で連続希釈したものを加えた。７日後、細胞を０．０１％ジギ
トニン(Sigma, セントルイス, ミズーリー)でリーシスし、脂質形成活性をグリ
セロール−トリグリセリド（GPO-Trinder）キット（337-B, Sigma, セントルイ
ス, ミズーリー）を用いて総トリグリセリドを測定することによって決定した。
混合物を３７℃で２時間インキュベーションし、５５０nmでの吸光度を測定した
。脂質形成の最大阻害率は、ビヒクル処理細胞に対して計算した。上記例１〜２
０のそれぞれは、この脂肪細胞分化分析法における１５０nMロジグリタゾンによ
って誘発される脂質形成の阻害率は＞５０％であった。
Type Culture Collection)を、１０％ウシ胎児血清および１００単位／mLのペニ
シリンＧおよび１００μg／mLのストレプトマイシンを補足したDulbecco改良Eag
le培地(Life Technologies, Inc.)に保持した。９６穴マイクロタイタープレー
トで継代から１日後（１２．５×１０３個／cm２）、細胞を１５０nMロジグリタ
ゾンに１マイクロモルインスリンと１マイクロモル９−シス−レチン酸(Sigma,
セントルイス, ミズーリー)を加えたもので処理した。ビヒクルまたは試験化合
物であって、ＤＭＳＯに１０mMとなるように可溶化した後、１ｅ−５M〜１ｅ−
１０Mまで培地中で連続希釈したものを加えた。７日後、細胞を０．０１％ジギ
トニン(Sigma, セントルイス, ミズーリー)でリーシスし、脂質形成活性をグリ
セロール−トリグリセリド（GPO-Trinder）キット（337-B, Sigma, セントルイ
ス, ミズーリー）を用いて総トリグリセリドを測定することによって決定した。
混合物を３７℃で２時間インキュベーションし、５５０nmでの吸光度を測定した
。脂質形成の最大阻害率は、ビヒクル処理細胞に対して計算した。上記例１〜２
０のそれぞれは、この脂肪細胞分化分析法における１５０nMロジグリタゾンによ
って誘発される脂質形成の阻害率は＞５０％であった。
【００９４】
このデーターは、本発明のＰＰＡＲ−γが体重増加または脂肪増加を引起さな
いことを示唆している。
いことを示唆している。
【００９５】実験的動物プロトコール
齢および体重を合わせた雄ZDF/GMI fa/faラット(Genetic Models)を、７２°
Ｆおよび５０％相対湿度で、１２時間明および暗サイクルで収容した。週齢の８
週目に開始して、動物に経口胃管栄養法によって一日二回例２の化合物１５０mg
／kgを投与した。２週間後、動物をイソフルオランで麻酔し、心臓穿刺によって
採血し、グルコース、トリグリセリド、およびエステル化していない遊離脂肪酸
（ＮＥＦＡ）の非絶食測定値を得た。データーを、処理群当たり１０匹の動物に
ついて行った実験から平均および標準誤差（ＳＥＭ）として計算した。パーソナ
ルコンピューター上でエクセルを用いてＰ値を計算するため、ツーテイルドテス
ト(two-tailed tests)を行った。この研究は、実験動物保護の原理(NIH公表番号
86-23, 1985年改訂)、および動物の保護および使用についての企業の政策、およ
び実施の関連規約を用いて編纂した。
Ｆおよび５０％相対湿度で、１２時間明および暗サイクルで収容した。週齢の８
週目に開始して、動物に経口胃管栄養法によって一日二回例２の化合物１５０mg
／kgを投与した。２週間後、動物をイソフルオランで麻酔し、心臓穿刺によって
採血し、グルコース、トリグリセリド、およびエステル化していない遊離脂肪酸
（ＮＥＦＡ）の非絶食測定値を得た。データーを、処理群当たり１０匹の動物に
ついて行った実験から平均および標準誤差（ＳＥＭ）として計算した。パーソナ
ルコンピューター上でエクセルを用いてＰ値を計算するため、ツーテイルドテス
ト(two-tailed tests)を行った。この研究は、実験動物保護の原理(NIH公表番号
86-23, 1985年改訂)、および動物の保護および使用についての企業の政策、およ
び実施の関連規約を用いて編纂した。
【００９６】
コントロール 例１ク゛ルコース
(mg/dL) 313 ± 143 201 ± 13 (P<0.05)トリク゛リセリト゛
(mg/dL) 1507 ± 143 734 ± 102 (P<0.005)
遊離脂肪酸 (mEq/L) 1.48 ± 0.09 1.14 ± 0.06 (P<0.005)
【００９７】
これらのデーターは、本発明のＰＰＡＲ−γキットが糖尿病、肥満症、代謝症
候群、グルコース寛容減損、Ｘ症候群、および脂質異常症の治療に有用である可
能性がある。
候群、グルコース寛容減損、Ｘ症候群、および脂質異常症の治療に有用である可
能性がある。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00
3/04 3/04
3/10 3/10
9/00 9/00
Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12
417/12 417/12
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ジェフリー、エドモンド、コブ
アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ
ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ
ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、
ドライブ、グラクソスミスクライン内
(72)発明者 ミラード、ハースト、ランバート、ザ、サ
ード
アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ
ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ
ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、
ドライブ、グラクソスミスクライン内
(72)発明者 マイケル、バンス、ミルバーン
アメリカ合衆国ノースカロライナ州、モー
リスビル、フィールドブルック、コート、
111
(72)発明者 バリー、ジョージ、シェアラー
アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ
ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ
ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、
ドライブ、グラクソスミスクライン内
Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03
BA03 BA08 BA11 BB01 BC01
4C063 AA01 BB08 CC52 CC58 CC67
DD41 DD52 EE01
4C084 AA17 BA44 CA59 NA14 ZA362
ZA702 ZC212 ZC352
4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC71
BC85 GA07 GA09 GA10 GA16
MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA70
ZC21 ZC35
【要約の続き】
は−ＣＯ２ＣＨ３である）の化合物、またはそれらの薬
学上許容可能な塩または溶媒和物である。
Claims (20)
- 【請求項１】 下式(I)： 【化１】 （式中、 ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり、 Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブ
チル、フェニル、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である） もしくは、下式(II)： 【化２】 （式中、 ＸはＣまたはＮであり、 Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、また
は−ＣＯ２ＣＨ３である） の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項２】 ＰＰＡＲγ拮抗薬である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{５−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−メチル−１，３，４−トリアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−トリアゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−エチル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−イソプロピル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−プロピル−１，３−オキサゾール、 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾール、および それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物 からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 (Ｓ)−{{２−[１−(２−ベンゾイルフェニル）アミノ]−２−{４−[２−(５−
メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル}
−５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール、および それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物 からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項２に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる、ＰＰＡ
Ｒγ依存性疾患または症状を予防または治療する方法。 - 【請求項６】 前記疾患または症状が、糖尿病、肥満症、代謝性症候群、グルコース寛容減損
、Ｘ症候群、および、脂質異常症(dysplidemia)のような循環器疾患からなる群
より選択される、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 前記疾患または症状が、糖尿病、および、ジスプリデミア(dysplidemia)のよ
うな循環器疾患からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 ＰＰＡＲ作動薬を化学修飾して、 ａ）この作動薬と受容体活性化に関与するチロシンまたはヒスチジンの間の水
素結合の形成を防止し、および／または ｂ）受容体活性化に関与するチロシンまたはヒスチジンをそれらの作動薬が結
合した位置からはずす ことを含んでなる、ＰＰＡＲ拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 ａ）またはｂ）以外には、作動薬の構造にはほとんどまたは全く追加の修飾ま
たは変化がないことを特徴とする、方法。 - 【請求項９】 ａ）またはｂ）以外には、作動薬の構造に追加の修飾または変化がない、請求
項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 請求項８に記載の方法を用いてデザインまたは調製した、ＰＰＡＲ拮抗薬。
- 【請求項１１】 請求項１０に記載の拮抗薬の治療上有効量を投与することを含んでなる、ＰＰ
ＡＲγ依存性疾患または症状を予防または治療する方法。 - 【請求項１２】 ＦＸＲ作動薬を化学修飾して、 ａ）作動薬と受容体活性化に関与するトリプトファンの間の水素結合の形成を
防止し、および／または ｂ）受容体活性化に関与するトリプトファンをその作動薬に結合した位置から
はずす ことを含んでなる、ＦＸＲ拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 ａ）またはｂ）以外には、作動薬の構造にはほとんどまたは追加の修飾または
変化がないことを特徴とする、方法。 - 【請求項１３】 請求項１２に記載の方法を用いてデザインまたは調製した、ＦＸＲ拮抗薬。
- 【請求項１４】 請求項１３に記載の拮抗薬の治療上有効量を投与することを含んでなる、ＦＸ
Ｒ依存性疾患または症状を予防または治療する方法。 - 【請求項１５】 ＬＸＲ−α作動薬を化学修飾して、 ａ）作動薬と受容体活性化に関与するトリプトファンの間の水素結合の形成を
防止し、および／または ｂ）受容体活性化に関与するトリプトファンをその作動薬に結合した位置から
はずす ことを含んでなる、ＬＸＲ−α拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 ａ）またはｂ）以外には、作動薬の構造にはほとんどまたは追加の修飾または
変化がないことを特徴とする、方法。 - 【請求項１６】 請求項１５に記載の方法を用いてデザインまたは調製した、ＬＸＲ−α拮抗薬
。 - 【請求項１７】 請求項１６に記載の拮抗薬の治療上有効量を投与することを含んでなる、ＬＸ
Ｒ−α依存性疾患または症状を予防または治療する方法。 - 【請求項１８】 ＬＸＲ−β作動薬を化学修飾して、 ａ）作動薬と受容体活性化に関与するトリプトファンの間の水素結合の形成を
防止し、および／または ｂ）受容体活性化に関与するトリプトファンをその作動薬に結合した位置から
はずす ことを含んでなる、ＬＸＲ−β拮抗薬を調製またはデザインする方法であって、 ａ）またはｂ）以外には、作動薬の構造にはほとんどまたは追加の修飾または
変化がないことを特徴とする、方法。 - 【請求項１９】 請求項１８に記載の方法を用いてデザインまたは調製した、ＬＸＲ−β拮抗薬
。 - 【請求項２０】 請求項１９に記載の拮抗薬の治療上有効量を投与することを含んでなるＬＸＲ
−β依存性疾患または症状を予防または治療する方法。
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Families Citing this family (41)
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| US20030092736A1 (en) * | 2001-05-30 | 2003-05-15 | Cheng Peter T. | Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| US6967212B2 (en) * | 2001-05-30 | 2005-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| WO2003018553A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Warner-Lambert Company Llc | Oral antidiabetic agents |
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| GB2381866A (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-14 | Karobio Ab | Assays for liver X receptor (LXR) modulators |
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| US6870466B2 (en) * | 2002-04-03 | 2005-03-22 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Data display system and method for an object traversing a circuit |
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| US6790929B2 (en) * | 2002-06-12 | 2004-09-14 | General Electric Company | Method for making an aromatic polycarbonate |
| PL375230A1 (en) * | 2002-07-09 | 2005-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| US7137963B2 (en) * | 2002-08-26 | 2006-11-21 | Flowcardia, Inc. | Ultrasound catheter for disrupting blood vessel obstructions |
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| US7319170B2 (en) * | 2003-01-17 | 2008-01-15 | Merck & Co., Inc. | N-cyclohexylaminocarbonyl benzensulfonmide derivatives |
| US20060258840A1 (en) * | 2003-01-22 | 2006-11-16 | Mosley Ralph T | Peroxisome proliferator-activated receptor |
| DE10308353A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6987118B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-01-17 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators |
| CN1956984B (zh) | 2004-04-01 | 2010-06-09 | 安万特药物公司 | 1,3,4-二唑-2-酮作为PPAR-δ调节剂 |
| DE602005027677D1 (de) * | 2004-04-01 | 2011-06-09 | Aventis Pharma Inc | 1,3,4-oxadiazol-2-one als ppar-delta-modulatoren und deren verwendung |
| CN100436430C (zh) * | 2004-05-24 | 2008-11-26 | 北京摩力克科技有限公司 | 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物 |
| CN100467456C (zh) * | 2004-05-24 | 2009-03-11 | 北京摩力克科技有限公司 | 作为hPPARα和/或hPPARγ激活剂的α-哌嗪取代的苯丙酸衍生物 |
| DE602005020313D1 (de) * | 2004-08-12 | 2010-05-12 | Amgen Inc | Bisaryl-sulfonamide |
| US20070142326A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-06-21 | Youe-Kong Shue | Treatment of a condition in a mammal with administration of aminosugar and uses thereof |
| WO2006044961A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Smithkline Beecham Corporation | Ppar-gamma modulatores |
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| US20100196509A1 (en) | 2005-02-28 | 2010-08-05 | Jonathan Braun | Methods for Diagnosis and Treatment of Endometrial Cancer |
| US8318906B2 (en) | 2005-04-15 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | EMP2 antibodies and their therapeutic uses |
| US8648052B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-02-11 | The Regents Of The University Of California | Prevention of chlamydia infection using SIRNA |
| WO2006113526A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | The Regents Of The University Of California | Prevention of chlamydia infection using a protective antibody |
| US9464135B2 (en) | 2007-10-08 | 2016-10-11 | The Regents Of The University Of California | Epithelial membrane protein-2 (EMP2) and proliferative vitroretinopathy (PVR) |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| BR112016005507B1 (pt) | 2013-09-11 | 2023-02-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Uso de um agonista do receptor farnesoide x (fxr) |
| US20160199364A1 (en) * | 2015-01-13 | 2016-07-14 | Creighton University | Seizure treatment compositions and methods |
| CN106146483A (zh) * | 2015-04-23 | 2016-11-23 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006041150A1 (ja) * | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | 糖尿病の予防および／または治療薬 |
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