JP2003128587A - 薬剤放出性組成物 - Google Patents
薬剤放出性組成物Info
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- JP2003128587A JP2003128587A JP2001317613A JP2001317613A JP2003128587A JP 2003128587 A JP2003128587 A JP 2003128587A JP 2001317613 A JP2001317613 A JP 2001317613A JP 2001317613 A JP2001317613 A JP 2001317613A JP 2003128587 A JP2003128587 A JP 2003128587A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高温では薬物を組成物内に安定維持し、低温
において薬物を放出するような組成物を提供すること。 【解決手段】 低温状態においてゾル、高温状態でゲル
を示す温度感応性高分子化合物と薬効成分とを含有する
薬物放出性組成物および上記温度感応性高分子化合物
に、当該高分子化合物のゾル−ゲル相転移点温度未満の
温度で薬効成分を配合し、その後温度をゾル−ゲル相転
移点温度以上とすることを特徴とする薬物放出性組成物
の製造方法並びに当該薬物放出性組成物を皮膚上に塗布
し、薬効成分を皮膚温度が当該高分子化合物のゾル−ゲ
ル相転移点温度未満の温度で放出させる薬効成分の放出
方法。
において薬物を放出するような組成物を提供すること。 【解決手段】 低温状態においてゾル、高温状態でゲル
を示す温度感応性高分子化合物と薬効成分とを含有する
薬物放出性組成物および上記温度感応性高分子化合物
に、当該高分子化合物のゾル−ゲル相転移点温度未満の
温度で薬効成分を配合し、その後温度をゾル−ゲル相転
移点温度以上とすることを特徴とする薬物放出性組成物
の製造方法並びに当該薬物放出性組成物を皮膚上に塗布
し、薬効成分を皮膚温度が当該高分子化合物のゾル−ゲ
ル相転移点温度未満の温度で放出させる薬効成分の放出
方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤放出性組成物
に関し、更に詳細には、温度が一定以下になった場合に
薬物を放出することができ、医薬品や医薬部外品あるい
は化粧品等として有用な薬剤放出性組成物およびその製
造方法並びに当該組成物を用いた薬効成分の放出方法に
関する。
に関し、更に詳細には、温度が一定以下になった場合に
薬物を放出することができ、医薬品や医薬部外品あるい
は化粧品等として有用な薬剤放出性組成物およびその製
造方法並びに当該組成物を用いた薬効成分の放出方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】薬剤の放出性を調製した組成物は、現在
までに数多く研究されており、例えば、薬剤の放出性を
遅延させて持続性薬剤としたものは数多く知られてい
る。更に、高分子化合物のゾルからゲルへの相転移の際
に、ゾル−ゲル相転移点以上の温度で、膨潤した構造か
ら収縮した構造に変化することに基づいて薬剤を放出さ
せるものはいくつか報告されている。
までに数多く研究されており、例えば、薬剤の放出性を
遅延させて持続性薬剤としたものは数多く知られてい
る。更に、高分子化合物のゾルからゲルへの相転移の際
に、ゾル−ゲル相転移点以上の温度で、膨潤した構造か
ら収縮した構造に変化することに基づいて薬剤を放出さ
せるものはいくつか報告されている。
【０００３】しかしながら、高分子化合物の相転移点温
度以下の温度で薬剤の放出性を制御することのできる組
成物については、本発明者の知る限り、未だ報告されて
いない。
度以下の温度で薬剤の放出性を制御することのできる組
成物については、本発明者の知る限り、未だ報告されて
いない。
【０００４】一般に、ヒトの皮膚温度は、一定に保たれ
ていると考えられているが、例えば、高地や寒冷地にお
いては、ヒトの有する体温維持機構が十分に作用せず、
特に手足等や顔の表面温度が低下し、甚だしい場合に
は、凍傷等になる場合もある。また、そこまではいかな
くても、しもやけやあかぎれ等になる場合がある。
ていると考えられているが、例えば、高地や寒冷地にお
いては、ヒトの有する体温維持機構が十分に作用せず、
特に手足等や顔の表面温度が低下し、甚だしい場合に
は、凍傷等になる場合もある。また、そこまではいかな
くても、しもやけやあかぎれ等になる場合がある。
【０００５】このような場合、体表面が通常の温度で
は、薬剤を放出しないが、体表面温度が異常に低下した
場合に凍傷、しもやけ、あかぎれ等に有効な薬物を放出
することができる組成物があれば、上記疾患の予防剤と
して有効であることは十分に予想しうることである。
は、薬剤を放出しないが、体表面温度が異常に低下した
場合に凍傷、しもやけ、あかぎれ等に有効な薬物を放出
することができる組成物があれば、上記疾患の予防剤と
して有効であることは十分に予想しうることである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記実状に
鑑みなされたものであり、高温では薬物を組成物内に安
定維持し、低温において薬物を放出するような組成物の
提供をその課題とするものである。
鑑みなされたものであり、高温では薬物を組成物内に安
定維持し、低温において薬物を放出するような組成物の
提供をその課題とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、鋭意研究を行っていたところ、特定の構
造を有する温度感応性ポリマーは、低温でゾル、高温で
ゲルの形態を取り、しかもそのゾル−ゲル転移は極めて
シャープであり、しかもゲル状態では、薬物を内部に包
含するミセルを形成することを見出し、本発明を完成し
た。
を解決すべく、鋭意研究を行っていたところ、特定の構
造を有する温度感応性ポリマーは、低温でゾル、高温で
ゲルの形態を取り、しかもそのゾル−ゲル転移は極めて
シャープであり、しかもゲル状態では、薬物を内部に包
含するミセルを形成することを見出し、本発明を完成し
た。
【０００８】すなわち本発明は、低温状態においてゾ
ル、高温状態でゲルを示す温度感応性高分子化合物と薬
効成分とを含有する薬物放出性組成物を提供するもので
ある。
ル、高温状態でゲルを示す温度感応性高分子化合物と薬
効成分とを含有する薬物放出性組成物を提供するもので
ある。
【０００９】また本発明は、低温状態においてゾル、高
温状態でゲルを示す温度感応性高分子化合物に、当該高
分子化合物のゾル−ゲル相転移点温度未満の温度で薬効
成分を配合し、その後温度をゾル−ゲル相転移点温度以
上とすることを特徴とする薬物放出性組成物の製造方法
を提供するものである。
温状態でゲルを示す温度感応性高分子化合物に、当該高
分子化合物のゾル−ゲル相転移点温度未満の温度で薬効
成分を配合し、その後温度をゾル−ゲル相転移点温度以
上とすることを特徴とする薬物放出性組成物の製造方法
を提供するものである。
【００１０】更に本発明は、低温状態においてゾル、高
温状態でゲルを示す温度感応性高分子化合物と薬効成分
とを含有する薬物放出性組成物を皮膚上に塗布し、薬効
成分を皮膚温度が当該高分子化合物のゾル−ゲル相転移
点温度未満の温度で放出させることを特徴とする薬効成
分の放出方法を提供するものである。
温状態でゲルを示す温度感応性高分子化合物と薬効成分
とを含有する薬物放出性組成物を皮膚上に塗布し、薬効
成分を皮膚温度が当該高分子化合物のゾル−ゲル相転移
点温度未満の温度で放出させることを特徴とする薬効成
分の放出方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明においては、必須成分とし
て低温状態においてゾル、高温状態でゲルを示す温度感
応性高分子化合物（以下、「温度感応性高分子」とい
う）が使用されるが、このような性質を有する高分子は
既に公知である。
て低温状態においてゾル、高温状態でゲルを示す温度感
応性高分子化合物（以下、「温度感応性高分子」とい
う）が使用されるが、このような性質を有する高分子は
既に公知である。
【００１２】しかし、本発明の目的のために使用される
温度感応性高分子は、そのゾル−ゲル相転移点が明確で
あること、すなわち、狭い温度範囲でゾルからゲルある
いはその逆の相転移が終了するものが好ましい。
温度感応性高分子は、そのゾル−ゲル相転移点が明確で
あること、すなわち、狭い温度範囲でゾルからゲルある
いはその逆の相転移が終了するものが好ましい。
【００１３】このような性質を有する温度感応性高分子
としては、感熱応答性ポリマーセグメントと親水性ポリ
マーセグメントのブロックポリマーが例示され、その好
ましい例としては、感熱応答性ポリマーセグメントが次
の式（Ｉ）
としては、感熱応答性ポリマーセグメントと親水性ポリ
マーセグメントのブロックポリマーが例示され、その好
ましい例としては、感熱応答性ポリマーセグメントが次
の式（Ｉ）
【化３】
（式中、Ｒは、水酸基、ホルミル基、カルボニル基、ア
ミノ基またはハロゲン原子で置換されていても良いアル
キル基、アリール基または飽和もしくは不飽和のエステ
ル基を示し、ｎは０または１以上の数を示す）で表され
る構成単位で構成され、親水性ポリマーセグメントが次
の式（II）または（III）
ミノ基またはハロゲン原子で置換されていても良いアル
キル基、アリール基または飽和もしくは不飽和のエステ
ル基を示し、ｎは０または１以上の数を示す）で表され
る構成単位で構成され、親水性ポリマーセグメントが次
の式（II）または（III）
【化４】
（式中、Ｒ'は、水酸基、ホルミル基、カルボニル基、
アミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていても良い
アルキル基、アリール基、飽和もしくは不飽和のエステ
ル基または水素原子を示し、ｎは前記した意味を有す
る）で表される構成単位で構成された温度感応性高分子
が挙げられる（但し、式（III）の構成単位で構成され
るポリマーは、式（Ｉ）の構成単位で構成されるポリマ
ーより相転移温度が高いものとする）。
アミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていても良い
アルキル基、アリール基、飽和もしくは不飽和のエステ
ル基または水素原子を示し、ｎは前記した意味を有す
る）で表される構成単位で構成された温度感応性高分子
が挙げられる（但し、式（III）の構成単位で構成され
るポリマーは、式（Ｉ）の構成単位で構成されるポリマ
ーより相転移温度が高いものとする）。
【００１４】上記式（Ｉ）および（III）において、基
Ｒのうち、アルキル基としては、メチル基、エチル基、
プロピル基等が例示され、これらは、水酸基、ホルミル
基、カルボニル基、アミノ基もしくは塩素原子等のハロ
ゲン原子で置換されていても良い。また、アリール基と
しては、フェニル基、置換フェニル基等が、飽和もしく
は不飽和のエステル基としては、アセトキシ基、メトキ
シカルボニル基、メタクリロイル基等がそれぞれ例示さ
れる。
Ｒのうち、アルキル基としては、メチル基、エチル基、
プロピル基等が例示され、これらは、水酸基、ホルミル
基、カルボニル基、アミノ基もしくは塩素原子等のハロ
ゲン原子で置換されていても良い。また、アリール基と
しては、フェニル基、置換フェニル基等が、飽和もしく
は不飽和のエステル基としては、アセトキシ基、メトキ
シカルボニル基、メタクリロイル基等がそれぞれ例示さ
れる。
【００１５】これらの基Ｒは、目的とするゾル−ゲル相
転移点温度に応じて適当に選択使用される。また、ｎ
や、ポリマーセグメントの重合度も同様ゾル−ゲル相転
移点温度に応じて適当に選択される。
転移点温度に応じて適当に選択使用される。また、ｎ
や、ポリマーセグメントの重合度も同様ゾル−ゲル相転
移点温度に応じて適当に選択される。
【００１６】上記したような温度感応性高分子は、シー
ケンシャルリビングカチオン重合法により合成される、
２つのブロックポリマー部分からなるポリマーである。
このポリマーは、例えば、まず、感熱応答性ポリマーセ
グメントを構成するモノマーによりホモポリマーを製造
し、次いで、このホモポリマーに親水性ポリマーセグメ
ントを構成するモノマーを添加し、ホモポリマーの活性
を有する先端から、更に重合を行わせることにより製造
することができる。
ケンシャルリビングカチオン重合法により合成される、
２つのブロックポリマー部分からなるポリマーである。
このポリマーは、例えば、まず、感熱応答性ポリマーセ
グメントを構成するモノマーによりホモポリマーを製造
し、次いで、このホモポリマーに親水性ポリマーセグメ
ントを構成するモノマーを添加し、ホモポリマーの活性
を有する先端から、更に重合を行わせることにより製造
することができる。
【００１７】なお、上記親水性ポリマーセグメントを構
成するモノマーについては、その親水性基（例えば、水
酸基、カルボキシル基）等を予め保護基により保護して
おいても良く、その場合は、シーケンシャルリビングカ
チオン重合を行った後、通常の脱保護反応により当該保
護基を除去することもできる。
成するモノマーについては、その親水性基（例えば、水
酸基、カルボキシル基）等を予め保護基により保護して
おいても良く、その場合は、シーケンシャルリビングカ
チオン重合を行った後、通常の脱保護反応により当該保
護基を除去することもできる。
【００１８】一方、本発明において使用される薬効成分
としては、特に制約はなく、種々の公知のものを利用す
ることができるが、上記温度感応性高分子は、低温で薬
効成分を放出可能なゾル状態であり、高温で、薬効成分
をミセル中に安定に包含するゲル状態を取るため、低温
時において放出され、有効である薬効成分を利用するこ
とが好ましい。
としては、特に制約はなく、種々の公知のものを利用す
ることができるが、上記温度感応性高分子は、低温で薬
効成分を放出可能なゾル状態であり、高温で、薬効成分
をミセル中に安定に包含するゲル状態を取るため、低温
時において放出され、有効である薬効成分を利用するこ
とが好ましい。
【００１９】このような薬効成分としては、凍傷や、し
もやけ、あかぎれ等に有効な薬効成分、例えば、ビタミ
ンＥ、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロー
ル、シクランデラート、イノシトールヘキサニコチネー
ト、ヘプロニカート、塩酸トラゾリン、塩酸イソクスプ
リン等を例示することができる。
もやけ、あかぎれ等に有効な薬効成分、例えば、ビタミ
ンＥ、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロー
ル、シクランデラート、イノシトールヘキサニコチネー
ト、ヘプロニカート、塩酸トラゾリン、塩酸イソクスプ
リン等を例示することができる。
【００２０】本発明の薬物放出性組成物は、前記温度感
応性高分子を必要により水溶液とした後、これに上記薬
効成分を配合することにより調製することができる。
応性高分子を必要により水溶液とした後、これに上記薬
効成分を配合することにより調製することができる。
【００２１】この薬物放出性組成物の調製における、薬
効成分の配合量は、温度感応性高分子の鋭敏なゲル化を
阻害しない程度の量とすることが好ましく、例えば、温
度感応性高分子１００重量部に対し、０.５から５０重
量部、特に、５から２５重量部とすることが好ましい。
効成分の配合量は、温度感応性高分子の鋭敏なゲル化を
阻害しない程度の量とすることが好ましく、例えば、温
度感応性高分子１００重量部に対し、０.５から５０重
量部、特に、５から２５重量部とすることが好ましい。
【００２２】また、薬効成分を温度感応性高分子に配合
するに当たっては、まず、温度感応性高分子またはその
水溶液をそのゾル−ゲル相転移点温度未満の温度まで冷
却してゾル状態とし、この状態で薬効成分を配合した
後、温度をゾル−ゲル相転移点温度以上として、ゲル状
の薬物放出性組成物とすることが好ましい。
するに当たっては、まず、温度感応性高分子またはその
水溶液をそのゾル−ゲル相転移点温度未満の温度まで冷
却してゾル状態とし、この状態で薬効成分を配合した
後、温度をゾル−ゲル相転移点温度以上として、ゲル状
の薬物放出性組成物とすることが好ましい。
【００２３】かくして得られた本発明の薬物放出性組成
物は、高温側でゲル状態、低温側でゾル状態を示し、ゾ
ル状態において配合された薬効成分を放出するものであ
る。従って、当該組成物を皮膚上に塗布することによ
り、薬効成分を皮膚温度が当該高分子化合物のゾル−ゲ
ル相転移点温度未満の温度となった場合に放出させるこ
とが可能となる。
物は、高温側でゲル状態、低温側でゾル状態を示し、ゾ
ル状態において配合された薬効成分を放出するものであ
る。従って、当該組成物を皮膚上に塗布することによ
り、薬効成分を皮膚温度が当該高分子化合物のゾル−ゲ
ル相転移点温度未満の温度となった場合に放出させるこ
とが可能となる。
【００２４】特に、ゾル−ゲル相転移点温度が、体表面
温度より若干低い温度感応性高分子を選択使用した場合
には、通常の状態では薬効成分を放出せず、体表面温度
が異常に低下した場合にのみ薬効成分を放出することが
できるので、凍傷や、しもやけ、あかぎれ等の低温にお
いて起こる疾病に対して有効な薬物放出性組成物を得る
ことができる。
温度より若干低い温度感応性高分子を選択使用した場合
には、通常の状態では薬効成分を放出せず、体表面温度
が異常に低下した場合にのみ薬効成分を放出することが
できるので、凍傷や、しもやけ、あかぎれ等の低温にお
いて起こる疾病に対して有効な薬物放出性組成物を得る
ことができる。
【００２５】また、それ以外でも、皮膚に温感を与える
ことのできる薬効成分を含むクリーム等の化粧品とした
場合には、スキー、スノーボード、スケート等のウイン
タースポーツ用の防寒用化粧品として利用することもで
きるものである。
ことのできる薬効成分を含むクリーム等の化粧品とした
場合には、スキー、スノーボード、スケート等のウイン
タースポーツ用の防寒用化粧品として利用することもで
きるものである。
【００２６】
【作用】本発明は、低温状態においてゾル、高温状態で
ゲルを示す温度感応性高分子、特に感熱応答性ポリマー
セグメントと親水性ポリマーセグメントのブロックポリ
マーである温度感応性高分子は、ゾル状態ではランダム
であるが、ゲル状態ではミセルを形成し、しかもそのミ
セル中に薬効成分を包含することができることに基づく
ものである。
ゲルを示す温度感応性高分子、特に感熱応答性ポリマー
セグメントと親水性ポリマーセグメントのブロックポリ
マーである温度感応性高分子は、ゾル状態ではランダム
であるが、ゲル状態ではミセルを形成し、しかもそのミ
セル中に薬効成分を包含することができることに基づく
ものである。
【００２７】従って、薬効成分は、高温側では薬効成分
はミセルに包まれた状態で放出されることなく、ゾル−
ゲル相転移点温度未満の低温側になった場合に、ミセル
から放出され、本発明の効果を奏するのである。また、
高温側においてミセルに包まれていることから、例えば
酸化を受けやすい等の薬効成分であっても安定に保持さ
れるという性質も有するものである。加えて、薬物を封
入したゲルは常温では固体のように扱えるので、油状あ
るいは液状の薬剤の秤取や運搬にも便利であるという性
質をも有するものである。
はミセルに包まれた状態で放出されることなく、ゾル−
ゲル相転移点温度未満の低温側になった場合に、ミセル
から放出され、本発明の効果を奏するのである。また、
高温側においてミセルに包まれていることから、例えば
酸化を受けやすい等の薬効成分であっても安定に保持さ
れるという性質も有するものである。加えて、薬物を封
入したゲルは常温では固体のように扱えるので、油状あ
るいは液状の薬剤の秤取や運搬にも便利であるという性
質をも有するものである。
【００２８】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制
約されるものではない。
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制
約されるものではない。
【００２９】参 考 例 １
温度感応性高分子化合物（ｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−
ｐｏｌｙ （ＨＯＶＥ））の合成：シーケンシャルリビングカチオ
ン重合法を用い、ジブロックコポリマーｐｏｌｙ（ＥＯ
ＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ（ＨＯＶＥ）を合成した。まず、
２−エトキシエチルビニルエーテル（ＥＯＶＥ）モノマ
ーを、下記条件でリビングカチオン重合させ、線状のＥ
ＯＶＥポリマーを合成した。このＥＯＶＥモノマーの重
合終了時に、２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル
ビニルエーテル（ＢＭＳｉＶＥ）モノマーを、更に逐次
添加する事で、ｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ
（ＢＭＳｉＶＥ）を合成した。
ｐｏｌｙ （ＨＯＶＥ））の合成：シーケンシャルリビングカチオ
ン重合法を用い、ジブロックコポリマーｐｏｌｙ（ＥＯ
ＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ（ＨＯＶＥ）を合成した。まず、
２−エトキシエチルビニルエーテル（ＥＯＶＥ）モノマ
ーを、下記条件でリビングカチオン重合させ、線状のＥ
ＯＶＥポリマーを合成した。このＥＯＶＥモノマーの重
合終了時に、２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル
ビニルエーテル（ＢＭＳｉＶＥ）モノマーを、更に逐次
添加する事で、ｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ
（ＢＭＳｉＶＥ）を合成した。
【００３０】合成条件：
（１）ＥＯＶＥの重合
使用触媒： エチルアルミニウムセスキクロリド
使用溶媒： トルエン
重合開始剤： １−イソブトキシエチルアセテート
重合温度： ０℃
重合時間： ４時間
（２）ＢＭＳｉＶＥの重合
モノマーの添加速度： 極めて速く
重合温度： ０℃
【００３１】得られたｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）およびｐｏ
ｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ（ＢＭＳｉＶＥ）につ
いて平均分子量および分子量分布をＧＰＣにより調べた
結果を、図１に示す。この平均分子量から、算出した１
分子あたりの、ＥＯＶＥおよびＢＭＳｉＶＥの平均重合
度は、それぞれ２００と４００であった。そこで、以
下、得られたｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ（Ｂ
ＭＳｉＶＥ）をＥＯＶＥ 200−ｂ−ＢＭＳｉＶＥ400とい
う。
ｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ（ＢＭＳｉＶＥ）につ
いて平均分子量および分子量分布をＧＰＣにより調べた
結果を、図１に示す。この平均分子量から、算出した１
分子あたりの、ＥＯＶＥおよびＢＭＳｉＶＥの平均重合
度は、それぞれ２００と４００であった。そこで、以
下、得られたｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ（Ｂ
ＭＳｉＶＥ）をＥＯＶＥ 200−ｂ−ＢＭＳｉＶＥ400とい
う。
【００３２】上記のＥＯＶＥ200−ｂ−ＢＭＳｉＶＥ400
を、０℃の０.３Ｎ−ＨＣｌ／テトラヒドロフラン溶液
中で３時間処理して脱保護し、再沈、透析によって精製
してＢＭＳｉＶＥがヒドロキシエチルビニルエーテル
（ＨＯＶＥ）に代わったＥＯＶＥ200−ｂ−ＨＯＶＥ400
を得た。なお、ｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ
（ＨＯＶＥ）における、ＥＯＶＥとＨＯＶＥの組成比
は、開始種とモノマーの仕込み濃度により自由に設定す
る事ができる。
を、０℃の０.３Ｎ−ＨＣｌ／テトラヒドロフラン溶液
中で３時間処理して脱保護し、再沈、透析によって精製
してＢＭＳｉＶＥがヒドロキシエチルビニルエーテル
（ＨＯＶＥ）に代わったＥＯＶＥ200−ｂ−ＨＯＶＥ400
を得た。なお、ｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−ｐｏｌｙ
（ＨＯＶＥ）における、ＥＯＶＥとＨＯＶＥの組成比
は、開始種とモノマーの仕込み濃度により自由に設定す
る事ができる。
【００３３】参 考 例 ２
温度感応性高分子化合物（ｐｏｌｙ（ＥＯＶＥ）−ｂ−
ｐｏｌｙ （ＨＯＶＥ））の性質：参考例１で得たＥＯＶＥ200−b
−ＨＯＶＥ400の水溶液は、低温で溶解状態であり、２
０℃以上で球状ミセル（ｐｏｌｙ(ＥＯＶＥ)をコア、ｐ
ｏｌｙ(ＨＯＶＥ)をコロナとするミセル）を形成してゲ
ル化する温度感応性高分子化合物である。
ｐｏｌｙ （ＨＯＶＥ））の性質：参考例１で得たＥＯＶＥ200−b
−ＨＯＶＥ400の水溶液は、低温で溶解状態であり、２
０℃以上で球状ミセル（ｐｏｌｙ(ＥＯＶＥ)をコア、ｐ
ｏｌｙ(ＨＯＶＥ)をコロナとするミセル）を形成してゲ
ル化する温度感応性高分子化合物である。
【００３４】図２に、低温で低粘度であったＥＯＶＥ
200−b−ＨＯＶＥ400水溶液（１０％）が、昇温によ
り、２０℃付近で突然ゲル化する様子を動的粘弾性測定
（１Ｈｚ）によって示した。この図では、低温（〜２０
℃）では低粘度な水溶液が、２０℃付近で透明なまま、
高感度にゲル化したことが示される。この変化は可逆的
であり、ゲル化した状態から再び低温にすると同じ低粘
度な液体へと戻った。ゲルを形成した温度以上（２０℃
〜）では、いずれの周波数においても、Ｇ'（貯蔵弾性
率）は平坦部を示し、しかもＧ'はＧ"（損失弾性率）を
１桁程度以上上回り、典型的なゲル挙動を示した。
200−b−ＨＯＶＥ400水溶液（１０％）が、昇温によ
り、２０℃付近で突然ゲル化する様子を動的粘弾性測定
（１Ｈｚ）によって示した。この図では、低温（〜２０
℃）では低粘度な水溶液が、２０℃付近で透明なまま、
高感度にゲル化したことが示される。この変化は可逆的
であり、ゲル化した状態から再び低温にすると同じ低粘
度な液体へと戻った。ゲルを形成した温度以上（２０℃
〜）では、いずれの周波数においても、Ｇ'（貯蔵弾性
率）は平坦部を示し、しかもＧ'はＧ"（損失弾性率）を
１桁程度以上上回り、典型的なゲル挙動を示した。
【００３５】この結果から、ＥＯＶＥ200−b−ＨＯＶＥ
400 は粘弾性体であることが理解される。
400 は粘弾性体であることが理解される。
【００３６】参 考 例 ３
温度感応性高分子化合物の合成：２−エトキシエチルビ
ニルエーテル（ＥＯＶＥ）モノマーを、式（Ｉ）中、Ｒ
およびｎが表１で表されるモノマーに代える以外は参考
例１と同様にして温度感応性高分子化合物を合成した。
これら温度感応性ポリマーの見かけの粘度変化を図３に
示す。
ニルエーテル（ＥＯＶＥ）モノマーを、式（Ｉ）中、Ｒ
およびｎが表１で表されるモノマーに代える以外は参考
例１と同様にして温度感応性高分子化合物を合成した。
これら温度感応性ポリマーの見かけの粘度変化を図３に
示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】図３から明らかなように、感熱応答性ポリ
マーセグメントのＲおよびｎを変化させることにより、
ゲル化温度を任意に変化させたポリマーを得ることがで
きる。
マーセグメントのＲおよびｎを変化させることにより、
ゲル化温度を任意に変化させたポリマーを得ることがで
きる。
【００３９】実 施 例 １
薬物の放出性試験：薬物として、酢酸トコフェロール
（以下、「ＶＥ」と略す）を用い、参考例１で得たＥＯ
ＶＥ200−b−ＨＯＶＥ400 （以下、「感温性ポリマ
ー」という）を用いた薬剤放出性組成物からの放出性試
験を下記の方法で行った。
（以下、「ＶＥ」と略す）を用い、参考例１で得たＥＯ
ＶＥ200−b−ＨＯＶＥ400 （以下、「感温性ポリマ
ー」という）を用いた薬剤放出性組成物からの放出性試
験を下記の方法で行った。
【００４０】（１）試験組成物の調製
ＶＥ １ｍｇを水−エタノール等量混液２０ｍｌに溶解
させて原液とした。２０w/v％水溶液とした感温性ポリ
マーを１０℃以下にして、透明な液状とし、その１.７
ｍｌを小試験管にとった。この試験管中にＶＥ原液０.
３ｍｌを加えて撹拌し、均一溶液とした。この間、１０
℃以下に保った。感温性ポリマーの濃度は最終的に１７
ｗ／ｖ％とした。
させて原液とした。２０w/v％水溶液とした感温性ポリ
マーを１０℃以下にして、透明な液状とし、その１.７
ｍｌを小試験管にとった。この試験管中にＶＥ原液０.
３ｍｌを加えて撹拌し、均一溶液とした。この間、１０
℃以下に保った。感温性ポリマーの濃度は最終的に１７
ｗ／ｖ％とした。
【００４１】上で得られたＶＥ含有感温性ポリマーゾル
１ｍｌを、前処理した透析膜チューブに入れ、直ちにド
ライヤーの温風（４０〜５０℃）を送って、チューブ内
のゾル液をゲル化させた。温度が１５℃ぐらいでゾルゲ
ル変化を起こし、その後チューブ内は完全な固体状態と
なった。このものを試験組成物として以下の実験で使用
した。
１ｍｌを、前処理した透析膜チューブに入れ、直ちにド
ライヤーの温風（４０〜５０℃）を送って、チューブ内
のゾル液をゲル化させた。温度が１５℃ぐらいでゾルゲ
ル変化を起こし、その後チューブ内は完全な固体状態と
なった。このものを試験組成物として以下の実験で使用
した。
【００４２】（２）低温での放出性試験
上記（１）で得られた試験組成物をチューブに入った状
態で１０℃の水−エタノール等量混液２ｍｌに浸し、透
析膜を通して放出されてくるＶＥを２８４ｎｍにおける
ＵＶ測定により定量した。この結果を図４に示す。
態で１０℃の水−エタノール等量混液２ｍｌに浸し、透
析膜を通して放出されてくるＶＥを２８４ｎｍにおける
ＵＶ測定により定量した。この結果を図４に示す。
【００４３】図４の結果から、試験組成物は、１０℃で
は、すみやかにＶＥの放出を開始し、その後は徐々に放
出量が増加した。
は、すみやかにＶＥの放出を開始し、その後は徐々に放
出量が増加した。
【００４４】（３）高温での放出性試験
前記（１）で得られた試験組成物が入った透析膜チュー
ブの外側を、２ｍｌの駒込ピペットを使って１回、４０
℃水−エタノール等量混液をかけてかるく洗ったあと、
４０℃の水−エタノール等量混液２ｍｌに浸し、ＶＥが
もれ出してくるかどうかを調べた。この結果を図５に示
す。
ブの外側を、２ｍｌの駒込ピペットを使って１回、４０
℃水−エタノール等量混液をかけてかるく洗ったあと、
４０℃の水−エタノール等量混液２ｍｌに浸し、ＶＥが
もれ出してくるかどうかを調べた。この結果を図５に示
す。
【００４５】図５の結果から、４０℃ではＶＥが放出さ
れないことが確認できた。
れないことが確認できた。
【００４６】（４）温度の変化による放出性の変化
前記（１）で得られた試験組成物を１分間１０℃の水−
エタノール等量混液２ｍｌに浸して、ＶＥの放出を調べ
た後、透析膜チューブを引き上げて、２８℃の室温で３
０分間放置し、固化させた。その後、再び１０℃の水−
エタノール等量混液２ｍｌに浸してＶＥの放出を調べ
た。この結果を図６に示す。
エタノール等量混液２ｍｌに浸して、ＶＥの放出を調べ
た後、透析膜チューブを引き上げて、２８℃の室温で３
０分間放置し、固化させた。その後、再び１０℃の水−
エタノール等量混液２ｍｌに浸してＶＥの放出を調べ
た。この結果を図６に示す。
【００４７】図６の結果から、１０℃で一度ＶＥを放出
させた後、室温の２８℃になると放出がなくなり、再び
１０℃にするとまたＶＥが放出されてくることが確認さ
れた。
させた後、室温の２８℃になると放出がなくなり、再び
１０℃にするとまたＶＥが放出されてくることが確認さ
れた。
【００４８】
【発明の効果】本発明の薬剤放出性組成物は、温度感応
性高分子のゾル−ゲル相転移点温度未満の低温側におい
て含有する薬効成分を放出するものである。
性高分子のゾル−ゲル相転移点温度未満の低温側におい
て含有する薬効成分を放出するものである。
【００４９】従って、低温時に薬効成分の放出が求めら
れる医薬や医薬部外品、例えば凍傷防止用剤や、しもや
けあるいはあかぎれ防止用剤として、あるいは防寒用化
粧料として有利に使用することができる。
れる医薬や医薬部外品、例えば凍傷防止用剤や、しもや
けあるいはあかぎれ防止用剤として、あるいは防寒用化
粧料として有利に使用することができる。
【図１】 本発明で使用する温度感応性高分子前駆体、
ＥＯＶＥ200−ｂ−ＢＭＳｉＶＥ400 の平均分子量およ
び分子量分布をＧＰＣにより調べた結果示す図面であ
る。
ＥＯＶＥ200−ｂ−ＢＭＳｉＶＥ400 の平均分子量およ
び分子量分布をＧＰＣにより調べた結果示す図面であ
る。
【図２】 本発明で使用する温度感応性高分子、ＥＯＶ
Ｅ200−ｂ−ＨＯＶＥ400 の、１Ｈｚ下における動的粘
弾性測定結果を示す図面である。
Ｅ200−ｂ−ＨＯＶＥ400 の、１Ｈｚ下における動的粘
弾性測定結果を示す図面である。
【図３】 温度感応性高分子を構成するモノマーを変化
させたときの、ずり速度１０・ｓ-1での見かけの粘度の
変化を示す図面である。
させたときの、ずり速度１０・ｓ-1での見かけの粘度の
変化を示す図面である。
【図４】 低温側におけるＶＥの放出状態を示す図面で
ある。
ある。
【図５】 高温側においてＶＥの放出がほとんどないこ
とを示す図面である。
とを示す図面である。
【図６】 温度を変化させた場合の、ＶＥの放出状態を
示す図面である。 以 上
示す図面である。 以 上
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/02 １０９ Ａ６１Ｐ 3/02 １０９
9/08 9/08
(71)出願人 501370945
株式会社日本ボロン
東京都渋谷区渋谷３−８−11
(72)発明者 横山 祥子
埼玉県川口市飯塚３−３−７ グレースマ
ンション806
(72)発明者 阿部 正彦
千葉県野田市大殿井58−71
(72)発明者 酒井 秀樹
神奈川県鎌倉市玉縄２−17−30
(72)発明者 石田 正人
埼玉県さいたま市中川590−５
(72)発明者 杉原 伸治
和歌山県和歌山市北島265番地
(72)発明者 青島 貞人
大阪府豊中市上新田２丁目23番３−402号
(72)発明者 木戸 茂
東京都渋谷区渋谷３−８−11 有限会社日
本ボロン内
Ｆターム(参考） 4C076 BB31 CC11 CC23 EE05 EE48
FF63
4C086 BA09 BC17 MA05 MA63 NA03
ZA39 ZC29
4C206 DB21 MA01 MA05 MA83 NA03
ZA39
Claims (9)
- 【請求項１】 低温状態においてゾル、高温状態でゲル
を示す温度感応性高分子化合物と薬効成分とを含有する
薬物放出性組成物。 - 【請求項２】 低温状態においてゾル、高温状態でゲル
を示す温度感応性高分子化合物が、感熱応答性ポリマー
セグメントと親水性ポリマーセグメントのブロックコポ
リマー、グラフトコポリマーまたはランダムコポリマー
である請求項第１項記載の薬剤放出性組成物。 - 【請求項３】 感熱応答性ポリマーセグメントが次の式
（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは、水酸基、ホルミル基、カルボニル基、ア
ミノ基またはハロゲン原子で置換されていても良いアル
キル基、アリール基または飽和もしくは不飽和のエステ
ル基を示し、ｎは０または１以上の数を示す）で表され
る構成単位で構成されたものである請求項２記載の薬剤
放出性組成物。 - 【請求項４】 親水性ポリマーセグメントが次の式（I
I）または（III） 【化２】 （式中、Ｒ'は、水酸基、ホルミル基、カルボニル基、
アミノ基またはハロゲン原子で置換されていても良いア
ルキル基、アリール基、飽和もしくは不飽和のエステル
基または水素原子を示し、ｎは前記した意味を有する）
で表される構成単位（但し、式（III）の構成単位で構
成されるポリマーは、式（Ｉ）の構成単位で構成される
ポリマーより相転移温度が高いものとする）で構成され
たものである請求項２記載の薬剤放出性組成物。 - 【請求項５】 放出される薬効成分が、ビタミンＥ、酢
酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、シクラ
ンデラート、イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロ
ニカート、塩酸トラゾリン、塩酸イソクスプリンから選
ばれる化合物である請求項第１項ないし第４項の何れか
の項記載の薬剤放出性組成物。 - 【請求項６】 温度感応性高分子化合物のゾル−ゲル相
転移点温度未満の温度で薬効成分を放出する請求項第１
項ないし第５項の何れかの項記載の薬剤放出性組成物。 - 【請求項７】 低温状態においてゾル、高温状態でゲル
を示す温度感応性高分子化合物に、当該高分子化合物の
ゾル−ゲル相転移点温度未満の温度で薬効成分を配合
し、その後温度をゾル−ゲル相転移点温度以上とするこ
とを特徴とする薬物放出性組成物の製造方法。 - 【請求項８】 低温状態においてゾル、高温状態でゲル
を示す温度感応性高分子化合物が、感熱応答性ポリマー
セグメントと親水性ポリマーセグメントのブロックポリ
マーである請求項第７項記載の製造方法。 - 【請求項９】 低温状態においてゾル、高温状態でゲル
を示す温度感応性高分子化合物と薬効成分とを含有する
薬物放出性組成物を皮膚上に塗布し、薬効成分を皮膚温
度が当該高分子化合物のゾル−ゲル相転移点温度未満の
温度で放出させることを特徴とする薬効成分の放出方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001317613A JP3886105B2 (ja) | 2001-10-16 | 2001-10-16 | 薬剤放出性組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001317613A JP3886105B2 (ja) | 2001-10-16 | 2001-10-16 | 薬剤放出性組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003128587A true JP2003128587A (ja) | 2003-05-08 |
| JP3886105B2 JP3886105B2 (ja) | 2007-02-28 |
Family
ID=19135454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001317613A Expired - Lifetime JP3886105B2 (ja) | 2001-10-16 | 2001-10-16 | 薬剤放出性組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3886105B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026311A1 (fr) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Maruzen Petrochemical Co., Ltd. | Micelle à écorce réticulée et son procédé de fabrication |
| KR20180088841A (ko) | 2015-11-30 | 2018-08-07 | 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 | 수지 제품 및 약효 성분 서방 디바이스 |
| WO2021060224A1 (ja) * | 2019-09-27 | 2021-04-01 | シャープ株式会社 | 塗布部材および含浸材 |
-
2001
- 2001-10-16 JP JP2001317613A patent/JP3886105B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026311A1 (fr) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Maruzen Petrochemical Co., Ltd. | Micelle à écorce réticulée et son procédé de fabrication |
| JP2008056847A (ja) * | 2006-09-01 | 2008-03-13 | Univ Of Fukui | シェル架橋型ミセル及びその製造方法 |
| KR20180088841A (ko) | 2015-11-30 | 2018-08-07 | 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 | 수지 제품 및 약효 성분 서방 디바이스 |
| EP3385332A4 (en) * | 2015-11-30 | 2019-05-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | RESIN PRODUCT AND DEVICE FOR DISTRIBUTING MEDICINAL CONSTITUENT |
| KR102612137B1 (ko) | 2015-11-30 | 2023-12-08 | 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 | 수지 제품 및 약효 성분 서방 디바이스 |
| WO2021060224A1 (ja) * | 2019-09-27 | 2021-04-01 | シャープ株式会社 | 塗布部材および含浸材 |
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|---|---|
| JP3886105B2 (ja) | 2007-02-28 |
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