JP2003096084A - ジアルキルピリジルボランの調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明はグリニャールピリジン試薬をアルコ
キシジアルキルボラン又はトリアルキルボランと反応さ
せることによるジアルキルピリジルボランの製造方法に
関する。 【解決手段】 上記反応は約０℃〜約４０℃の範囲の温
度で行われうる。上記グリニャールピリジン試薬はｉｎ
ｓｉｔｕで、テトラヒドロフランの如き、好適な溶媒
中のグリニャール試薬（ＲＭｇＸ）及びハロピリジンの
反応により好ましく調製され、続いてアルコキシジアル
キルボラン又はトリアルキルボランを添加するとジアル
キルピリジルボランが形成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 ジアルキルピリジルボランは置換ピリジン誘導体を調製
するためのクロスカップリング反応において非常に有用
な試薬である。置換ピリジン誘導体は、ｐ３８ＭＡＰキ
ナーゼ阻害剤の阻害剤である、１９９９年１１月１１日
公開のＷＯ ９９／５７１０１中に言及される式（１）
の化合物の合成において使用されうる。ｐ３８ＭＡＰに
結合する化合物は骨吸収、炎症、及び他の免疫及び炎症
に基づく病理の阻害において有効である。本発明はジア
ルキルピリジルボランの製造のための改良方法に関す
る。

【０００２】これらの物質の合成のための現在のプロセ
スは、ブロモピリジン上のリチウム−ブロマイン交換、
それに続くジエチルメトキシボラン又はトリエチルボラ
ンでのリチオピリジンの捕獲を含む。このタイプのプロ
セスは以下の（ａ）Ｉｓｈｉｋｕｒａ， Ｍ．； Ｍａ
ｎｏ， Ｔ．； Ｏｄａ， Ｉ．； Ｔｅｒａｓｈｉｍ
ａ， Ｍ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９８４，
２２， ２４７１−２４７４；（ｂ）Ｉｓｈｉｋｕｒ
ａ， Ｍ．； Ｏｈｔａ， Ｔ．； Ｔｅｒａｓｈｉｍ
ａ， Ｍ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．
１９８３， ３１， ４５７３−４５７７；（ｃ）Ｍｏ
ｒｒｉｓ， Ｇ． Ａ．； Ｎｇｕｙｅｎ， Ｓ．
Ｔ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００
１， ４２，２０９３−２０９６；（ｄ）Ｌａｂａｄｉ
ｅ， Ｓ． Ｓ．； Ｒｏｔｓｔｅｉｎ， Ｄ．
Ｍ．； Ｓｊｏｇｒｅｎ， Ｅ． Ｂ．； Ｔａｌａｍ
ａｓ， Ｆ． Ｘ．， ＰＣＴ国際出願第９９／５７１
０１号中に言及され、そして以下のスキーム中に示され
る：

【０００３】

【化３】

【０００４】上記反応は、陰イオンが移動すること、ブ
ロマイドが脱離しピリジンを形成すること、脱プロトン
化、ハライドの移動、及び金属−ハロゲン交換の間のア
ルキルリチウムのピリジンへの添加を避けるために、低
温（エーテル中で＜−４０℃又はテトラヒドロフラン
（“ＴＨＦ”）中で＜−１００℃）で行われなければな
らない（（ａ）Ｇｉｌｍａｎ， Ｈ．； Ｓｐａｔｚ，
Ｓ． Ｍ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５
１， １６， １４８５−１４９４，（ｂ）Ｍａｌｌｅ
ｔ， Ｍ．； Ｂｒａｎｇｅｒ， Ｇ．； Ｍａｒｓａ
ｉａ， Ｆ．； Ｑｕｅｎｇｕｉｎｅｒ， Ｇ． Ｊ．
Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ３
８２， ３１９−３３２を参照のこと）。この反応のた
めに必要とされる低温の使用はコスト及び産業的な設定
においてこれらの物質を大量に生産することの困難さを
加える。従って、それらの商業的な生産のために低温の
使用なしにジアルキルピリジルボランを調製する方法を
有することが望ましい。発明の要約 本発明は、Ｇｒｉｇｎａｒｄピリジン試薬をアルコキシ
ジアルキルボラン又はトリアルキルボランと反応させる
ことを含む、ジアルキルピリジルボランの製造方法に関
する。上記反応は約０℃〜約４０℃の温度で実行されう
る。

【０００５】好ましい態様においては、本発明は以下の
式（２）：

【０００６】

【化４】

【０００７】｛式中、Ｒ¹とＲ²は各々独立してＣ₁−Ｃ
₁₀アルキルであり；Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂
−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリ
ール）、−（ＣＨ₂）_t（４〜１０員のヘテロ環）、−Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）又は−Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ₂）_t（５〜１０員のヘテロ環）であり、こ
こでｔは０〜５の整数であり；前記アルキル基は場合に
よりＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ⁶）−から選ばれる１又は２の
ヘテロ基を含み、但し、２のＯ原子、２のＳ原子、又は
ＯとＳ原子が互いに直接連結していない；前記アリール
及びヘテロ環Ｒ¹基は場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、
Ｃ₅−Ｃ₈飽和環基、又は５〜１０員のヘテロ環基に縮合
され；上記ヘテロ環基内の１又は２の炭素原子は場合に
よりオキソ（＝Ｏ）基により置換され；そして上記Ｒ¹
基の−（ＣＨ₂）_t基は場合により炭素−炭素二重又は三
重結合を含み、ここで、ｔが２〜５の整数であり；そし
て上記Ｒ³基は、Ｈを除いて、場合により１〜３のＲ⁴基
により置換され、そしてｍが０〜４である。｝により表
される化合物の製造方法であって、以下の式（１）：

【０００８】

【化５】

【０００９】｛式中、Ｒ³は上記式（２）に関して定義
されるとおりであり、そしてＸはハロである。｝により
表される化合物を、式Ｒ⁴ＢＲ¹Ｒ²｛式中、Ｒ¹とＲ²は
式（２）に関して定義されたとおりであり、そしてＲ⁴
はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシであ
る。｝により表される化合物と反応させることを含む前
記方法に関する。

【００１０】１の好ましい態様においては、Ｒ¹及びＲ²
は各々独立してＣ₁−Ｃ₅アルキルである。他の好ましい
態様においては、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立にＣ₁−Ｃ₃
アルキルである。より好ましい態様においては、Ｒ¹及
びＲ²はそれぞれ独立にメチル又はエチルである。

【００１１】本発明の好ましい態様においては、Ｒ³は
Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−
Ｃ₁₀アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、
−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であり、ここで、
ｔが０〜５の整数であり；前記アルキル基は場合によ
り、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（Ｒ⁶）−から選ばれる１又は２
のヘテロ基を含み、但し、２のＯ原子、２のＳ原子、又
はＯとＳ原子が互いに直接連結していない；前記アリー
ルＲ¹基は場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₆飽
和環基又は５〜１０員のヘテロ環基に縮合され；上記Ｒ
¹基の−（ＣＨ₂）_t−基は場合により炭素−炭素二重又
は三重結合を含み、ここで、ｔが２〜５の整数であり；
そして上記Ｒ³基は、Ｈを除いて、場合により１〜３の
Ｒ⁴基により置換され；そしてＲ⁴はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル
又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシである。

【００１２】本発明の好ましい態様においては、ＸはＣ
ｌ、Ｂｒ又はＩである。より好ましい態様においては、
ＸはＢｒである。

【００１３】本明細書中に使用される「ハロ」（“ｈａ
ｌｏ”）の用語は、別段の定めなき限り、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ又はヨードを含む。好ましいハロ基はクロ
ロ、ブロモ、及びヨードである。

【００１４】本明細書中に使用される「アルキル」
（“ａｌｋｙｌ”）の用語は、別段の定めなき限り、直
鎖、環状又は有枝鎖の基を有する飽和一価炭化水素基を
含む。環状基には少なくとも３の炭素原子が前記アルキ
ル基中に必要とされることが理解される。

【００１５】本明細書中に使用される「アルケニル」
（“ａｌｋｅｎｙｌ”）の用語は、別段の定めなき限
り、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有し、そして
「アルキル」の定義中で上記に提供されるように直鎖、
環状又は有枝鎖の基を有する一価炭化水素基を含む。

【００１６】本明細書中に使用される「アルキニル」
（“ａｌｋｙｎｙｌ”）の用語は、別段の定めなき限
り、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を有し、そして
「アルキル」の定義中で上記に提供されるように直鎖、
環状又は有枝鎖の基を有する一価炭化水素基を含む。

【００１７】本明細書中に使用される「アルコキシ」
（“ａｌｋｏｘｙ”）の用語は、別段の定めなき限り、
「アルキル」が上記に定義されるようなＯ−アルキル基
を含む。

【００１８】本明細書中に使用される「アリール」
（“ａｒｙｌ”）の用語は、別段の定めなき限り、フェ
ニル又はナフチルの如き１の水素の除去により芳香族炭
化水素に由来する有機基を含む。

【００１９】本明細書中に使用される「４〜１０員のヘ
テロ環」（“４−１０ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ”）の用語は、別段の定めなき限り、
Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選ばれる１又はそれより多く
のヘテロ原子を含む、芳香族及び非芳香族のヘテロ環基
を含み、それぞれのヘテロ環基はその環系中で４〜１０
原子を有する。非芳香族ヘテロ環基はそれらの環系中に
４原子のみを有する基を含むが、芳香族ヘテロ環基はそ
れらの環系中に少なくとも５原子を有するはずである。
４員のヘテロ環基の例は（アゼチジンに由来する）アゼ
チジニルである。５員のヘテロ環基の例はチアゾリルで
あり、そして１０員のヘテロ環基の例はキノリニルであ
る。非芳香族ヘテロ環基の例はピロリジニル、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モル
フォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジ
ニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモ
ピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピ
ニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−
テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリ
ニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニ
ル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリ
ニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、
ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニ
ル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザバイ
シクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザバイシクロ
［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノ
リジニルである。芳香族ヘテロ環基の例はピリジニル、
イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、ピラジニル、テトラゾリル、フリール、チエニル、
イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチア
ゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、イン
ドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノ
リニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニ
ル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プ
テリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェ
ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリ
ジニルである。上記基は、上記に列挙された化合物に由
来し、それが可能であるＣ−連結又はＮ−連結でありう
る。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イ
ル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）で
ありうる。

【００２０】本発明はグリニャールピリジン試薬をアル
コキシジアルキルボラン試薬又はトリアルキルボラン試
薬と反応させることを含む、ジアルキルピリジルボラン
の製造方法に関する。上記グリニャールピリジン試薬は
アルキルマグネシウムハライド又はアリールマグネシウ
ムハライドをハロピリジン試薬と反応させることにより
調製される。好ましくは、上記グリニャールピリジン試
薬はｉｎ ｓｉｔｕで調製される。本発明の他の好まし
い態様においては、上記グリニャールピリジン試薬はハ
ロピリジン、Ｍｇ（０）及びアルキルハライド又はアリ
ールハライドを反応することにより調製される。

【００２１】好ましい態様においては、上記グリニャー
ルピリジン試薬は塩化ピリジルマグネシウム又は臭化ピ
リジルマグネシウムである。

【００２２】本発明の態様においては、上記アルキルマ
グネシウムハライドはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルマグネシウム
ハライドである。好ましい態様においては、上記アルキ
ルマグネシウムハライドはＣ₁−Ｃ₅アルキルマグネシウ
ムハライドである。上記アルキルマグネシウムハライド
は、塩化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウ
ム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化メチルマグネ
シウム、臭化エチルマグネシウム、及び臭化イソプロピ
ルマグネシウムから成る群から選ばれる。

【００２３】本発明の好ましい態様においては、上記ハ
ロピリジン試薬はクロロピリジン、ブロモピリジン又は
ヨードピリジンである。より好ましい態様においては、
上記ハロピリジンは３−ブロモピリジンである。

【００２４】本発明の１の態様においては、上記アルコ
キシジアルキルボランはＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシジ（Ｃ₁−
Ｃ₁₀アルキル）ボランである。より好ましくは、上記ア
ルコキシジアルキルボランはＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシジ
（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）ボランである。最も好ましくは、
上記アルコキシジアルキルボランはＣ₁−Ｃ₁₀アルコキ
シジ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ボランである。本発明の好ま
しい態様においては、上記Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシジアル
キルボランはアルコキシジメチルボラン又はＣ₁−Ｃ₁₀
アルコキシジエチルボランである。

【００２５】本発明の他の態様においては、上記アルコ
キシジアルキルボランはＣ₁−Ｃ₅アルコキシジ（Ｃ₁−
Ｃ₁₀アルキル）ボランである。より好ましい態様におい
ては、上記アルコキシジアルキルボランはＣ₁−Ｃ₃アル
コキシジ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）ボランである。本発明の
態様においては、上記アルコキシジアルキルボランはメ
トキシジ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）ボラン又はエトキシジ
（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）ボランである。

【００２６】本発明の態様においては、上記アルコキシ
ジアルキルボランはメトキシジエチルボランである。

【００２７】前記アルコキシジアルキルボラン試薬又は
前記トリアルキルボラン試薬と前記グリニャールピリジ
ン試薬との反応は約０℃〜約４０℃の温度で実行され
る。好ましい態様においては、上記反応は約１０℃〜約
２５℃の温度で実行される。発明の詳細な説明 本発明は、約０℃〜約４０℃の温度のグリニャールピリ
ジン試薬とアルコキシジアルキルボラン又はトリアルキ
ルボランとの反応によるジアルキルピリジルボランの製
造方法に関する。好ましい態様においては、上記ジアル
キルピリジルボランはアルキルマグネシウムハライド又
はアリールマグネシウムハライドをハロピリジンと反応
させ、続いてトリアルキルボラン又はアルコキシジアル
キルボランを添加することにより調製される。

【００２８】機能的なピリジンはハライド−リチウム交
換反応を用いて調製され、それは使用される溶媒に因り
−１００℃〜−４０℃の低温で実行されなければならな
い。上記低温は脱プロトン化、臭化リチウムの脱離又は
ハライド−金属交換の間に起こる他の反応の如き副反応
を避ける。機能的なピリジンが産業的環境中で所望され
る場合、低温で反応を行うことはしばしばコストがかか
り、不便である。本分野では、対応するグリニャール試
薬はもっと高い温度（＞２５℃）まで速度論的に安定で
あることが知られている。しかしながら、マグネシオピ
リジンの調製は対応するピリジンハライド及びマグネシ
ウム（０）から直接産出することが周知のように困難で
ある（（ａ）Ｈａｒｒｉｓ， Ｓ．Ａ． Ｉｏｗａ Ｓ
ｔａｔｅＣｏｌｌ． Ｊ． Ｓｃｉ． １９３２，
６， ４２５； （ｂ）Ｏｖｅｒｈｏｆｆ， Ｊ．；
Ｐｒｏｏｓｔ， Ｗ． Ｒｅｃ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉ
ｍ． １９３８， ５７， １７９−１８４； （ｃ）
Ｐｒｏｏｓｔ， Ｗ．；Ｗｉｂａｕｔ， Ｊ． Ｐ．
Ｒｅｃ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． １９４０，５９，
９７１； （ｄ）Ｌａｉ， Ｙ−Ｈ． Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ， １９８１， ５８５−６０４；及び（ｅ）Ｎ
ａｋａｎｅ， Ｍ．； Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ， Ｃ．
Ｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ４
３， ３９２２−３９３１）。

【００２９】ヘテロアリールハライド及びアルキル又は
アリールマグネシウムハライドからヘテロアリールグリ
ニャール試薬を産出するためのマグネシウム−ハロゲン
交換反応の使用は周知である。（（ａ）Ａｂａｒｂｒ
ｉ， Ｍ．； Ｔｈｉｂｏｎｎｅｔ， Ｊ．； Ｂｅｒ
ｉｌｌｏｎ， Ｌ．； Ｄｅｈｍｅｌ， Ｆ．； Ｒｏ
ｔｔｌａｅｎｄｅｒ， Ｍ．； Ｋｎｏｃｈｅｌ，
Ｐ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６
５， ４６１８−４６３４； （ｂ）Ｒｏｔｔｌａｅｎ
ｄｅｒ， Ｍ．； Ｂｏｙｍｏｎｄ， Ｌ．； Ｂｅｒ
ｉｌｌｏｎ， Ｌ．；Ｌｅｐｒｅｔｒｅ， Ａ．； Ｖ
ａｒｃｈｉ， Ｇ．； Ａｖｏｌｉｏ， Ｓ．； Ｌａ
ａｚｉｒｉ， Ｈ．； Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ， Ｇ．；
Ｒｉｃｃｉ， Ａ．； Ｃａｈｉｅｚ， Ｇ．； Ｋ
ｎｏｃｈｅｌ， Ｐ． Ｃｈｅｍ Ｅｕｒ． Ｊ． ２
０００， ６， ７６７−７７０； （ｃ）Ｌｅｐｒｅ
ｔｒｅ， Ａ．； Ｔｕｒｃｋ， Ａ．； Ｐｌｅ，
Ｎ．； Ｋｎｏｃｈｅｌ， Ｐ．； Ｑｕｅｇｕｉｎｅ
ｒ， Ｇ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００， ５
６， ２６５−２７３； （ｄ）Ｓｈｉｍｕｒａ，
Ａ．； Ｍｏｍｏｔａｋｅ， Ａ．； Ｔｏｇｏ，
Ｈ．； Ｙｏｋｏｙａｍａ， Ｍ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ １９９９， ４９５−４９９； （ｅ）Ｋｏｎｄ
ｏ， Ｙ．； Ｙｏｓｈｉｄａ， Ａ．； Ｓａｔｏ，
Ｓ．； Ｓａｋａｍｏｔｏ， Ｔ． Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ １９９６， ４２， １０５−１０８；
（ｆ）Ｔｕｒｎｅｒ， Ｒ．Ｍ．； Ｌｉｎｄｅｌｌ，
Ｓ．Ｄ．； Ｌｅｙ， Ｓ．Ｖ． Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ． １９９１， ５６， ５７３９−５７４０；
（ｇ）Ａｂａｒｂｒｉ， Ｍ．； Ｄｅｈｍｅｌ，
Ｆ．； Ｋｎｏｃｈｅｌ， Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ． １９９９， ４０， ７４４９−７４
５３； （ｈ）Ｄｅｈｍｅｌ， Ｆ．； Ａｂａｒｂｒ
ｉ， Ｍ．； Ｋｎｏｃｈｅｌ， Ｐ． Ｓｙｎｌｅｔ
ｔ． ２０００， ３４５−３４６；及び（ｉ）Ｆｅｌ
ｄｉｎｇ， Ｊ．； Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｊ．；
Ｂｊｅｒｒｅｇａａｒｄ， Ｔ．； Ｓａｎｄｅｒ，
Ｌ．； Ｖｅｄｓｏ， Ｐ．； Ｂｅｇｔｒｕｐ，
Ｍ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ６
４， ４１９６−４１９８）。ピリジルグリニャール試
薬はアリールピリジルスルフォキシドのグリニャール試
薬とのリガンド交換反応によっても得られた（Ｓｈｉｂ
ｕｔａｎｉ， Ｔ．； Ｆｕｊｉｈａｒａ， Ｈ．；
Ｆｕｒｕｋａｗａ， Ｎ． Ｈｅｔｅｒｏａｔ． Ｃｈ
ｅｍ． １９９１， ２， ５２１−５３１）。上記ヘ
テロアリールグリニャールはピリジルハライド、マグネ
シウム（０）、及び臭化エチルの如き反応性のアルキル
ハライドから直接生成されうる（飛沫同伴法）。化学量
論的な量のアルキル又はアリールグリニャール試薬の直
接の反応を介するピリジルグリニャール試薬の形成は本
分野において周知である（（ａ）Ｐａｒａｄｉｅｓ，
Ｈ．Ｈ．； Ｇｏｒｂｉｎｇ， Ｍ． Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． Ｅｄ． １９６９， ８， ２７
９； （ｂ）Ｍａｒｔｉｎ， Ｇ．Ｊ．； Ｍｅｃｈｉ
ｎ， Ｂ．； Ｌｅｒｏｕｘ， Ｙ．； Ｐａｕｌｍｉ
ｅｒ， Ｃ．； Ｍｅｕｎｉｅｒ， Ｊ．Ｃ． Ｊ．
Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７４， ６
７， ３２７−３３９； （ｃ）Ｆｕｒｕｋａｗａ，
Ｎ．； Ｓｈｉｂｕｔａｎｉ， Ｔ．； Ｆｕｊｉｈａ
ｒａ， Ｈ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
１９８７， ２８， ５８４５−５８４８；（ｄ）Ｔｒ
ｅｃｏｕｒｔ， Ｆ．； Ｂｒｅｔｏｎ， Ｇ．； Ｂ
ｏｎｎｅｔ，Ｖ．； Ｍｏｎｇｉｎ， Ｆ．； Ｍａｒ
ｓａｉｓ， Ｆ．； Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ， Ｇ． Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９９， ４
０，４３３９−４３４２； （ｅ）Ｂｅｒｉｌｌｏｎ，
Ｌ．； Ｌｅｐｒｅｔｒｅ， Ａ．； Ｔｕｒｃｋ，
Ａ．； Ｐｌｅ， Ｎ．； Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，
Ｇ．； Ｃａｈｉｅｚ， Ｇ．； Ｋｎｏｃｈｅｌ，
Ｐ． Ｓｙｎｌｅｔｔ． １９９８， １３５９−１３
６０；及び（ｆ）Ｔｒｅｃｏｕｒｔ， Ｆ．；Ｂｒｅｔ
ｏｎ， Ｇ．； Ｂｏｎｎｅｔ， Ｖ．； Ｍｏｎｇｉ
ｎ， Ｆ．；Ｍａｒｓａｉｓ， Ｆ．； Ｑｕｅｇｕｉ
ｎｅｒ， Ｇ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，
５６， １３４９−１３６０）。このプロセスは４０
℃ほどの高い、広い温度範囲中で行われることができ、
そして緩やかな反応条件下で上記ハロマグネシオピリジ
ンを産出する。上記ハロマグネシオピリジンは約０℃〜
約４０℃の温度でジアルキルアルコキシボラン又はトリ
アルキルボランとの反応により対応するジアルキルピリ
ジルボランに変換されうる。この反応は対応するリチウ
ム化ピリジンの低温での反応により得られるのに匹敵す
る収率及び質で所望のジエチルピリジルボランを産出す
る。

【００３０】本発明に係る方法はピリジン置換基を必要
とする化合物の合成において使用されうる。例えば、下
記に示されるＷＯ ９９／５７１０１式（１）のｐ３８
ＭＡＰピラゾールキナーゼ阻害剤：

【００３１】

【化６】

【００３２】｛式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ
⁵、及びＲ⁶は、それらを全体として本明細書中に援用す
るＷＯ ９９／５７１０１中に定義されるとおりであ
り、ピリジン置換基の存在を含みうる｝。従って、本発
明に係る方法は、伝統的な試薬であるｎ−ブチルリチウ
ムを用いるピリジン置換基を導入するための例示された
方法よりもむしろ、ＷＯ ９９／５７１０１の下記に示
される実施例（２３）（５−アミノ−１−（２，４−ジ
メチルフェニル）−４−］３−（ピリジン−３−イル）
ベンゾイル］ピラゾール塩酸塩）中に上記ピリジンを導
入するために使用されうる：

【００３３】

【化７】

【００３４】式（１）の化合物及びそれらの医薬として
許容される塩及び溶媒和物（以降は集合的に「治療用化
合物」（“ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ”）という）は経口で、経皮で（例えば、パ
ッチの使用を通じて）、腸管外で又は局所で投与されう
る。経口投与は好ましい。一般的に、式（１）の化合物
及びそれらの医薬として許容される塩及び溶媒和物は1
日当たり約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇまで、好ましくは
単一又は分割された（例えば、多数の）用量で１日当た
り約１〜約１００ｍｇの範囲の用量で最も好ましく投与
される。上記治療用化合物は普通、単一又は分割された
用量で１日当たりｋｇ体重当たり約０．０１〜約１０ｍ
ｇの範囲の毎日の投与で投与されるであろう。変更は治
療される者の体重及び状況並びに選択された特別の投与
経路に因り起こりうる。他の場合において、上記大用量
は日を通しての投与のためにはじめにいくつかの小用量
に分割されることで提供されて、もっと大用量が有害な
副作用を起こさずに使用されることもある一方で、いく
つかの例では、前記範囲の下の限界よりも下回る用量値
は充分よりも多いこともありうる。

【００３５】上記治療用化合物は以前に示した２つの経
路のどちらかにより単一で又は医薬として許容される担
体又は希釈剤と共に投与されることができ、上記投与は
単一又は多数の用量で実行されうる。より特別には、本
発明に係る上記新規治療用化合物は広くさまざまな異な
る投与形態で投与されうる、すなわち、それらは錠剤、
カプセル、舐剤、トローチ剤、固い飴、粉末、噴霧剤、
クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、泥膏、ローショ
ン、軟膏、エリキシル剤、シロップ剤等の形態でさまざ
まな医薬として許容される不活性の担体と混合されう
る。上記担体は固形の希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体
及びさまざまな非毒性有機溶媒等を含む。さらに、経口
の医薬組成物は好適に甘くされ及び／又は味をつけられ
うる。

【００３６】経口投与のために、微晶質セルロース、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウム
及びグリシンの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤は、ポ
リビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシ
アの如き粒状化結合剤と共に、デンプン（及び好ましく
はトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、
アルギン酸及びいくつかの複合珪酸塩の如きさまざまな
崩壊剤と共に使用されうる。それに加えて、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの
如き潤滑剤はしばしば錠剤化の目的のために非常に有用
である。同様のタイプの固形組成物はゼラチンカプセル
中の充填剤としても使用されうる；この関連における好
ましい物質は高分子量のポリエチレングリコールはもち
ろん、ラクトース又は乳糖をも含む。水性の懸濁物及び
／又はエリキシル剤が経口投与のために所望される場
合、上記活性成分は、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの組み合わせのようなさ
まざまのものの如き上記希釈剤と共に、さまざまな甘味
又は香味剤、着色剤又は染料、及び、そのように所望の
場合、乳化及び／又は懸濁剤とも混合されうる。

【００３７】非経口投与のためには、胡麻又はピーナッ
ツ油のどちらかの中の又は水性プロピレングリコール中
の治療用化合物の溶液が使用されうる。上記水性溶液は
必要ならば好適に緩衝され、そして上記液体希釈剤はは
じめに等張にされるべきである。これらの水性溶液は静
脈内注入の目的に好適である。上記の油の溶液は関節内
の、筋内の及び皮下の注入目的に好適である。全てのこ
れらの溶液の滅菌条件下での調製は当業者に周知の標準
の製薬技術により容易に達成される。

【００３８】さらに、上記治療用化合物を局所的に投与
することも可能であり、そしてこのことは、標準の医薬
としての実施に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、泥
膏、軟膏等の方法により好ましくなされうる。

【００３９】上記治療用化合物はヒト以外の哺乳類に投
与されうる。哺乳類に投与されるべき用量は動物種及び
治療されるべき疾患又は障害に因るであろう。上記治療
用化合物はカプセル、ボーラス、錠剤又は液体水薬の形
態で動物に投与されうる。上記治療用化合物は注入によ
り又は埋め込みとして動物に投与されることもできる。
上記調剤は標準の獣医学の実施に従って慣用の様式で調
製される。あるいは、上記治療用化合物は動物の食餌と
共に投与されることができ、そしてこの目的のためには
濃縮された食餌添加物又はプレミックスが通常の動物食
餌との混合のために調製されうる。

【００４０】上記式（１）の化合物は、骨吸収の阻害、
炎症、及び他の免疫及び炎症に基づく病理の如き、サイ
トカインにより仲介される疾患の治療において有用であ
るｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての活性を示す。ｐ
３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての上記式（１）の化合
物の活性はＷＯ ９９／５７１０１中に示される分析法
を用いて決定されうる。

【００４１】以下の例は本発明の局面を示すために提供
される。以下の例は、本明細書中及び請求項中上記によ
り充分に示された発明を限定する、意図され又は解釈さ
れるべきでない。実施例（１） ジエチル−３−ピリジルボラン

【００４２】

【化８】

【００４３】窒素下０℃でテトラヒドロフラン（２００
ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウ
ムの２Ｍ溶液に、上記反応混合物の温度を添加の間１０
℃〜２５℃に保って、４５分間にわたり３−ブロモピリ
ジン（３４．５ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を添加した。上
記混合物を上記添加後０℃で追加の１時間攪拌した。ジ
エチルメトキシボラン（５２．６ｍＬ、０．４ｍｏｌ）
を１０℃〜２５℃（氷水浴中で冷まして）の間で３０分
間にわたり一滴ずつ添加した。上記反応混合物をその後
０℃で１時間攪拌し、それからその後上記反応を一晩室
温まで温めた。上記反応を０℃で２ＮのＨＣｌ（２００
ｍＬ）により停止した。上記水相のｐＨを炭酸ナトリウ
ムを用いて７に調整し、そして上記混合物を酢酸エチル
（３×１５０ｍＬ）で抽出し、塩水（１５０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてｉｎ ｖａ
ｃｕｏで濃縮した。上記粗物質をイソプロパノール中に
懸濁し、そして濾過し、７５％の収率で生成物を白色固
体（４１．５ｇ、０．２８２ｍｏｌ）として提供した。
調製された物質に関して記録されたＮＭＲスペクトル及
び融点は、ウィスコンシン、ミルウォイキーのＡｌｄｒ
ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し
たジエチル−３−ピリジルボランのＮＭＲスペクトル及
び融点と同一であった。

【００４４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， Ｊ＝６Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．９， ８Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６（ｍ，
２Ｈ）， ０．４（ｍ，６Ｈ）． ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ１４９．３， １４４．０， １４１．１，
１２３．６， １４．６， ９．３． ｍｐ １７
２．０℃〜１７５．５℃．実施例（２） ジエチル−３−（５−ブロモピリジル）ボラン

【００４５】

【化９】

【００４６】ジエチル−３−（５−ブロモピリジル）ボ
ランを、３，５−ジブロモピリジンが３−ブロモピリジ
ンの代わりに使用されたことを除いて、実施例（１）中
に示される方法に従って調製した。上記反応は６６％の
回収された収率をもたらした。

【００４７】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．１（ｓ，
１Ｈ）， ７．９（ｓ， １Ｈ），７．４（ｓ， １
Ｈ）， ０．６（ｍ， ４Ｈ）， ０．４（ｍ， ６
Ｈ）．Ｃ¹³ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１４７．４， １４
６．８， １４２．５， １２１．２， １４．６，
９．２． ＭＳ：２２８．２（Ｍ＋１）．実施例（３） ジエチル−４−ピリジルボラン

【００４８】

【化１０】

【００４９】ジエチル−４−ピリジルボランを、４−ブ
ロモピリジンが３−ブロモピリジンの代わりに使用され
たことを除いて、実施例（１）中に示される方法に従っ
て調製した。上記反応は８８％の回収された収率をもた
らした。

【００５０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．００
（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ），７．２５（ｄ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７３（ｍ， ４
Ｈ）， ０．５２（ｍ， ６Ｈ）． Ｃ¹³ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）：１４２．５， １２９．２， １７．５，
９．５．

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 グリニャールピリジン試薬をアルコキシ
   ジアルキルボラン試薬又はトリアルキルボラン試薬と反
   応させることを含む、ジアルキルピリジルボランの製造
   方法。
2. 【請求項２】 前記グリニャールピリジン試薬がアルキ
   ルマグネシウムハライド又はアリールマグネシウムハラ
   イドをハロピリジン試薬と反応させることにより製造さ
   れる、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記アルコキシジアルキルボランがＣ₁
   −Ｃ₁₀アルコキシジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ボランであ
   る、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記アルコキシジアルキルボランがＣ₁
   −Ｃ₅アルコキシジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ボランであ
   る、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記アルコキシジアルキルボラン試薬又
   は前記トリアルキルボラン試薬と前記ピリジングリニャ
   ール試薬との間の前記反応が約０℃〜約４０℃の温度で
   行われる、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記グリニャールピリジン試薬がハロピ
   リジン、Ｍｇ（０）、及びアルキルハライド又はアリー
   ルハライドを反応させることにより製造される、請求項
   １に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記ピリジングリニャール試薬が塩化ピ
   リジルマグネシウムである、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記アルコキシジアルキルボランがメト
   キシジエチルボランである、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記反応が約０℃以上の温度で行われ
   る、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 アルキルマグネシウムハライド又はア
    リールマグネシウムハライドをハロピリジンと反応さ
    せ、続いてアルコキシジアルキルボラン又はトリアルキ
    ルボランを添加することを含む、ジアルキルピリジルボ
    ランの製造方法。
11. 【請求項１１】 前記アルキルマグネシウムハライドが
    Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルマグネシウムハライドである、請求
    項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記アリールマグネシウムハライドが
    Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールマグネシウムハライドである、請求
    項１０に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記ハロピリジン試薬がクロロピリジ
    ン、ブロモピリジン又はヨードピリジンである、請求項
    １０に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記アルコキシジアルキルボランがＣ
    ₁−Ｃ₁₀アルコキシジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）ボランであ
    る、請求項１０に記載の方法。
15. 【請求項１５】 以下の式（２）： 【化１】 ｛式中、Ｒ¹とＲ²は各々独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキルで
    あり、そしてＲ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ
    ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁
    −Ｃ₁₀アルキル）、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリー
    ル）、−（ＣＨ₂）_t（４〜１０員のヘテロ環）、−Ｃ
    （Ｏ）（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）又は−Ｃ
    （Ｏ）（ＣＨ₂）_t（５〜１０員のヘテロ環）であり、こ
    こでｔは０〜５の整数であり；前記アルキル基は場合に
    より、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ⁶）−から選ばれる、１又は
    ２のヘテロ基を含み、但し、２のＯ原子、２のＳ原子、
    又はＯとＳ原子は互いに直接結合していない；前記アリ
    ール及びヘテロ環Ｒ¹基は場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール
    基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環基、又は５〜１０員のヘテロ環基に
    縮合され；上記へテロ環基内の１又は２の炭素原子は場
    合によりオキソ（＝Ｏ）基により置換され；上記Ｒ¹基
    の−（ＣＨ₂）_t−基は場合により炭素−炭素二重又は三
    重結合を含み、ここで、ｔが２〜５の整数であり、；そ
    して上記Ｒ³基は、Ｈを除いて、場合により１〜３のＲ⁴
    基により置換され、そしてｍが０〜４である。｝により
    表される化合物の製造方法であって；以下の式（１）： 【化２】 ｛式中、Ｒ³は上記式（２）に関して定義されるとおり
    であり、そしてＸはハロである。｝により表される化合
    物を、式Ｒ⁴ＢＲ¹Ｒ²｛式中、Ｒ¹とＲ²は上記式（２）
    に関して定義されるとおりであり、そしてＲ⁴はＣ₁−Ｃ
    ₁₀アルキル又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシである。｝により
    表される化合物と反応させることを含む前記方法。