KR20050039710A - Ｎｍｄａ-수용체 아형 차단제로서의 피리딘 유도체 - Google Patents

Ｎｍｄａ-수용체 아형 차단제로서의 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염(단, 6-스티릴-피리딘-2-일 아민은 제외함)에 관한 것이다:
화학식 IA
또는
화학식 IB
R1/R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)nNR5 R5' 또는 -(CH2)n+1OH(여기서, R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)이고; R3/R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시이고; Ar는 페닐 또는 티오페닐이고; 점선은 -CH2-CH2-, -CH2-CHR'-(여기서, R'는 저급 알킬이거나 2개의 수소 원자임)이며 브릿지를 형성하지 않고; n은 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체 아형 차단제이고, 이 수용체와 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

ＮＭＤＡ-수용체 아형 차단제로서의 피리딘 유도체{PYRIDINE DERIVATIVES AS NMDA-RECEPTOR SUBTYPE BLOCKERS}
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염(단, 6-스티릴-피리딘-2-일-아민은 제외함)에 관한 것이다:
또는
상기 식에서,
R1/R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)nNR5 R5' 또는 -(CH2)n+1OH(여기서, R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)이고;
R3/R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시이고;
Ar는 페닐 또는 티오페닐이고;
점선은 -CH2-CH2-, -CH2-CHR'-(여기서, R'는 저급 알킬이거나 2개의 수소 원자임)이며 브릿지를 형성하지 않고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 화합물은 구체적으로 항알러지제로서의 용도로 문헌[J. Med.Chem., 1984, 27, 125]에 기술되어 있고, N-치환된 피리돈의 축합 반응에서의 중간체로서 문헌[JACS, 1949, 71, 1186]에 기술되어 있다.
본 발명의 화학식 IA 및 IB의 화합물은 다음의 하위 구조를 가질 수 있다:
또는
및
또는
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R'는 상기한 바와 같다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 가치있는 치료학적 특성에 의해 구별된다. 본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체-아형 특이적 차단제이며, 신경 활성 및 적응성을 조정하는데 주요 기능을 가져서 학습 및 기억 형성을 비롯한 CNS의 발생 단계의 과정 및 기능을 중재하는데 있어 핵심 역할자가 된다.
급성 및 만성형 신경퇴화의 병리학적 징후에서, NMDA 수용체의 과활성은 신경 세포 사멸을 발생시키는 핵심 사건이다. NMDA 수용체는, 상이한 유전자들로부터 유래되는 2개의 아류(subunit family), 즉 NR-1(8개의 상이한 스플라이스(splice) 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)의 구성원으로 이루어진다. 상기 2개의 아류 구성원들은 다양한 뇌 부위에서 구별된 분포를 나타낸다. NR-1 구성원을 상이한 NR-2 아단위(subunit)와 이형 결합시킨 결과 NMDA 수용체가 만들어지며, 이는 상이한 생리학적 특성을 보인다. NMDA 수용체 아형 특이적 차단제에 대한 치료가능한 징후로는, 예를 들어 발작 또는 뇌 외상에 의해 야기된 급성형 신경퇴화; 만성형 신경퇴화, 예컨대 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 ALS(근위축성 측삭경화증, amyotrophic lateral sclerosis); 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경퇴화, 우울증 및 급성 또는 만성 동통을 들 수 있다.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 함유하는 약제, 이런 약제의 제조 및 특히 상기와 같은 종류의 질병 및 질환의 치료 또는 예방시 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 각각 상응하는 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도이다.
본 발명의 설명에서 사용되는 일반 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합하여 표시되는 것에 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 지칭한다. 바람직한 저급 알킬기로는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 알킬기가 산소 원자를 통해 연결된 기이다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과 짝지어진 염을 포함한다.
바람직한 화학식 IA-1의 화합물의 예는 다음과 같다:
트랜스-4-메틸-6-스티릴-피리딘-2-일-아민,
트랜스-2-스티릴-피리딘-4-일-아민 또는
트랜스-C-(6-스티릴-피리딘-2-일)-메틸아민.
또한 R'가 수소인 화학식 1A-2의 화합물이 바람직하고, 그 예는 다음과 같다:
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민,
[4-아미노-6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올,
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민,
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민,
[2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민,
C-[6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민,
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
2-(5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민,
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민 또는
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민.
또한, R'가 메틸인 화학식 1A-2의 화합물이 바람직하고, 그 예는 다음과 같다:
rac.-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
rac.-2-메틸-6-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 또는
rac.-5-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민.
R'가 수소인 화학식 1A-4의 화합물이 바람직하고, 그 예는 다음과 같다:
2-(6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일)-피리딘-4-일-아민 또는
2-(6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민.
바람직한 화학식 1B-1의 화합물의 예는 다음과 같다:
트랜스-6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-일-아민.
또한 화학식 IA 및 IB의 화합물의 바람직한 군은 R1 또는 R2가 아미노인 것들이다.
상기 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 단계의 발명에 따라 제조될 수 있다:
a) 화학식 IIA의 화합물을 디페닐 포스포릴 아지드와 반응시켜 화학식 IA-1a의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 IIA
화학식 IA-1a
b) 화학식 IA-1a의 화합물의 아미노기를 화학식 R5X의 화합물로 변형시켜 화학식 IA-1b의 화합물을 수득하는 단계; 또는
화학식 IA-1b
(상기 식에서, R2-R4 및 Ar은 상기 주어진 의미를 갖고, R5는 저급 알킬이고, X는 할로겐이다)
c) 화학식 IIB의 화합물을 디페닐 포스포릴 아지드와 반응시켜 화학식 IIB-1a의 화합물을 수득하는 단계; 또는
화학식 IIB
화학식 IIB-1a
(상기 식에서, R2-R4 및 Ar은 상기 주어진 의미를 갖는다)
d) 화학식 IB-1a의 화합물의 아미노기를 화학식 R5X의 화합물로 변형시켜 화학식 IIB-1b의 화합물을 수득하는 단계; 또는
화학식 IIB-1b
(상기 식에서, R1, R3 및 R4와 Ar은 상기 주어진 의미를 갖고, R5 는 저급 알킬이고, X는 할로겐이다)
e) 화학식 X의 화합물을 화학식 XIA의 화합물과 반응시켜 화학식 IA-2의 화합물을 수득하는 단계; 또는
화학식 X
화학식 XIA
화학식 IA-2
(상기 식에서, R1 내지 R4는 상기 주어진 의미를 갖는다)
f) 화학식 X의 화합물을 화학식 XIB의 화합물과 반응시켜 화학식 IB-2의 화합물을 수득하는 단계; 또는
화학식 XIB
화학식 IB-2
(상기 식에서, R1 내지 R4는 상기 주어진 의미를 갖는다)
필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
이하에서 화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조를 보다 상세하게 기술한다:
상기 공정의 변형에 및 하기 반응식 1-3에 따라서, 화학식 IA 및 IB의 화합물을 공지된 절차에 의해서 제조할 수 있고, 예를 들면 다음과 같다:
반응식 1 및 2에 따라서, 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물이 다음과 같이 제조될 수 있다:
2-피콜린-1-옥사이드 또는 4-피콜린-1-옥사이드 및 부탄올 중의 칼륨 3급-부탄올레이트의 환류 용액에 화학식 VA의 알데히드를 적가한다. 약 90분간 환류를 유지시킨다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 희석하고, 추출한다. 조합된 유기 상을 건조시키고 농축시켜, 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물을 제공하였다. 그 후, 수득된 화합물을 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후 NaCN과 반응시킨다. 추출 및 결정화시킨 후, 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물[예: 6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-카보니트릴(IIIA) 또는 트랜스-6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-카보니트릴(IIIB)]을 수득한다. 상응하는 카보니트릴 화합물 및 HCl을 추가로 3시간 동안 환류시킨다. 모든 휘발성 성분을 증류시켜 제거하고, 잔류물을 H2O로 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 수득한다. 가장 바람직한 화학식 IA-1a 또는 IB-1a의 화합물(상기 식에서, R1 또는 R2는 아미노이다)은 그 후 다음과 같이 제조될 수 있다: 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨다. 추출 작업(workup) 후, 잔류물을 약 4시간 동안 HCl로 환류시키고, 추가 작업 후에 화학식 IA-1a 또는 화학식 IB-1a의 화합물을 수득한다. 그 후 아미노기를 추가로 알킬화에 의해 변화시켜 화학식 IA-1b 또는 IB-1b의 화합물을 수득한다.
반응식 3에 따라서, 화학식 IA-2 또는 IB-2의 화합물을 다음과 같이 수득한다: 화학식 IX의 화합물(예: 3-브로모-1,2-디하이드로-나프탈렌)을 문헌[M. Adamczyk and D. S. Watt, J. Org. Chem., 1984, 49, 422. 6.]과 유사하게 제조하였다. 그 후 이 화합물을 디에틸에테르에 용해시키고, 건조 빙욕에서 냉각시키고, 펜탄 중의 3급-부틸리튬 용액을 첨가한다. 그 용액을 약 30분간 교반한 후, 트리이소프로필보레이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 옮기고, HCl로 처리한다. 15분 후에, 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 펜탄으로 침전시켜, 화학식 X의 화합물을 제공한다. 이 화합물을 추가로 화학식 XIA 또는 XIB로 다음과 같이 추가로 처리한다: 화학식 XIA 또는 XIB의 화합물 및 톨루엔 중의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)의 용액을 실온에서 약 15분간 교반한다. 그 후, 화학식 X의 화합물 및 수성 K2CO3 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 30분간 환류시킨다. 톨루엔을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켜, 화학식 IA-2 또는 IB-2의 화합물을 수득한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 그 자체로 공지되고 당업자에게 익숙한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 특히 약제학적 용도에 매우 적당하다.
이후의 반응식 1-3에서, 공지의 화합물로부터, 상업적 제품으로부터 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물로부터 출발하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 기술된다.
화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조는 실험 실시예 1-41에 보다 상세하게 기술된다.
치환체 R1 내지 R4 및 Ar은 상기한 바와 같고, THF는 테트라하이드로푸란이다.
치환체 R1, R3 내지 R4 및 Ar은 상기한 바와 같다.
치환체 R1, R2, R3 내지 R4 및 Ar은 상기한 바와 같다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 사용가능한 산 부가 염은 가치있는 약동학적 특성을 소유한다. 이들은 NMDA-수용체-아형 특이적 차단제이며, 신경 활성 및 적응성을 조정하는데 주요 기능을 가져서 학습 및 기억 형성을 비롯한 CNS의 발생 단계의 과정 및 기능을 중재하는데 있어 핵심 역할자가 된다.
화합물을 이후에 주어진 시험에 따라서 조사하였다.
시험 방법
3 H-Ro 25-6981 결합(Ro 25-6981은 [R-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)
웅성 퓔린스도르프 알비노 래트(150-200 g)를 이용하였다. 소뇌 및 연수를 제외한 뇌 전체를 차거운 트리스-HCl 50 mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액의 25 체적에서 폴리트론(10,000rpm, 30초)을 이용하여 균질화에 의해 막을 제조하였다. 균질화물을 48,000 g, 4℃에서 10분 동안 원심분리시켰다. 동일 체적의 완충액의 폴리트론을 이용하여 펠렛을 재현탁하고, 균질화물을 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 원심분리 후, 펠렛을 동일 체적의 완충액에서 균질화시키고, -80℃에서 16시간 이상(그러나, 10일 이하) 동안 냉각시켰다. 결합 분석에서, 균질화물을 37℃에서 해동시키고, 원심분리시키고, 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 차거운 완충액에서 상기와 같이 펠렛을 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일한 완충액에서 재현탁시키고, 단백질 200 mg/ml의 최종 농도에서 사용하였다.
트리스-HCl 50 mM, pH 7.4 완충액을 이용하여 3H-Ro 25-6981 결합 실험을 수행하였다. 교체(displacement) 실험에서, 5 nM의 3H-Ro 25-6981을 사용하고, 10 mM의 테트라하이드로이소퀴놀린을 이용하여 비특정 결합을 측정하고, 이는 보통 전체의 10%를 나타내었다. 배양 시간은 4℃에서 2시간이고, 와트만 GF/B 유리 섬유 필터(유니필터-96, 스위스 쮜리히 패커드) 상에서의 여과에 의해 분석을 중단시켰다. 필터를 차거운 완충액으로 5회 세척했다. 40 ml의 마이크로신트(microscint) 40(캔버라 패커드 S.A., 스위스 쮜리히)을 첨가 후에, 패커드 탑-계수 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기상에서 필터 상에서의 방사능을 계수하였다.
8 농도의 최소치를 이용하여 화합물의 효과를 측정하고, 1회 이상 반복하였다. 상대적 상하 95% 신뢰도 한계를 갖는 IC50을 제공하는 비선형 회귀 계산 프로그램을 이용하여 수집된 정규화 값을 분석하였다.
상기 방법에 따라 시험된, 바람직한 화학식 I의 화합물의 IC50은 <0.1μM이다. 일부 IC50값을 하기 표에 기재한다.
통상적인 약제학적 애쥬번트 물질, 예컨대 유기 또는 비활성 담체 물질, 예컨대 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등과 함께 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 표준 약제학적 투여 형태, 예컨대 경구용 또는 비경구용 적용을 위한 형태로 혼입될 수 있다. 약제학적 제제는 고체형(예컨대 정제, 좌약, 캡슐)으로, 또는 액체형(예컨대, 용액, 현탁액 또는 유제)으로 사용될 수 있다. 약제학적 애쥬번트 물질이 첨가될 수 있고, 이는 보존 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압의 변화 또는 완충액의 작용을 위한 염을 포함한다. 약제학적 제제는 또한 다른 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계에서 변할 수 있고, 물론 각 특정 경우에서 개별적인 필요량에 맞추어질 것이다. 경구 투여의 경우 투여량은 나타난 증상에 따라서 상한이 또한 초과될 수 있지만, 화학식 I의 화합물의 약 0.1 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 범위에 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하는 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 모든 온도는 ℃로 주어진다.
실시예 1
6-스티릴-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드
문헌[Y. Honma et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 125]에 따라서 제조되었다.
실시예 2
6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘 1-옥사이드
2-피콜린-1-옥사이드(10.9 g, 100 mmol), 부탄올(100 ml) 중의 칼륨 3급-부탄올레이트(11.2 g, 100 mmol)의 환류 용액에 p-톨루알데히드(12.0 g, 100 mmol)를 적가하였다. 환류를 90분간 유지시켰다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(100 ml)로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO 4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2/MeOH = 95: 5)하여, 황색 고체 물질의 표제 화합물(11.6 g, 55 %)을 수득하였다. MS: m/e= 211(M+)
b) 6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-카보니트릴
실시예 1에 기재된 절차를 변형시켜, 2-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘 1-옥사이드(9.8 g, 46 mmol)를 먼저 디메틸설페이트(5.8 g, 46 mmol)와 반응시킨 후, NaCN (2.74 g, 56 mmol)과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후에, 황색 결정 물질의 6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-카보니트릴(5.8 g, 57 %)을 수득하였다. Mp. 137-138℃(이소프로판올), MS: m/e= 220 (M+).
c) 6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-카복실산
실시예 1에 기재된 절차를 변형시켜, 6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-카보니트릴(3.0 g, 14 mmol) 및 37% HCl(70 ml)을 3시간 동안 환류시켰다. 모든 휘발성 성분을 증류시켜 제거하고, 잔류물을 H2O(100 ml)로 교반하고, 여과하고, NaOH 위에서 건조시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물(2.81 g, 84 %)을 수득하였다. MS: m/e= 239(M+).
d) 6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-일-아민 1:1 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재된 절차를 변형시켜, 6-(2-p-톨릴-비닐)-피리딘-2-카복실산 (2.81 g, 11.7 mmol)을 트리에틸아민(1.21 g, 12.0 mmol), 디페닐 포스포릴 아지드(3.56 g, 12.9 mmol) 및 부탄올(33 ml)과 반응시켰다. 추출 작업 후, 잔류물을 3N HCl로 4시간 동안 환류시켰다. 추출 작업 및 크로마토그래피(고정상: SiO2, 용매: AcOEt/헥산/NEt3 = 10: 20: 1)하여 오일의 표제 화합물을 수득하고, 이를 황색 하이드로클로라이드 염(0.95 g, 33 %)으로 결정화하였다. Mp. > 250℃(MeOH/Et20), MS: m/e = 210 (M+).
실시예 3
6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 p-아니스알데히드(anisaldehyde)와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피를 한 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 227(M+).
b) 6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.121-122℃(이소프로판올), MS: m/e= 236(M+).
c) 6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 37 % HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰다. MS: m/e= 255 (M+).
d) 6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1:1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.224-226 ℃(MeOH/Et20), MS: m/e= 226(M+).
실시예 4
6-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘]-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 4-클로로-벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 231(M+).
b) 6-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후, 베이지색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.113-115℃(이소프로판올), MS: m/e= 240(M+).
c) 6-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 37% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰다. MS: m/e= 259(M+).
d) 6-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1 :1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. > 250℃ (MeOH/Et2O), MS: m/e= 231(M+).
실시예 5
6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 3,4-디클로로-벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 265 (M+).
b) 6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.124-125℃(헥산), MS: m/e= 274(M+).
c) 6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 37% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰다. MS: m/e= 293 (M+).
d) 6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1 :1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. > 250℃ (EtOH), MS: m/e= 265(M+H+).
실시예 6
6-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 4-플루오로-벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 215 (M+).
b) 6-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 224(M+).
c) 6-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 37% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰다. MS: m/e= 243 (M+).
d) 6-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1 :1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. > 250℃ (MeOH/Et2O), MS: m/e= 214(M+).
실시예 7
6-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 3-클로로-벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 231 (M+).
b) 6-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
c) 6-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 37% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰다. MS: m/e= 259 (M+).
d) 6-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1 :1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. 248-249℃ (MeOH/Et2O), MS: m/e= 230(M+).
실시예 8
6-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 2-플루오로-벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 215 (M+).
b) 6-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 224(M+).
c) 6-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 37% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
d) 6-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1 :1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. > 250℃ (MeOH/Et2O), MS: m/e= 214(M+).
실시예 9
6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 265 (M+).
b) 6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2/MeOH = 97/3)하여, 황색 오일의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
c) 6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 25% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰다. MS: m/e= 293(M+).
d) 6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1 :1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. 222-223℃ (iPrOH), MS: m/e= 264(M+).
실시예 10
6-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
a) 2-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-피콜린-1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 3-플루오로-벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 215 (M+).
b) 6-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 결정화 후, 베이지색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. 111-112℃ (iPrOH), MS: m/e= 224(M+).
c) 6-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-카보니트릴을 37% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
d) 6-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 1 :1 하이드로클로라이드
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘 2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. > 250℃ (MeOH/Et2O), MS: m/e= 214(M+).
실시예 11
4-[2-(6-아미노-피리딘-2-일)-비닐]-페놀
CH2Cl2(60 ml) 중의 6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-피리딘-2-일-아민 (1.0 g, 3.8 mmol)(실시예 3)의 현탁액을 보론 트리브로마이드(2.4 ml, 25 mmol)로 처리하고, 72시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, AcOEt에 용해시키고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 140/10/1)하고, 결정화하여, 밝은 황색의 표제 화합물(0.20 g, 25%)을 수득하였다. Mp. 224-225℃ (iPr2O), MS: m/e= 213(M+H+).
실시예 12
트랜스-4-스티릴-피리딘-2-일-아민
상기 화합물을 문헌[R. Adams, A. W. Schrecker, JACS, 1949, 71, 1186]에 따라서 제조하였다.
실시예 13
트랜스-6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-일-아민
a) 트랜스-2-메틸-4-스티릴-피리딘 1-옥사이드
실시예 2a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2,4-디메틸피리딘 1-옥사이드를 칼륨 3급-부탄올레이트 및 벤즈알데히드와 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2/MeOH = 97/3) 후, 황색 고체 물질의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 7%). NMR(250 MHz, DMSO): 2.37(s, 3H, CH 3), 7.20(d, J=16.5 Hz, 1H, CH=CH), 7.25-7.75(m, 8H, arom-H, CH=CH), 8.22(d, J=6.8 Hz, 1H, arom-H)
b) 트랜스-6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-카보니트릴
실시예 2b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-메틸-4-스티릴-피리딘 1-옥사이드를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시켰다. 추출 및 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2) 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 220(M+).
c) 트랜스-6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-카복실산
실시예 2c)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-카보니트릴을 25% HCl로 가수분해시켰다. 작업 후, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 단리시켰고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
d) 트랜스-6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-일-아민
실시예 2d)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-카복실산을 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올과 반응시킨 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. 149-150℃, (iPr20), MS: m/e= 210(M+).
실시예 14
트랜스-4-메틸-6-스티릴-피리딘-2-일-아민 하이드로클로라이드
실시예 2a) 내지 2d)와 유사하게, 4-메틸-2-스티릴-피리딘 1-옥사이드(문헌[A. Silhankova et al. , Collect. Czech. Chem. Commun., 1989, 54, 1687])를 먼저 디메틸설페이트와 반응시킨 후, NaCN과 반응시키고, HCl로 가수분해시킨 후, 트리에틸아민, 디페닐 포스포릴 아지드 및 부탄올로 처리한 후, HCl로 가수분해시켜, 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. >250℃, (EtOH), MS: m/e= 210(M+).
실시예 15
트랜스-6-스티릴-피리딘-3-일-아민
불활성 분위기(Ar) 하에서, 팔라듐(II)-아세테이트(0.45 g, 2 mmol) 및 DMF (50 ml) 중의 트리페닐포스핀(0.95 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, 2-클로로-5-니트로피리딘 (3.2 g, 20 mmol) 및 트리부틸-스티릴-스탠네인(stannane)(15.7 g, 40 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt와 1N HCl 사이에서 분획시켰다. 수성 상을 6N NaOH로 중화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2/MeOH = 97/3)하여 황색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. 159-160℃, (Ac0Et), MS: 196(M+).
실시예 16
트랜스-2-스티릴-피리딘-4-일-아민
불활성 분위기(Ar) 하에서, 팔라듐(II)-아세테이트(0.117 g, 0.5 mmol) 및 DMF(13 ml) 중의 트리페닐포스핀(0.248 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, 2-브로모-피리딘-4-일아민(0.90 g, 5.2 mmol)(문헌[H.J. den Hertog, C. R. Kolder and W. P. Combe, Rec. Trav. Chim. , 1951, 70, 591])을 첨가 후, 트리부틸-스티릴-스탠네인(3.93 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 130℃에서 15분 동안 가열한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt와 3N HCl 사이에서 분획시켰다. 수성 상을 6N NaOH로 중화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 140/10/1)하여 무색 고체의 표제 화합물(0.40 g, 39%)을 수득하였다. Mp. 164-165℃(Ac0Et), MS: 196(M+).
실시예 17
트랜스-메틸-(6-스티릴-피리딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드
메탄올(40 ml) 중의 6-스티릴-피리딘-2-일-아민(1.0 g, 4.3 mmol)(cf. 실시예 1)의 용액을 실온에서 수성 포름알데히드(40 % 용액 0.33 ml, 4.3 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.27 g, 4.3 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에 모든 휘발성 성분을 증발시켰고, 잔류물을 AcOEt에 용해시켰다. 유기 상을 연속적으로 포화 수성 NaHCO3, H2O, 포화 수성 시트르산 및 물로 세척한 후, Na2SO 4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: AcOEt/헥산/NEt3 = 10/10/1)하였다. 약간 황색인 오일의 표제 화합물(0.18 g, 20%)의 유리 염기를 수득하고, 결정화하여 황색 하이드로클로라이드를 수득하였다. Mp. 157-158℃(MeOH/Et2O), MS: m/e = 210(M+).
실시예 18
트랜스-C-(6-스티릴-피리딘-2-일)-메틸아민 하이드로클로라이드
THF(20 ml) 중의 6-스티릴-피리딘-2-카보니트릴(0.94 g, 4.5 mmol)(cf. 실시예 1)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄하이드라이드(톨루엔 중의 1.2M 용액 8.0 ml)를 적가한후, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 세이그넷(Seignette) 염 용액으로 켄칭시켰다. AcOEt로 추출 후, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2C12/CH3OH/NH4OH =140/10/1)하여, 황색인 오일의 표제 화합물(0.16 g, 17%)의 유리 염기를 수득하고, 결정화하여 베이지색 하이드로클로라이드를 수득하였다. Mp. 170℃(dec.)(MeOH/Et2O), MS: m/e = 210(M+).
실시예 19
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드
a) 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
디에틸에테르(370 ml) 중의 3-브로모-1,2-디하이드로-나프탈렌(7.7 g, 37 mmol) 문헌[(M. Adamczyk and D. S. Watt, J. Org. Chem. , 1984, 49, 4226)]의 용액을 드라이아이스욕에서 냉각시키고, 3급-부틸리튬 용액(펜탄 중의 1.5 M 용액 50 ml)을 첨가하고, -65℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 이 온도에서 30분간 교반을 계속한 후, 트리이소프로필보레이트(17.3 ml, 75 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 옮기고, 3N HCl(100 ml)로 처리하였다. 15분 후, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 펜탄으로 침전시켜 백색 고체 물질의 표제 화합물(3.83 g, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 173(M-H-).
b)2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 하이드로클로라이드
2-브로모-피리딘-4-일-아민(0.87 g, 5 mmol) 및 톨루엔(25 ml) 중의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.58 g, 0.5 mmol) 용액을 실온에서 15분간 교반한 후, 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 (0.88 g, 5 mmol) 및 수성 2M K2CO3 수용액(5 ml)을 첨가하고, 생성 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 톨루엔(50 ml)을 첨가하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 300/10/1)하여, 무색인 기포의 표제 화합물(0.72 g, 65%)의 유리 염기를 수득하고, 염화 수소로 처리하여 백색 결정을 수득하였다. Mp. 231-232℃(EtOH/Et2O), MS: m/e = 222(M+).
실시예 20
6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-피리딘-2-일아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 2M K2CO3과 반응시켜 밝은 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 153-154℃(MeOH), MS: m/e = 223(M+H+).
실시예 21
6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-4-메틸-피리딘-2-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일아민(문헌[A. Kleeman, D. Munro, B. Patel, Eur. Pat. 572093, Dec 01, 1993])을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 밝은 황색 결정 물질의 표제 물질을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 142-143℃(MeOH), MS: m/e = 237(M+H+).
실시예 22
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-4-메틸-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-6-메틸-피리딘-4-일아민(문헌[A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169])을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 밝은 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 202-203℃(MeOH/Et2O), MS: m/e = 236(M+).
실시예 23
[4-아미노-6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올 푸마레이트
a) 6-브로모-4-니트로-피리딘-2-카복실산
농축 H2SO4(100 ml) 중의 2-브로모-6-메틸-4-니트로-피리딘(17.8 g, 82.0 mmol)(문헌[A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169]) 용액에 Cr03(32.8 g, 328 mmol)을 첨가하고, 55℃ 미만의 온도를 유지하였다. 4시간 후, 혼합물을 30분간 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 얼음물(500 ml)을 첨가하고, 70℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 그 혼합물을 하룻밤동안 방치시켰다. 베이지색 물질(76%)의 표제 화합물을 결정화시켰다. Mp.173-175℃(H2O), MS: m/e= 246(M+).
b)(4-아미노-6-브로모-피리딘-2-일)-메탄올
THF(150 ml) 중의 6-브로모-4-니트로-피리딘-2-카복실산(6.60 g, 29.1 mmol)의 용액을 보란/THF(1M 용액 87 ml)으로 처리하였다. 그 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 분말 철(16.3 g, 291 mmol)을 첨가한 후, 아세트산(150 ml)을 첨가하였다. 6시간 동안 환류를 유지시키고, 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 분획시켰다(AcOEt/NaHCO3-수용액). 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2C12/MeOH = 93/7)하여, 백색 고체 물질의 표제 화합물(2.0 g, 34%)을 수득하였다. Mp. 144-145℃(AcOEt), MS: m/e = 202(M+).
c) [4-아미노-6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, (4-아미노-2-브로모-피리딘-2-일)-메탄올을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜 회백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 113℃(dec)(MeOH/Et2O), MS: m/e = 252(M+).
실시예 24
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-5-메틸-피리딘-4-일아민(문헌[A. Puszko, Z. Talik, Pol. Pr. Nauk. Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 1980, 167, 177])을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 회백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp.> 200℃ dec.(MeOH), MS: m/e = 236(M+).
실시예 25
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-3-메틸-피리딘-4-일아민(문헌[A. Puszko, Z. Talik, Pol. Pr. Nauk. Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 1980, 167, 177])을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 진회색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 87-88℃(MeOH), MS: m/e = 236(M+).
실시예 26
2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) 2-브로모-6-에틸-피리딘 1-옥사이드
아세트산(15 ml) 중의 2-브로모-6-에틸-피리딘(15.4 g, 82.8 mmol)(문헌[S. G. Davies 및 M. R. Shipton, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 1991, 3, 501])의 용액에 과아세트산(39% 용액 26 ml)을 첨가하고, 50℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 첨가의 완결 후에, 혼합물을 50℃에서 5시간 교반한 후, 실온에서 냉각시켰다. 분쇄된 얼음(40 g)을 첨가하고, 40% KOH 용액을 사용하여 혼합물을 염기성(pH 12)으로 만들었다. CHCl3 (6 x 60 ml)로 추출 후에, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜, 황색 오일의 표제 화합물(20.0 g, >100%)을 수득하였다. MS: m/e = 201(M+).
b) 2-브로모-6-에틸-4-니트로-피리딘 1-옥사이드
빙욕에 의해 냉각된 HNO3(100%, 25 ml)을 2-브로모-6-에틸-피리딘 1-옥사이드(20.0 g, 99 mmol)에 적가한 후, H2SO4(98%, 17 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 90분간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 분쇄된 얼음(500 g)을 첨가하고, 28% NaOH 용액을 사용하여 혼합물을 염기성(pH 12)으로 만들었다. AcOEt(4 x 250 ml)로 추출 후에, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜, 황색 고체 덩어리(15.9 g, 65%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
c) 2-브로모-6-에틸-피리딘-4-일-아민
아세트산(310 ml) 중의 2-브로모-6-에틸-4-니트로-피리딘 1-옥사이드(15.9 g, 69 mmol) 용액을 분말 철(25.8 g, 462 mmol)로 처리하였다. 그 혼합물을 천천히 100℃로 가열하고, 1시간 동안 유지시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 결정화시켜, 베이지색 물질의 표제 화합물을 수득하였다(88%). Mp. 75-77℃(펜탄), MS: m/e= 200(M+).
d) 2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-6-에틸-피리딘-4-일아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 베이지색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. > 230℃ dec.(MeOH), MS: m/e = 250(M+).
실시예 27
[2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 푸마레이트
a) [2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일]-카밤산 에틸 에스테르
피리딘(20 ml) 중의 2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민(0.80g, 3.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸클로로포르메이트(0.47 g, 4.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 72시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 분획시켰다(AcOEt/H2O). 유기 상을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2C12/CH3OH = 98/2)하여, 황색 오일의 표제 화합물(0.36 g, 36%)을 수득하였다. MS: m/e = 294(M+).
b) [2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 1:1 푸마레이트
THF(20 ml) 중의 N-[2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일]-옥살아민산 에틸 에스테르(0.36 g, 1.2 mmol)의 용액을 빙욕에 천천히 첨가하고, THF(20 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.10 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 30분간 환류시키고, 포화 세이그넷트-염 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 140/10/1)하여, 황색 오일의 [2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민(0.12 g, 42%)을 수득하였고, 이를 백색 푸마레이트 염으로 결정화시켰다. Mp. 106-107℃(MeOH/Et2O), MS: m/e = 236(M+).
실시예 28
C-[6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민 하이드로클로라이드
a) 2-(6-브로모-피리딘-2-일-메틸)-이소인돌-1,3-디온
THF 중의 (6-브로모-피리딘-2-일)-메탄올(3.37 g, 17.9 mmol)(문헌[H. Tsukube et al. , J. Org. Chem., 1993, 58, 4389]), 트리페닐포스핀(5.17 g, 19.7 mmol) 및 프탈이미드(2.90 g, 19.7 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. THF(15 ml) 중의 디에틸아조디카복실레이트(3.43 g, 19.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 그 혼합물을 방치시켜 실온에 도달하게 하였다. 교반을 17시간 동안 계속한 후, 용매를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: 헥산/AcOEt = 4/1)하여, 무색 점성 오일(3.42 g, 66%)을 수득하였다. MS: m/e = 316(M+H+).
b) 2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일-메틸]-이소인돌-1,3-디온
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-(6-브로모-피리딘-2-일-메틸)이소인돌-1,3-디온을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(실시예 19a)) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 366(M+).
c) C-[6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민 1:1 하이드로클로라이드
에탄올(25 ml) 중의 2-[6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일-메틸]-이소인돌-1,3-디온(0.88 g, 2.4 mmol) 용액을 히드라진 하이드레이트(0.36 g, 7.2 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2C12/CH3OH/NH 4OH = 140/10/1)하여, 무색 오일의 표제 화합물(0.45 g, 79%)의 유리 염기를 수득하였고, 이를 백색 하이드로클로라이드 염으로 결정화시켰다. Mp. 203-204℃(MeOH/Et2O), MS: m/e = 236(M+).
실시예 29
2-(6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) 5-브로모-6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜
3-브로모-1,2-디하이드로-나프탈렌(실시예 19a) 참조)의 합성과 유사하게, 에테르(100 ml) 중의 6,7-디하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온(10 g, 65.7 mmol)의 냉각 용액을 브롬(3.5 ml, 65.7 mmol)로 적가하여 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 연속적으로 얼음물(2 회) 및 포화 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
브로모케톤을 THF(115 ml) 및 EtOH(115 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(1.9 g, 50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 수성 HCl(1 N, 90 ml)의 첨가 후에, 모든 휘발성 성분을 증발시켰다. 유성 잔류물을 분획시키고(톨루엔/H2O = 125 ml:50 ml), 유기 상을 직접 다음 단계에서 사용하였다.
톨루엔 중의 브로모알콜 용액에 p-톨루엔설폰산(0.65 g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 그 후, 수성 NaOH(1N, 65 ml)을 첨가하고, 유기 상을 Mg2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(고정상: Si02 , 용매: 헥산)하여, 황색 오일의 표제 화합물(3.7 g, 26%)을 수득하였다. 1H-Nmr(250 MHz, CDCl3):δ= 2.87 및 2.98(mc,CH 2), 6.74(s,1H, CH=CBr), 6.75-6.82(m, 2H, arom-H).
b) 6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-붕소산
실시예 19a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 5-브로모-6,7-디하이드로- 벤조[b]티오펜을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. 크로마토그래피(고정상: Si02, 용매: CH2Cl2:MeOH = 98:2)하여, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 179(M-H-).
c) 2-(6,7-디하이드로-벤조fb] 티오펜-5-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-붕소산 및 2M K2CO3수용액과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 199-200℃(MeOH), MS: m/e = 228(M+).
실시예 30
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일아민 푸마레이트
a) 3-브로모-6-클로로-1,2-디하이드로-나프탈렌
실시예 29a)에 기술된 방법에 따라서, 7-클로로-1-테트라론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-Nmr (250 MHz, CDCl3):δ= 2.76 및 2.86(mc,CH 2), 6.73(s, 1H, CH=CBr), 6.95(d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 7.01(dd, J = 8Hz, 1H, arom-H).), 7.10 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H, arom-H).
b) 7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
19a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 3-브로모-6-클로로-1,2-디하이드로-나프탈렌을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. Mp. 151-152℃(펜탄), MS: m/e= 207(M-H-).
c) 2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 및 2M K2CO3수용액과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 205-207℃(MeOH), MS: m/e = 250(M+).
실시예 31
2-(5-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) 3-브로모-8-메톡시-1,2-디하이드로-나프탈렌
실시예 29a)에 기술된 방법에 따라서, 5-메톡시-1-테트라론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-Nmr(250 MHz, CDCl3):δ= 2.74 및 2.94(mc,CH 2), 3.82(s, 3H, OCH 3), 6.62(d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 6.75 (s,1H, CH=CBr), 6.76(d,J = 8Hz, 1H, arom-H), 7.11(t,J = 8Hz, 1H, arom-H).
b) 5-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
19a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 3-브로모-8-메톡시-1,2-디하이드로-나프탈렌을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. Mp. 174-175℃(펜탄), MS: m/e= 203(M-H-).
c) 2-(5-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 5-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 및 2M K2CO3 수용액과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 207-208℃(MeOH), MS: m/e = 252(M+).
실시예 32
2-(5,8-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) 3-브로모-5,8-디메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌
실시예 19a)에 기술된 방법에 따라서, 5,8-디메틸-1-테트라론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e= 236(M+).
b) 5,8-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
29a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 3-브로모-5,8-디메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. Mp. 163-164℃(펜탄), MS: m/e= 261(M+OAc-).
c) 2-(5,8-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 5,8-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 및 2M K2CO3 수용액과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 232-233℃(MeOH), MS: m/e = 250(M+).
실시예 33
2-(7-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) 3-브로모-6-메톡시-1,2-디하이드로-나프탈렌
실시예 29a)에 기술된 방법에 따라서, 7-메톡시-1-테트라론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-Nmr (250 MHz, CDCl3):δ= 2.76 및 2.86(mc,CH 2), 3.76(s, 3H, OCH 3), 6.54(d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 6.68 (dd,J = 8 Hz, J = 3 Hz, lH, arom-H), 6.75 (s, 1H, CH=CBr), 7.00 (d,J = 8Hz, 1H, arom-H).
b) 7-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
19a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 3-브로모-6-메톡시-1,2-디하이드로-나프탈렌을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. MS: m/e= 263(M+OAc-).
c) 2-(7-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 7-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 및 2M K2CO3 수용액과 반응시켜, 베이지색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 193-194℃(MeOH/Et2O), MS: m/e = 252(M+).
실시예 34
2-(5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) 3-브로모-6,8-디메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌
실시예 29a)에 기술된 방법에 따라서, 5,7-디메틸-1-테트라론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 236(M+).
b) 5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
19a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 3-브로모-6,8-디메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. MS: m/e= 261(M+OAc-).
c) 2-(5,7-메톡시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 및 2M K2CO3 수용액과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 231-232℃(MeOH), MS: m/e = 250(M+).
실시예 34
2-(5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) 3-브로모-6,8-디메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌
실시예 29a)에 기술된 방법에 따라서, 5,7-디메틸-1-테트라론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 236(M+).
b) 5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
19a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 3-브로모-6,8-디메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. MS: m/e= 261(M+OAc-).
c) 2-(5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 및 2M K2CO3 수용액과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 231-232℃(MeOH), MS: m/e = 250(M+).
실시예 35
rac.-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
a) rac.-3-브로모-l-메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌
실시예 29a)에 기술된 방법에 따라서, 4-메틸-1-테트라론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 222(M+).
b) rac.-4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산
19a)에 기술된 일반적 방법에 따라서, rac.-3-브로모-1-메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌을 3급-부틸리튬 용액과 반응시킨 후, 트리이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켰다. MS: m/e= 187(M-H-).
c) rac.-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 1:1 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-피리딘-4-일-아민을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), rac.-4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산 및 2M K2CO3 수용액과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 176-177℃(MeOH/Et2O), MS: m/e = 237(M+H+).
실시예 36
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-6-에틸-피리딘-4-일-아민(cf. 실시예 26c)을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(cf. 실시예 30b) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 232-233℃(MeOH), MS: m/e = 285(M+H+).
실시예 37
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-6-메틸-피리딘-4-일-아민(cf. 실시예 22)을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(cf. 실시예 30b) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 232-233℃(MeOH), MS: m/e = 285(M+H+).
실시예 38
rac.-2-메틸-6-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-6-메틸-피리딘-4-일-아민(cf. 실시예 22)을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), rac.-4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(cf. 실시예 35b) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 회백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 183-185℃ dec.(MeOH), MS: m/e = 250(M+).
실시예 39
2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-5-에틸-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-5-메틸-피리딘-4-일-아민(cf. 실시예 24)을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(cf. 실시예 30b) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. >250℃(MeOH), MS: m/e = 271(M+H+).
실시예 40
rac.-5-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-5-메틸-피리딘-4-일-아민(cf. 실시예 24)을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), rac.-4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-붕소산(cf. 실시예 35b) 및 수성 2M K2CO3과 반응시켜, 백색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 210-211℃(MeOH), MS: m/e = 251(M+H+).
실시예 41
2-(6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민 푸마레이트
실시예 19b)에 기술된 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-5-메틸-피리딘-4-일-아민(cf. 실시예 24)을 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-붕소산(cf. 실시예 29b) 및 2M K2CO3과 반응시켜, 밝은 황색 결정 물질의 표제 화합물을 수득하였고, 푸마레이트 염의 유리 염기를 결정화시켰다. Mp. 218-219℃(MeOH), MS: m/e = 243(M+H+).
실시예 A
정제 제형(습식 과립화)
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비를 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스상에서 압축시킨다.
실시예 B
캡슐 제형
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 적합한 혼합기내에서 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐내에 충전한다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분간 혼합하고; 적당한 프레스 상에서 압축시킨다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염(단, 6-스티릴-피리딘-2-일-아민은 제외함):
    화학식 IA
    또는
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1/R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)nNR5 R5' 또는 -(CH2)n+1OH(여기서, R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)이고;
    R3/R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시이고;
    Ar는 페닐 또는 티오페닐이고;
    점선은 -CH2-CH2-, -CH2-CHR'-(여기서, R'는 저급 알킬이거나 2개의 수소 원자임)이며 브릿지를 형성하지 않고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 하기 화학식 IA-1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IA-1
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    트랜스-4-메틸-6-스티릴-피리딘-2-일-아민,
    트랜스-2-스티릴-피리딘-4-일-아민 또는
    트랜스-C-(6-스티릴-피리딘-2-일)-메틸아민인 화학식 IA-1의 화합물.
  4. 하기 화학식 IA-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IA-2
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R'는 제 1 항에 기재된 바와 같음.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R'가 수소인 화학식 IA-2의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
    2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민,
    [4-아미노-6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올,
    2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민,
    2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민,
    2-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민,
    C-[6-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민,
    2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
    2-(5,7-디메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
    2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민,
    2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민 또는
    2-(7-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민인 화학식 IA-2의 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R'가 메틸인 화학식 IA-2의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    rac.-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민,
    rac.-2-메틸-6-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민 또는
    rac.-5-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일)-피리딘-4-일-아민인 화학식 IA-2의 화합물.
  9. 하기 화학식 IA-4의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IA-4
    상기 식에서,
    R', R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R'가 수소인 화학식 IA-4의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    2-(6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일)-피리딘-4-일-아민 또는
    2-(6,7-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민인 화학식 IA-4의 화합물.
  12. 하기 화학식 IB-1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IB-1
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    트랜스-6-메틸-4-스티릴-피리딘-2-일-아민인 화학식 IB-1의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 어느 하나가 아미노인 화학식 IA 또는 IB의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 불활성 담체를 함유하는 질병 치료를 위한 약제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    발작 또는 뇌 외상 등에 의해 야기된 급성형 신경퇴화; 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, ALS(근위축성 측삭경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경퇴화와 같은 만성형 신경퇴화; 및 우울증 및 급성 또는 만성 동통을 포함하는, NMDA 수용체 아형 특이적 차단제에 대한 치료적 징후에 기초하는 질병 치료를 위한 약제.
  17. a) 화학식 IIA의 화합물을 디페닐 포스포릴 아지드와 반응시켜 화학식 IA-1a의 화합물을 수득하거나;
    화학식 IIA
    화학식 IA-1a
    b) 화학식 IA-1a의 화합물의 아미노기를 화학식 R5X의 화합물로 변형시켜 화학식 IA-1b의 화합물을 수득하거나;
    화학식 IA-1b
    (상기 식에서, R2-R4 및 Ar은 상기 주어진 의미를 갖고, R5는 저급 알킬이고, X는 할로겐이다)
    c) 화학식 IIB의 화합물을 디페닐 포스포릴 아지드와 반응식켜 화학식 IIB-1a의 화합물을 수득하거나;
    화학식 IIB
    화학식 IIB-1a
    (상기 식에서, R2-R4 및 Ar은 상기 주어진 의미를 갖는다)
    d) 화학식 IB-1a의 화합물의 아미노기를 화학식 R5X의 화합물로 변형시켜 화학식 IIB-1b의 화합물을 수득하거나;
    화학식 IIB-1b
    (상기 식에서, R1, R3 및 R4와 Ar은 상기 주어진 의미를 갖고, R5 는 저급 알킬이고, X는 할로겐이다)
    e) 화학식 X의 화합물을 화학식 XIA의 화합물과 반응시켜 화학식 IA-2의 화합물을 수득하거나;
    화학식 X
    화학식 XIA
    화학식 IA-2
    (상기 식에서, R1 내지 R4는 상기 주어진 의미를 갖는다)
    f) 화학식 X의 화합물을 화학식 XIB의 화합물과 반응시켜 화학식 IB-2의 화합물을 수득하고,
    화학식 XIB
    화학식 IB-2
    (상기 식에서, R1 내지 R4는 상기 주어진 의미를 갖는다)
    필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제 1 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  18. 제 17 항의 방법 또는 이와 균등한 방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 질병 치료를 위한 용도.
  20. 발작 또는 뇌 외상 등에 의해 야기된 급성형 신경퇴화; 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, ALS(근위축성 측삭경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경퇴화와 같은 만성형 신경퇴화; 및 우울증 및 급성 또는 만성 동통을 포함하는, NMDA 수용체 아형 특이적 차단제에 대한 치료적 징후에 기초하는 질병 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 본원에 기술된 발명.
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