ES2256416T3 - Preparacion de dialquilpiridilboranos. - Google Patents

Preparacion de dialquilpiridilboranos.

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ES2256416T3 ES02255717T ES02255717T ES2256416T3 ES 2256416 T3 ES2256416 T3 ES 2256416T3 ES 02255717 T ES02255717 T ES 02255717T ES 02255717 T ES02255717 T ES 02255717T ES 2256416 T3 ES2256416 T3 ES 2256416T3
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Abstract

Un método para preparar dialquilpiridilborano, que comprende hacer reaccionar un reactivo de Grignard de piridina con un reactivo de borano seleccionado de un reactivo alcoxidialquilborano o un reactivo trialquilborano.

Description

Preparación de dialquilpiridilboranos.
Antecedentes de la invención
Los dialquilpiridilboranos son reactivos muy útiles en reacciones de acoplamiento cruzado para preparar derivados de piridina sustituidos. Los derivados de piridina sustituidos se pueden usar en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) a los que se hace referencia en el documento WO 99/57101, publicado el 11 de Noviembre, 1999, que son inhibidores la p38-MAP-quinasa. Se describe que compuestos que inhiben la p38-MAP-quinasa son eficaces para inhibir la resorción ósea, inflamación, y otras patologías inmunitarias y basadas en inflamación. La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar dialquilpiridilboranos.
El procedimiento actual para sintetizar estos materiales implica el intercambio litio-bromo en la bromopiridina seguido de la captura de la litiopiridina con dietilmetoxiborano o trietilborano. Se hace referencia a este tipo de procedimiento en las siguientes referencias: (a) Ishikura, M.; Mano, T.; Oda, I.; Terashima, M. Heterocycles 1984, 22, 2471-2474; (b) Ishikura, M.; Ohata, T.; Terashima, M., Chem Pharm. Bull. 1983, 31, 4573-4577; (c) Morris, G.A.; Nguyen, S.T., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2093-2096; (d) Labadie, S.S.; Rotstein, D.M.; Sjogren, E.B.; Talamas, F.X.; Solicitud Internacional PCT Nº 99/57101, y se ilustra en el siguiente esquema.
Esquema 1
1
La reacción anterior se debe llevar a cabo a baja temperatura (<-40ºC en éter o <-100ºC en tetrahidrofurano ("THF")) con el fin de evitar la migración del anión, eliminación del bromo para formar piridinas, desprotonación, migración del haluro, y adición del alquil-litio a la piridina durante el intercambio de metal-halógeno (véase, (a) Gilman, H.; Spatz, S.M. J. Org. Chem. 1951, 16, 1485-1494; b) Mallet, M.; Branger, G., Marsaia, F.; Quenguiner, G. J. Organomet. Chem. 1990, 382, 319-332). El uso necesario de temperatura baja para esta reacción se añade al coste y dificultad para producir grandes cantidades de estos materiales en un marco industrial. De acuerdo con esto, es conveniente tener un método para preparar dialquilpiridilboranos sin usar bajas temperaturas para su producción comercial.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar dialquilpiridilboranos, que comprende hacer reaccionar un reactivo de Grignard de piridina y un alcoxidialquilborano o un trialquilborano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.
En una realización preferida la invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula 2:
2
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{10}; R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), o -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 hetero-restos seleccionados de O, S y -N(R^{6})-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unido directamente entre sí; dichos grupos R^{3} arilo y heterociclo opcionalmente están condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterociclo de 5-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores opcionalmente están sustituidos con un resto oxo (=O); los restos -(CH_{2})_{t} de los grupos R^{3} anteriores opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5, y en el que m es 0-4; y los grupos R^{3} anteriores, excepto H, opcionalmente están sustituidos con de 1 a 3 grupos R^{4}; R^{4} es alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10} y R^{6} es H o alquilo C_{1}-C_{10}, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1,
3
en la que R^{3} y m son como se han definido para la fórmula 2 anterior y X es un halógeno, con un compuesto de fórmula R^{5}BR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido antes para la fórmula 2, y en la que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}.
En una realización preferida R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{5}. En otra realización preferida R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{3}. En una realización más preferida R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente metilo o etilo.
En una realización preferida de la presente invención R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10},
-C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), en el que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 hetero-restos seleccionados de O, S y -N(R^{6})- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre sí; dicho grupo arilo R^{3} opcionalmente está condensado con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterociclo de 5-10 miembros; los restos -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{1} anteriores opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{3} anteriores, excepto H, opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 grupos R^{4}; y en los que R^{4} es alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}.
En una realización preferida de la presente invención X es Cl, Br o I. En una realización más preferida X es Br.
El término "halógeno", como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo", como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Se entiende que para restos cíclicos al menos son necesarios tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo.
El término "alquenilo", como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que también tienen restos lineales, cíclicos o ramificados como se ha proporcionado antes en la definición de "alquilo".
El término "alquinilo", como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que también tienen restos lineales, cíclicos o ramificados como se ha proporcionado antes en la definición de "alquilo".
El término "alcoxi", como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se ha definido antes.
El término "arilo", como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo de 4-10 miembros", como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye grupos heterociclo aromáticos y no aromáticos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en el que cada grupo heterociclo tiene 4-10 átomos en su sistema de anillo. Entre los grupos heterociclo no aromáticos se incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterociclo aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterociclo de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterociclo de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterociclo no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterociclo aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, derivados de los compuestos antes listados, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido porN) o pirrol-3-ilo (unido por C).
La presente invención se refiere a un método para preparar un dialquilpiridilborano, que comprende hacer reaccionar un reactivo de Grignard de piridina con un reactivo alcoxidialquilborano o un reactivo trialquilborano. El reactivo de Grignard de piridina se prepara haciendo reaccionar un haluro de alquilmagnesio o arilmagnesio con un reactivo halógenopiridina. Preferiblemente, el reactivo de Grignard de piridina se prepara in situ. En otra realización preferida de la presente invención, el reactivo de Grignard de piridina se prepara haciendo reaccionar una halógeno-piridina, Mg(0), y un haluro de alquilo o haluro de arilo.
En una realización preferida el reactivo de Grignard de piridina es cloruro de piridilmagnesio o bromuro de piridilmagnesio.
En una realización de la presente invención, el haluro de alquilmagnesio es haluro de alquil(C_{1}-C_{10})magnesio. En una realización preferida el haluro de alquilmagnesio es haluro de alquil(C_{1}-C_{5})magnesio. En una realización más preferida el haluro de alquil-magnesio se selecciona del grupo que consta de cloruro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, y bromuro de isopropilmagnesio.
En una realización preferida de la presente invención el reactivo halógenopiridina es cloropiridina, bromopiridina o yodopiridina. En una realización más preferida la halógenopiridina es 3-bromopiridina.
En una realización de la presente invención el alcoxidialquilborano es alcoxi(C_{1}-C_{10})di(alquil C_{1}-C_{10})borano. Más preferiblemente, el alcoxidialquil-borano es alcoxi(C_{1}-C_{10})di(alquil C_{1}-C_{5})borano. Más preferiblemente, el alcoxidialquilborano es alcoxi(C_{1}-C_{10})di(alquil C_{1}-C_{2})borano. En una realización preferida de la presente invención el alcoxi(C_{1}-C_{10})dialquilborano es alcoxidimetilborano o alcoxi(C_{1}-C_{10})dietilborano.
En otra realización de la presente invención el alcoxidialquilborano es alcoxi(C_{1}-C_{5})di(alquil C_{1}-C_{10})borano. En una realización más preferida el alcoxidialquilborano es alcoxi(C_{1}-C_{3})di(alquil C_{1}-C_{5})borano. En una realización de la presente invención el alcoxidialquilborano es metoxidi(alquil C_{1}-C_{5})borano o etoxidi(alquil C_{1}-C_{5})borano.
En una realización de la presente invención el alcoxidialquilborano es metoxidietilborano.
La reacción entre dicho reactivo alcoxidialquilborano o dicho reactivo tiralquilborano y dicho reactivo de Grignard de piridina, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC. En una realización preferida la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 25ºC.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar dialquilpiridilboranos haciendo reaccionar un reactivo de Grignard de piridina y un alcoxidialquilborano o un trialquilborano a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC. En una realización preferida el dialquilpiridilborano se prepara haciendo reaccionar un haluro de alquilmagnesio o un haluro de arilmagnesio con una halógenopiridina seguido de adición de un tiralquilborano o alcoxidialquilborano.
Las piridinas funcionales se preparan usando una reacción de intercambio haluro-litio, que se debe llevar a cabo a bajas temperaturas de -100ºC a -40ºC dependiendo del disolvente usado. La baja temperatura evita reacciones secundarias tales como desprotonación, eliminación de bromuro de litio u otras reacciones que se producen durante el intercambio haluro-metal. Si se desean piridinas funcionales en un entorno industrial, a menudo es costoso e inconveniente realizar reacciones a bajas temperaturas. Se sabe en la técnica que los correspondientes reactivos de Grignard son cinéticamente estables hasta temperaturas mucho mayores (>25ºC). Sin embargo, la preparación de magnesiopiridinas es de notoria dificultad para generarlas directamente a partir del correspondiente haluro de piridina y magnesio (0) ((a) Harris, S.A. lowa State Coll. J. Sci. 1932, 6, 425; (b) Overhoff, J.; Proost, W. Rec. Trav. Chim. 1938, 57,179-184; (c) Proost, W.; Wibaut, J.P. Rec. Trav. Chim. 1940, 59, 971; (d) Lai, Y-H. Synthesis, 1981, 585-604; y (e) Nakane, M.; Hutchinson, C.R. J. Org. Chem. 1978, 43, 3922-3931).
El uso de reacciones de intercambio de magnesio-halógeno para generar reactivos de Grignard de heteroarilo a partir del haluro de heteroarilo y un haluro de alquil o arilmagnesio es conocido. ((a) Abarbri, M.; Thibonnet, J.; Berilion, L.; Dehmel, F.; Rottlaender, M.; Knochel, P. J. Org. Chem. 2000, 65, 4618-4634; (b) Rottlander, M.; Boymond, L.; Berilion, L.; Lepretre, A.; Varchi, G.; Avolio, S.; Laaziri, H.; Queguiner, G.; Ricci, A; Cahiez, G.; Knochel, P. Chem Eur. J. 2000, 6, 767-770; (c) Lepretre, A.; Turck, A.; Ple, N.; Knochel, P.; Queguiner, G. Tetrahedron 2000, 56, 265-273; (d) Shimura, A.; Momotake, A.; Togo, H.; Yokoyama, M. Synthesis 1999, 495-499; (e) Kondo, Y.; Yoshida, A.; Sato, S.; Sakamoto, T. Heterocycles 1996, 42, 105-108; (f) Turner, R.M.; Lindell, S.D.; Ley, S.V. J. Org. Chem. 1991, 56, 5739-5740; (g) Abarbri, M.; Dehmel, F.; Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7449-7453; (h) Dehmel, F.; Abarbri, M.; Knochel, P. Synlett. 2000, 345-346; and (i) Felding, J.; Kristensen, J.; Bjerregaard, T.; Sander, L.; Vedso, P.; Begtrup, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 4196-4198). Los reactivos de Grignard de piridilo también se han generado por reacciones de intercambio de ligando de aril-piridil-sulfóxidos con reactivos de Grignard (Shibutani, T.; Fujihara, H.; Furukawa, N. Heteroat. Chem. 1991, 2, 521-531). El reactivo de Grignard de heteroarilo también se puede generar directamente a partir de haluro de piridilo, magnesio (0), y un haluro de alquilo reactivo tal como bromuro de etilo (Método de arrastre). La formación de los reactivos de Grignard de piridilo por reacción directa con cantidades estequiométricas de reactivos de Grignard de alquilo o arilo se conoce en la técnica ((a) Paradies, H.H.; Gorbing, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1969, 8, 279; (b) Martin, G.J.; Mechin, B.; Leroux, Y.; Paulmier, C.; Meunier, J.C. J. Organomet. Chem. 1974, 67, 327-339; (c) Furukawa, N.; Shibutani, T.; Fujihara, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5845-5848; (d) Trecourt, F.; Breton, G.; Bonnet, V.; Mongin, F.; Marsais, F.; Queguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4339-4342; (e) Berilion, L.; Lepretre, A.; Turck, A.; Ple, N.; Queguiner, G.; Cahiez, G.; Knochel, P. Synlett. 1998, 1359-1360; y (f) Trecourt, F.; Breton, G.; Bonnet, V.; Mongin, F.; Marsais, F.; Queguiner, G. Tetrahedron 2000, 56, 1349-1360). Este procedimiento se puede llevar a cabo en una amplio intervalo de temperaturas tan altas como 40ºC, y genera el halógeno-magnesiopiridina en condiciones de reacción suaves. El halógeno-magnesiopiridina se puede convertir en el correspondiente dialquilpiridilborano por reacción con un dialquilalcoxiborano o un tiralquilborano a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC. Esta reacción produce el dialquilpiridilborano deseado con rendimiento y calidad comparables al preparado por reacción de la correspondiente piridina litiada a baja temperatura.
El método de la presente invención se puede usar en la síntesis de compuestos que requieren un sustituyente piridina. Por ejemplo, los inhibidores de p38-MAP-quinasa de pirazol del documento WO 99/57101 de fórmula (I) mostrados a continuación:
4
en la que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en el documento WO 99/57101, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad, pueden incluir la presencia de un sustituyente piridina. De acuerdo con esto, el método de la presente invención se puede usar para introducir la piridina en el Ejemplo 23 (sal de HCl de 5-amino-1-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(piridin-3-il)benzoil]pirazol), mostrado a continuación, del documento WO 99/57101, más que por el método ejemplificado de introducir el sustituyente piridina usando el reactivo n-butil-litio tradicional,
5
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados colectivamente, "compuestos terapéuticos") se pueden administrar por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral o tópica. Se prefiere la administración oral. En general, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran más convenientemente en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día en una dosis única o dividida (por ejemplo múltiples). Los compuestos terapéuticos normalmente se administrarán en dosificaciones diarias en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día, en una dosis única o dosis dividida. Se pueden producir variaciones dependiendo del peso y estado de la persona que se va a tratar y de la vía particular de administración elegida. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día.
Los compuestos terapéuticos se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una dosis única o dosis múltiples. Más particularmente, los compuestos terapéuticos se pueden administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, elixires, jarabes y similares. Entre dichos vehículos se incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles, y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente.
Para la administración oral, se pueden usar comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se usan a menudo agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco para propósitos de formación de comprimidos. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; en relación con esto entre los materiales preferidos se incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el principio activo se puede combinar con diferentes edulcorantes o agentes de sabor, materia colorante o colorantes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones diferentes de éstos.
Para administración parenteral, se pueden usar soluciones de un compuesto terapéutico en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario, y el diluyente líquido se debe hacer primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también se pueden administrar compuestos terapéuticos vía tópica y esto se puede hacer preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual.
Los compuestos terapéuticos también se pueden administrar a un mamífero distinto de un ser humano. La dosificación que se va a administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la enfermedad o trastorno que se va a tratar. Los compuestos terapéuticos se pueden administrar a animales en forma de una cápsula, bolo, comprimido o líquido administrado por la boca. Los compuestos terapéuticos también se pueden administrar a animales por inyección o como un implante. Dichas formulaciones se preparan de una forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria habitual. Como una alternativa los compuestos terapéuticos se pueden administrar con el pienso animal, y para este propósito se puede preparar un aditivo alimenticio concentrado o premezcla para mezclar con el alimento animal normal.
Los compuestos de fórmula (I) presentan actividad como inhibidores de p38-MAP-quinasa y son útiles para tratar enfermedades mediadas por citoquinas, tales como la inhibición de la resorción ósea, inflamación, y otras patologías inmunitarias y basadas en inflamación. La actividad de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de p38-MAP-quinasa se puede determinar usando los ensayos descritos en el documento WO 99/57101.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar aspectos de la presente invención. No se pretende con ellos, ni se debe interpretar, que limiten la invención aquí descrita con más detalle y expuesta en las reivindicacio-
nes.
Ejemplo 1 Dietil-3-piridilborano
6
A una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (200 ml, 0,4 moles) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió 3-bromopiridina (34,5 ml, 0,36 moles) en 45 min, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción durante la adición entre 10ºC-25ºC. La mezcla se agitó durante una hora adicional a 0ºC después de la adición. Se añadió gota a gota dietilmetoxiborano (52,6 ml, 0,4 moles) entre 10ºC-25ºC (enfriado con baño de hielo) en 30 min. Después la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se hidrolizó con HCl 2 N (200 ml) a 0ºC. El pH de la fase acuosa se ajustó a 7 usando carbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml), se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a vacío. El material bruto se suspendió en isopropanol y se filtró, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (41,5 g, 0,282 moles) con 78% de rendimiento. El espectro de RMN y el punto de fusión registrados para el material preparado eran idénticos al espectro de RMN y punto de fusión del dietil-3-piridilborano comprado en Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J=5 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=6 Hz, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,2 (dd, J=1,9, 8 Hz, 1 H), 0,6 (m, 2 H), 0,4 (m, 6 H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 149,3, 144,0, 141,1, 123,6, 14,6, 9,3. P.f. 172,0ºC-175,5ºC.
Ejemplo 2 3-(5-Bromopiridil)-dietilborano
7
Se preparó el 3-(5-bromopiridil)-dietilborano de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usó 3,5-dibromopiridina en lugar de 3-bromopiridina. La reacción dio como resultado un rendimiento recuperado de 66%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,4 (s, 1H), 0,6 (m, 4 H), 0,4 (m, 6 H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 147,4, 146,8, 142,5, 121,2, 14,6, 9,2. EM: 228,2 (M+1).
Ejemplo 3 Dietil-4-piridilborano
8
El dietil-4-piridilborano se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usó 4-bromopiridina en lugar de 3-bromopiridina. La reacción dio como resultado un rendimiento recuperado de 88%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,00 (d, J=5,8Hz, 2 H), 7,25 (d, J=5,4 Hz, 2 H), 0,73 (m, 4 H), 0,52 (m, 6 H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 142,5, 129,2, 17,5, 9,5.

Claims (15)

1. Un método para preparar dialquilpiridilborano, que comprende hacer reaccionar un reactivo de Grignard de piridina con un reactivo de borano seleccionado de un reactivo alcoxidialquilborano o un reactivo trialquilborano.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el reactivo de Grignard de piridina se preparar haciendo reaccionar un haluro de alquilmagnesio o haluro de arilmagnesio con un reactivo halógenopiridina.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el reactivo de borano es alcoxi(C_{1}-C_{10})di(alquil C_{1}-C_{10})borano.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que el reactivo de borano es un alcoxi(C_{1}-C_{5})di(alquil C_{1}-C_{10})borano.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el reactivo de borano es metoxidietilborano.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción entre dicho reactivo de borano y dicho reactivo de Grignard de piridina se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho reactivo de Grignard de piridina se prepara haciendo reaccionar una halógenopiridina, Mg(0), y haluro de alquilo o haluro de arilo.
9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el reactivo de Grignard de piridina es cloruro de piridilmagnesio.
10. Un método para preparar un dialquilpiridilborano que comprende hacer reaccionar un haluro de alquilmagnesio o haluro de arilmagnesio con una halógenopiridina, seguido de la adición de un alcoxidialquilborano o trialquilborano.
11. El método de la reivindicación 10, en el que el haluro de alquilmagnesio es haluro de alquil(C_{1}-C_{10})-magnesio.
12. El método de la reivindicación 10, en el que el haluro de arilmagnesio es haluro de aril(C_{6}-C_{10})-magnesio.
13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la halógenopiridina es cloropiridina, bromopiridina o yodopiridina.
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el alcoxidialquilborano o trialquilborano es alcoxi(C_{1}-C_{10})di(alquil C_{1}-C_{10})borano.
15. Un método para preparar un compuesto de fórmula 2:
9
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{10}; R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}), -CH_{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), o -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 hetero-restos seleccionados de O, S y -N(R^{6})-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre sí; dichos grupos R^{3} arilo y heterociclo opcionalmente están condensados con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8}, o un grupo heterociclo de 5-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterociclo anteriores opcionalmente están sustituidos con un resto oxo (=O); los restos -CH_{2})_{t} de los grupos R^{3} anteriores opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 5; y los grupos R^{3} anteriores, excepto H, opcionalmente están sustituidos con de 1 a 3 grupos R^{4}; R^{4} es alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}; R^{6} es H o alquilo C_{1}-C_{10}, y en el que m es 0-4; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1,
10
en la que R^{3} y m son como se han definido para la fórmula 2 anterior y X es un halógeno, con un compuesto de fórmula R^{5}BR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido antes para la fórmula 2, y en la que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}.
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