JP2003088393A - （Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents
（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの製造方法Info
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- JP2003088393A JP2003088393A JP2001286063A JP2001286063A JP2003088393A JP 2003088393 A JP2003088393 A JP 2003088393A JP 2001286063 A JP2001286063 A JP 2001286063A JP 2001286063 A JP2001286063 A JP 2001286063A JP 2003088393 A JP2003088393 A JP 2003088393A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（１）
【化１】
（Ｒは置換基を有していても良い炭化水素基、アラルキ
ルオキシ基又はアルコキシ基）で表わされる化合物を、
酵母菌体の存在下で不斉還元して一般式（２）又は
（３） 【化２】 （Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物を得、これを加
水分解又は接触還元することにより、（Ｓ）−（＋）−
５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸又は（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンを製造
する方法。 【効果】 ５−アミノレブリン酸を原料として簡便な３
段階の反応で、（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒド
ロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチ
ル−γ−ブチロラクトンを効率良く得ることができ、大
量生産に有利である。
ルオキシ基又はアルコキシ基）で表わされる化合物を、
酵母菌体の存在下で不斉還元して一般式（２）又は
（３） 【化２】 （Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物を得、これを加
水分解又は接触還元することにより、（Ｓ）−（＋）−
５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸又は（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンを製造
する方法。 【効果】 ５−アミノレブリン酸を原料として簡便な３
段階の反応で、（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒド
ロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチ
ル−γ−ブチロラクトンを効率良く得ることができ、大
量生産に有利である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、機能性物質或いは
医薬品の合成中間体として有用な（Ｓ）−（＋）−５−
アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸｛式（４）｝又はそ
の等価体である（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ
−ブチロラクトン｛式（５）｝の製造方法に関する。
医薬品の合成中間体として有用な（Ｓ）−（＋）−５−
アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸｛式（４）｝又はそ
の等価体である（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ
−ブチロラクトン｛式（５）｝の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒド
ロキシペンタン酸或いは（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメ
チル−γ−ブチロラクトンは、機能性物質或いは医薬品
の合成中間体として注目される化合物である。これらの
化合物を得る方法として、Herdeisらの方法［C.Herdei
s, Synthesis, (3), 232(1986)］が知られている。
ロキシペンタン酸或いは（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメ
チル−γ−ブチロラクトンは、機能性物質或いは医薬品
の合成中間体として注目される化合物である。これらの
化合物を得る方法として、Herdeisらの方法［C.Herdei
s, Synthesis, (3), 232(1986)］が知られている。
【０００３】しかしながら、この方法は反応に多段階を
要し、操作が複雑であるため、大量生産には不向きであ
った。
要し、操作が複雑であるため、大量生産には不向きであ
った。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、大量生産にも有利な簡便な方法で、（Ｓ）−（＋）
−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンを製造
する方法を提供することにある。
は、大量生産にも有利な簡便な方法で、（Ｓ）−（＋）
−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンを製造
する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは（Ｓ）−
（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸或いは
その等価体である（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−
γ−ブチロラクトンの製造方法について鋭意研究を行っ
た結果、５−アミノレブリン酸を出発物質とし、５−ア
ミノレブリン酸のアミノ基を保護してから、酵母菌体に
よる不斉還元を行い、その生成物の保護基を除去すれ
ば、（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペン
タン酸又はその等価体である（Ｓ）−（＋）−γ−アミ
ノメチル−γ−ブチロラクトンが、簡便に得られ、大量
生産にも有利であることを見出し、本発明を完成するに
至った。
（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸或いは
その等価体である（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−
γ−ブチロラクトンの製造方法について鋭意研究を行っ
た結果、５−アミノレブリン酸を出発物質とし、５−ア
ミノレブリン酸のアミノ基を保護してから、酵母菌体に
よる不斉還元を行い、その生成物の保護基を除去すれ
ば、（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペン
タン酸又はその等価体である（Ｓ）−（＋）−γ−アミ
ノメチル−γ−ブチロラクトンが、簡便に得られ、大量
生産にも有利であることを見出し、本発明を完成するに
至った。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１３】
【０００８】（式中、Ｒは置換基を有していても良い炭
化水素基、アラルキルオキシ基又はアルコキシ基を示
す）で表わされる化合物を、酵母菌体の存在下で不斉還
元することを特徴とする一般式（２）又は（３）
化水素基、アラルキルオキシ基又はアルコキシ基を示
す）で表わされる化合物を、酵母菌体の存在下で不斉還
元することを特徴とする一般式（２）又は（３）
【０００９】
【化１４】
【００１０】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物の製造方法を提供するものである。
表わされる化合物の製造方法を提供するものである。
【００１１】また、本発明は、一般式（１）
【００１２】
【化１５】
【００１３】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物を、酵母菌体の存在下で不斉還元して
一般式（２）又は（３）
表わされる化合物を、酵母菌体の存在下で不斉還元して
一般式（２）又は（３）
【００１４】
【化１６】
【００１５】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物を得、これを加水分解又は接触還元す
ることを特徴とする式（４）又は（５）
表わされる化合物を得、これを加水分解又は接触還元す
ることを特徴とする式（４）又は（５）
【００１６】
【化１７】
【００１７】で表わされる化合物の製造方法を提供する
ものである。
ものである。
【００１８】また、本発明は、式（６）
【００１９】
【化１８】
【００２０】で表わされる化合物を、塩基の存在下に一
般式（７）
般式（７）
【００２１】
【化１９】
【００２２】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘは
ハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と反応させて
一般式（１）
ハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と反応させて
一般式（１）
【００２３】
【化２０】
【００２４】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物を得、これを酵母菌体の存在下で不斉
還元して一般式（２）又は（３）
表わされる化合物を得、これを酵母菌体の存在下で不斉
還元して一般式（２）又は（３）
【００２５】
【化２１】
【００２６】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物とし、更にこれを加水分解又は接触還
元することを特徴とする式（４）又は（５）
表わされる化合物とし、更にこれを加水分解又は接触還
元することを特徴とする式（４）又は（５）
【００２７】
【化２２】
【００２８】で表わされる化合物の製造方法を提供する
ものである。
ものである。
【００２９】また、本発明は、一般式（２）又は（３）
【００３０】
【化２３】
【００３１】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物を加水分解又は接触還元することを特
徴とする式（４）又は（５）
表わされる化合物を加水分解又は接触還元することを特
徴とする式（４）又は（５）
【００３２】
【化２４】
【００３３】で表わされる化合物の製造方法を提供する
ものである。
ものである。
【００３４】
【発明の実施の形態】本発明で用いる一般式（１）で表
される化合物において、Ｒで示される炭化水素基として
は、飽和脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げら
れる。飽和脂肪族炭化水素基としては炭素数１以上であ
れば特に制限されないが、炭素数１〜１０のものが好ま
しく、直鎖、分岐鎖、環状のいずれでも良い。具体的に
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル
基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、エチルブ
チル基、イソボルニル基などが挙げられる。また、芳香
族炭化水素基としては、炭素数６以上であれば特に制限
されないが、炭素数６〜１０のものが好ましく、具体的
には、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これ
らの炭化水素基が有していても良い置換基としては、例
えばアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基などが挙げられる。置換基を有していても良い炭化水
素基としては、前記の飽和脂肪族炭化水素のほか、フェ
ニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル
基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４
−ニトロフェニル基などが挙げられる。
される化合物において、Ｒで示される炭化水素基として
は、飽和脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げら
れる。飽和脂肪族炭化水素基としては炭素数１以上であ
れば特に制限されないが、炭素数１〜１０のものが好ま
しく、直鎖、分岐鎖、環状のいずれでも良い。具体的に
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル
基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、エチルブ
チル基、イソボルニル基などが挙げられる。また、芳香
族炭化水素基としては、炭素数６以上であれば特に制限
されないが、炭素数６〜１０のものが好ましく、具体的
には、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これ
らの炭化水素基が有していても良い置換基としては、例
えばアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基などが挙げられる。置換基を有していても良い炭化水
素基としては、前記の飽和脂肪族炭化水素のほか、フェ
ニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル
基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４
−ニトロフェニル基などが挙げられる。
【００３５】また、Ｒで示されるアラルキルオキシ基と
しては、例えばベンジルオキシ基などが挙げられる。こ
れらのアラルキルオキシ基は置換基を有していても良
く、かかる置換基としては、例えばアルキル基、アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。置
換基を有していても良いアラルキルオキシ基としては、
ベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−
メトキシベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ
基、４−クロロベンジルオキシ基、４−ニトロベンジル
オキシ基などが好ましい。
しては、例えばベンジルオキシ基などが挙げられる。こ
れらのアラルキルオキシ基は置換基を有していても良
く、かかる置換基としては、例えばアルキル基、アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。置
換基を有していても良いアラルキルオキシ基としては、
ベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−
メトキシベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ
基、４−クロロベンジルオキシ基、４−ニトロベンジル
オキシ基などが好ましい。
【００３６】また、Ｒで示されるアルコキシ基として
は、炭素数１〜１０のものが好ましく、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ
基等が挙げられ、特にtert−ブトキシ基が好ましい。
は、炭素数１〜１０のものが好ましく、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ
基等が挙げられ、特にtert−ブトキシ基が好ましい。
【００３７】このような一般式（１）で表わされる化合
物は、例えば式（６）で表わされる化合物（５−アミノ
レブリン酸）を、塩基の存在下に一般式（７）で表わさ
れる化合物と反応させることにより、得ることができ
る。
物は、例えば式（６）で表わされる化合物（５−アミノ
レブリン酸）を、塩基の存在下に一般式（７）で表わさ
れる化合物と反応させることにより、得ることができ
る。
【００３８】
【化２５】
【００３９】（式中、Ｒ及びＸは前記と同じ意味を有す
る）式中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
る）式中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００４０】ここで用いられる塩基としては、無機塩
基、有機塩基のいずれでも良く、無機塩基としては、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなどが挙げられ、有機塩基としては、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応
の際には溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、基質が
溶解すれば特に制限されないが、好ましくは水、メタノ
ール、ジオキサン又はこれらの混合溶媒が用いられる。
反応は、０℃ないしは使用する溶媒の還流温度の範囲で
行われ、反応時間は特に制限されないが、３０分〜２４
時間行うのが好ましい。
基、有機塩基のいずれでも良く、無機塩基としては、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなどが挙げられ、有機塩基としては、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応
の際には溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、基質が
溶解すれば特に制限されないが、好ましくは水、メタノ
ール、ジオキサン又はこれらの混合溶媒が用いられる。
反応は、０℃ないしは使用する溶媒の還流温度の範囲で
行われ、反応時間は特に制限されないが、３０分〜２４
時間行うのが好ましい。
【００４１】また、一般式（１）中、Ｒがtert−ブトキ
シ基のものは、式（６）で表わされる化合物に、ジ−te
rt−ブチルジカルボネート、２−tert−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、Ｓ−
tert−ブトキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メ
ルカプトピリミジン、[ｐ−（tert−ブトキシカルボニ
ルオキシ）フェニル]ジメチルスルホニウム・メタンス
ルホン酸塩などを、塩基の存在下で反応させることによ
っても得ることができる。塩基としては、前記と同様の
ものを用いることができる。
シ基のものは、式（６）で表わされる化合物に、ジ−te
rt−ブチルジカルボネート、２−tert−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、Ｓ−
tert−ブトキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メ
ルカプトピリミジン、[ｐ−（tert−ブトキシカルボニ
ルオキシ）フェニル]ジメチルスルホニウム・メタンス
ルホン酸塩などを、塩基の存在下で反応させることによ
っても得ることができる。塩基としては、前記と同様の
ものを用いることができる。
【００４２】次に、一般式（１）で表される化合物は、
酵母菌体の存在下に不斉還元することにより、一般式
（２）で表わされる化合物又はその等価体である一般式
（３）で表わされる化合物を得ることができる。ここで
用いられる酵母菌体としては、例えばパン酵母、アルコ
ール酵母、ビール酵母、清酒酵母、ぶどう酒酵母等のSa
ccharomyces属酵母、あるいはCandida属酵母が挙げら
れ、これらのうち、Saccharomyces属酵母が好ましく、
特にパン酵母、アルコール酵母が好ましい。これらは、
生酵母、乾燥酵母のいずれでも使用することができる。
酵母菌体は、化合物（１）に対して等量〜５００等量
（重量）使用するのが好ましい。反応は水中で行われ、
反応中には、酵母にグルコース、サッカロースなどの糖
分を与え、10〜50℃、好ましくは20〜40℃で反応液を振
とうする。反応液の酸塩基度はpH４〜７に調整され、反
応時間は特に制限されないが、１〜200時間行うのが好
ましい。
酵母菌体の存在下に不斉還元することにより、一般式
（２）で表わされる化合物又はその等価体である一般式
（３）で表わされる化合物を得ることができる。ここで
用いられる酵母菌体としては、例えばパン酵母、アルコ
ール酵母、ビール酵母、清酒酵母、ぶどう酒酵母等のSa
ccharomyces属酵母、あるいはCandida属酵母が挙げら
れ、これらのうち、Saccharomyces属酵母が好ましく、
特にパン酵母、アルコール酵母が好ましい。これらは、
生酵母、乾燥酵母のいずれでも使用することができる。
酵母菌体は、化合物（１）に対して等量〜５００等量
（重量）使用するのが好ましい。反応は水中で行われ、
反応中には、酵母にグルコース、サッカロースなどの糖
分を与え、10〜50℃、好ましくは20〜40℃で反応液を振
とうする。反応液の酸塩基度はpH４〜７に調整され、反
応時間は特に制限されないが、１〜200時間行うのが好
ましい。
【００４３】次に、得られた化合物（２）又は（３）を
加水分解又は接触還元することにより、式（４）で表わ
される（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペ
ンタン酸又はこれと等価体である式（５）で表わされる
（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチルラクト
ンを得ることができる。加水分解は、プロトン酸により
行うのが好ましく、プロトン酸としては、例えばフッ化
水素酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフロロ酢酸、ス
ルホン酸、トルイル酸、硫酸又はこれらの混合物が挙げ
られる。溶媒は、化合物（２）、（３）が溶解すれば特
に制限されないが、水、メタノール、酢酸、ジオキサン
又はこれらの混合溶媒を用いることができる。反応温
度、反応時間は官能基Ｒの種類により異なるが、好まし
くはそれぞれ−40℃〜100℃、１分〜48時間の範囲で行
われる。
加水分解又は接触還元することにより、式（４）で表わ
される（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペ
ンタン酸又はこれと等価体である式（５）で表わされる
（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチルラクト
ンを得ることができる。加水分解は、プロトン酸により
行うのが好ましく、プロトン酸としては、例えばフッ化
水素酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフロロ酢酸、ス
ルホン酸、トルイル酸、硫酸又はこれらの混合物が挙げ
られる。溶媒は、化合物（２）、（３）が溶解すれば特
に制限されないが、水、メタノール、酢酸、ジオキサン
又はこれらの混合溶媒を用いることができる。反応温
度、反応時間は官能基Ｒの種類により異なるが、好まし
くはそれぞれ−40℃〜100℃、１分〜48時間の範囲で行
われる。
【００４４】また、接触還元は、水素ガス−金属触媒に
より行うのが好ましく、ここで用いられる触媒として
は、６族から11族の間の遷移金属元素であって、１種又
は２種以上を混合してもよい。好ましくは、ロジウム、
ルテニウム、ニッケル、パラジウム、白金で、触媒の形
態は特に制限されないが、より好ましくはパラジウム−
炭素、パラジウムブラックが挙げられる。溶媒は、化合
物（２）、（３）が溶解すれば特に制限されないが、
水、メタノール、酢酸、ＤＭＦ又はこれらの混合物が好
ましい反応は水素雰囲気下で行われ、その圧力は0〜20M
Paであり、副反応の防止の面からは0〜10MPaが好まし
い。反応温度は0〜150℃、好ましくは10〜100℃、さら
に好ましくは20〜70℃である。反応時間は過反応防止の
面から、３〜10時間が好ましい。
より行うのが好ましく、ここで用いられる触媒として
は、６族から11族の間の遷移金属元素であって、１種又
は２種以上を混合してもよい。好ましくは、ロジウム、
ルテニウム、ニッケル、パラジウム、白金で、触媒の形
態は特に制限されないが、より好ましくはパラジウム−
炭素、パラジウムブラックが挙げられる。溶媒は、化合
物（２）、（３）が溶解すれば特に制限されないが、
水、メタノール、酢酸、ＤＭＦ又はこれらの混合物が好
ましい反応は水素雰囲気下で行われ、その圧力は0〜20M
Paであり、副反応の防止の面からは0〜10MPaが好まし
い。反応温度は0〜150℃、好ましくは10〜100℃、さら
に好ましくは20〜70℃である。反応時間は過反応防止の
面から、３〜10時間が好ましい。
【００４５】反応終了後、目的化合物（４）、（５）
は、例えば反応液をエバポレーター等で濃縮後、減圧し
て溶媒を留去することにより、反応混合物より採取する
ことができる。また、得られた目的化合物は、必要に応
じて、更に再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等によ
り精製することができる。
は、例えば反応液をエバポレーター等で濃縮後、減圧し
て溶媒を留去することにより、反応混合物より採取する
ことができる。また、得られた目的化合物は、必要に応
じて、更に再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等によ
り精製することができる。
【００４６】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４７】実施例１ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−５−アミノレブリン酸の合成（５−アミノレブリ
ン酸のＺ化反応）：５−アミノレブリン酸 20.07gをメ
タノール120mLに溶解し、氷浴で冷却してからベンジル
オキシカルボニルクロライド（Z-Cl）17mLを加え、トリ
エチルアミン22.36gをゆっくり滴下した。滴下終了後、
室温で１時間攪拌し、この溶液を0.1N塩酸 400mLに加え
た。白色固体が析出したので酢酸エチル400mLを加えて
溶解し、酢酸エチル層を分液回収した。酢酸エチル層を
水 50mLで２回、飽和食塩水50mLで１回洗浄した後、硫
酸ナトリウムを加えて一晩放置した。ろ過により硫酸ナ
トリウムを除去した後、ろ液を濃縮乾固させ、黄白色固
体28.32gを回収した。黄白色固体28.32gをメタノール10
0mLに加えて60℃湯浴で溶解させ、室温で攪拌しながら
石油エーテル500mLを加えた。白色結晶が析出したの
で、吸引ろ過でこれを回収し、室温で減圧乾燥した。目
的物23.89gを得た。1 H NMR(CD3OD):δ 2.59-2.62(q,2H), 2.73-2.77(q,2H), 4.04(s,2H), 5.13
(s,2H), 7.31-7.41(m,5H)13 C NMR(CD3OD):δ 28.4, 35.01, 51.0, 67.7, 128.8, 129.0, 129.4, 138.
1, 158.9, 176.1, 207.1
ル）−５−アミノレブリン酸の合成（５−アミノレブリ
ン酸のＺ化反応）：５−アミノレブリン酸 20.07gをメ
タノール120mLに溶解し、氷浴で冷却してからベンジル
オキシカルボニルクロライド（Z-Cl）17mLを加え、トリ
エチルアミン22.36gをゆっくり滴下した。滴下終了後、
室温で１時間攪拌し、この溶液を0.1N塩酸 400mLに加え
た。白色固体が析出したので酢酸エチル400mLを加えて
溶解し、酢酸エチル層を分液回収した。酢酸エチル層を
水 50mLで２回、飽和食塩水50mLで１回洗浄した後、硫
酸ナトリウムを加えて一晩放置した。ろ過により硫酸ナ
トリウムを除去した後、ろ液を濃縮乾固させ、黄白色固
体28.32gを回収した。黄白色固体28.32gをメタノール10
0mLに加えて60℃湯浴で溶解させ、室温で攪拌しながら
石油エーテル500mLを加えた。白色結晶が析出したの
で、吸引ろ過でこれを回収し、室温で減圧乾燥した。目
的物23.89gを得た。1 H NMR(CD3OD):δ 2.59-2.62(q,2H), 2.73-2.77(q,2H), 4.04(s,2H), 5.13
(s,2H), 7.31-7.41(m,5H)13 C NMR(CD3OD):δ 28.4, 35.01, 51.0, 67.7, 128.8, 129.0, 129.4, 138.
1, 158.9, 176.1, 207.1
【００４８】実施例２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの合成
[Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−アミノレブ
リン酸のパン酵母による不斉還元]：２Ｌ三角フラスコ
に、イオン交換水360mL、Ｄ（＋）−グルコース62.16
g、りん酸二水素カリウム143.2mg、硫酸マグネシウム七
水和物165.4mgを入れて溶解し、これに、Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−５−アミノレブリン酸2.66gを
１N水酸化カリウム水溶液20mLに溶解したものを加え、
濃硫酸0.1mL加えて、pH５〜６としてからパン酵母（Yea
st Saccharomyces cerevisiae type II）56.01gを加
え、30℃で48時間振とうした。振とう開始から18時間後
にグルコース62.18gを追加した。得られた醗酵液を遠心
分離して酵母を除去した後、濃硫酸3.8mLを加えてpH１
とした。これにトルエン200mLを加えて80℃で３時間加
熱攪拌した。分液してトルエン層を回収し、さらに水層
をトルエン100mL×２で２回洗浄し、トルエン層をすべ
て混合した。トルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
300mL、次いで水300mL、飽和食塩水の順で洗浄した後、
硫酸ナトリウムを加えて一晩放置した。ろ過により硫酸
ナトリウムを除去した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ジエチルエー
テル100％）で分離精製し、目的物1.19gを回収した。1 H NMR(CDCl3):δ 1.96-2.01(q,1H), 2.27-2.32(m,1H), 2.53-2.56(q,2H),
3.34-3.41(m,1H), 3.58-3.62(d,1H), 4.64(s,1H), 5.1
7(s,2H), 5.70(s,1H), 7.37-7.44(q,5H)13 C NMR(CDCl3):δ 24.2, 28.2, 44.2, 66.6, 79.2, 127.8, 127.9, 128.3,
136.1, 156.5, 176.8
ル）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの合成
[Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−アミノレブ
リン酸のパン酵母による不斉還元]：２Ｌ三角フラスコ
に、イオン交換水360mL、Ｄ（＋）−グルコース62.16
g、りん酸二水素カリウム143.2mg、硫酸マグネシウム七
水和物165.4mgを入れて溶解し、これに、Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−５−アミノレブリン酸2.66gを
１N水酸化カリウム水溶液20mLに溶解したものを加え、
濃硫酸0.1mL加えて、pH５〜６としてからパン酵母（Yea
st Saccharomyces cerevisiae type II）56.01gを加
え、30℃で48時間振とうした。振とう開始から18時間後
にグルコース62.18gを追加した。得られた醗酵液を遠心
分離して酵母を除去した後、濃硫酸3.8mLを加えてpH１
とした。これにトルエン200mLを加えて80℃で３時間加
熱攪拌した。分液してトルエン層を回収し、さらに水層
をトルエン100mL×２で２回洗浄し、トルエン層をすべ
て混合した。トルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
300mL、次いで水300mL、飽和食塩水の順で洗浄した後、
硫酸ナトリウムを加えて一晩放置した。ろ過により硫酸
ナトリウムを除去した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ジエチルエー
テル100％）で分離精製し、目的物1.19gを回収した。1 H NMR(CDCl3):δ 1.96-2.01(q,1H), 2.27-2.32(m,1H), 2.53-2.56(q,2H),
3.34-3.41(m,1H), 3.58-3.62(d,1H), 4.64(s,1H), 5.1
7(s,2H), 5.70(s,1H), 7.37-7.44(q,5H)13 C NMR(CDCl3):δ 24.2, 28.2, 44.2, 66.6, 79.2, 127.8, 127.9, 128.3,
136.1, 156.5, 176.8
【００４９】実施例３ （Ｓ）−（＋）−５−アミノ−
４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−ア
ミノメチル−γ−ブチロラクトンの合成｛Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−γ−アミノメチル−γ−ブチロ
ラクトンからのベンジルオキシカルボニル基の除去｝：
実施例２で得たＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−γ
−アミノメチル−γ−ブチロラクトン100.0mgと５％パ
ラジウム−炭素10.0mg、メタノール1.5mL、水1.4mLを10
mLオートクレーブに入れ、水素１MPaを封入した後、50
℃で６時間加熱攪拌した。冷却後、吸引ろ過で活性炭を
除去し、ろ液を濃縮して目的の無定形残渣43.4mgを得
た。この残渣について分析を行ったところ、13C NMR(D2
O)の結果から５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸と
γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの混合物であっ
た。光学異性体分離カラムを用いた液体クロマトグラフ
ィー分析によれば、それらはいずれも（Ｓ）−（＋）−
５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸と（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンであ
り、（Ｒ）−（−）−５−アミノ−４−ヒドロキシペン
タン酸と（Ｒ）−（−）−γ−アミノメチル−γ−ブチ
ロラクトンは検出されなかった。従って、光学純度は99
％e.e.以上であった。絶対検量線法による定量では
（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン
酸と（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラ
クトンの比は7:24(w/w)であった。以下に液体クロマト
グラフィーの条件を示す。 カラム：ダイセル化学工業社製 CROWNPAK CR(+) 0.4cm
φ×15cm 溶離液：0.6％過塩素酸水溶液、0.4mL/min. オーブン：３℃ 溶出時間： 9.33分（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペ
ンタン酸 11.17分（Ｒ）−（−）−５−アミノ−４−ヒドロキシ
ペンタン酸 15.15分（Ｒ）−（−）−γ−アミノメチル−γ−ブチ
ロラクトン 17.18分（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチ
ロラクトン
４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−ア
ミノメチル−γ−ブチロラクトンの合成｛Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−γ−アミノメチル−γ−ブチロ
ラクトンからのベンジルオキシカルボニル基の除去｝：
実施例２で得たＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−γ
−アミノメチル−γ−ブチロラクトン100.0mgと５％パ
ラジウム−炭素10.0mg、メタノール1.5mL、水1.4mLを10
mLオートクレーブに入れ、水素１MPaを封入した後、50
℃で６時間加熱攪拌した。冷却後、吸引ろ過で活性炭を
除去し、ろ液を濃縮して目的の無定形残渣43.4mgを得
た。この残渣について分析を行ったところ、13C NMR(D2
O)の結果から５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸と
γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの混合物であっ
た。光学異性体分離カラムを用いた液体クロマトグラフ
ィー分析によれば、それらはいずれも（Ｓ）−（＋）−
５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸と（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンであ
り、（Ｒ）−（−）−５−アミノ−４−ヒドロキシペン
タン酸と（Ｒ）−（−）−γ−アミノメチル−γ−ブチ
ロラクトンは検出されなかった。従って、光学純度は99
％e.e.以上であった。絶対検量線法による定量では
（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン
酸と（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラ
クトンの比は7:24(w/w)であった。以下に液体クロマト
グラフィーの条件を示す。 カラム：ダイセル化学工業社製 CROWNPAK CR(+) 0.4cm
φ×15cm 溶離液：0.6％過塩素酸水溶液、0.4mL/min. オーブン：３℃ 溶出時間： 9.33分（Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペ
ンタン酸 11.17分（Ｒ）−（−）−５−アミノ−４−ヒドロキシ
ペンタン酸 15.15分（Ｒ）−（−）−γ−アミノメチル−γ−ブチ
ロラクトン 17.18分（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチ
ロラクトン
【００５０】
【発明の効果】本発明によれば、５−アミノレブリン酸
を原料として簡便な３段階の反応で、（Ｓ）−（＋）−
５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンを効率
良く得ることができ、大量生産に有利である。
を原料として簡便な３段階の反応で、（Ｓ）−（＋）−
５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−
（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンを効率
良く得ることができ、大量生産に有利である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
// Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
61/00 ３００ Ｃ１２Ｒ 1:645
(Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ０７Ｍ 7:00
Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｇ
(Ｃ１２Ｐ 17/04
Ｃ１２Ｒ 1:645）
Ｃ０７Ｍ 7:00
Ｆターム(参考） 4B064 AE01 AE45 BH04 BH05 CA06
CB18 DA01
4C037 EA09
4H006 AA02 AC52 AC81 BN10 BS10
BU32
4H039 CA71 CD90 CE40
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有していても良い炭化水素基、ア
ラルキルオキシ基又はアルコキシ基を示す）で表わされ
る化合物を、酵母菌体の存在下で不斉還元することを特
徴とする一般式（２）又は（３） 【化２】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされる化
合物の製造方法。 - 【請求項２】 一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒは置換基を有していても良い炭化水素基、ア
ラルキルオキシ基又はアルコキシ基を示す）で表わされ
る化合物を、酵母菌体の存在下で不斉還元して一般式
（２）又は（３） 【化４】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされる化
合物を得、これを加水分解又は接触還元することを特徴
とする式（４）又は（５） 【化５】 で表わされる化合物の製造方法。 - 【請求項３】 式（６） 【化６】 で表わされる化合物を、塩基の存在下に一般式（７） 【化７】 （式中、Ｒは置換基を有していても良い炭化水素基、ア
ラルキルオキシ基又はアルコキシ基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子示す）で表わされる化合物と反応させて一般式
（１） 【化８】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされる化
合物を得、これを酵母菌体の存在下で不斉還元して一般
式（２）又は（３） 【化９】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされる化
合物とし、更にこれを加水分解又は接触還元することを
特徴とする式（４）又は（５） 【化１０】 で表わされる化合物の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（２）又は（３） 【化１１】 （式中、Ｒは置換基を有していても良い炭化水素基、ア
ラルキルオキシ基又はアルコキシ基を示す）で表わされ
る化合物を加水分解又は接触還元することを特徴とする
式（４）又は（５） 【化１２】 で表わされる化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001286063A JP4647861B2 (ja) | 2001-09-20 | 2001-09-20 | （Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001286063A JP4647861B2 (ja) | 2001-09-20 | 2001-09-20 | （Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003088393A true JP2003088393A (ja) | 2003-03-25 |
| JP4647861B2 JP4647861B2 (ja) | 2011-03-09 |
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ID=19109104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001286063A Expired - Lifetime JP4647861B2 (ja) | 2001-09-20 | 2001-09-20 | （Ｓ）−（＋）−５−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸及び（Ｓ）−（＋）−γ−アミノメチル−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4647861B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014136863A1 (ja) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | コスモ石油株式会社 | 植物の成長促進剤 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63225345A (ja) * | 1986-10-14 | 1988-09-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ５−置換アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸誘導体及びその用途 |
| JPH08198832A (ja) * | 1995-01-27 | 1996-08-06 | Takasago Internatl Corp | Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 |
| WO1999036418A1 (de) * | 1998-01-17 | 1999-07-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte bicyclische lactone |
-
2001
- 2001-09-20 JP JP2001286063A patent/JP4647861B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63225345A (ja) * | 1986-10-14 | 1988-09-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ５−置換アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸誘導体及びその用途 |
| JPH08198832A (ja) * | 1995-01-27 | 1996-08-06 | Takasago Internatl Corp | Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 |
| WO1999036418A1 (de) * | 1998-01-17 | 1999-07-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte bicyclische lactone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6010044881, Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, 1986, Ｉｓｓｕｅ ０３, ｐｐ．２３２−２３３ * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014136863A1 (ja) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | コスモ石油株式会社 | 植物の成長促進剤 |
| US20160007599A1 (en) * | 2013-03-07 | 2016-01-14 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Plant growth accelerator |
| JPWO2014136863A1 (ja) * | 2013-03-07 | 2017-02-16 | コスモ石油株式会社 | 植物の成長促進剤 |
| US9693554B2 (en) * | 2013-03-07 | 2017-07-04 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Plant growth accelerator |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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