JP2003038637A - ポリ（ビニルアルコール）クリオゲル - Google Patents

ポリ（ビニルアルコール）クリオゲル

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 先行技術の不利を念頭に置き、生体材料とし
ての非常に様々な適用について十分な機械的強度範囲を
持つ生体適合性ＰＶＡヒドロゲル、ならびにその機械的
強度を精密にコントロ−ルし、埋込みに先立っていずれ
かの脱水工程を省くＰＶＡヒドロゲルの製法を提供す
る。 【解決手段】 鋳型に水性ＰＶＡポリマー混合物を注入
し；少なくとも一度該鋳型内で該ＰＶＡポリマー混合物
を凍結および解凍してＰＶＡポリマー分子間に絡み合い
網目を生じさせ、ＰＶＡクリオゲルを得；少なくとも部
分的に、該ＰＶＡクリオゲルを該鋳型より取出し；水溶
液中に該ＰＶＡクリオゲルを浸漬させ；次いで、水中に
浸漬させている間に少なくとも一度、該ＰＶＡクリオゲ
ルを凍結および解凍する工程により得られる非脱水ＰＶ
Ａ構造物およびその製法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的に、組織代
替物または骨格として用いるためのヒドロゲル生体材料
に関する。より詳細には、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏに
構造部材または組織骨格材料として用いるためのポリ
(ビニルアルコール)(「ＰＶＡ」)クリオゲル(ｃｒｙｏｇ
ｅｌ)に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体の大部分の組織は、大重量パーセン
トの水を含む。従って、補綴の選択において、含水ポリ
マー(ヒドロゲル)は、非含水ポリマーと比較して生体適
合性に優れると考えられる。ヒドロゲルは非含水ポリマ
ーより組織に対する損傷が少ないが、慣用的なヒドロゲ
ルは機械的強度に劣る点で重大な欠点を歴史的に含んで
きた。その理由で、ヒドロゲルの使用は過去においては
極端に限定されてきた。
【０００３】熟練工は、機械的強度を改良するために、
多数の硬化手段を提案してきた。いくつかの硬化手段
は、ヒドロゲルをホルムアルデヒド、エチルアルデヒ
ド、グルタルアルデヒド、テレフタルアルデヒドまたは
ヘキサメチレンジアミンのごとき架橋剤でヒドロゲルを
処理することを含む。あいにく、しかしながら、これら
の処理が、ヒドロゲル生体材料の生体適合性を減少させ
ることはよく知られている。生体材料としての用途が提
案されているポピュラーなヒドロゲルの一例は、ＰＶＡ
である。
【０００４】多数の参考文献は、一般的には、ヒドロゲ
ルを創造するためにＰＶＡを凍結し解凍するプロセスを
記載する：Ｃｈｕら,Ｐｏｌｙ(ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈ
ｏｌ)Ｃｒｙｏｇｅｌ； Ａｎ Ｉｄｅａｌ Ｐｈａｎｔｏ
ｍ Ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒＭＲ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ
Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ、Ｍａｇｎｅ
ｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、
ｖ.３７、ｐｐ.３１４-３１９(１９９７)； Ｓｔａｕｆ
ｆｅｒら、Ｐｏｌｙ(ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ)ｈｙ
ｄｒｏｇｅｌｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｆｒｅｅｚｉ
ｎｇ−ｔｈａｗｉｎｇ ｃｙｃｌｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉ
ｎｇ、ｐｏｌｙｍｅｒ、ｖ.３３、ｐｐ.３９３２-３９
３６(１９９２)；Ｌｏｚｉｎｓｋｙら、Ｓｔｕｄｙ ｏ
ｆ Ｃｒｙｏｓｔｒｕｃｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ
ｏｌｙｍｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｏｌｌｏｉｄ ＆ Ｐ
ｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖ.２６４、ｐｐ.１９-
２４(１９８６)；Ｗａｔｔａｓｅ、Ｔｈｅｒｍａｌ ａ
ｎｄ ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏ
ｆ Ｐｏｌｙ(ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ)ｈｙｄｒｏｇ
ｅｌｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｃｙ
ｃｌｅｓ ｏｆ ｆｒｅｅｚｉｎｇ ａｎｄ ｔｈａｗｉｎ
ｇ、Ｍａｋｒｏｍｏｌ、Ｃｈｅｍ.、ｖ.１８９、ｐｐ.
８７１-８８０(１９８８)参照。 これらの参考文献から
の開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす。
【０００５】もう一つのかかる参考文献は、１９８８年
３月２９日付けでＴａｎａｂｅらに発行された米国特許
第４,７３４,０９７号(「Ｔａｎａｂｅ」)である。Ｔａｎ
ａｂｅは、９７モルパーセント以上の加水分解度および
１,１００以上の平均重合度を有する６重量％以上のポ
リビニルアルコールを含有する水溶液を所望の形状の容
器または鋳型に注入し、マイナス５℃より低い温度で水
溶液を凍結成形し、次いで、それを解凍することなく５
重量パーセント以上の脱水パーセントになるまで得られ
た成形製品を部分的に脱水し、必要ならば、部分的に水
和した成形部分を水に浸漬して、４５ないし９５重量％
の範囲内のその水含量を得ることによって得られた成形
ヒドロゲルの構築体を提案する。
【０００６】Ｔａｎａｂｅらに対する不利は、それが、
ＰＶＡヒドロゲルの調製において脱水工程を必ず必要と
することである。脱水工程と関連するいくつかの不利が
ある。まず、脱水工程は、さらなる時間と、脱水工程を
達成しなければならない機械類に関連する大変な費用を
加えてしまう。さらに、脱水は、ヒドロゲル中に含有し
た生物薬剤を変性させるかもしれない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】先行技術の前記の不利
を念頭に置き、生体材料としての非常に様々な適用につ
いて十分な機械的強度範囲を含む生体適合性ＰＶＡヒド
ロゲルを提供することが本発明の目的である。
【０００８】その機械的強度を精密にコントロ−ルし、
埋込みに先立っていずれかの脱水工程を省くＰＶＡヒド
ロゲルの製法を提供することが、本発明のもう一つの目
的である。
【０００９】本発明の他の目的、特徴および利点は、以
下の明細書を読むと明らかになるであろう。
【００１０】
【課題を解決するための手段】概して、本発明は、新規
なポリ(ビニルアルコール)(「ＰＶＡ」)クリオゲル組織代
替構造物およびその構造物の製法に関する。
【００１１】より詳細には、本発明は、多数の形状に成
形でき、様々な適用に広範囲な機械的強度を保持できる
非脱水ＰＶＡクリオゲル構造物に関する。該ＰＶＡクリ
オゲルは、乾燥粉末形態のＰＶＡポリマー出発材料を含
み、ここにＰＶＡの重合度は、約５００ないし３,５０
０の範囲であり得る。本発明の組織代替物は、約２ない
し約４０重量部のＰＶＡおよび約９８ないし６０重量部
の水を含有できる。さらに、ヒドロゲルは、水に代えて
等張生理食塩水溶液を含めて、組織代替物および周囲組
織間の浸透圧不均衡を防止できる。また、該代替物は、
限定されるものではないが、ヘパリン、成長因子、β-
アミノプロピオニトリル(βＡＰＮ) のごときコラーゲ
ン架橋阻害剤、マトリックス阻害剤、抗体、サイトカイ
ン、インテグリン、トロンビン、トロンビン阻害剤、プ
ロテアーゼ、抗凝固剤およびグリコサミノグリカンを含
めた多数の生物活性薬剤を含むことができる。
【００１２】本発明の製法は、水とＰＶＡ結晶とを混合
して、非脱水ＰＶＡヒドロゲルを得、それによって埋込
みに先立って脱水工程を省くことを含む。より詳細に
は、本発明は、ＰＶＡ/水混合物を凍結解凍して、ＰＶ
Ａポリマー分子間に絡み合う網目を創造し、ＰＶＡクリ
オゲルを創造することを含む。凍結および解凍工程は、
凍結解凍工程を行う毎にＰＶＡクリオゲルの機械的強度
を増加させつつ、少なくとも２回行うことができる。該
製法は、さらにＰＶＡ/水混合物を鋳型に注入し、混合
物を凍結させ、次いで混合物を解凍して、非脱水構造物
を得ることを含み得る。さらに、該製法は、鋳型から構
造物を取り出し、構造物を水に浸漬し、水に浸漬中に構
造物を凍結し、水に浸漬中に構造物を解凍して、構造物
の機械的強度を増大させる工程も含み得る。また、該製
法は、ヒドロゲルに生物活性薬剤を添加する工程を含み
得る。
【００１３】機械的に強く、または他の物理的特性間の
様々なレベルの強度を保有するように製造することがで
きるので、多くの適用における用途に適合できる。ま
た、クリオゲルは、多数の適用において望ましい特性を
供する高水含量を有する。例えば、クリオゲル組織代替
構造物は、ヒトおよび他の哺乳動物における軟組織を置
換し復元するための人工材料として外科的および他の医
学的適用に特に有用である。クリオゲルによって置き換
えることができるまたは復元できる軟組織身体パーツ
は、限定されるものではないが、血管移植片、心臓弁、
食道組織、皮膚、角膜組織、軟骨、半月および腱を含
む。
【００１４】さらに、クリオゲルは、限定されるもので
はないが、耳または鼻を含めた解剖学的構造物用の軟骨
代替物としても機能できる。また、本発明のクリオゲル
は、組織増量剤として機能できる。さらに、本発明のク
リオゲルは、埋込可能な薬物送達デバイスに適すること
ができる。その適用において、組織への薬物送達速度
は、凍結/解凍デバイスから生じるクリオゲルのポアサ
イズおよび分子間網目形成(ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ ｍｅｓｈｉｎｇ)の程度に依存するであろう。薬物
送達速度は、ポア数と共に増大し、凍結/解凍サイクル
数の増加からの分子間網目形成の程度の増加と共に低下
する。
【００１５】クリオゲルは血栓抵抗性であり、体内へ埋
込まれた場合に血管移植片の特定の機械的および生理学
的要求のために、クリオゲルは、血管移植片および心臓
弁に特に適する。また、クリオゲルは、コンタクトレン
ズに、火傷および擦傷のごとき傷口の被覆として、およ
び機械的に強い材料が好ましい他の適用において用いる
ことができる。
【００１６】本発明の他の目的、特徴および利点は、添
付の実施例と連結した場合に、以下の明細書を読むに際
して明白となるであろう。
【００１７】さて、発明の記載に詳述に言及しよう。本
発明は、特定の例と関連して記述されるが、本明細書中
に開示される具体例に限定することを意図するものでは
ない。一方、その意図は、添付の請求の範囲によって定
義されるごとく、本発明の精神および範囲内に含まれた
全ての代替物、修飾物および同等物をカバーするもので
ある。
【００１８】
【発明の実施の形態】好ましい具体例において、本発明
の製法は、２段階製法でクリオゲルを製造する。第一段
階において、ポリ(ビニルアルコール)および水の混合物
を鋳型中に入れ、適当なクリオゲルが得られるまで、反
復して凍結解凍する。第二段階においては、クリオゲル
を鋳型から取出し、水中に入れ、望ましい機械的特性が
達成されるまで少なくとも１回他の凍結−解凍サイクル
を受けさせる。第一段階においては、一連の連続した工
程が行われ：(i)水とポリ(ビニルアルコール)とを混合
して、ポリ(ビニルアルコール)/水混合物を得；(ii)該
混合物を凍結させ；(iii)該混合物を解凍し；次いで(i
v)所望の物理的特性を有するポリ(ビニルアルコール)ク
リオゲルが得られるまで、必要ならば、凍結および解凍
工程を繰り返すことを特徴とする。次いで、もし必要な
らば、第二段階を行うことができる。
【００１９】本発明で有用なポリ(ビニルアルコール)
は、典型的には、乾燥粉末または結晶として得られ、分
子量、重合度および鹸化(加水分解)度を含めたいくつか
の因子に基づき変更できる。該ポリ(ビニルアルコール)
の分子量は変更でき、クリオゲルにつき構想された特定
の適用に依存して選択できる。一般的には、ポリ(ビニ
ルアルコール)の分子量の増大は、引張強さおよび引張
剛性を増大させ、それによって、増大した強度が望まし
い血管移植片のごとき構造物の特性を改良する。軟骨の
ごとき他の適用において、低い引張強さおよび低い引張
剛性が望ましいために、低分子量のポリ(ビニルアルコ
ール)が使用できる。約１１,０００ないし５００,００
０の平均分子量を有するポリ(ビニルアルコール)が、本
発明の実施に好ましい。約８５,０００ないし１８６,０
００の平均分子量を有するポリ(ビニルアルコール)が、
本発明の実施、特に血管移植片を製造する場合により好
ましく、約１２４,０００ないし１８６,０００の平均分
子量を有するポリ(ビニルアルコール)が特に好ましい。
【００２０】好ましいポリ(ビニルアルコール)について
の平均重合度は、一般的には約５００ないし３５００の
範囲にあり、約２７００ないし３５００の重合度を有す
るポリ(ビニルアルコール)が、特に好ましい。好ましい
ポリ(ビニルアルコール)は、典型的には、８０％を超え
た鹸化(加水分解)度を有し、より好ましいポリ(ビニル
アルコール)は、約９７％を超えて鹸化(加水分解)さ
れ、さらに好ましいポリ(ビニルアルコール)は、約９９
％を超えて鹸化(加水分解)される。Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる結晶形
態の高分子量ポリ(ビニルアルコール)は、本発明の実施
に適するポリ(ビニルアルコール)の良好な例である。
【００２１】ポリ(ビニルアルコール)と混合される水
は、好ましくは、脱イオン化され、限外濾過して、ポリ
(ビニルアルコール)のいずれの汚染の可能性も最小化す
る。混合物は、好ましくは、約２ないし約４０重量部の
ポリ(ビニルアルコール)と、約９８ないし６０重量部の
水とを混合することによって調製する。ポリ(ビニルア
ルコール)の濃度は、クリオゲルの剛性に寄与し、かく
して、それは、人が得ることを望む材料の剛性に依存し
て選択できる。より好ましい混合物は、約１０ないし約
２０重量部のポリ(ビニルアルコール)と、約８０ないし
約９０重量部の水とを混合することによって得られ、特
に好ましい混合物は、約１５重量部のポリ(ビニルアル
コール)と約８５重量部の水とを混合することによって
得られる。クリオゲルが軟組織代替物として用いられる
べきならば、等張性生理食塩水(０.９％重量部のＮａＣ
ｌ、９９.１重量部の水)または等張性緩衝生理食塩水は
水と置換でき、材料および周囲組織間の浸透圧不均衡を
防止できる。
【００２２】ポリ(ビニルアルコール)および水が混合さ
れた後、ポリ(ビニルアルコール)が適切に可溶化される
ことを確保することは、混合物を加工するのにしばしば
必要である。適当な可溶化法は、当該技術分野において
一般的に知られ、例えば、混合物を加熱し、混合物のｐ
Ｈを改変させ、混合物に溶媒を添加し、外圧に混合物を
付すこと、またはこれらの方法の組合せを含む。好まし
い方法は、約１２０℃の温度にてオートクレーブ中で混
合物を加熱し、約２５分間の約１７ｐ.ｓ.ｉ.の圧力
が、典型的には、ポリ(ビニルアルコール)を可溶化さ
せ、加えてさらなる加工の前に混合物を滅菌するのに有
効である。
【００２３】混合物を調製した後、混合物中に捕獲され
た空気泡を除去すべきである。溶液は、ある期間、好ま
しくは上昇した温度にて静置させて、空気泡を溶液から
出すことができる。また、混合物は、短時間、無菌真空
チャンバーに入れて、泡を溶液から出すことができる。
【００２４】一旦、調製されたならば、該混合物は、１
以上の事前滅菌された鋳型に注入することができる。必
要ならば、鋳型中の溶液は、直立して静置でき、または
真空チャンバー中で真空に付して、望ましくない空気泡
を除去できる。鋳型の形状およびサイズを選択して、い
ずれの所望のサイズおよび形状のクリオゲルも得ること
もできる。血管移植片は、例えば、環状の鋳型にポリ
(ビニルアルコール)/水混合物を注入することによって
製造できる。鋳型のサイズおよび寸法は、体内の移植片
についての位置に基づき選択でき、それは、肢周り、活
動レベルおよび貧血歴を組入れた標準表を用いて生理学
的状態に合わせることができる。血管移植片を製造する
ための適当な環状鋳型は、Ｙ形鋳型を含み、それを用い
て血管分岐を有する移植片を製造できる。また、クリオ
ゲルはそれを製造した後、所望の形態にクリオゲルを切
断または他に成形して加工できる。必要はないが、鋳型
は、好ましくはキャップし、または密閉して脱水を防止
し、無菌状態を保つ。典型的には、鋳型は、水が凍結す
る場合に生じる凍結の間の膨張に適応するために、溶液
で完全に満たされない。
【００２５】本発明を実施するための鋳型は、ポリ(ビ
ニルアルコール)溶液と反応せず、必要な温度範囲にわ
たって完全さを維持し、クリオゲルを損傷することな
く、クリオゲルが取出されるであろう多くの適当な材料
より構成することができる。適当な材料は、限定するも
のではないが、とりわけ、天然および合成樹脂、(ポリ
カーボネート、アクリレートおよびメタアクリレートな
らびにポリ(ビニルアルコール)に基づくものを含めた)
天然および合成ポリマー、ガラス、鋼、アルミニウム、
真鍮、および銅、他の材料を含む。従順で弾性のある外
側の鋳型の結果、より完全なゲル化が起こり、硬い鋳型
よりも良好な物理的特性を生じさせる。凍結したポリ
(ビニルアルコール)における高圧力は、得られたゲルの
剛性を低下させ、従順な鋳型は、それが凍結している間
にポリ(ビニルアルコール)に対する圧力を低下させる。
好ましい環状鋳型は、ステンレス鋼マンドレルの周りの
滑らかなステンレス鋼またはポリ(塩化ビニル)チューブ
から構成される。より好ましい環状鋳型は、ステンレス
鋼マンドレルの周りの従順なポリ(塩化ビニル)または他
のプラスチックチューブから構成される。
【００２６】混合物を鋳型に注入し、鋳型が密閉された
後、それは、好ましくは約−５℃未満、より好ましく
は、約−２０℃未満の温度まで凍結される。混合物は、
凍結時間を含めて、好ましくは少なくとも２時間、より
好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは約４ない
し約１６時間凍結されるべきである。先行技術において
列挙された方法とは対照的に、脱水工程は必要ではな
く、好ましい具体例において、最終製品の水和の重要性
のために、脱水は使用されない。
【００２７】混合物が凍結された後、混合物の温度を上
昇させ、混合物を解凍させる。一般に、約５℃ないし約
５５℃まで温度を上昇させ、かかる温度にて毎回解凍を
含め、かかる温度にて約２時間以上の時間、より好まし
くは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも約４
時間ないし約１６時間溶液を解凍することが好ましい。
とりわけ、約２２℃まで温度を上昇させ、かかる温度に
て約12時間混合物を解凍させることが好ましい。ヒドロ
ゲルは高温にて可溶化されるために、混合物の温度は、
一般に約６０℃を超えて上昇させるべきではない。
【００２８】混合物を前記条件下で一旦凍結解凍した
後、当該プロセスを繰り返すことができるが、正確なプ
ロセス条件は、各凍結/解凍サイクルで繰り返す必要が
ない。一般的には、凍結/解凍サイクル数を増大させる
ことは、クリオゲルの引張強さおよび引張剛性を増大さ
せ、高強度および高剛性が所望される血管移植片のごと
き適用について実行することができる。軟骨のごとき他
の適用において、少数の凍結/解凍サイクルは、低い引
張強さおよび低い引張剛性が望ましいので、使用するこ
とができる。一般に、約０ないし約１５回、特に血管移
植片適用においては、より好ましくは約２ないし約５回
凍結/解凍サイクルを繰り返すことが好ましい。最も好
ましくは、凍結/解凍サイクルは第一段階において合計
３回の凍結/解凍サイクルで、２回繰り返される。
【００２９】該材料は、第一段階の凍結/解凍処理を受
けた後、材料の損傷を避けるために鋳型から注意深く取
出され、直ちに、好ましくは脱イオン化された滅菌水の
液体浴中に浸漬させる。該材料は、解凍状態または凍結
状態のいずれかで鋳型から取出すことができる。さら
に、該材料は、部分的または全鋳型のいずれかから取出
すことができる。例えば、もし環状鋳型が用いられたな
らば、材料内にマンドレルを保持させて、材料が変形す
るのを防止するのが適当であろう。該浴は、材料を水中
に完全に浸漬させるのに十分大きくすべきであり、開閉
することができるが、無菌状態を維持するために好まし
くは密閉されるべきである。
【００３０】第二段階は、成形された材料のさらなる凍
結/解凍処理を含む。混合物を水中に浸漬した後、再
度、加工の第二段階において１以上の凍結/解凍サイク
ルに付される。再度、第二段階において各凍結/解凍サ
イクルの条件は、同一であることを必要としない。該混
合物は、該混合物が水中に浸漬されている間に、好まし
くは、約１ないし約１５回、より好ましくは、特に血管
移植片の適用では、１ないし３回、最も好ましくは２
回、凍結および解凍されるべきである。第一段階におけ
るごとく、凍結/解凍サイクル数を増加させることは、
引張強さおよび引張剛性を増大させ、かくしてサイクル
数は、クリオゲルについて計画された特定の適用に基づ
いて選択できる。
【００３１】第二段階の凍結/解凍サイクルが行われる
条件は、一般に第一段階の実行で観察される条件に匹敵
する。該混合物は、第二段階の凍結/解凍サイクルを受
けた後、使用の準備ができている。
【００３２】また、本発明のポリ(ビニルアルコール)ク
リオゲルは、それが軟組織代替物として用いられるため
に適当な生理学的特性をクリオゲルに与えるように生物
活性薬剤を含み得る。該生物活性薬剤は、代替物につい
て計画された特定の適用に基づいて選択でき、特定の生
理学的特性は、関与する適用における代替物に必要であ
り得る。多くのかかる生物活性薬剤は、埋込み後クリオ
ゲルから徐々に放出され、それによって、制御された漸
次速度でｉｎ ｖｉｖｏにて送達されるであろう。かく
して、クリオゲルは、薬物送達ビヒクルとして作用でき
る。他の生物活性薬剤は、該材料の表面に細胞成長およ
び増殖を支持するためにクリオゲルに配合することがで
きる。代替物に含み得る生物活性薬剤は、例えば、成長
因子、β-アミノプロピオニトリル(βＡＰＮ)またはｃ
ｉｓ-４-ヒドロキシプロリンのごときコラーゲン架橋阻
害剤、マトリックス阻害剤、抗体、サイトカイン、イン
テグリン、トロンビン、トロンビン阻害剤、プロテアー
ゼ、抗凝固剤、グリコサミノグリカンを含む。ヘパリン
は、それらの抗凝固剤性質、かくしてクリオゲル表面で
血栓症を阻害する能力のために血管移植片に組込むのに
特に適する薬剤である。
【００３３】本発明のクリオゲルにヘパリンまたは他の
生物活性薬剤を埋込むために、事前滅菌されたヘパリン
粉末、ヘパリン水溶液、水性ヘパリン懸濁剤のいずれか
を、出発の無菌ポリ(ビニルアルコール)/水混合物に混
合することができる。ヘパリンまたは他の生物活性薬剤
がポリ(ビニルアルコール)/水混合物に配合された後、
本明細書に記載されたプロセスに従ってポリ(ビニルア
ルコール)/水混合物と共に熱加工される。また、ヘパリ
ンおよび他の生物活性薬剤は、薬剤の水溶液を含有する
浴にクリオゲルを入れ、薬剤をクリオゲルに拡散させる
ことによってクリオゲルに導入することができる。
【００３４】該混合物中のヘパリンおよび他の生物活性
薬剤の濃度は、関与する特定の適用のために選択でき
る。血管移植片へのヘパリンの配合では、濃度は、典型
的には、１単位/ｍｌないし１,０００,０００単位/ｍｌ
の範囲であろう。Ｃｈｅｎら、Ｂｏｕｎｄａｒｙ ｌａ
ｙｅｒ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ ｐｒｅ
ｖｅｎｔｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃ
ｅｓ ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ
ｉｎ ｖｅｎｏｕｓ ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅ
ｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒａｆｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｙｓ
ｔｅｍｌｃ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ、Ｊ. Ｖ
ａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ、ｖ.２２、ｐｐ.２３
７−２４７(１９９５)に記載のごとく、血中へのヘパリ
ンの局所的注入が所望される場合、低濃度が、移植片表
面の凝固を阻害するために使用でき、高濃度が、移植片
の下流の血栓症を阻害するために用いられるであろう。
【００３５】クリオゲルは、真核細胞培養物の増殖を支
持する。かくして、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞
のごとき血管細胞および他の結合組織細胞を、クリオゲ
ルに配合することができる。また、ヒト大動脈内皮細胞
およびヒト皮膚線維芽細胞は、本発明のクリオゲルと適
合性がある。かかる細胞系によって修飾されたクリオゲ
ルは、ヒト身体への埋込み、ヒト身体中の軟組織代替パ
ーツとして使用するのに今度は特に良好に適合する。事
実、かかる細胞系によって修飾された代替パーツは、身
体の肉体的および生理学的な状態を変え、それにより、
そうでなければ生じ得るクリオゲルのいずれの失敗も防
止するように、より良好に適合でき調整できる。かかる
細胞系によって修飾されたクリオゲルは、要するに、ヒ
トの身体中の埋込みに、およびヒト身体中の代替パーツ
としての用途に特によく適合する。これらの細胞系は、
当該技術分野において一般に知られた標準的なイン-カ
ルチャー(ｉｎ-ｃｕｌｔｕｒｅ)プロトコルを介して生
成された後、クリオゲルに配合することができる。細胞
培養基において直接的局所的にまき、インキュベートす
ることを用いて、大動脈内皮細胞およびヒト皮膚線維芽
細胞を培養するのに特に有効である。
【００３６】上記のポリ(ビニルアルコール)クリオゲル
につき記載された軟組織代替物用途以外に、本発明のク
リオゲルは、ＭＲ(磁気共鳴)品質管理像、超音波または
高周波加熱療法伝達パッド、アイスバッグの代用品、義
歯基材として、および他の医療用適用を含めて、ポリ
(ビニルアルコール)クリオゲルが一般的に適するいずれ
の適用にも用いることができる。
【００３７】
【実施例】以下の実施例は、本発明により、ＰＶＡヒド
ロゲルを構成するための特定のパラメーターを詳述する
が、ＰＶＡヒドロゲルの機械的特性が、４つの因子うち
の１つによって影響され得ることは当業者ならば理解す
るであろう。それらの因子は、(１)ヒドロゲル内の各成
分(例えば、ＰＶＡポリマーおよび水)の重量パーセン
ト；(２)ＰＶＡ出発材料の分子量；(３)凍結/解凍サイ
クル数；および(４)凍結サイクルの持続時間を含む。ま
た、凍結/解凍サイクルが、ＰＶＡ分子間の絡み合い網
目または絡み合いを促進して機械的強度を創造すること
に注意することも重要である。これは、生体材料中に中
毒薬剤を不可避的に導入し、かくしてそれら架橋剤を利
用する材料の生体適合性を低下させる上記架橋化剤によ
って達成された慣用的架橋とは異なる。
【００３８】実施例１ １５重量％のポリ(ビニルアルコール)溶液は、脱イオン
化した滅菌水中のＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏｍｐａｎｙから入手できる９９＋％鹸化の１７.６グ
ラムのポリ(ビニルアルコール)ポリマー(１２４,０００
−１８６,０００平均ＭＷ)と混合することによって調製
した。混合物をゆるくキャップした容器中に入れ、オー
トクレーブ中で、１２０℃、１７ｐ.ｓ.ｉ.にて約２５
分間加熱滅菌した。次いで容器をオートクレーブから密
閉したまま取出し、無菌換気フード下に置いた。次い
で、混合物を均一溶液を確保するために撹拌した。混合
物は空気泡が生じないように注意深く滅菌シリンジに注
入した。次いで、ポリ(ビニルアルコール)溶液は、ステ
ンレス鋼マンドレルを有するステンレス鋼環状鋳型に上
方へ射出した。環の外側チューブは、８ｍｍの内径を有
し、これは５ｍｍ直径のマンドレルを囲んだ。溶液が空
気に曝される時間を最小化して、水の蒸発を防止した。
鋳型は、５ｍｍの内径を有し、壁厚が約１.５ｍｍで長
さが１０ｃｍのポリ(ビニルアルコール)クリオゲルが得
られるように設計した。鋳型はＯ−リングとゴムキャッ
プを用いて両端を密閉した。鋳型の約８％の容積に等し
い空気間隙は、水溶液を凍結させた間に膨張できるため
にわざと維持した。
【００３９】次いでチューブを３回の(３)サイクルの凍
結解凍に付した。各サイクルにおいて、チューブは、約
−２０℃に調節された市販冷凍庫中にそれを直立で静置
することによって凍結させ、約１２時間空気冷却させ
た。次いで、冷凍庫からチューブを取出し、雰囲気条件
下、直立でそれを静置することによってチューブは解凍
した。他のサイクルでは、冷凍庫へ戻される前に約１２
時間解凍させた。
【００４０】混合物を３回凍結解凍した後、無菌真空フ
ード下、それをチューブから取出し、３５ｍｌの脱イオ
ン化、滅菌水を含む５０ｍｌの遠心用バイアル中に浸漬
させた。水または他の液体の外でその形状を維持するこ
とが実質的に不可能である半透明ないし澄明で、粘着性
の弱い材料を得た。該材料を鉗子で注意深く扱い、でき
るだけすばやく水中に浸漬させた。該材料の内径は、マ
ンドレルを適所に保つことによって維持された。次い
で、容器を密閉し、約−２０℃にて冷凍庫に入れた。混
合物は、約１２時間冷凍庫中に保ち、次いで、取出し、
室温にて約１２時間静置させた。凍結および解凍プロセ
スは、１度繰り返した。
【００４１】得られた材料は、自然の大動脈組織と非常
に似た機械的特性を有し、不透明で、弾性があり非粘着
性であった。該材料は、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｉｍｐｌａｎｔｓ -- Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｒｏｓｔｈ
ｅｓｉｓ、ＡＮＳＩ/ＡＡＭＩ ＶＰＶＡ２０−１９９
４、セクション８.３.３.３(加圧破裂強度)、およびセ
クション８.８(縫合保持強度)において公表されたＡｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｄｖａｎｃｅｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａ
ｔｉｏｎおよびＡｍｅｒｉｃａｎ ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ
ｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅの標準に従って機
械的強度について試験した。材料は、約５４０ｍｍＨｇ
の破裂圧力を有した。特に、６−０縫合は、移植片の端
から２ｍｍに位置させ、移植片を通って引くまで１５０
ｍｍ/分の速度で引いた。該材料の縫合試験についての
平均ピーク引き抜き負荷は、約２８９グラムであり、こ
れはヒト大動脈および静脈についての論文中に報告され
た引き抜き負荷より大きかった。最後に、該材料の弾性
の張力モジュラスは、約４.０×１０５Ｐａであると測
定された。
【００４２】実施例２ ３０重量％のポリ(ビニルアルコール)溶液は、脱イオン
化した滅菌水中の９９＋％鹸化のポリ(ビニルアルコー
ル)ポリマー(１２４,０００−１８６,０００平均ＭＷ)
と混合することによって調製した。実施例１のごとく、
混合物をゆるくキャップした容器中に入れ加熱し、オー
トクレーブから密閉したまま取出し、無菌換気フード下
で静置し、均一溶液を確保するために撹拌し、滅菌シリ
ンジに注入し、次いで、実施例１の製法に従って鋳型に
射出した。この実施例においては、しかしながら、次い
で、十(１０)サイクルの凍結解凍に付した。凍結/解凍
サイクルは、該試料を各凍結/解凍サイクルについて約
２４時間冷却させた以外は、実施例１のものと同様であ
った。次いで、冷凍庫からチューブを取出し、雰囲気条
件下、直立でそれを静置した。チューブは、もう一つの
サイクルにつき冷凍庫に戻す前に、約１２時間解凍させ
た。得られたＰＶＡ生体材料は、約１０７８ｍｍＨｇの
破裂圧力で堅く、強かった。
【００４３】実施例３ １５重量％のポリ(ビニルアルコール)溶液は、以下の相
違を除いて実施例１と実質的に同一な方法において、脱
イオン化した滅菌水中の９９＋％鹸化のポリ(ビニルア
ルコール)ポリマー(１２４,０００−１８６,０００平均
ＭＷ)と混合することによって調製した。実施例１のご
とく、混合物をゆるくキャップした容器中に入れ、加熱
しオートクレーブから密閉したまま取出し、無菌換気フ
ード下で静置し、均一溶液を確保するために撹拌し、滅
菌シリンジに注入し、実施例１の製法に従って鋳型に射
出した。この実施例においては、しかしながら、次い
で、五(５)サイクルの凍結解凍に付した。凍結/解凍サ
イクルは、各試料を各凍結/解凍サイクルについて約１
２時間冷却させる点で、実施例１のものと同様であっ
た。得られたＰＶＡ生体材料は、約９８ｍｍＨｇの破裂
圧力を有して柔らかかった。
【００４４】上記の参照例に示されたごとく、ＰＶＡク
リオゲルは、溶液中の他の成分、凍結時間、凍結/解凍
サイクル数および凍結温度に関して、ＰＶＡ出発材料の
重量パーセントに依存して物理的特性中とりわけ機械的
に強くなるように、または様々なレベルの強度を保有す
るように製造できる。また、上述したごとく、最終製品
であるクリオゲルは、多数の適用において望ましい特性
を供し、添加剤の変性を防止する高水含量を有する。
【００４５】クリオゲル組織代替構造物は、ヒトおよび
他の哺乳動物において軟組織を置換または復元するため
の人工材料として外科的および他の医療用適用にとりわ
け有用である。クリオゲルによて置換または復元できる
軟組織身体パーツは、限定されるものではないが、血管
移植片、心臓弁、食道組織、皮膚、角膜組織、軟骨、半
月および 腱を含む。さらに、クリオゲルは、限定され
るものではないが、耳または鼻を含めた解剖学的構造物
用の軟骨代替物としても機能し得る。
【００４６】また、本発明のクリオゲルは、組織増量剤
として機能し得る。さらに、本発明のクリオゲルは、埋
込可能な薬物送達デバイスに適することができる。その
適用においては、組織への薬物送達速度は、凍結/解凍
サイクルから得られるクリオゲルのポアサイズおよび分
子間網目形成の程度に依存するであろう。薬物送達速度
は、ポア数と共に増大し、凍結/解凍サイクル数の増加
からの分子間網目形成の程度の増大で低下する。
【００４７】クリオゲルは血栓抵抗性であり、体内に埋
込まれた場合に血管移植片の特定の、機械的および生理
学的な要求ために、血管移植片および心臓弁代替物とし
てとりわけ適している。また、クリオゲルは、コンタク
トレンズに、火傷および擦傷のごとき傷口の被覆とし
て、および機械的に強い材料が好ましい他の適用におい
て用いることができる。
【００４８】本出願を通じて、様々な刊行物が引用され
る。本発明が属する当該技術分野の水準をより十分に記
載するために、これらの刊行物の開示の全てをここに出
典明示して、本明細書の一部とみなす。
【００４９】上述の記載は、例示および記載の目的で表
された。網羅的で、開示された正確な例または具体例に
限定されることを意図するものではない。明らかな修飾
または変形が、上記の教示に徴して可能である。具体例
および言及された具体例は、本発明の原理およびその実
際の適用を最良の例示を供し、それによって、当業者
が、特定の使用を企図するのに適するように様々な具体
例において、および様々な修飾で本発明を利用すること
ができるように選択され記載された。正当におよび法律
上権利を与える幅で解釈される場合に、かかる修飾およ
び変形の全ては、添付の請求の範囲によって決定された
ごとき本発明の範囲内にある。
【００５０】
【発明の効果】以上記載したごとく、本発明によれば、
先行技術の前記の不利を念頭に置き、生体材料としての
非常に様々な適用について十分な機械的強度範囲を含む
生体適合性ＰＶＡヒドロゲルを提供することができる。
また、その機械的強度を精密にコントロ−ルし、埋込み
に先立っていずれかの脱水工程を省くＰＶＡヒドロゲル
の製法を提供することができる。
フロントページの続き (72)発明者 リンダ・ジー・ブラドン アメリカ合衆国30201ジョージア州アルフ ァレッタ、プロビデンス・ウェイ30番 (72)発明者 デイビッド・エム・ウートン アメリカ合衆国30309ジョージア州アトラ ンタ、グレンデイル・テラス855番、アパ ートメント・ビー２ Ｆターム(参考） 4C081 AB04 AB05 AB11 BA13 BB01 BB06 CA051 CB041 CE02 DA12 DB03 DC14 EA01

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非脱水ＰＶＡ構造物の製法であって、 鋳型に水性ＰＶＡポリマー混合物を注入し；少なくとも
    一度該鋳型内で該ＰＶＡポリマー混合物を凍結および解
    凍してＰＶＡポリマー分子間に絡み合い網目を生じさ
    せ、ＰＶＡクリオゲルを得；少なくとも部分的に、該Ｐ
    ＶＡクリオゲルを該鋳型より取出し；水溶液中に該ＰＶ
    Ａクリオゲルを浸漬させ；次いで水中に浸漬させている
    間に少なくとも一度、該ＰＶＡクリオゲルを凍結および
    解凍する工程を含む該製法。
  2. 【請求項２】 水中に該ＰＶＡクリオゲルを浸漬させる
    前に、少なくとも部分的に、該鋳型から該ＰＶＡクリオ
    ゲルを取出すさらなる工程を含む請求項１記載の製法。
  3. 【請求項３】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、約１
    １,０００ないし約５００,０００の範囲の分子量を有す
    るＰＶＡポリマー出発材料を含む請求項１記載の製法。
  4. 【請求項４】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、生体適
    合性であり、乾燥粉末形態のＰＶＡポリマー出発材料を
    含む請求項１記載の製法。
  5. 【請求項５】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、乾燥粉
    末形態のＰＶＡポリマー出発材料を含み、さらにＰＶＡ
    出発物質の重合度が約５００ないし約３５００の範囲に
    ある請求項１記載の製法。
  6. 【請求項６】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、約８０
    パーセントを超える加水分解度を有する乾燥粉末形態の
    ＰＶＡポリマー出発材料を含む請求項１記載の製法。
  7. 【請求項７】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、約９９
    パーセントを超える加水分解度を有する乾燥粉末形態の
    ＰＶＡポリマー出発材料を含む請求項１記載の製法。
  8. 【請求項８】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、約２な
    いし約４０重量部のＰＶＡおよび約９８ないし約６０重
    量部の水を含む請求項１記載の製法。
  9. 【請求項９】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、約２０
    ないし約４０重量部のＰＶＡおよび約６０ないし約８０
    重量部の水を含む請求項１記載の製法。
  10. 【請求項１０】 該水性ＰＶＡポリマー混合物が、組織
    代替物および周囲組織間の浸透圧不均衡を防止するため
    に等張生理食塩水溶液を含む請求項１記載の製法。
  11. 【請求項１１】 該等張生理食塩水溶液が、約０.９パ
    ーセントＮａＣｌおよび約９９.１パーセントの水を含
    む請求項１記載の製法。
  12. 【請求項１２】 ポア数および分子間網目形成の程度
    が、送達デバイスからの薬物放出速度を調節するために
    変更できる非脱水生体適合性薬物送達デバイスの製法で
    あって、 水性ＰＶＡポリマー混合物を調製し；鋳型に該ＰＶＡポ
    リマー混合物を注入し；次いで少なくとも二度該鋳型内
    で該ＰＶＡポリマー混合物を凍結および解凍してＰＶＡ
    ポリマー分子間に絡み合い網目を生じさせ、ＰＶＡクリ
    オゲルを得る工程を含む該製法。
  13. 【請求項１３】 ポア数および分子間網目形成の程度が
    送達デバイスからの薬物放出速度を調節するために変更
    できる非脱水生体適合性薬物送達デバイスの製法であっ
    て、 水性ＰＶＡポリマー混合物を調製し；鋳型に該ＰＶＡポ
    リマー混合物を流し；少なくとも一度該鋳型内で該ＰＶ
    Ａポリマー混合物を凍結および解凍してＰＶＡポリマー
    分子間に絡み合い網目を生じさせ、ＰＶＡクリオゲルを
    得る；次いで該ＰＶＡクリオゲルへの生物活性薬剤の拡
    散を促進させるために該生物活性薬剤を含有する溶液中
    に該ＰＶＡクリオゲルを浸漬させる工程を含む該製法。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の製法による製品。
  15. 【請求項１５】 生物活性薬剤をさらに含む請求項１４
    記載の製品。
  16. 【請求項１６】 該生物活性薬剤が、ヘパリン、βＡＰ
    Ｎ、抗体、サイトカイン、インテグリン、プロテアー
    ゼ、マトリックス阻害剤、抗凝固剤、スフィンゴ脂質、
    トロンビン、トロンビン阻害剤またはグリコサミノグリ
    カンよりなる群から選択される請求項１５記載の製品。
  17. 【請求項１７】 組織代替物を含む請求項１記載の製
    品。
  18. 【請求項１８】 組織骨格を含む請求項１記載の製品。
  19. 【請求項１９】 該組織骨格が、組織内成長を促進する
    ための連続気泡構造を有する請求項１８記載の製品。
  20. 【請求項２０】 組織増量剤を含む請求項１記載の製
    品。
  21. 【請求項２１】 負荷耐性関節用の埋込可能な関節形成
    表層を含む請求項１記載の製品。
  22. 【請求項２２】 関節形成表層が、ネジおよび縫合のう
    ち少なくとも一つを含む内部固定物で骨に固定される請
    求項２１記載の製品。
  23. 【請求項２３】 関節形成表層が、接着剤で骨に固定さ
    れるために配置され成形される請求項２１記載の製品。
  24. 【請求項２４】 該接着剤がコラーゲン接着剤を含む請
    求項２２記載の製品。
  25. 【請求項２５】 軟骨代替物を含む請求項１記載の製
    品。
  26. 【請求項２６】 請求項２記載の製法による製品。
  27. 【請求項２７】 請求項３記載の製法による製品。
  28. 【請求項２８】 請求項４記載の製法による製品。
  29. 【請求項２９】 請求項５記載の製法による製品。
  30. 【請求項３０】 請求項６記載の製法による製品。
  31. 【請求項３１】 請求項７記載の製法による製品。
  32. 【請求項３２】 請求項１０記載の製法による製品。
  33. 【請求項３３】 請求項１２記載の製法による製品。
  34. 【請求項３４】 請求項１３記載の製法による製品。
  35. 【請求項３５】 非脱水ＰＶＡ構造物の製法であって、 ＰＶＡおよび水を混合し、水の通常の沸点を超える温度
    までオートクレーブ中で該混合物を加熱し；鋳型に水性
    ＰＶＡポリマー混合物を流し；少なくとも一度該鋳型内
    で該ＰＶＡポリマー混合物を凍結および解凍してＰＶＡ
    ポリマー分子間に絡み合い網目を生じさせ、ＰＶＡクリ
    オゲルを得る工程を含む該製法。
  36. 【請求項３６】 通常の雰囲気圧力を超えた圧力までオ
    ートクレーブ中でＰＶＡおよび水の混合物を加圧するさ
    らなる工程を含む請求項３５記載の製法。
  37. 【請求項３７】 請求項３５記載の製法による製品。
  38. 【請求項３８】 請求項３６記載の製法による製品。
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