JPS58121957A - 抗血栓性医用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、合成系ヒドロゲルからなる医用材料に係シ、
特に、従来の天然系または合成系のヒドロゲルには見ら
れない優れた＃＃特性を有するヒドロゲルからなる抗血
栓性医用材料に関する。

合成高分子または天然高分子を医用材料として用いる場
合、これらと血液との接触面において、血栓または血液
成分の沈着する現象は、人工弁、人工血管、人工腎臓、
人工肝臓、人工膵臓、カテーテル等の開発上、克服すべ
き重要課題として古くから認識され、血液に対する異物
として挙動し難い材料、す々わち、血液破壊による血栓
形成を来たし難い材料を求める努力が続けられてきた（
田辺違三、外科診療、８，１４４１　（１９６６）、田
辺達三他、人工雑器、１．１７（１９７２））。

ヒドロゲル（含水ゲル）は、生体組織への損傷が少ない
うえ、その含水率を高めるととＫよシ抗血栓性も向上す
ることから、医用材料として期待されているが、従来公
知のヒドロゲルは、いずれも機械的強度に劣る重大な欠
点を有し、その用途は、きわめて制限されている（田辺
達三他、”人工血管″ｐ、５６、南江堂Ｎ５７７）、田
辺達三、人工臓器、５，２４５（１９７６）、Ｓ、Ｄ、
Ｂｒ５ｃｃｋ、Ｊ。

Ｂｉｏｍｅｄ、ｔｎａｔｅｒ、Ｒｇｓ、ｅ　　７＃　８
８７　（１９７８）、Ｈ２Ｓｉｎｇ五ａｔ　ａｌｏ、Ｊ
、Ｓｃｔ、Ｉｘｄ、Ｒｇｓ、、８９　、　ｍａｒｅル。

１６２　（１９８０）、Ｊ、Ｄ、Ａｓｄｒａｄｅ　ａｔ
　ａｌ、、７Ｉｒａｎａ。

Ａｍ、Ｓｏｃ、Ａｒｔｉｆ、Ｉｎｔ、Ｏｒｇａｎｓ、　
１９　ａ　１　（１９７８））。

機械的強度の劣るヒドロゲル（またはゲル素材）を、ホ
ルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、テレフタルアル
デヒド、ヘキサメチレンジアミン等によシ処理する硬化
手段（強度向上策）が多数提案されてき友が、これらの
化学処理は、生体への有害試薬を使用するため、これら
を医用材料に用いた場合、種々の障害をきたすことが周
知である（田辺達三他、“人工臓器資料集成”、Ｆ、８
８０　　ｐ、８８、ライフサイエンスセンター（１９７
６）、Ｊ、ＲｏＬｅｖｉｓｅＰｌａｓｔｉｃ　＆　Ｒｅ
ｃｏｎｓｔｒｗｃｔｉｖａ　　Ｓｕｒｇｅｒｙ、３５゜
５１（１９６５））。また、これらの化学処理により、
ヒドロゲルの優れた特徴（高含水性）が大幅に減退する
のが通例で、この化学処理に多くを期待し難い。化学処
理を行うことなく、軟弱なヒドロゲルを硬化させる唯一
の手法として、放射線照射法が期待されている（／Ｖ、
Ａ、　Ｉｌｐｐ６ｓｇｔ　ａｌ、ｅＪ、Ｂｉｏｍｅｄ、
Ｍａｔｇｒ、Ｒｇｓ、、４，４２３（１９’ｌＴ）、Ｈ
９Ｓｉｎｇｈ　ａｔ　ａｌ、、Ｊｊ’：ｃｉ、Ｉｓｄ、
Ｒｅｓ、８９　ａ（ｔｍｒｃｈ）１６２（１９８０））
。しかし、これには、特殊な設備を要するうえ、その効
果が顕著でないことから、一般に、実用困難でまた放射
線照射によシ、ヒドロゲル本来の優れた特徴の消失（ま
たは減退）する例も多い。

本発明は、上述の化学処理または放射線照射のいずれを
も回避して製造し九機械的強度の優れたヒドロゲルから
なる抗血栓性の高い医用材料を初めて提供する。

本発明は、また、上記本発明に述べる抗血栓性ヒドロゲ
ルに、更に医薬（抗凝血剤）を包埋させることによシ、
上記ヒドロゲルの抗血栓性を更に高め、長期間にわたシ
、血液凝固を確実に阻止することができる医用材料を提
供する。

医薬を用いる凝血阻止法としては、古くから、ヘパリン
（ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム等）を生体
内の静脈、皮下または筋肉中に注射するか、あるいは、
ワーファリンカリウム（Ｗａｒｆａｒｉｎ　ｐｏｔａｓ
ｓｉｃ、＠ｙｎ）　（８−α−ｐｈｅｎｙｌ−β−ａｃ
ｅｔｙｌ−ｇｔｈｙｌ　−４−ｈｙｄｒｏａ；ｙ−ｃｏ
ｕｒｔｕｘｒｉｎ　ｐｏｔａｓｓｉｃｔｓｎ）、ビスヒ
ドロクマリン（Ｄｉｃｔｂｔｙｕｙｏｌ　Ｂｉｓｈｙｄ
ｒｏｃｏｓｍｒｉｘ）、インダン−１，８−ジオｙ　（
ｌ５ｄａｓ　−１ｅ　８−　ｄｔｏｎｇ）、ビスタマセ
ト酸エチｋ（Ｔｒｏｍ＃ｚａｎ、Ｅｔｈｙｌ　Ｂ１５ｃ
ｏｌ＆ａａｃａｔａｔ蛛フエンプロクモｙ　（Ｌｉ　ｑ
ｓａｍｒ　、　Ｐｈ　＃％ｐｒｏｃｏｓｔｎｏｎ）、ア
セツクマリン（Ｓｉ％ｔｒｏｔｎ、Ａｃｇｎｏｃｏｘｍ
ａｒｉｎ）＼フェニンジオン（Ｐｈｇｓｉｓｄｉｏｎａ
ｅＤａｎｉｌｏｎｇ、Ｄｉｎｄｇｖａｓ。

Ｈｇｄｓｌｉｔｓ）、ジフエナジオｙ　（Ｄｉｐｋａｔ
Ｌａｄｉ　ｏｓｓ　ａＤｉｐａｚｉｓ）、アニシンジオ
ン（Ａｓ１ｓｉｎｄｉｏｓａ、ｔｎｉｒａｔＬｏａ）等
を経口投与する手法が採られてきた。しかし、これらの
多量長期投与は、アレルギー性生体に対し、喘息、じん
麻疹、皮膚掻痒感、鼻炎、流涙、発熱、脱毛、特発性骨
折、骨多孔症、局所疼痛性血腫、歯間出血、鼻出血、嘔
吐、下痢などを誘発する危険があるほか、一般に、常に
、出血し易い危険な状態が持続することから、決して好
ましい方法ではない。

医用材料と血液との接触面における凝血を防止するには
、上述のように、生体内全域（循環血液）ＫＮＮ血管含
有させるに及ばないとの考えのもとに、医用材料の表面
に微量の抗凝血剤を存在させる試みが多数提案され、例
えば、抗凝血剤（ヘパリン、ヒルジン（ｂｉｔ％ｄｔ％
）、アンチトロンビン（αｎｔｉｔにｒｏｍｂｉｎ）、
血小板凝集抑制剤（アゾニールサイクラーゼ（ａｄｇｎ
ｙｌ　　ｃｙｃＬａａｅ）、プロスタグランシフＥ　（
ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｓｆＥ）、、メチルキサンチ
ン（ｍｅｔｈｙｌｚａｎｔｈｉｓｇ）、線溶活性剤（ウ
ロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓａ）、ストレプトキナー
ゼ（ｓｔｒｇｐｔｏｋｉｔｗｕｅ）などを、医用材料表
面に塗布するか、イオン結合性官能基を介し吸着させる
方式、あるいは、これらを医用材料表面へ、共有結合に
よシ固定化する手法が知られている（田辺達三、人工臓
器、５，２４７（１９７６）、田辺違三、人工臓器、１
．１７（１９７２））。しかし、この場合、塗布、吸着
法においては、抗凝血剤等が脱離し易く、有効時間が短
い難点がある（田辺達三、胸部外科、２５，８４７（１
９７２））。一方、共有結合法においては、化学反応を
施すことに因る抗凝血剤の損傷をしばしば伴うほか、新
たに共有結合性官能基を導入することによる生体への影
響も懸念され、しかも、共有結合によシ固定された抗凝
血剤の効果を十分に期待できないことから、やはり有用
な手法とは認められない（田辺違三、“人工血管”７．
７８　、　ｐ。

５７　（１９７７）南江堂）、今井庸二、＾分子、Ｕ。

５７０　（１９７２）、森有−他、高分子、２２，６１
４（１９７８）、Ｈ，Ｔａｔｓｚａｓｕａ　ａｔ　ａｌ
６．Ｔｒａｎｓ、Ａｙｎ。

Ｓｏｃ、Ａｒｔ、Ｉｎｔ、Ｏｒｇａｎｓ、　１９．１８
８　（１９７８）、丹沢宏、外科診療、２０．２　（１
９７８）、清水繁夫他、化学経済、２４．（″）１９　
（１９７７）、森有−１“人工臓器資料集成”、ｐ、１
１７（１９７６）ライフサイエンスセンター、丹沢宏、
化学工業、１２６０（１９７４））。

これらの難点を回避する試みとして、抗凝血剤を医用材
料中に混合、包埋する試みがある（Ｈ，Ｔａｓｚａｗａ
　ａｔ　ａｌ、。

Ｔｒａｍｓ、ｋｎ、ＳｏＣ，Ａｒｔ、Ｉｎｔ、Ｏｒｇａ
ｎｓ、　１９　ｙ　１８８（１９７８））。しかし、化
学結合による固定化（捕捉）処理の施されていない抗凝
血剤は、短期間内に流出（放出）し尽すことがしばしば
指摘され、有効期間としては５〜８ｋ、もしくは、たか
だか５日程度とされている。この抗凝血剤の放出（ｆｉ
出）速度を低下させることを目的に、グルタルアルデヒ
ドにより、医用材料表面（または抗凝血剤）を化学処理
する試みもあるが、この場合、抗凝血剤への損傷に十分
留意する必要があシ、例えばｐＨ４〜５．５以下、反応
温度５０〜８５℃以下で処理しなければならないという
制約を受けるため、その処理効果に多くを期待できない
。

本発明は、常法のような化学試薬または放射＃による化
学結合操作を全く実織することなく、シたがって、抗凝
血剤をなんら損傷することなく、これを医用ヒドロゲル
中に強固に包埋し、人為的抗凝血作用の必要な局部（医
用材料と血液との接触面）に、長期にわたり、少量の抗
凝血剤を有効に持続放出させる医用材料を提供する。

本発明は、抗血栓性ヒドロゲル合成原料として、ポリビ
ニルアルコールを用いる。もつとも、ポリビニルアルコ
ールのゲル化法（ヒドロゲル合成法）については、既に
多くの処決が提案されている。しかし、下記に要約する
とおシ、いずれにも、操作上または生成物の性状Ｖｃ離
がある。

（１）ポリビニルアルコール水溶液を風乾することによ
り、湿潤皮膜または乾燥皮膜が得られるが、これらは耐
水性（劣シ、水中における剛直性を全く有しない軟弱な
フィルムにすぎず、限られた用途に用いられるにすぎな
い（特公昭４Ｏ−９５２３）。

（２）　　ポリビニルアルコールとテトラエチルシリケ
ートを含む懸濁水溶液に酸を加え風乾する方法によって
も、やはり、上記（１）と同様の皮膜が得られるにすぎ
ない。この場合、懸濁水溶液に酸を加え、凍結・乾燥す
る提案もあるが、生成する皮膜の強度はかえって低下し
、はとんど成型不能である（％公開５５−８０８５８、
特公昭５５−１１８１１）。

（８）　　ポリビニルアルコール水溶液へコバルト６０
（ｒ＠）を照射するゲル化法が周知である。しかしこの
場合、特殊な施設（放射線照射施設）を不可欠とするう
え、照射経費もかさみ、しかも得られるゲルが軟弱で、
しばしば他の硬化手段（２次的硬化処理）を要する。し
たがって、この方法で得られるゲルは、人工硝子体（眼
球内光てん液）などの、高粘性液（または軟質ゲル）が
望まれる特殊用途以外には利用し難い（Ｊ、Ｍａｔｅｒ
ｉａｌ　Ｓｃｉ　、　、　Ｌｉ１ｉｓ１８１５ｐ特開昭
５Ｏ−５５６４７）。

ナトリウム士水和物）を加えると、即座罠ゲル化するこ
とも古くから著名である。しかし、得られるゲルは、軟
弱で、流動性を有し、しかも単に指先でつまむことによ
り直ちに千切れる九め、成型後の形態は保持され難い（
Ｊ、Ａｙｎ。

Ｃｈｍ、５ｃｉ０．６Ｊ、１０４５　（１９８８）、フ
ランス特許７４８９４２（１９８ｇ））ｅ またこのホウ砂ゲルはアルカリ性雰囲気下では存在しう
るが、ｐＨ８以下では容易に崩壊する。したがって医用
材料には利用し難く、価値に乏しい。

（５）　　フェノール、ナフトール、コンゴ−・レッド
等の７エノール類またはアミノ化合物、あるいはチタニ
ウム、クロム、ジルコニウム等の金属化合物によるポリ
ビニルアルコールのゲル化法も多数提案されているが、
いずれも上記（４）と同様の難点がある（日本化学雑誌
、７２．１０５８（１９５１）、特公昭４０−９５２８
、特公昭４〇−２８２０４）。

（６）アルデヒド、ジアルデヒド、不飽和ニトリル、ジ
イソシアナート、トリメチロールメラミン、エビクロロ
ヒドリン、ビス−（β−ヒドロキシエチル）スルホン、
ポリアクリル酸、ジメチロール尿素、無水マレイン酸等
の架橋剤または共重合成分によるポリビニルアルコール
のゲル化も周知であるが、いずれも化学試薬を用いる操
作を要するはか、＾含水性の強固なゲルは得難い（Ｔｇ
ｚｔｉｌｇ　Ｒｇｚ、Ｊ、ｍ（８）・１８９（１９６２
）、英国特許７４２，９００　（１９５８）　）。

（７）ポリビニルアルコール水溶液を４０℃以下、特１
ｃ５〜１８℃以下の低温に放置することによシゲル化さ
せる手法も古くから著名である（小南他、高分子化学、
１２，２１８（１９５５）、前田他、高分子化学、１８
　、１９８（１９５６）、王化、５９，８０９　（１９
６６））ｓしかし、室温付近において生成するゲルは寒
天、カラゲナンのようにもろく、シかも、これは単に激
しくかきまぜるか、水を加えてかきまぜるか、あるいは
若干温めることにより溶解する（小南他、高分子化学、
１２，２１８（１９５５）、高橋、振出、高分子化学、
１３．５０２（１９５６））。

この、ポリビニルアルコール水溶液の放冷ゲルを得るの
に、低温が好ましいことも周知で、例えば１８℃、更に
は０℃あるいは０℃以下の低温で実施する例も知られて
いる（前田他、高分子化学、１８．１９８（１９５６）
、特公昭４７−１２８５４、高橋他、Ｐｏｌｙｍｅｒ　
Ｊ、、旦、１０３（１９７４））。

しかし、いずれにしても、得られるゲルは、寒天、カラ
ゲナン、ゼリ一様の軟弱品（ｔたは粘液）であシ、激し
いベトッキ（粘着性）を示すうえ、耐水性に乏しく、水
中では著しく膨潤し、更に軟化すると共に、一部は水中
に溶出し、残部は糊状と化す。また、水中あるいは４０
〜５０℃の温水中では、更に迅速に形くずれし水中に分
散・溶解するなどの難点を有し、医用材料としての価値
を認め難い。

（８）　　ポリビニルアルコールをホルマール化して得
うれるスポンジ状生成物も古くから著名であるが、生体
内で安定ではなく、分解、変質に伴い、有害作用を周囲
に及ぼすため、近年その用途はきわめて限定されるに到
っている（田辺達三他、“人工臓器費料集成”、８８０
（１９７６）ライフサイエフＸセンター、同８８（１９
７６）、Ｊ、Ｒ，Ｌａｗｉａ。

Ｐｌａｓｔｉｃ　　＆　　Ｆｌａｃｏｎａｔｒｕｃ、ｔ
ｉｖａ　　Ｓｕｒｇｅｒｙｒ８５　　。

５１（１９６５））。

（９）ゲル化能を有する水溶性高分子、例えばアガロー
ス（Ａｇａｒｏｓｅ）、寒天（ａｇａｒ）、アルブミン
（ａｌｂｕｍｉｎ）、アルギン酸塩、カードラン（ｃｗ
ｒｄｌａｎ）、カラゲナン、　　　　　（ｃａｒｒａｇ
ａａ＊ａｎ）、カゼイン（ｃａｓｇｔｓ）、ＣＭＣ（８
ｏｄｉｃｕｍ　ｃａｒｂｏｚｙｍｇｔｈｙｌ　　ｃａｌ
ｌｕｌｏｓｅ）、ファーセレラン（ハｃｒｃａｌＬａｒ
ａ％）Ｘゼラチｙ　（ｇｅｌａｔｉｎ）１　　メチルセ
ルロース（ｍｇｔｈｌｌ　　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、（
クチン（ｐｅｃｔｉｎ）、厳粉（ｓｔａデＣん）、タマ
リンドガム（ｔａｔｎａｒｉｔｗ１ｇｘ惧）、ザンタン
ガム（ｚａｎｔｈａｎ　ｇ賢抱）、トラガントガム（ｔ
ｒａｇａｃａｎｔｈ　ｇｕｍ）、グアーガム（ｇｕａｒ
　ｇｚｓ）等の水溶液へ少量のポリビニルアルコールを
添加後、これを放冷するか、ゲル化剤含有浴（＃同浴）
へ浸漬するか、あるいはこれを凍結・乾燥する手法も知
られているが（フレグランスジャーナル、２．（７）６
８（１９７４）、特公昭６６−２５２１０．２５２１１
）、このような手法によっても、やはり軟弱で耐水性の
乏しい粘液または非流動性ゲル、あるいはパサパサした
水浴性の乾燥粉末（凍結・乾燥粉）が得られるにすぎな
い。

本発明者は、ポリビニルアルコールを利用して、機械的
緒特性にすぐれ丸木不溶の、抗血栓性高含水ゲルを、安
価且つ安定に製造する方法を開発すべく検討した結果、
特定性状のポリビニルアルコールを６ｗｔ−以上含有す
る水溶液を、予め凍結・成型後、これを融解させること
なく、これに、部分的真空脱水を施すことにょ振舞性に
富み、機械的強度にも優れた水不溶の抗血栓性高含水ゲ
ルが得られるという知見を得、ここに効果の顕著な本発
明を完成しも即ち本発明は、けん化度が９７モルー以上
、粘度平均重合度がＬ８００以上のポリビニルアルコー
ルを６ｗｔ＊以上含有する水溶液を、任意形状の容器ま
たは成型用鋳型へ注入後、これを−１５℃よ）低い温度
で凍結・成型し、しかる後、この成型体を融解させるこ
となく、脱水率（凍結体の重量減少率）　５ｗｔ−以上
に到達するまで、部分的に脱水し、必要に応じ水中に浸
漬することによシ、含水率４５〜９２ｗｔ＊（湿潤体基
準）に到達させて得たヒドロゲルからなる抗血栓性医用
材料を提供するものである。

本発明によれば、ポリビニルアルコール水溶液を凍結・
成型し、これを部分的に真空脱水することにより、機械
的強度の優れた所望の形状の高含水性ゲルが得られる。

本発明はゲル化の過程ならびにその前処理工程において
、従来合成高分子のゲル化に常用されている酸、アルカ
リ、ラジカル源、放射線、有機溶媒、反応試薬および水
板外の無機溶媒などを全く用いず、更に、２次的硬化処
理（後処Ｊｌ）も要しない。しかも本発明で得られるゲ
ルは、含水率が高く、ゴム状の弾性と、すぐれた機械的
強度をも兼備している。また、本発明のゲルは、水また
は温水に不溶で、粘着性を示さず、この点においても、
前記のポリビニルアルコール水溶液の放冷ゲルとは全く
異なる。すなわち、本発明は、従来のポリビニルアルコ
ール水溶液の放冷ゲル化、あるいは従来知られたポリビ
ニルアルコール水溶液の化学的処理によるゲル化などに
関する知見とは全く異なる　新規抗血栓性ゲルを提供す
るものであることを意味する。

本発明に用いるポリビニルアルコールのけん化度は、９
７モルチ以上、好ましくは９８モル−以上を要する。け
ん化度８０〜８８モル−１特に８５モルチ以下のポリビ
ニルアルコールを用いても、軟弱なゲルが得られるにす
ぎず、本発明の目的は達成されない。

Ａ・°発明に用いるポリビニルアルコールのｌｉ合ｒＩ
ＩＬ！＆　１，８００以上を要する。重合度８００〜１
，５００未満、特に１，４００以下では粘稠液または軟
弱ゲルが生成するにすぎない。本発明においては、例え
ば重合度１，８００〜８．８００程度のポリビニルアル
コールが使用できるが、通常市販されている尚重合度品
憧合［１，８００〜２，６００　）をそのまま用いるの
が良い。

本発明では、まずポリビニルアルコール濃度６瞥Ｉ以上
の水溶液を調合する。したがって、ポリビニルアルコー
ルの１１１１１としては、例えば６〜２５ｗｔ１６とす
ることができる。

この濃度を更にたとえば９〇−程度まで高めることもで
きるが、常温における水溶液の粘度がｌへ０００　ｃＰ
以上にも達し、また貯蔵中に粘度上昇あるいはゲル化を
きたすこともあり、若干、取扱い難い。この濃度を例え
ば５ｗｔ−より低くすることもできるが、後述の脱水新
装時間が長びき、軽費（脱水動力費）がかさむ。

本発明においては、上記ポリビニルアルコール水溶液を
、例えば高圧スチーム滅菌し、同じく、予め滅菌した任
意形状の容器または所望の成型用鋳型へ注入し、凍結・
成型する。この場合、冷却剤としては例えば、食塩−氷
（２８ニア７）（−２１℃）、塩化カルシウム−氷（８
０：　７０）（−５５℃）などの寒剤、あるいは、ドラ
イアイス−メチルアルコール（−７２℃）、液体窒素（
−１９６℃）などを用い、−１５℃よシ低い温度に冷却
し、凍結させる。冷却が不十分であると、後述する部分
脱水工程を軽で得られるゲルの形状が、当初予期した形
態、すなわち、ポリビニルアルコール水溶液注入容器ま
たは成型用鋳型の形状と合致し難いほか、ゲルの機械的
強［に劣るため、本発明に好ましくない。また、液体ヘ
リウムを用いれば一２６９℃まで冷却できるが、不経済
であるうえ、ゲルの品位に利点はなく、集用上は、７レ
オン冷凍機を用い、例えば−２０〜−５ｏｔに冷却する
のが良い。この冷却温度は、後述の部分脱水工程を経て
得られるゲルの強度に影響する。特に強いゴム弾性のゲ
ルを望む場合は、−２０℃以下、例えば−２０〜−５５
℃が好ましく、−６〜−２０℃では、ゲルの強度が若干
低下する。凍結・成型を省略するときは、水中において
剛直性を全く欠く、単なるポリビニルアルコールフィル
ム・ゲルが生成するにすぎず、本発明の弾性に富む高含
水性の、耐水性で抗血栓性のゴム状ヒドロゲルは得られ
ない。

本発明における凍結・成型時の冷却速度としては、ｏ、
１〜ｂ の急速冷却のいずれでも差支えない。

本発明による凍結・成型においては、ポリビニルアルコ
ール水溶液は任意の形状の鋳型内で同化（氷結）・成型
される。この容器または鋳型へ注入されたポリビニルア
ルコール水溶液が凍結されたことを確認後、これを融解
させることなく、必ｇ！！（応じ、鋳型の上面カバーま
たは下面カバー（あるいはその双方）を取りはずし、成
型体の形状を保持しつつ、これに真空脱水を總す。この
場合、冷凍室から凍結・成型体を取シ出し、これを真空
乾燥室へ移し、直ちに吸引・脱水するならば、水分の除
去（昇華）に伴ない試料が冷却されるので、特に外部冷
却を施さなくとも、凍結・成型体が融解することはない
。また、凍結・成型体が融解しない程度に加熱すること
は差支えなく、これにより脱水を促進することができる
。つまり脱水工程の温度としては、凍結・成型体を融解
させないかぎ択特に制限はなく、これがゲルの品位に特
に影響することはない。ここで言う真空脱水は減圧で脱
水することで、減圧の縦合は％［限定されないが、たと
えば１０■Ｈ９以下、好ましくは１ｗｘＨＩ以下さらに
は０．１　ｔｍＨＯ以下で行なうことができる。この脱
水工程においては、脱水率をＳｗｔ−以上とする。すな
わち、本発明においては、ポリビニルアルコール水溶液
の濃度のいかんにかかわらず、凍結・成型体に脱水処理
を施す。

脱水率としては、Ｓｗｔ嗟以上、更には１０ｗｔ１以上
が採用される。脱水が進行するとともに、ゲル強度が著
しく高まシ、しかも非粘着性、耐水性などの諸性状が著
しく改善さ１　　　れることがら、この部分脱水処理は
本発明にとり不可欠である。もつとも、本発ＢＡにおい
ては、注射薬液の凍結乾燥あるいはコーヒー、ミルク、
果汁、めん類等の含水食品の凍結乾燥に見られる十分な
る脱水（乾燥）処理を行う必襞はなく、上述のとおシの
部分脱水処！によ勺、十分本発明の目的が達成され、上
記のとおシ、脱水が進行するに伴いゲル強度が著しく高
まることから、所望のゲル強度に応じ、脱水量を選定す
ることかで専る。

いずれにしても、この凍結・部分的脱水処理は本発明に
不可欠で、きわめて重大な意義を有するため、これを省
略するとき、本発明に述べる非流動性、非粘着性、かつ
高含水性で、しかも機械的強度に優れる抗血栓性ヒドロ
ゲルは決して得られない。

本発明においては、次に、凍結・成型・部分脱水体を、
例えば常温放置し、融解（解凍）させることにより、弾
性に富むゲルが得られる。融解速寂としては１〜ｂの緩
慢融解、または８〜ｂ ずれによることも差支えない。ポリビニルアルコール水
溶液を、０〜８０℃程度で放置（貯蔵）する場合に得ら
れるゲルの融点が１５〜２９℃前後であるのに反し、本
発明のゲルの融点は１００℃以上に及ぶため、温水また
は温風による急速融解も差支えないが、本発明のゲルも
熱湯中では溶解すること、６０℃以上では表面に硬質皮
膜が急速に発生することなどから、高温融解は避けなけ
ればならず、４０〜５０℃以下で融解させるのが望まし
い。

この融解操作後、容器または鋳型の支持部から、ゲルを
容易に携りはずすことができる。これは滅醒水または滅
菌生理食塩水中において吸水し、１〜６ｈで含水率５０
〜９２ｗｔ％　（ａｌ１体基準）に運するが、なお強固
な弾性体である。このゲルの含水率は、例えば、こんに
ゃく（含水率約９７ｗｔ％　　多１ｕｔａｌｌＩゲル）
には及ばないが、豆腐、ゼリー、生体細胞、人間・動物
等の生体組織などの含水率（７０〜９０　ｗＫ）　ＶＣ
類似し、しかも、強度と弾性の点で、こんにゃく、寒天
、アルギン酸、カラゲナ／、グアール・ゴム、ローカス
トビーン・ガム、アガロース等の多ＩＩ類のゲル、豆腐
、ゼリー等の蛋白質ゲルを、はるかにしのぎ、むしろ人
間、動物等の筋肉質に類似する。本発明のゲルはこのよ
うに多量の水分を含むにかかわらず、強固な弾性を示し
、堅く握シしめても、一時的に変形する派直ちに元の形
状に復し、形くずれしない。また、本発明の、含水率８
８ｍ１ｏ板状ゲル上へ成人が片足または両足によ）直立
しても、やはシ一時的変形をきたすものの、直ちに元の
形状に復し、形くずれしない。高含水性と機械的強度と
は、従来から医用高分子材料を開発するうえで、両立し
難い難題とされているが、本発明のゲルは、上述の高含
水性と強度とを有し、従来のポリビニルアルコール水溶
液を風乾して得られる皮膜あるいは前述の、ポリビニル
アルコール水溶液を単に０〜８０℃以下に貯蔵する場合
に生成する水溶性ゲルとは全く異なる新規ゲルである。

本発明のゲルに圧力を加えても、含有水分の浸出はほと
んど見られず、例えば、含水率９０ｖｔｌｓのゲル’ｆ
ｃ４１１９／ｄの圧縮応力を課しても浸出（流出）水量
は、含有水の１〜ＳＩＫすぎない。このように、多量の
水分を強１５に保持することからも明らかなとおり、こ
のゲルの見か叶比重は、はぼ水と同程度であり、水中で
辛うじて沈降するにすぎない。

本発明のゲルには、粘着性がない。板状（８ｍｘ８ｍｘ
２　ｔｍ　）、円筒状（内ｖｋ８□外径６簡、長さ６簡
）４球状（直径４■）等に成型したゲル約１０ｇを、５
０−の滅菌水中で４０日間かきまぜても、相互付着、形
くずれ等の現象は全く認められない、なお、生理食塩水
中ＶＣ１年間浸漬したが、溶解せず、弾性および強度も
変らない（これは、例えばこんにゃくを数日間水道水に
浸漬した場合、激しい形くずれが起るのと、きわめて対
照的である。また、ポリビニルアルコール水溶液の単な
る放冷ゲル（凍結ゲル）が著しい粘着性を示し、しばし
ば流動性粘液状あるいは、たかだかゼリー、プリン、寒
天状で、しかも耐水性に乏しく、水中で分散・溶解しや
すいのときわめて対照的である）。

本発明においては、ポリビニルアルコール単一成分がゲ
ル素材（ゲル化成分）として用いられる。しかし、ポリ
ビニルアルコールのゲル化を阻害しない無機物または有
機物が共存することは、本発明に差支えなく、その共存
量としては、例えばポリビニルアルコールのイ量以下と
することができる。これに反し、ポリビニルアルコール
（または変性ポリビニルアルコールとしてのポリビニル
アセタール、ポリビニルブチラール等）に作用して複合
ゲルを生成する物質ならびにポリビニルアルコールと反
応してこれを変性させる物質は、たとえ少量共存するこ
とによっても、しばしば、本発明のゲル形成（ポリビニ
ルアルコール単一成分ゲルの形成）Ｋ好ましくない影響
を及ぼし、機械的強度の優れた高含水性ゲルの生成を困
難とする。このような物質としては、既に、ポリビニル
アルコール類との相互作用が知うれているコロイド状ア
ルカリ・シリケート（米国特許２．８８８，６６１　（
１９５８））、コロイド状シリカ（米国特許２，８８８
，６６１　（１９５８））、アルカリ性コロイド状シリ
カ（特開昭５４−１５８７７９Ｌ有機ケイ素化合物（酢
酸ビニル樹脂、ｊ）、９　ｇ　、日刊工業新聞社（１９
６２）　）、テトラアルキルシリケート（％公開５５−
８０８５８．％公昭５５−１１８１１）、ホウ酸、ホウ
酸（フランス特許７４８９４２　（１９８８））、フェ
ノール、ナフトール、メタ・クレゾール、ピロガロール
、サリチルアニリド、ジサリチルベンジジド、レゾルシ
ノール、ポリアミン類（高分子化学、１１．（１０５）
２Ｂ（１９６４））、カオリｙ（ｋａｏｌｉｎ＞（Ｎａ
ｔｍｒａ、１７０．４６１　（１９５５））などが挙げ
られる。これらは、いずれ吃その共存量に対応してポリ
ビニルアルコールとの複合ゲルを形成して不都合な軟弱
ゲルを生ずるので回避される。

前述の、ポリビニルアルコールのゲル化を阻止しない無
機物または有機物としては、例えば活性炭、ゼオライト
、後述する血液凝固阻止剤（ｈｅｐａｒｉｎ　（ナトリ
ウム塩またはカルシウム塩））、プロピレングリコール
、グリセリン、酵素、のほか各種医薬が挙げられる。プ
ロピレングリコール、グリセリンを併用する場合は、ポ
リビニルアルコール水溶液中のポリビニルアルコール濃
度をＧｗｔｓ未ｆｌＩに減少させることもでき、例えば
４〜６ｗｔ５とすることができる。

本発明のゲルの外見（色相）は、イカの刺身、餅、うい
ろ（白色）、かまぼこ、鮮魚（白身）Ｋ近い。

本発明のゲルの感触としては、人間、動物等の肉、イカ
の刺身、魚肉、餅（もち）、ちくわ、はんぺん、シュウ
ｉイ、ンーセージに類似する。本発明においては、ポリ
ビニルアルコール水溶液の注入容器遣たは鋳型の形状を
任意に選定し、所望の形状（粒状、Ｍ杖、塊状、板状、
円筒状その他任意形状）の湿潤ゲルとすることができる
。最終目的物の形状に合わせて成型してもよいし、一旦
得た成型体を切削等によシ別の形に成呈してもよい。

本発明のゲルは、強く圧縮されても、含有水分をほとん
ど浸出しないにもかかわらず、風乾処理により、徐々に
水分を失い、収縮するとともに、著しく硬直する。しか
も、その後、古び冷水に浸しても若干の吸水、膨潤が認
められるものの、元の高含水状＠ＩＩＣは決して復しな
い（これらの現象は、やはり動物の筋肉、魚肉、イカ、
柿の実等の場合に類似する）。しかし、水中または生理
食塩水中においては、当初のみずみずしい外見と感触が
維持され、生体内においては、もちろん、風乾、脱水、
収縮、硬直等をきたさない。

本発明のゲルは多量の水を包埋し、水または生理食塩水
に１〜６時間浸漬することにより、含水率５０〜９２ｗ
ｔ＊にまで容易に到達する。特（、本発明における原料
水溶液のポリビニルアルコールａｔを６〜２０ｗｔ−に
選定して凍結・成型・部分脱水を施し、更に水または生
理食塩水に浸漬して得られるゲルの含水率は７０〜９２
ｗｔ％にも及ぶ。

したがって、本発明の高含水ゲルは、前述の優れ六機緘
的強度を有するゴム状弾性体であるにもかかわらず、化
学的ならびに生化学的には、しばしば、単なる水（を九
は生理食塩水）同然の挙動を示し、生体との反応性はき
わめて軽微であ担血液に対しても、優れた抗血栓性を示
す。すなわち、ガラス、ナイロン、ポリスチレン、ポリ
エステル（ダクロン、Ｄａｃｒｏ話）、ポリエチレン、
ポリウレタンフォーム等においては血液はきわめて容易
に凝固しく″人工臓器資料集成”、１１５（１９７６）
ライフサイエンスセンター）テフロン、シリコーン、ポ
リビニルピロリド７等において本、血液凝固が起きるの
に反し、本発明の高含水ゲルは、ポリビニルピロリド／
、シリコーン、テフロン等に血栓形成が認められる条件
のもとにおいても、なお抗血栓性を示す。

従来、医用材料として注目されているヒドロゲル、すな
わち、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）の
含水率は通常８８〜４０ｗｇｆｋであ夛、シかも機械的
強度に劣る（田辺達三、１人工血管”、ｐ、５６　（１
９７７）南江堂、田辺達三、人工臓器、互、２４５（１
９７６）、丹沢宏、工業材料、旦５　７０（１９７７）
、丹沢宏、外科診療、２０、（１）８　（１９７８）、
Ｓ、Ｄ、Ｂｒ５ｅｋ、Ｊ、Ｈｉｏｙｄ。

蝙ｔ＃デ、Ｒｇａ、、７，８８９　（１９７８）、丹沢
宏、化学工業、１２５８（１９７４））。その含水率を
６Ｃｈｏｔ−程度まで高めることも提案されたが、含水
率が向上するとともに機械的強度は更に低下する難点が
ある（Ｊ、Ｄ、Ａｎｄ□＃（ＩＩｄ、）、＠Ｈｙｄｒｏ
ｇｅｎｓ　　ｆｏｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｒ
ｄａｔｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｌ２８　（１９７
６）Ａ（ＩＩ’５Ｓｙｔｐｃｐ。

Ｓ−デ、８Ｘ、森有−１１人工臓器資料集成、ｐ、１１
６（１９７６）ライフサイエンスセンター）。

これに反し、本発明においては、通常含水率７０〜９２
ｗｔ％、更には８０〜９２ｗｔ％の高含水ゲルが容易に
得られるうえ、機械的強度にも優れることから、従来の
非親水性および親水性、含水性医用材料のいずれにも勝
る抗血栓性材料としての価値を有する。

本発明のヒドロゲルは、このように優れた抗血栓性を示
すが、いかく高含水ゲルと言えども、水または生理食塩
水と完全に同一の挙動を保証しうるとは限らない（田辺
達三、臨床外科、２２．１８　（１９６ｇ）、田辺達三
他、人工臓器、１．１７（１９７２））、たしか（、高
含水ゲルが血ｆＩＩＬに対して異物とは１鐵されないと
の期待もある（森有−他、高分子、２２．６１８（１９
７８）、丹沢宏、化学工業、１２５８　（１９’１４＞
、ＪＪ）、Ａｓｄｒａｄｇ　ａｔ　ａｌ、。

Ｔｒａｍｓ、Ａｙｎ、ｇｏＣｏＡｒｔ、Ｉｎｔ、Ｏｒｇ
ａｎｓ＋　１　９　　、　１（１９７８）。

森有−１“人工臓器資料集成”、７．１１６（１９７６
）ライフサイエンスセンター）が、なお検討の余地を残
す。医用材料の含水率を高めることが抗血栓性の向上に
寄与するとの思考に不合理はないが（Ａ、Ｓ、Ｈｏｆｆ
ｔｎｓｎ　ａｔ　ａｌ、。

Ｔｒａｎｓ　、Ａｙｎ、Ｓａｃ　、Ａｒｔ　、Ｉｎｔ　
、Ｏｒｇａｎｓ、　１８　、１４（１９７２）、Ｓ、Ｑ
ＢｒｓｅｋＪ、ＢｉｏｎｕｄｏＭａｔｇｒ、Ｒａｇ、。

ユ、８９１（１９７８））、医用材料（すなわち構造物
）を前提とするかぎり（機械的強度を確保する必賛上）
含水率を無制限に高めることは不可能である。本発明の
ヒドロゲルハ、従来提案されたポリビニルアルコール・
グルタルアルデヒド系あるいはポリ（α−ヒドロキシエ
チルメタクリレート）系のヒドロゲルの含水率上限値（
６０〜８Ｏ−）（Ｅ、ＷｌＭｅｒｒｉｌｌ　　ａｔ　ａ
ｌ、ＡＣ８Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｐｒａｐ−ｒｉｎｔ、１８
，５１８（１９７２）、Ｊ、ム１聾ｄｒａｄａ（ｇｄ、
）、＝　ＨｙｄｒＯｇｇｌａ　ｆｏｒ　Ｍａｄ）　Ｒｅ
１ａｔｅｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、ｊ）、２ｇ　
（１９７６）　）を、はるかく超えることができるが、
更に含水率９２　ｍ４を超えると、やはり、ゲルの機械
的強度低下につながる。

本発明のゲルの含水率を４５〜９２ｗｔ＊にとどめ、し
かも更に十分な抗血栓性を長期間にわたシ確保する目的
から、本発明においては、本発明のゲル内へ抗血栓剤（
凝血阻止剤）を包埋させることができる。

本発明に用いる抗血栓剤としては、ヘパリン（ヘパリン
酸、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリン
オルソラム、ヘパリンマグネシウム）が有効である。本
発明の抗血栓性高含水ゲルに、上記抗血栓剤を包埋し、
その抗血栓性を更に確実に、長期間にわたシ確保するに
は、前述の、本発明の原料水溶液、すなわち、予め滅菌
されたポリビニルアルコール水浴液へ、予め滅菌された
ヘパリン粉末、ヘパリン水溶液、ヘパリン懸濁水溶液の
いずれかを添加・混合する操作を実線する。この場合、
ポリビニルアルコール水溶液の滅菌には、前述の高圧ス
チーム＃、１が至便であるが、ヘパリンの滅菌にはエチ
レンオキシド、グルタルアルデヒド、ホルマリン、プロ
ピレンオキシド、過酸化水素等による滅−法の他、水溶
液について、無！１フィルターを用いる濾過滅菌法を採
ることもできる。

このようにして得られるポリビニルアルコールとヘパリ
ンの双方を含む水溶液の、ポリビニルアルコールとヘパ
リンの１１度（溶解量）としては、それぞれ６ｗＪｔ−
以上と１０ｍ−以下に選定することができる。ヘパリン
を更に多量添加し、水溶液中に一部懸濁させることもも
ちろん差支えないが、本発明のヒドロゲル（包埋された
ヘパリンは、短期間内に流失することなく、長期にわた
）包埋・徐放されるため、ｌｆ＃に大量のヘパリンをポ
リビニルアルコール水溶液へ添加することは通常必要で
ない。

本発明においては、かくして得られるポリビニルアルコ
ール・ヘパリン　水溶液に、前述の凍結・成型、部分脱
水を施すことにより、水溶中のヘパリンの９９−以上を
ゲル内に均一に分散・包埋させることができる。これは
前述したとおり凍結体を融解させ、医用材料として用い
ることができるほか、滅甑水または滅菌生理食塩水に１
〜６時間浸漬することによシ、含水率５０〜９２侭−の
、平衡吸水状態に近４潤グルとして、その形状を安定化
させたのち用いることもできる。もつとも、この浸漬操
作中に、ヒドロゲルからヘパリンがわずかながら流出す
るが、その損失量は、通常、全包埋量の０．５〜１−１
１度にすぎず、本発明のヒドロゲルの抗血栓性は、これ
により左右されるものではない。例えば、ポリビニルア
ルコール水溶液にヘパリンナトリウムを８ｗｔ−溶解後
、本発明の処決を適用して得られるゲル５ｇ（全表面積
５０ｃｍ”、ヘパリン包埋量：　４．８００単位（３０
ダ）／９）を５ｍの生理食塩水（６に浸漬した場合、ヘ
パリンの流失（損失）は約０．６−で、その後、少なく
とも２８日間、生体内の血液流に接しても、なお、ヒド
ロゲル表面にヘパリンが存在する。ポリビニルアルコー
ルのアルデヒド架橋ゲル等に包埋されたヘパリンは通常
５〜８ｋ、もしくはたかだか５日程度で全量流出するこ
とから、本発明における包埋ヘパリンの長期徐放効果は
特異であり、医用材料としてきわめて好ましいことが明
らかである。本発明のゲルは、任意形状の成型品として
容易に得られ、例えば直径２〜６ｗｘの、ヒドロゲル・
パイプま九はヘパリン包埋ヒドロゲル・パイプを製作し
、人工血管に供することができる。現用のポリエステル
またはテフロン製の人工血管ではいずれも血栓形成が激
しく、直径５■以下の細動脈代替には難があるほか、血
液流速の小さな静脈Ｓには適用し難いが、本発明のヒド
ロゲル・パイプまたはヘパリン包埋ヒドロゲル・パイプ
は、直径２〜５Ｎの細動脈または静脈の代替においても
、少なくとも４週間にわたシ崖栓を生じず、この間に、
本発明のヒドロゲルパイプまたはヘパリン包埋ヒドロゲ
ル・パイプの全表面にわたり、生体組織（蛋白質）が薄
く密着し、生体適合性が十分に達成される。

本発明のゲルには、更に活性炭を包埋することもできる
。

現行ノキュプロファン（ｃ＊ｐｒｏｐｈａｔｓ）による
透析に替る吸着型人工腎臓として、活性炭をゼラチンま
たはポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）など
のヒドロゲルによりコーティングする試みが提案されて
いるが、本発明のヒドロゲルまたはヘパリン包埋ヒドロ
ゲルも、もちろん活性炭をコーティングすることができ
、しかもゼラチン、ポリ（α−ヒドロキシエチルメタク
リレート）Ｋ勝る機械的強度（耐摩耗性）と抗血栓性を
有することから、活性炭の洩れと血栓形成を阻止するう
えで、更に好ましい材料である。このほか、本発明の抗
血栓性ヒドロゲルおよびへ／イリン包埋ヒドロゲルは、
いずれも、人工透析用シャント、心臓用人工弁、大動脈
内バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ’ｊなどの抗血栓性を要求
される人工臓器用材料に供しうる他、血中溶存酸素濃度
の測定用電極等の、血液と接する各種カテーテルの被覆
材に有用である。また、テフロン、ポリエステル、ポリ
エチレン、ポリウレタン、ポリウレタン・ジメチルポリ
シロキサン等の従来の医用材料の表面を被覆して抗血栓
性を高めることもできる詠発明で言う抗血栓性医用材料
は、生体の内または外で直接血液に接する場所に使用す
る各種医用材料である。

本発明においては、ヒドロゲルおよびヘパリン包埋ヒド
ロゲルの合成過程に有機溶媒、化学試薬等を全く使用し
ないことから、単にポリビニルアルコール水溶液の加圧
スチーム滅菌とヘパリンの滅菌を入念に実論じ、しか屯
ヘパリンの滅ｌｉに用いたプロピレンオキシド（または
エチレンオキシド、過酸化水素、ホルマリン、グルタル
アルデヒド勢）の除去（真空脱気、滅菌生理食塩水によ
る反復洗浄、無菌室常温放置など）に留意するかぎり、
本発明のヒドロゲルおよびヘパリン包埋ヒドロゲルの有
害物随伴を懸念する必要がない。従来の代表的抗血粉材
としてのポリウレタン・ジメチルシロキサンが、常に、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸等を随伴する危
険を伴い、しかも、きわめて容易に無−室内のほこ夛を
吸着するため、通常の手術室とは異なる特殊な清浄室に
訃いて堆扱わねばならないのに反し、本発明のヒドロゲ
ル及びヘパリン包埋ヒドロゲルの取扱いは容易である。

本発明において、ポリビニルアルコールの水溶液を凍結
・成型・部分脱水するととくよ）、従来公知のポリビニ
ルアルコール系ゲルとは全く異なる、機械的強度の優れ
九弾性に富む抗血栓性高含水ヒドロゲルの得られる理由
は明らかでないが、凍結・成型ならび（、これに続く部
分的脱水処理時に、ポリビニルアルコールの分子内およ
び分子間にきわめて多数の水素結合が形成され、特に、
部分脱水時に、ゲル組織の結晶化度が高ｔｂ、機械的強
度と弾性の向上をきたすことに因ると推察される。

：１ いずれにしても、この種の抗血栓性の、ポリビニルアル
コール凍結・部分脱水ゲルおよびその製法は、本発明が
初次に実施例（基づいて本発明を説明する。

実施例１ 市販ポリビニルアルコール（けん化度９９．４モル−１
粘度平均重合［２６００，４−水溶液の粘度（２０℃）
６６ｅｐ）の粉末２８ｇ（含水率８．５　ｖｔ＊　）を
、水１４０ｍ１ｊに溶解して、１８ｗｔ＊水溶液とし、
これに、高圧水蒸気滅菌処理（１２０℃Ｘ　２０　ｔｌ
Ｌｉ％）を施す。

内径５ｍ、外径１０ｍ５長さ２０傷のパイプ成型用鋳型
を高圧水蒸気滅菌後、ここへ前記滅菌済水溶液１２Ｉｌ
ｊｔ−流し込み、−６０℃で１ｈ放冷（凍結）させる。

しかる後、鋳型の上面カバーを取りはずし、凍結成型体
を融解させることなく、６にの真空脱水を施す。次に、
無−フィルターを通過させた清浄な空気を用いて真空を
破シ、成型体（パイプ）を取）出し、無１室に放置して
融解させたところ、重量？９（脱水率４０ｓ１含水率７
８−一）、内径５龍、外径８■のパイプを得た。このパ
イプを、滅麿済のα９ｗｔチ食塙水に５ｈ浸漬したとこ
ろ、１０ｇ（含水率８４ｗｔ％　）　、内径５聰、外４
Ｉ９　ｍのヒドロゲル・パイプが得られた。このパイプ
を２等分し、それぞれの切断パイプの１端をセリシン（
ｓｇｒｉｃｉｎ鵬出処理済み編み絹糸（ＪＩｓ４１、直
径０．１ｍ、　　１２０℃Ｘ８０ｍｊｓ滅厘済）を用い
てしげるととくよシ、下端を封じた円筒（微小試験管）
を制作する。

それぞれのヒドロゲル製試験管に、ヤギ（体重８０Ｊｔ
９）の新鮮血（採取後２０秒以内）ＩＩＩｊずつを注ぎ
、８ｍｓ＃置後、一方の試験管を８０〜６０秒ごとに傾
ける操作を反復し、血液の流動性がほぼ消失した時点に
おいて、他方の試験管につき同様の操作を反復継続し、
この試験管の上下を逆転させても流動の認められない状
態に到達するまでの通算所要時間を凝血時間を見なす。

同様に＃血時間測定操作を、同じく内径５諺のシリコー
ンゴム製試験管（２本）についても実施する。

本発明のヒドロゲルとシリコーンゴムのそれぞれの生体
外における凝血時間は、５８ｗ５ｓと１６ｍ１ｎであシ
、本発明のヒドロゲルは、従来かなりの好評を得ている
シリクン（田辺違三、臨床外科、２２．８１９（１９６
８））に比し、はるかに抗血栓性の高いことを知った。

実施例２ 実施例１のポリビニルアルコール６５ｇ（含水率８　ｗ
ｔ％）を水９８５ＪｉｌＫｉ！解し、６５ａｔ９６とし
た。この水溶液１７０ｇをポリエチレン製ビーカー（底
面直径１５ｃｍ）に注ぎ、これＶＣｌ２０℃Ｘ　８０　
ｍｉｓのスチーム滅菌を施した後、−５０℃Ｘ２にの冷
却（凍結・成型）を経て、直ち［６４の真空脱水を施し
た。解凍後９７ｇ（含水率８９ｍ１．脱水率４８　ｗｔ
％　）の白色不透明な弾性に富むゲルを得もこのゲル（
厚さ約８ｍ）を、同じくスチーム滅菌した生理食塩水１
００１１７に６＆浸漬することにより、このゲルは吸水
して１４８９（含水率９８ｓｃ＋ｔ％、厚さ約９ｍ）に
達し島これに４１ｃ９／ｃｍ”の荷重を課した紙水分浸
出量は８ｄ（流失損失２−）にすぎなかった。

また、この荷重を除くことにより、この弾性体の形状は
元に復し、さらに、このゲルの引張シ強度は５＃／ｃＩ
ｌ”　Ｋ：及ぶことを知った。

ここに得られたシート状ゲル（直径１５ｃｍ、円板）の
断片から、スチーム滅菌済開孔機（パンチ）を用い、内
径８ｕ１外径３５龍、長さ９ｗｘのラシヒリングを切取
択イヌ（体車約１０噸）の頚静脈に挿入する。すなわち
、ラボナール静脈麻酔と挿管調節呼吸のもとに、無菌的
に頚静脈を露出させて外膜を剥離し、１−キシロカイン
を滴下後、血梢１１に：それぞれ、一時的に糸をかけ、
血流を遮断する。直ち（、静脈内腔を滅菌済生理食塩水
を用いて洗浄し、しかる後、血管内膜を傷つけないよう
留意しつつ、上記ラシヒリングを末梢１１に挿入し、次
いで、これを中枢ＩＩＩに寄せ、切Ｒｍとリング中央部
の位置とが合致するよう調整後、エチレンオキシドによ
る滅１を施したカットゲート（ｃａｔｇｓζ直径０．１
８目）を用いて切開線を縫合し、血流を再開するととも
に、ラシヒリング挿入中央部（おいて結紮し九８週間を
経て、上記の部分を再び切開した結果、ラシヒリングの
全面にわたシ、薄く、少量の血栓が認められるものの、
リング閉塞は全く見られなかった。

シリコーンゴム製ラシヒリングとテフロン製ラシヒリン
グについても同様に、体重１０〜１５に９のイヌを用い
比較検討し九が、２週間後には既に、いずれも著しい血
栓を生じ、血管はほとんど閉塞状１１に達することから
、本発明のヒドロゲルの抗血栓性の優れていることを知
った。

実施例８ 市販ポリビニルアルコール（けん化度９７モル一、粘度
平均重合度１，８００．４ｓ水溶液の粘度（２０℃）２
８ｃＰ）の粉末８６ｇ（含水率７　ｍＬｓ）を、水９１
１Ｋｍ溶解し、８、ＯｗｔＴｏとした。

この水溶液４１ｇを、底面直径７．２１のポリエチレン
製ビーカーに注ぎ、実施例１に準じて滅菌、凍結・成型
後、１０Ａの真空脱水を施し札 解凍後８ｇ（含水率５８ｗｔ勲脱水率−８０ｓｃ＋ｔｌ
Ｇ　）の白色不透明ゲルを得、これを滅１済生理食塩水
１０−に６に浸漬することによシ、このゲルは吸水して
、１４ｇ（含水率７６　ｗｔ％　）に達した。このゲル
（厚さ約１０■）の引張り強度は５Ｊ／ｍ”に及ん九か
くして得られた円板状ゲルを、円形２紙の場合と同様（
四つ折にし、底面を欠く円錐状容器を作成した。

一方、ウサギから１０１１ｊの血液を採取し、８．８９
１１クエン酸ナトリウム水溶液１１１ｊを添加・混合後
、イ・Ｍ塩化カルシウム水溶液１０１１７を加えて混合
し、その８−を、上記円錐状容器へ注入後、８ｈ靜置し
た麩血栓はほとんど認められなかつ九。

円板状シリコーンゴムにつき、同様の円呻状容器を作成
し、上記の血栓発生試験を実施したところ、２ｏｒＰＬ
ｉ後には血栓が明らかに見られ、本発明のヒドロゲルが
抗血栓性において勝ることを知っム 実施例４ 実施例１のポリビニルアルコール粉末１３ｙ（含水率８
．５−）を水８９ｇに溶解して得た１１．６ｗｔチ水溶
液９０９を、１ａ１１Ｘ　１ｃｓｔＸ　５ｃＩＬの板状
体（１８枚分）成型用鋳型へ注入し、−５３℃Ｘ１にの
冷却（凍結・成型）を施した後、鋳型を解体し、成型体
を取シはずすとともに、直ちに６んの真空脱水を施した
結果、４８ｐ（含水率７８ｗｔ％　、脱水率４７　ｗｔ
−）のゲルを得た。このゲルの引張りｘｉＩ！ｉ！にお
いて、６ｋｇ／菌２の応力まで切断しなかった。また実
施例８と同様な血栓発生試験を行なったが、血栓はほと
んど認められなかった。

比較例１ 実施例２のポリビニルアルコール水溶液４１ｇを、８ｃ
ＩＬＸ８ｃｐｎの底面の角形容器へ注ぎ、常温で２日間
放置した結果、無色透明の軟弱な湿潤膜を得九この膜を
水道水に６に浸漬したが、水中に一部溶解するうえ、膜
自体粘着性を・（示す。実施例１〜４の場合のようなゴ
ム状ゲルは全く生成しない。

すなわち、ポリビニルアルコール水溶液を単に乾燥させ
ても、本発明のゴム状高倉水性ゲルは得られない。

比較例２ 実施例８のポリビニルアルコールのかわりに、けん化度
７８．５モルチ、粘度平均重合ｆ１．８００，４−水溶
液の粘度（２０℃）　８６　ｃＰの市販ポリビニルアル
コールを用い、一様に操作し九凍結・成型・脱水体７．
４　’ｉｌ　（含水率５５Ｗ績）が得られたが、解凍後
は５℃においても軟弱化し、少量のゲル層のほかに、多
量のポリビニルアルコ−４厚水溶液が層分離するのを認
めも すなわち、けん化度の低いポリビニルアルコールを用い
ても、本発明の耐水性ゲルは得られ彦い。

比較例８ 実施例８のポリビニルアルコールのかわりに、けん化度
９９．２モル−１粘度平均重合＆５００，４−水溶液の
粘度（２０℃）　５．６　ｅＰの市販ポリビニルアルコ
ールを用い、その１８ｗｔ％水溶液２０１９を、同様（
凍結・成型・脱水したが、寒天（似たもろいゲル１８ｇ
（含水率７２５ｉｔｓ　）が得られたにすぎず、はとん
ど弾性は認められないことを知った。

すなわち、重合度の低いポリビニルアルコールを用いて
も、本発明の機械的強度の優れたゴム状の弾性ゲルは得
られない。

実施例５ 実施例４のポリビニルアルコール粉末から調製した６ｗ
ｔｆｂ水溶液１７０ｇを５等分し、それぞれをポリエチ
レン製ヒ−Ｊ　−（５０１１７）　Ｋ注ぎ、−５０℃Ｘ
ｌｔの冷却（凍結・成型）を施し、続いて、それぞれに
１〜１４＆の真空脱水を總した。また脱水ゲルを水中に
６に浸漬後の重量を求めた。

脱水ゲル　　　　　浸漬ゲル １　　２７　　９２　　２１　　２９　　９８２　　２
６　　９２　　２４　　２９　　９８４　　１９　　８
９　　４４　　２８　　９１８　　５　　６２　　８５
　　１１　　８２１４　　２．５　２０　　９８　　１
０　　８０また、浸漬後のゲルにつき、引張夛強度を測
定しれ乾燥時間（Ａ）　　　　強度（切断時、崎／ｃｍ
”　）１ ２ ８ ６ １４　　　　　　　　　６ なお、当該ゲルはいずれも水道水に浸漬し常温で９０日
間以上放置しても、相互付着、形くずれはおこらず、強
度変化もほとんど起とらなかつ九 また実施例８と同様な血栓発生試験を行なつ九が血栓は
ほとんど認められなかつ九 比較例４ 比較例８と同じ重合度５００のポリビニルアルコール水
溶液の濃ｒを８０　ｖｔ＊　ｔで高め、その水溶液１２
０ｇに一７３℃Ｘ１＆の凍結・成型を紬した後、６にの
真空脱水を織し輻凍結・成型・脱水体Ｉｏｎ（含水率６
６−）を解凍後、水中に８に浸漬し九結果、１２０ｐ（
含水率７０　ｗｔ％　）にまで吸水するととも（著しく
軟化し、その一部は形くずれ（水中への溶解）を起こし
た。

比較例５ 実施例６において、ポリビニルアルコール（けん化度９
９．４干ルチ、粘度平均重合＆２，６００　）ノロｗｔ
’ｌ水１１液８４ｐを冷却（凍結・成ｍ＞後、常温で１
４放置しれ粘着性の軟弱ゲル（８４ｙ、脱水率ｏｓ、含
水率９４　ｍ−）を得た力ζ弾性を示さず、引張）強度
としてはわずかに１００ｇ／工１で既に破断された。ま
た、前記ゲル１０９を水８０１ｆｊＫ浸漬したところ、
約２０時間で形がくずれ出し水層は濁シ、シかも大部分
粘着性の水に変った。

このようくいたとえポリビニルアルコール水溶液に凍結
成型を施し融解させても、強度が低く耐水性の乏しい粘
着性のゲルが得られるにすぎず、凍結・成型後融解をさ
せずに部分脱水を施さないかぎり本発明で言う強度の強
い耐水性のあるゲルは生成しない。

比較例６ 実施例２のポリビニルアルコール粉末（含水率８．５５
ｔｙ１９Ｇ＞とカルボ中ジメチルセルロースのそれぞれ
のＱ、５ｇｆつを水９０ｐＫ加え、１５ｍ５ｓ煮沸して
溶解させて後、室温まで放冷して激しくかきまぜ、しか
る後、これを−５０℃で１０ｈ放冷（凍結）シ、直ちに
真空乾燥することによシ、乾燥体１ｙを得もこれは、発
泡スチロール状の、しか４とれより更にもろい白色スポ
ンジであ夛、水中で容ＪＩＫ粘着液と化した。

すなわち、ポリビニルアルコール０．５−１１＆の水溶
液ニつき本発明に準する操作を実施しても単なる水溶性
の凍結乾燥体が得られるにすぎない。

実施例６ 実施例１で得られるとドロゲルパイプ（長さ２０１）を
４１ごとに切断し、それらにつき、セリシン（ａａｒｉ
ｃｉｓ）溶出処理済みの編み絹糸ＣＪＩＳ　　４１、直
径０．１ｍ、１２０℃Ｘ　８０　ｍｉｘ滅１済）、カッ
トグー）　（ｃａｔｇｓｔ。

腸線、直径０１８１３１％エチレンオキシド滅菌済）滅
菌中ソン糸（ポリクリコール酸系、直１１０．１８ｍ、
１２０℃Ｘ８０ｍ５ｓ滅菌済）ならびにｔａｐｅｒ　ｃ
ｓｔ針を使用して、たがいに吻合し、２点支持式人工血
管縫合法（田辺達三、°縫合材料と縫合、吻合”ｐ、ｔ
　６　、６１　、９１　（１９７９）金属出版、田辺違
三他、°人工血管”ｊｌ、５６　、ν、８４（１９７７
）南江堂）によ）、糸間隔Ｌ６■として縫合試験を行う
。

いずれの種類の縫合糸の場合にも、本発明のヒドロゲル
パイプは容ＪＩＫ縫合され、縫目における破損が全く生
じなかったことから、生体血管へ０縫合にも、本発明の
とドロゲルパイプは十分耐えうると見なされもまたとの
ヒドロゲルパイプについて実施例２と同様の抗血栓性試
験を行なった結果血栓発生はほとんど見られなかつ九 実施例７ 実施例２のポリビニルアルコール粉（含水率ａ　５　ｍ
）２８１！を水１００−に溶解して１７ｄ−水溶液とし
、これに高圧水蒸気数１（１２０℃ｘ８０ｓｊｓ）を細
し、４０”Ｃまで放冷後、その２０ｇへ、ガス消毒済み
へバリンナトリウム粉６５，０００単位（４００Ｍｇ）
を溶解する。この混合水溶液１２−を、実施例１と同様
に鋳型へ流し込み、同様に操作して、重量８ｇ（脱水車
８４ｗ績、含水率７５　ｔｏ捗入内径５誼、外径８ｍの
パイプを得、これをあらかじめ滅１した０、９−浸食塩
水に５ｈ浸漬し、１０ｇ（含水率８０ｗｔ＄　）　、内
径５諺、外径９ｗｉのヒドロゲルパイプを得もこのパイ
プを０．５１ととに切断し、そＯ切断片２０個（ヘパリ
ン含量１９，５００単位）（５ｇゲル）ＶＣツき、０．
９ｍ−食塩水２０１１７を注ぎ、１日静置發、水相をヒ
ドロゲルパイプ切断片と分離し、水相につき、トルイジ
ンブルーによるヘパリン呈色試験を実施する。４日浸漬
液（２０１１ｊ）を更新して、この操作を反復した結果
、少なくとも２８日間にわたシ、明確なトルイジンブル
ーの呈色（変色、青紫）；　　　　　　が観察された。

なお、別途に同様の方法で作成したパイプ（内径５■、
外径８　ｔＪ長さ７ｃ１１）を実施例２と同様の抗血栓
性試験を実施例８ 実施例７のヘパリン使用量をＨＩＫ高め、同様に操作す
る。かくして得られるヘパリン包埋ヒドロゲル／くイブ
（長さ２０ｅＭ）から、長さ１０■のパイプを切取シ、
イヌ（体重１２＃）の工大静脈に挿入後、結紮固定化し
、血流再開後１１８日を経て、再び切開しへ／４リン包
塚ヒドロゲルパイプを堆出し九力ζ血栓は認められなか
った。

手続補正書 昭和５６年１１月２７日 ％詐庁長官島田春樹殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１５０５４９号 ２、発明の名称 抗血栓性医用材料 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　（４４４）　　日本有油株式会社ｆ。

４、代理人 ５０ 住所　東京都渋谷区桜ケ丘２４番８号 チサンマンション新甫千台（電話４７６−２５７１）６
、補正の内容 （１）明細書を次の通夛補正する。

（２）明細誉９頁ｌＯ行と１１行の間に次の文を挿入す
る。

「しかるに、本発明の抗血栓性ヒドロゲルに、たとえば
ヘパリンを包埋する場合、その流出（放出）速度はきわ
めて緩慢で、２０〜５０日間又はそれ以上の連続徐放効
果が得られる。」

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. けん化度９７モルー以上、粘度平均重合度１，８００以
   上のポリビニルアルコールをｅｓｃ＜−以上含み、更に
   必要に応じ抗凝血剤を１０ｗｔ＊以下の濃度で含有する
   水溶液を、任意形状の容器または成型用鋳型へ注入し、
   これを−１５℃よシ低い温度で凍結成型後、この成型体
   を、融解させることなく、脱水車５ｖｔ％以上に到達す
   るまで、部分的に脱水し、しかる後、必要に応じ水中に
   浸漬することにより、含水率４５〜９２ｍ％に到達させ
   て得たヒドロゲルからなる抗血栓性医用材料。