JP2002543395A - 新規のアミドピリリウム蛍光染料 - Google Patents
新規のアミドピリリウム蛍光染料Info
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- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
- C09B11/04—Diaryl- or thriarylmethane dyes derived from triarylmethanes, i.e. central C-atom is substituted by amino, cyano, alkyl
- C09B11/10—Amino derivatives of triarylmethanes
- C09B11/24—Phthaleins containing amino groups ; Phthalanes; Fluoranes; Phthalides; Rhodamine dyes; Phthaleins having heterocyclic aryl rings; Lactone or lactame forms of triarylmethane dyes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine
Abstract
Description
物の使用ならびに新規のアミドピリリウム化合物に関する。
れた基本骨格を有する使用された染料、3,10−ビス−(ジメチルアミノ)−
5−メチル−6−オキソ−6H[1]−ベンゾピラノ[3,2−c]キノリニウ
ム陽イオン、は、H. Harnisch, Liebigs Ann. Chem. 751, 155-158 (1971)によ
って記載された。
pplied Physics, Vol. I, Dye Laser, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg,
New York, 1973 中のK.H. Drexhage, Structure and Properties of Laser Dyes
によってアミドピリリウム化合物とも呼称されている。この刊行物中には、さら
に染料140および141と呼称されるアミドピリリウム化合物が記載されてい
る。分析学における蛍光−標識基としてのアミドピリリウム化合物の使用に対す
る指摘は、刊行物中には見出されない。
光染料は、多くの場合に600nm未満の範囲で吸収する。このことから標識基
としての使用の場合、殊に生物学的系の場合には、重大な欠点が明らかになる:
診断学的系のためには、安価な光源、例えばレーザーダイオード(635または
680nm)またはヘリウム−ネオンレーザー(633nm)を使用することが
できることは、好ましい。蛍光染料の効果のある励起を保証するために、吸収最
大は、できるだけ使用される光源の放出波長の付近にある。しかし、これは、公
知の染料の場合には、しばしば定められていない。更に、多くの場合には、公知
の染料の吸収スペクトルは、生物学的系からの蛍光物質の吸収と重なり合ってい
る。従って、蛍光染料を記載された欠点なしに生物学的系中での検体の信頼でき
る正確な検出のために提供することは、望ましい。
な検出可能性と共に、種々の溶剤中、殊に水性系中での良好な溶解性が必要とさ
れる。更に、この種の化合物は、簡単で安価に製造することができ、良好な保持
可能性、即ち貯蔵能力を有するはずである。
ために、殊に吸収最大を有し、安価な光源の使用を許容し、生物学的試料中に含
有されている物質の吸収範囲外で吸収し、良好な溶解性を示しおよび/または蛍
光量子収率を示す、検体を検出するための方法に適した、標識基として使用する
ための蛍光染料を提供することであった。
ル基、アルキル鎖中に1〜3個のC原子を有するフェニルアルキル基、場合によ
っては有利にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、スルホ基、カルボキシ基、カ
ルボニル基、アルコキシ基および/またはアルコキシカルボニル基から選択され
た1個以上の置換基を有することができる、20個までのC原子、有利に6個ま
でのC原子を有するポリエーテル基もしくは炭化水素基を表わすか、またはR1 基、R2基、R3基およびR8基の1個以上に1個の隣接した置換基で1つの環
系を形成させ、 R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、フェニル、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、スルホ基もしくはカルボキシ基または15個までのC原
子を有する炭化水素基を表わし、この場合炭化水素基は、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基および/またはヘテロアリ
ール基を含みかつ場合によってはそれぞれ有利にハロゲン、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、スルホ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アルコキシ基および/またはア
ルコキシカルボニル基から選択された1個以上の置換基を有していてよく、 この場合R4基、R6基およびR7基の中の1個以上の基は、隣接した置換基で
1つの環系を形成することができ、 Cycは、芳香環、ヘテロ芳香環、キノイド環および/または脂環式環から選択
された環系を含み、この環系が場合によっては有利にハロゲン、アミノ基、ヒド
ロキシ基、スルホ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アルコキシ基および/また
はアルコキシカルボニル基から選択された1個以上の置換基を有していてよい有
機基を表わし、 Xは、場合によっては電荷平衡のために存在する陰イオンを意味する〕で示され
る化合物の使用によって解決された。
法における標識基として使用されることができる。これらの測定は、水性液体中
、例えば体液、例えば血液、血清、血漿もしくは尿の試料中、廃水試料または食
品中で実施されることができる。この方法は、例えばキュベット中での湿式試験
として実施されることができるか、または相応する試薬担体上での乾式試験とし
て実施されることができる。この場合、検体の測定は、唯一の反応により行なう
ことができるかまたは一連の反応によって行なうことができる。
法、殊に医学的検出法および生物学的検出法において極めて良好な結果を示した
。
化学的検出法、医学的検出法および生物学的検出法において使用されることがで
きる。この種の方法は、当業者に公知であり、したがってこれ以上記載する必要
はない。
て特異的なレセプターに共有結合される。特異的なレセプターは、全ての適した
化合物または全ての適した分子であり、有利には、ペプチド、ポリペプチドまた
は核酸である。化合物Iまたはこの化合物の共有結合は、例えば核酸ハイブリダ
イゼーション法または免役化学的方法で使用されることができる。この種の方法
は、例えばSambrook他, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 1998, Cold
Spring Harborに記載されている。
適しておりかつ公知技術水準の欠点を少なくとも部分的に回避する新規のアミド
ピリリウム化合物を提供することにあった。
例えば吸湿性の性質、吸収最大の位置、溶解性の性質、蛍光減少時間および量子
収率の高さが著しく変動し、それによって所望通りに選択されることができるこ
とにある。こうして、試料、例えば血清、血液または血漿等中での妨害物質での
干渉は、減少されることができるかまたはむしろ全体的に回避されることができ
る。化合物Iの製造は、自体公知の方法により簡単で安価な方法で、次の実施例
で詳説されているように行なうことができる。更に、この化合物は、問題なく取
り扱うことができる。化合物Iのもう1つの利点は、蛍光の大きなストークスの
移動にあり、それによって励起ビームの良好な分離が可能になる。更に、この化
合物は、高い安定性を示し、このことは、殊に貯蔵能力に対してプラスの作用を
示す。
された芳香族の環系を含む。
、この化合物は、公知方法により担体および/または生体分子にカップリングさ
れることができる。担体としては、全ての適当な材料、例えば多孔質ガラス、プ
ラスチック、イオン交換樹脂、デキストラン、セルロース、セルロース誘導体お
よび/または親水性ポリマーが使用されることができる。生体分子は、有利にペ
プチド、ポリペプチド、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸、核酸類似物および
/またはハプテンから選択される。
担体および生体分子にカップリングすることによって本質的に変化しない。
R2はR4と架橋しており、殊に5または6員環を有する環系が形成される。特
に好ましい物質種において、式I中のCycは、式IV、VまたはVI
定義され、R9〜R11は、上記のR4〜R7と同様に定義される〕で示される
構造を有している。
はR2′はR10と架橋しており、環系、殊に5員環または6員環が形成される
。
点線により結合されたR基を欠き、 X、Y、R1、R2、R3、R1′、R2′およびR3′は、上記と同様に定義
され、Rは、それぞれ無関係に上記のR4と同様に定義される〕に表わされてい
る。
による化合物JA227(5)、NK13(16)またはNK14(18)の吸
収スペクトルおよび蛍光スペクトルを示す。
bigs Ann. Chem. 740 (1970), 164-168)の合成法と同様に行なわれる。染料合
成は、100℃に減少された反応温度で実施される。この染料合成は、構造5(
JA227)および構造15(JA210)について例示的に記載される。エダ
クトの製出は、次の実施例に含まれているかまたは刊行物に公知である。
2,3−g]キノール−2−オン 7−アミノ−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン3.5gお
よびマロン酸ジエチルエステル3.7gを180〜190℃に加熱する。カラム
(長さ:10cm;直径:0.5cm)を介して、フラスコ中で固体が形成され
るまでエタノールを留去する。固体をアセトン30ml中で希釈し、吸引濾過し
、沈殿物をメタノールで洗浄する。沈殿物を五酸化燐上で乾燥する。
ド[2,3−g]キノール−2−オン 9−エチル−4−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピリド
[2,3−g]キノール−2−オン2g(8.2ミリモル)をジメチルホルムア
ミド25ml中に懸濁させ、水酸化カリウム6.7g(0.12モル)を添加す
る。そのために、最大60℃でジメチルスルフェート8.6g(0.07モル)
を滴加する(氷/食塩浴での冷却)。この懸濁液を水200ml中に搬送する。
良好に濾過可能な沈殿物が形成され、この沈殿物を吸引濾過し、かつ乾燥する。
リド[2,3−g]キノール−2−オン 9−エチル−4−メトキシ−1−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピ
リド[2,3−g]キノール−2−オン0.5g(1.8ミリモル)を10%の
塩酸5ml中で還流下に2時間加熱する。この懸濁液を10%の酢酸ナトリウム
溶液でpH5に中和する。沈殿物を吸引濾過し、デシケーター中で乾燥する。
[2,3−g]キノール−2−オン−3−カルボアルデヒド ジメチルホルムアミド3mlに50〜55℃でオキシ塩化燐0.4gを滴加す
る。この溶液をなお50℃で1時間、攪拌する。引続き、同じ温度で攪拌しなが
らジメチルホルムアミド6ml中に溶解した9−エチル−4−メトキシ−1−メ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[2,3−g]キノール−2−オ
ン0.5g(1.8ミリモル)を添加する。なお、80〜90℃で5時間攪拌す
る。濃く黄色に呈色した溶液を水50mlおよび氷10g上に搬送し、室温で1
2時間攪拌する。明黄色の沈殿物を濾別し、乾燥する。
ピリド[2,3−g]キノール−2−オン0.18g(1.69ミリモル)およ
び4−クロル−9−エチル−1−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリ
ド[2,3−g]キノール−2−オン−3−カルボアルデヒド0.2g(0.6
9ミリモル)を氷酢酸20ml中に溶解し、100℃の熱い油浴中で20分間加
熱する。この溶液を水100ml中に注入し、沈殿物を濾別する。染料をクロマ
トグラフィー処理により精製する。
−酪酸エチルエステル1.2g(4.5ミリモル)および4−クロル−7−ジメ
チルアミノ−1−メチル−キノール−2−オン−3−カルボアルデヒド1.2g
(4.5ミリモル)を氷酢酸50ml中に溶解し、100℃の熱い油浴中で5分
間加熱する。この溶液を15%の塩化ナトリウム溶液500ml中に滴加し、沈
殿物を濾別する。染料をクロマトグラフィー処理により精製する。
構造23(NK21)につき例示する。エダクトの合成を、これが刊行物に公知
でない限り、前記部分Aに記載の例と同様に実施する。ベンゾイル−安息香酸誘
導体の合成を、6−(2−カルボキシ−3,4,5,6−テトラクロルベンゾイ
ル)−1−エチル−7−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒド
ロキノリンの刊行物に公知の製出と同様に行なう。
g(3.9ミリモル)および9−エチル−4−ヒドロキシ−1−メチル−6,7
,8,9−テトラヒドロ−ピリド[2,3−g]キノール−2−オン1.0g(
3.9ミリモル)を1,1,2,2−テトラクロルエタン40ml中で物質が完
全に溶解するまで、還流下に加熱する。次に、全部で五酸化燐5gを少量ずつ添
加し、反応混合物をさらに3時間還流下に煮沸する。冷却後、前記混合物をフラ
スコからのそれぞれ水50mlおよびクロロホルム50mlで溶解し、有機相の
分離後に水相をなお3回、クロロホルムそれぞれ50mlで抽出する。合わせた
有機相をロータリーエバポレーターにより処理して乾燥物にし、引続き染料をカ
ラムクロマトグラフィー処理により精製する。
0ml中に溶解し、(60%の)過塩素酸10mlの添加後に水の滴加によって
沈殿させる。吸引濾過後、染料の過塩素酸塩を注意深く水で洗浄し、デシケータ
ー中で五酸化燐上で乾燥させる。
ラヒドロ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン0.75g(2.22ミリモ
ル)および9−エチル−4−ヒドロキシ−1−メチル−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−ピリド[2,3−g]キノール−2−オン0.57g(2.22ミリモ
ル)を1,1,2,2−テトラクロルエタン40ml中で物質が完全に溶解する
まで、還流下に加熱する。次に、全部で五酸化燐5gを少量ずつ添加し、反応混
合物をさらに3時間還流下に煮沸する。冷却後、前記混合物をフラスコからのそ
れぞれ水50mlおよびクロロホルム50mlで溶解し、有機相の分離後に水相
をなお3回、クロロホルムそれぞれ50mlで抽出する。合わせた有機相をロー
タリーエバポレーターにより処理して乾燥物にし、引続き染料をカラムクロマト
グラフィー処理により精製する。
0ml中に溶解し、(60%の)過塩素酸10mlの添加後に水の滴加によって
沈殿させる。吸引濾過後、染料の過塩素酸塩を注意深く水で洗浄し、デシケータ
ー中で五酸化燐上で乾燥させる。
4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−キノリン1.13g(3.1ミリモル)お
よび7−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−1−メチル−キノール−2−オン0
.68g(3.1ミリモル)を1,1,2,2−テトラクロルエタン60ml中
で物質が完全に溶解するまで、還流下に加熱する。次に、全部で五酸化燐4gを
少量ずつ添加し、反応混合物をさらに3時間還流下に煮沸する。冷却後、前記混
合物をフラスコからのそれぞれ水50mlおよびクロロホルム50mlで溶解し
、有機相の分離後に水相をなお3回、クロロホルムそれぞれ50mlで抽出する
。合わせた有機相をロータリーエバポレーターにより処理して乾燥物にし、引続
き染料をカラムクロマトグラフィー処理により精製する。
5ml中に溶解し、(60%の)過塩素酸8mlの添加後に水の滴加によって沈
殿させる。吸引濾過後、染料の過塩素酸塩を注意深く水で洗浄し、デシケーター
中で五酸化燐上で乾燥させる。
し、無水マレイン酸100mg(1ミリモル)を添加する。この溶液を室温で約
24時間攪拌する。10%の過塩素酸ナトリウム水溶液50mlを滴加し、沈殿
した固体を濾別する。固体を酢酸ナトリウム25mgと一緒に無水酢酸5ml中
に懸濁させ、30分間約80℃に加熱する。冷却後、10%の過塩素酸ナトリウ
ム30mlを添加し、濾過し、固体を乾燥させる。
l中に溶解し、システイン22mg(0.16ミリモル)を少量ずつ添加する。
室温で攪拌し、30分後に10%の過塩素酸ナトリウム溶液約50mlを滴加す
る。沈殿した固体を濾別し、乾燥させる。
2ミリモルおよびジシクロヘキシルカルボジイミド0.2ミリモルと共にアセト
ニトリル20ml中に溶解する。室温で5時間攪拌し、生成物混合物をロータリ
ーエバポレーターにより処理する。生成は、クロマトグラフィーにより行なう。
衝液0.5ml(pH8)中に溶解し、アミン不含のジメチルホルムアミド1m
l中のNK27−活性エステル5モルからなる溶液を添加する。この溶液を室温
で15時間攪拌する。溶剤を真空中で留去し、残留物をクロマトグラフィーによ
り精製する。
び蛍光スペクトルを示す線図。
び蛍光スペクトルを示す線図。
び蛍光スペクトルを示す線図。
Claims (15)
- 【請求項1】 検体を検出するための方法における標識基としての一般式I 【化1】 〔式中、 Yは、酸素またはN−R8を表わし、 R1、R2、R3およびR8は、それぞれが出現する際に無関係に水素、フェニ
ル基、アルキル鎖中に1〜3個のC原子を有するフェニルアルキル基、場合によ
っては有利にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、スルホ基、カルボキシ基、カ
ルボニル基、アルコキシ基および/またはアルコキシカルボニル基から選択され
た1個以上の置換基を有することができる、20個までのC原子、有利に6個ま
でのC原子を有するポリエーテル基もしくは炭化水素基を表わすか、またはR1 基、R2基、R3基およびR8基の1個以上に1個の隣接した置換基で1つの環
系を形成させ、 R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、フェニル、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、スルホ基もしくはカルボキシ基または15個までのC原
子を有する炭化水素基を表わし、この場合炭化水素基は、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基および/またはヘテロアリ
ール基を含みかつ場合によってはそれぞれ有利にハロゲン、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、スルホ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アルコキシ基および/またはア
ルコキシカルボニル基から選択された1個以上の置換基を有していてよく、 この場合R4基、R6基およびR7基の中の1個以上の基は、隣接した置換基で
1つの環系を形成することができ、 Cycは、芳香環、ヘテロ芳香環、キノイド環および/または脂環式環から選択
された環系を含み、この環系が場合によっては有利にハロゲン、アミノ基、ヒド
ロキシ基、スルホ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アルコキシ基および/また
はアルコキシカルボニル基から選択された1個以上の置換基を有していてよい有
機基を表わし、 Xは、場合によっては電荷平衡のために存在する陰イオンを意味する〕で示され
る化合物の使用。 - 【請求項2】 化合物Iを検出すべき検体に対して特異的なレセプターに共
有結合する、請求項1記載の使用。 - 【請求項3】 検出法を核酸ハイブリダイゼーション法および免疫化学的方
法から選択する、請求項1または2記載の使用。 - 【請求項4】 一般式I 【化2】 〔式中、 Y、R1〜R7およびCycは、請求項1記載の意味を有し、 Xは、場合によっては電荷平衡のために存在する陰イオンを表わし、 但し、Yが酸素である場合には、R1、R2およびR3は、メチルであり、R4 、R5、R6およびR7は、水素であり、 Cycは、式IIまたはIII 【化3】 で示される構造を有していない〕で示される化合物。
- 【請求項5】 R1がR7と架橋しておりおよび/またはR2がR4と架橋
しており、1つの環系、殊に5または6員環を形成している、請求項4記載の化
合物。 - 【請求項6】 Cycが式IV、VまたはVI 【化4】 【化5】 〔式中、 R1′、R2′およびR3′は、請求項1に記載のR1、R2およびR3と同様
に定義され、R9〜R11は、請求項1に記載のR4〜R7と同様に定義される
〕で示される構造を有している、請求項4または5記載の式Iの化合物。 - 【請求項7】 R1′がR11とおよび/またはR2′がR10と架橋して
おり、1つの環系、殊に5または6員環を形成している、請求項6記載の化合物
。 - 【請求項8】 一般式VIIa〜VIIfの中の1つが次式 【化6】 【化7】 〔式中、 点線は、場合によっては二重結合を表わし、 二重結合が存在する場合には、点線により結合されたR基を欠き、 X、Y、R1、R2およびR3は、請求項4または5の記載と同様に定義され、
R1′、R2′およびR3′は、請求項6または7の記載と同様に定義され、R
は、それぞれ無関係に請求項4に記載のR4と同様に定義される〕に対応してい
る、請求項4から7までのいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項9】 Yが酸素である、請求項4から8までのいずれか1項に記載
の化合物。 - 【請求項10】 R5が場合によっては置換された芳香族の環系を含む、請
求項4から9までのいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項11】 共有結合の能力を有する基を有している、請求項4から1
0までのいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項12】 カップリング基が−COOH、−NH2、−OHおよび/
または−SHである、請求項11記載の化合物。 - 【請求項13】 カップリング基により担体および/または生体分子にカッ
プリングされている、請求項11または12記載の化合物。 - 【請求項14】 担体が多孔質ガラス、イオン交換樹脂、プラスチック、デ
キストラン、セルロース、セルロース誘導体および/または親水性ポリマーから
選択されたものである、請求項13記載の化合物。 - 【請求項15】 生体分子がペプチド、ポリペプチド、ヌクレオチド、ヌク
レオシド、核酸、核酸類似物および/またはハプテンから選択されたものである
、請求項13記載の化合物。
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