JP2002540060A - ポリ（ａｄｐ−リボース）グリコヒドロラーゼインヒビターを含む医薬組成物及びその使用方法 - Google Patents

ポリ（ａｄｐ−リボース）グリコヒドロラーゼインヒビターを含む医薬組成物及びその使用方法

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JP2002540060A JP2000579228A JP2000579228A JP2002540060A JP 2002540060 A JP2002540060 A JP 2002540060A JP 2000579228 A JP2000579228 A JP 2000579228A JP 2000579228 A JP2000579228 A JP 2000579228A JP 2002540060 A JP2002540060 A JP 2002540060A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、PARGインヒビターとしても知られている、ポリ（ADP−リボース）グルコヒドロラーゼインヒビターを含む医療組成物、及び遊離基誘導された細胞エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、又は低めるためへの前記組成物の使用方法に関する。より特定には、本発明は、ポリ（ADP−リボース）グルコヒドロラーゼインヒビター、例えばグルコース誘導体；リグニングリコシド；加水分野可能なタンニン含有ガロタンニン及びエラジタンニン；アデノシド誘導体；アクリジン誘導体含有６，９−ジアミン−２−エトキシアクリジン乳酸−水和物；チロロン類似体含有チロロンR10.656, ダウノマイシン又はダウノルビシン塩酸塩；エリプチシン；プロフラビン；及び他のPARGインヒビターを含む医薬組成物；及び遊離基誘導された細胞エネルギー消耗による疾病又は状態及び/又は壊死、アポプトシス又はそれらの組み合わせによる細胞損傷又は死に起因する組織損傷を処理し、又は予防することへのそれらの使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景： １．発明の分野 本発明は、PARGインヒビターとしても知られている、ポリ（ADP−リボース）
グルコヒドロラーゼインヒビターを含む医療組成物、及び遊離基誘導された細胞
エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、又は低めるためへの前記組成物
の使用方法に関する。より特定には、本発明は、ポリ（ADP−リボース）グルコ
ヒドロラーゼインヒビター、例えばグルコース誘導体；リグニングリコシド；加
水分野可能なタンニン含有ガロタンニン及びエラジタンニン；アデノシド誘導体
；アクリジン誘導体含有６，９−ジアミン−２−エトキシアクリジン乳酸−水和
物；チロロン類似体含有チロロンR10.656, ダウノマイシン又はダウノルビシン
塩酸塩；エリプチシン；プロフラビン；及び他のPARGインヒビターを含む医薬組
成物；及び遊離基誘導された細胞エネルギー消耗による疾病又は状態及び/又は
壊死、アポプトシス又はそれらの組み合わせによる細胞損傷又は死に起因する組
織損傷を処理し、又は予防することへのそれらの使用方法に関する。
【０００２】 ２．従来技術の記載 現在の生物医学的研究の主要焦点は、細胞死の過程を調節する新規の特定治療
剤が開発され続けるにつれての細胞死の機構に対してである。細胞死は一般的に
、２種のカテゴリー、すなわちアポプトシス及び壊死に分離される。通常、プロ
グラムされた細胞死と称するアポプトシスは、進行においては特に十分に特徴づ
けられており、そして壊死は圧倒的な有害性傷害に対する初期応答としてより卓
越している。
【０００３】 プログラムされた細胞死は、個々の細胞における生理学的刺激に従い、そして
典型的には、細胞膜、核酸及び細胞質縮合の運動、DNAのヌクレオソーム内分解
、及び有意な炎症を伴わないでの細胞の最終的なファゴサイトーシスを包含する
遺伝子的に制御された工程である。壊死は、病理学的外傷に応答して細胞グルー
プにおいて生じる、より急速且つ厳密な工程である。この細胞死の態様は、ミト
コンドリア及び小胞体の膨潤、膜完全性の続く損失、及びDNA及び実質的な炎症
応答に達する他の高分子のランダム破壊により特徴づけられる。莫大に多くの細
胞死についての文献は、細胞死のすべての事例がアポプトシス又は壊死のいずれ
かとして分類され得ることを示しているが、両機構の観点は種々の細胞死模範で
存在する。
【０００４】 １つの例は、ニューロン死が高い局部濃度の刺激性神経伝達物質グルタメート
の蓄積に少なくとも一部、起因する発作及びいくつかの神経変性障害に続く毒性
刺激性である。低酸素症に続く細胞死の即座の相は壊死に最も密接に類似するが
、その損害の広がりは、従来のアポプトシスの多くの特徴を伴って、二次損傷を
生成する。未来においてニューロン細胞死への合理的な治療アプローチを企画す
るためには、研究者は、たぶん、極端なアポプトシスと壊死との間の連続体上で
の占有するユニーク位置として個々の疾病模範を見なすべきである。
【０００５】 ポリ（ADP−リボース）シンセターゼ又はポリ（ADP−リボース）トランスフェ
ラーゼ（PADRT）としても知られるDNA修復酵素ポリ（ADP−リボース）ポリメラ
ーゼ（PARP）は、細胞死の連続体に沿って、主要プレーヤーとして出現した。カ
スパーゼ−３によるPARPの分解は、アポプトシスの決定的な特徴であり、そして
PARPはまた、従来の壊死細胞死において中枢的な役割を演じる。核PARPは、種々
の核タンパク質、最も著しくはPARP自体へのその基質ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチド（NAD）からの長い枝分かれ鎖のポリ（ADP−リボース）（PAR）の
付加を触媒するために、DNA鎖分裂により選択的に活性化される。
【０００６】 例えば、典型的には、壊死性刺激に起因する多量のDNA損傷は、細胞レベルのN
ADを急速に消耗するPARP活性の主要増強を誘発する。NAD、すなわちエネルギー
代謝において重要な補酵素の消耗は、より低いATP生成をもたらす。さらに、前
記細胞は、NADを再合成するためにATPを消費し、そしてこのエネルギー危機が細
胞死において最高点に達する。過度のDNA損傷に続く、PARP介在性細胞死の概念
は、選択的PARPインヒビターによる細胞死の予防及びPAR遺伝子の標的化された
欠失によるマウスにおける保護を示す多くの研究により支持される。疾病の種々
の動物モデルにおいてもPARP阻害により提供される劇的な保護は、新規の治療実
体を導くことができる。
【０００７】 ポリ（ADP−リボシル）アチオンは、種々の生理学的現象、例えばクロム酸塩
解縮重、DNA複製、DNA修復、遺伝子発現、悪性形質転換、細胞分化及びアポプト
シスに関与している。核PARP活性は、身体、特に脳、免疫系及び生殖系細胞にお
いて豊富である。PARP酵素は、３種の主要ドメインにグループ分けされ得る。46
kDのN−末端部分は、２種の亜鉛フィンガーモチーフ及び核位置決定シグナルを
含むDNA結合ドメインを含んで成る。この領域は、それぞれ、第１及び第２亜鉛
フィンガーを通して非配列依存性態様で二本鎖及び一本鎖DNA分裂を認識する。2
2kDの中央の自己修飾ドメインは、自己ポリ（ADP−リボシル）アチオンの標的物
であると思われる15個の高く保存されたグルタミン酸残基を含み、そして54kDの
C−末端領域はNAD結合部位、及びPARを合成する触媒ドメインの両者を含む
【０００８】 DNAにおける分裂部への結合に基づいて、PARP活性は、それが自己及び他の核
酸タンパク質、例えばヒストン及びDNAトポイソメラーゼI及びII上へのADP−リ
ボース単位の移行及び重合を触媒する場合、500倍ほどに高められる。PARP自体
は、インビボで、主要ポリ（ADP−リボシル）アチオンタンパク質である。PARP
のN−末端部分によるDNA鎖分裂部への結合が触媒ドメインをいかにして、アロス
テリックに活性するかは明白ではないが、しかしPARポリマーの開始及び続く延
長はたぶん、分子間機構、例えばタンパク質ニ量体化により進行する。開始の後
、PARPは、核酸に構造的に類似する大きなホモポリマーに、200以上のADP−リボ
ース残基の高く枝分かれ、そして複雑な構造体を合成するために、延長及び枝分
かれ反応を触媒する。
【０００９】 タンパク質のポリ（ADP−リボシル）アチオンは一般的に、それらの阻害を導
き、そしてDNAからクロマチンタンパク質を解離する。例えば、ヒストンのポリ
（ADP−リボシル）アチオンはクロマチン構造体を分解し、ところがポリマーの
続く変性は、クロマチンをその縮合された形に回復する。クロマチンの弛緩は、
損傷部位、及び複製及び転写開始部位の起点で、DNA現象を仲介することができ
る。
【００１０】 １つの仮説は、PARPが不適切な相同組換えから分裂されたDNAを保護すること
によって染色体統合性の維持を助けることである。DNA末端へのPARPの結合は、
遺伝子組換え機構とのそれらの会合を妨げ、そして負に荷電されたPARは他のDNA
分子を静電的に反撥する。自己−ポリ（ADP−リボシル）アチオンは、負に荷電
された酵素−結合されたADP−リボースポリマーとDNAとの間の静電反撥によりPA
RPを不活性化し、そしてDNAからのPARPの開放は、DNA修復酵素の損傷への接近を
可能にする（図１）。
【００１１】 多量のDNA損傷に応答して合成されるPARは、それがリボース−リボース結合で
急速に加水分解され、そして酵素ポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼ（P
ARG）により遊離ADP−リボースに転換される場合、１分に近い短い半減期を有す
る。PAR合成へのPARGの急速な応答は、PAR分解がまた、DNA損傷に対する重要な
核応答でもあることを示す。従って、本明細書に示される結果は、PARGによるPA
Rの遊離ADP−リボースへの転換がさらに、PARPのための追加の基質（ADP−リボ
ース）及びポリ（ADP−リボシル）アチオンのための追加の標的物を供給するこ
とによって（PARGがADP−リボース単位に分解される部位）、PARP活性を促進す
ることができることを示す。
【００１２】 それにより、PARGの活性化は、細胞エネルギーのPARP−誘発された消耗、本明
細書に開示されるようなPARP活性に連結される疾病及び傷害に関連する高められ
た細胞の損傷及び細胞の死を促進する。これは、作用の形式であると思われるが
、他の作用の機構が、本明細書に記載されるPARGインヒビターの有用性、例えば
本明細書に記載される障害又は疾病を処理し又は予防するための方法を担当し、
又はそれに寄与することができる。最近、ウシcDNAコードのPARGがクローン化さ
れている。PARGはPARPよりも約13〜50倍少ないが、その比活性は約50〜70倍高い
。細胞はPARポリマーの急速な合成及び分解において相当なエネルギーを消費し
、このことは、PARPのように、PARGが薬理学的介入のための有用な標的物である
ことを示唆している。
【００１３】 PARP活性化は、DNA損傷の非常に敏感なインジケーターであり、初期段階で出
現し、そして末端−デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼによりモニターさ
れるDNAニックの増大性を大きさで越える。大きな一連の核タンパク質はDNA分解
に続いてすぐに、PARにより共有的に修飾されるので、ポリ（ADP−リボシル）ア
チオンは、DNA損傷に対する細胞応答において主要プレーヤーと見なされる。PAR
Pの低められた発現を有する変異体細胞系は傷つけられたDNA修復を示し、そして
PARPインヒビターは、DNA−損傷剤に対して細胞を過敏にする。さらに、アンチ
センスPARP mRNAの発現を通してのPARPの消耗は、損傷されたDNAにおける鎖分裂
の再連結を阻害する。
【００１４】 標的化されたPARPの欠失を有するマウスの２種の独立したグループによる開発
は、DNA修復におけるこの酵素の役割をより明確に評価する機会を提供した。Wan
gなどは、エキソン２を崩壊することによってノックアウトマウスを生成し、そ
してMenissier de murcia などは、エキソン４を中断した。変異体マウスの両株
は健康且つ旺盛であり、そしてWang PARP-/- マウスからの線維芽細胞は、それ
ぞれ、ヌクレオチド切除修復及び塩基切除修復システムの能率を表す、UV照射又
はアルキル化剤によるDNA損傷に続く正常なDNA修復を示す。
【００１５】 PARP-/- 一次線維芽細胞又はγ−照射に続くインビボ胸腺リンパ球の増殖は幾
分、低められたが、ノックアウトマウスにおける、Wangなどにより観察されてい
る唯一の有意な欠陥は、表皮過形成に対する高められた敏受性である。Wangなど
は、ケラチノサイトにおけるPARP活性の欠乏が多量の損傷されたDNAを含む細胞
の排除を妨げ、従って、それらの細胞を過剰増殖に対してより敏感にすることを
示唆している。しかしながら、表皮疾患はFARP-/- マウスの他の株には観察され
ず、このことは、表皮過形成が遺伝子バックグラウンドに従属的であり得ること
を示す。
【００１６】 他方では、Menissier de Murcia グループからのPARP-/- マウスは、DNA損傷
に対する異常な応答を示す。それらのPARP-/- マウスは、アルキル剤N−メチル
−N−ニトロソウレア（MNU）による処理に続いて、アポプトシスに対して非常に
敏感である。それらはまた、たぶんDNA修復の欠失又は遅延により、高められたp
53蓄積も示す。これは、それらのマウスにおいて、PARPの欠失がDNA損傷に対す
るp53応答を促進することを示す。これは、繊維芽細胞が野生型DNA損傷と同じp5
3における低下を示す、Wang PARP-/- マウスに関して観察されたものに対比でき
る。
【００１７】 他は、ポリ（ADP−リボシル）アチオンが野生型細胞におけるp53シグナル化に
おいて調節的役割をして作用することを示した。p53レベルはPARP 活性により部
分的に決定され得るが、p53活性化は大部分、PARPに無関係であることがわかっ
ている。Murcia PARP-/- マウスにおける姉妹染色体間の組換えの割合は、基本
レベル及びDNA損傷に続いて、WTマウスにおける速度よりも４〜５倍早い。これ
は、DNA損傷に続く姉妹染色分対間の組換えの制限におけるPARPの役割を示した
ヒトの優性−陰性変異体に関するより早い現場結果を確かにする。両タイプのノ
ックアウトマウスは、メチル化剤又は完全な身体γ−照射による処理に続いて、
野生型マウスよりもより急速に死亡する。
【００１８】 PAR合成及びPARP活性化に応答してのPARGの急速な活性化は、PARGを通してのP
AR分解がPARP活性に関連する障害及び疾病を促進するはずである。従って、PARG
インヒビターは、PARP活性のための基質及び標的物を低めることによってPARPを
ダウンレギュレートすることにおいて有用であり、そして従って、PARGインヒビ
ターは、PARP活性に関与する障害及び疾病、特に本明細書に提供されるそれらの
障害及び疾病の処理のために有用である。PARGインヒビターは、PARPインヒビタ
ーの使用が有用であるいずれかの方法及び治療のために有用であるべきである。
【００１９】 PARP活性化は、この酵素のインヒビターとしてのそれらの効能を比較して皮質
培養物において（Zhungなど., “Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribos
e) Synthetase in Neurotoxicity”, Science, 263: 687-89 (1994)）、及び海
馬スライスにおいて（Wallisなど., “Neuroprotection Against Nitric Oxide
Injury with Inhibitors of ADP-Ribosylation”, NeuroPepot, 5: 3, 245-48 (
1993)）、そのような毒性を妨げるためへのPARPインヒビターの使用により示さ
れるように、NMDA−及びNO−誘発された神経毒性における重要な役割を演じるこ
とが報告されている。従って神経変性疾病及び頭の外傷の処理におけるPARPイン
ヒビターの可能性ある役割は知られている。
【００２０】 しかしながら、研究は、大脳虚血症において（Endres など., “Ischemic Bra
in Injury is Mediated by the activation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase
”, J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17: 1143-51 (1997)）、及び外傷性脳損
傷において（Wallisなど., “Traumatic Neuroprotection with Inhibitors of
Nifric Oxide and ADP-Ribosylation, Brain Res., 700: 169-77 (1996)）、そ
れらの有益な効果を正確な機構を正確に示しつづけている。PARGインヒビターは
、PARP活性をダウンレギュレートすることによってPARP−関連のNMDA−及びNO−
誘発された神経毒性に影響を及ぼすべきであり、そして従って、PARGインヒビタ
ーは、神経変性疾患、頭の外傷及び大脳虚血症の処理のために有用である。
【００２１】 PARPインヒビターの注射がウサギにおける心臓又は骨格筋の虚血症及び再灌流
により引き起こされる梗塞サイズを低めることが示されている。それらの研究に
おいては、閉塞の１分前又は再灌流の１分前、PARPインヒビター、すなわち３−
アミノ−ベンズアミド（10mg/kg）の１回の注射は、心臓における梗塞サイズの
類似する低下を引き起こした（32〜42％）。
【００２２】 もう１つのPARPインヒビター、すなわち1，5−ジヒドロキシイソキノリン（1m
g/kg）は、比較できる程度（38〜48％）、梗塞サイズを低めた（Thiemermannな
ど., “Inhibition of the Activity of Poly (ADP-Ribose) Syntetase Reduces
Inchemia-Reperfusion Injury in the hearta and Skeletal Muscle”, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 94: 679-83 (1997)）。この発見は、PARPインヒビター
が虚血性心臓又は骨格筋組織を救うことができることを示している。同様に、PA
RGインヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートすることによって、PARP−関
連の虚血性心臓又は骨格筋組織損傷に影響を及ぼすべきであり、そして従って、
PARGインヒビターは、虚血性心臓又は骨格筋組織を救うために有用である。
【００２３】 PARP活性化はまた、病理学的状態、例えば発作、アルツハイマー病及びパーキ
ンソン病に関係する、グルタメート（NMDA受容体刺激を通して）、反応性酸素中
間体、アミロイドβ−タンパク質、ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン（MPTP）及びその活性代謝物N−メチル−４−フェニル
ピリジン（MPP’）による神経毒性傷外に続く損傷の指数を提供することが示さ
れている（Zhang など., “Poly (ADP-Ribose) Synthetase Activation: An Ear
ly Indicator of Neurotoxic DNA Damage”, J. Neurochem., 65: 3, 1411-14 (
1995)）。
【００２４】 他の研究は、インビトロ及びMPTP神経毒性での小脳顆粒細胞におけるPARP活性
化の役割を調査し続けて来た（Cosi など., “Poly (ADP-Ribose) Polymerase (
PARP) Revisited, A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neuro
degenerative and PARP Inhibitors as Possible Neuro protective Agents”,
Ann. N. Y. Acad. Sci-, 825: 366-79 (1979); 及びCosiなど., “Poly (ADP-Ri
bose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-Induced Depletions of S
triatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice”, Brain Res
., 729: 264-69 (1996)）。
【００２５】 PARG インヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートすることによって生理
学的状態、例えば発作、アルツハイマー病及びパーキンソン病に関係する、グル
タメート（NMDA 受容体刺激を通して）、反応性酸素中間体、アミロイドβ−タ
ンパク質、ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
（MPTP）及び活性代謝物N−メチル−４−フェニルピリジン（MPP’）によりPARP
−関連の神経毒性傷外に影響を及ぼすべきであり、そして従って、PARGインヒビ
ターはそのような病理学的状態を処理し、又は予防するために有用である。
【００２６】 発作及び他の神経変性過程に続く神経損傷は、N−メチル−D−アスパルテート
（NMDA）受容体及び他のサブタイプの受容体に対して作用する興奮性神経伝達物
質グルタノートの多量の開放に起因すると思われる。グルタメートは、中枢神経
（CNS）において卓越した興奮性神経伝達物質として作用する。ニューロンは、
虚血性脳傷外、例えば発作又は心臓発作の間に生じるように、それらのニューロ
ンが酸素を消耗される場合、グルタメートを多量に開放する。グルタメートのこ
の過剰の開放は、N−メチル−D−アスパルテート（NMDA）、AMPA、kainate及びM
GR受容体の過剰−刺激（毒性刺激性）を引き起こす。
【００２７】 グルタミネートがそれらの受容体に結合する場合、受容体におけるイオンチャ
ネルが開口し、それらの膜を通してイオン、例えばCa2+及びNa+の細胞中への流
れ及び細胞からのK+の流れを可能にする。それらのイオンの流れ、特にCa2+の流
入は、ニューロンの過剰刺激を引き起こす。その過剰刺激されたニューロンは、
よりグルタノートを分泌し、プロテアーゼ、リパーゼ及び遊離基の生成を通して
細胞の損傷又は死を究極的にもたらすフィードバックループ又はドミノ効果を創
造する。
【００２８】 グルタミネート受容体の過剰活性化は、次の種々の神経学的疾病及び状態に関
係している：てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮側索
硬化病（ALS）、ハンチントン病、神経分裂症、慢性痛み、低酸素症に続く虚血
症及びニューロン損失、低血糖症、虚血症、外傷及び神経性損害。最近の研究は
また、強迫性傷害、特に薬物依存症についてのグルタメート作動性主薬を進行せ
しめて来た。グルタメート受容体アンタゴニスト血管発作に続く神経損傷を阻止
する、グルタメート又はNMDAにより処理された大脳皮質培養物及び多くの動物種
における発現が明らかである（Dawsonなど., “Protection of the Brain from
Ischemia”, Cerebrorascular Disease, 319-25 (H. Hunt Batjer ed., 1997)）
。
【００２９】 NMDA, AMPA, Kainate 及びMGR受容体による興奮性毒性を妨げる試みは、個々
の受容体が、グルタメートが結合できる複数部位を有するので、困難であること
が分かっている。受容体の阻止において効果的である組成物の多くはまた、動物
に対しても毒性である。それ自体、グルタメート異常性についての既知の効果的
処理は存在しない。
【００３０】 他方では、NMDA受容体の刺激は、神経毒性により直接的により直接的に介入す
る酸化窒素（NO）の形成を引き起こす酵素ニューロン酸化窒素シンターゼ（NNOS
）を活性化する。NMDA神経毒性に対する保護は、NOSインヒビターによる処理に
続いて生じた。Dawscnなど., “Nitric Oxide Mediated Glutamate Neurotoxici
ty in Primary Cortical Cultures”, Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 88: 6368-
71 (1991)；及びDawsonなど., “Mechamisms of Nitric Oxide-mediated Neurot
oxicity in Primary Brain Cultures”, J. Neurosci., B: 6, 2651-61 (1993)
を参照のこと。NMDA神経毒性に対する保護はまた、NNOSの標的化された破壊を有
するマウスからの皮質培養物においても生じ得る。Dawsonなど., “Resistance
to Neurotoxicity in Cortical Cultures from Neuronal Nitric Oxide Synthas
e-Deficient Mice”, J. Neurosci., 16: 8, 2479-87 (1996) を参照のこと。
【００３１】 血管発作に続く神経損傷が、NOSインヒビターにより処理された動物において
、又はNNOS遺伝子破壊のマウスにおいて、著しく低められることが知られている
（Iadecola, “Bright and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischemic Brain In
jury”, Trends Neurosci., 20; 3, 132-39 (1997); 及びHuangなど.、”Effect
s of Cerebral Icchemia in Mice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Syntha
se”, Science, 265: 1883-85 (1994)）。
【００３２】 また、Beckmanなど., “Pathological Implications of Nitric Oxide, Super
oxide and Peroxynitrite Formation”, Biochem. Soc. Trans., 21: 330-34 (1
993) も参照のこと。NO又は亜硝酸ペルオキシのいずれかが、PARPを活性化するD
NA損傷を引き起こすことができる。これに関する追加の支持は、Szaboなど.,”D
NA Strand Breakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cell
ular Energy Depletion are Involves in the Cytotoxicity in Macrophages an
d Smooth Muscle Clls Exposed to Peroxynitrite”, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 93: 1753-58 (1996) に提供される。
【００３３】 1996年12月24日に発行されたZhangなど.,アメリカ特許第5,587,384号は、NMDA
−介在性神経毒性を妨げ、そして従って、発作、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、及びハンチントン病を処理するために、一定のPARPインヒビター、例えば
ベンズアミド及び1，5−ジヒドロキシ−イソキノリンの使用を論じている。しか
しながら、Zhangなどは、NMDA−介在性神経毒性として神経毒性を分類すること
に誤っていることが現在発見されている。むしろ、グルタメート神経毒性として
存在するインビボ神経毒性を分類することが、より適切である。Zhangなど、”Z
hang など, “Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in
Neurotoxicity”, Science, 263: 687-89 (1994) を参照のこと。また、Cosiな
ど., Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induce
d Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Norodrenaline in C57B1/6
Mice”, Brain Res., 729: 264.69 (1996) も参照のこと。PARGインヒビターは
、PARP活性をダウンレギュレートすることによって、PARP−関連グルタメート神
経毒性に影響を及ぼし、そして従って、PARGインヒビターは、本明細書に論じら
れるグルタメート神経毒性関連障害及び疾病を処理し又は予防するために有用で
ある。
【００３４】 PARPインヒビターが一般的にDNA修復に影響を及ぼすこともまた知られている
。Cristovaoなど., “Efect of a Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor on
DNA Breakage and Cytotoxicity Induce by Hydrogen Peroxide and γ−Radia
tion”, Terato., Carcino., 及びMuta., 16: 219-27 (1996) においては、３−
アミノベンズアミド、すなわちPARPの可能性あるインヒビターの存在下で又はそ
の不在下でDNA鎖分裂に対する過酸化水素及びγ−放射線の効果が論じられてい
る。
【００３５】 Cristovaoなどは、過酸化水素により処理されたリンパ球におけるDNA鎖分裂の
PARP−依存性回復を観察した。PARGインヒビターは、PARP活性をダウンレギュレ
ートすることによってPARP−関連DNA修復に影響を及ぼし、そして従って、PARG
インヒビターはDNA損傷及びDNA修復に関連する、本明細書において論じられた障
害及び疾病を処理し、又は予防するために有用である。
【００３６】 PARPインヒビターは、放射線感受性低酸素性腫瘍細胞において効果的であり、
そしてたぶん、DNA修復を妨げるそれらの能力により、放射線療法の後、DNAの可
能性ある致死性損傷から回復することからの腫瘍細胞の予防のために効果的であ
ることが報告されている。アメリカ特許第5,032,617号；第5,215,738号；及び第
5,041,653号を参照のこと。PARGインヒビターは、PARP活性をダウンレギュレー
トすることによってPARP−関連放射線感受性に影響を及ぼすべきであり、そして
従って、PARGインヒビターは、放射線感受性剤又は放射線感受性に関連する剤と
して有用である。
【００３７】 PARPインヒビターが炎症性腸疾患を処理するために有用である証拠が存在する
。Salzman など.,”Role of Peroxynitrite and Poly (ADP-Ribose) Synhase Ac
tivation Experimental Colitis”, Japanese J. Pharm., 75, Supp. I: 15 (19
97) においては、大腸炎を予防し又は処理するPARPインヒビターの能力が論じら
れている。大腸炎は、50％エタノール中、ハプテントリニトロベンゼンスルホン
酸の管腔内投与によりラットにおいて誘発された。処理されたラットは、３−ア
ミノベンズアミド、すなわちPARP活性の特定のインヒビターを受けた。
【００３８】 PARP活性の阻害は、炎症性応答を低め、そして遠位結腸の形態及びエネルギー
状態を修復した。また、Southan など., “Spontaneous Rearrangement of Amin
oalkylithioureas into Mercaptoalkylguanidines, a Novel Class of Nitric O
xide Synthase Inhibitors with Selectivity Towards the Inducible Isoform
”, Br. Pharm., 117:619-32 (1996); 及びSzabo など., “Mercaptoalkylguani
dine and guanidine Inhibitors of Nitric Oxide Synthase React with Peroxy
nitorite and Protect Against Peroxynitrite-induced Oxidative Damage”, J
. Biol. Chem., 272: 9030-36 (1997)を参照のこと。
【００３９】 PARG インヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートすることによってPARP
−関連大腸炎に影響を及ぼすべきであり、そして従って、PARGインヒビターは本
明細書において論じられるような大腸炎に関連する症状、障害又は疾病を処理し
、又は予防するために有用である。
【００４０】 PARPインヒビターが関節炎の処理のために有用である証拠がまた存在する。Sz
aboなど., “Protective Effects of an Inhibitor of Poly (ADP-Rbose) Synth
etase in Collagen-Induced Arthritis”,Japanese J. Pharm, 75, Supp. I：10
2（1997）においては、コラーゲン誘発された関節炎を予防し、又は処理するPAR
Pインヒビターの能力が論じられている。
【００４１】 また、Szaboなど., “DNA Strand Breakage, Activation of Poly (ADP-Ribos
e) Synthetase, and Cellular Energy Deplation are Involved in the Cytotox
icity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite”,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:1753-58 (March 1996); Bauerなど., “Modi
fication of Growth Related Enzymatic Pathways and Apparent Lose of Tumor
igenisity of a ras-trannsformed Bovine endothelial Cell Line by Treatmen
t with 5-Iodo-6-amino -1,2-benzopyrone (INH:BP)”, Intl. J, Oncol., 8: 2
39-52 (1996); 及びHughes など., “Induction of T Helper Cell Hyporespons
iveness in an Experimental Model of Autoimmunity by Using Nonmitogenic A
nti-CD3 Monoclonal Antibody”, C. Immuno., 153: 3329-25 (1994) も参照の
こと。
【００４２】 PARGインヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートすることによってPARP−
関連関節炎に影響を及ぼし、そして従って、PARGインヒビターは、関節炎、及び
本明細書に記載される関節炎関連障害及び疾病を処理し、又は予防するために有
用である。
【００４３】 さらに、PARPインヒビターは、糖尿病を処理するために有用であると思われる
。Heller など., “Inactivation of the Poly (ADP-Ribose) Polymerase Gene
Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells”, J. Bi
ol. Chem., 270: 19, 11176-80 (May 1995) においては、細胞NAD+を消耗し、そ
してインスリン−生成ランゲルハンス島細胞の死を誘発するPARPの傾向が論じら
れている。
【００４４】 Hellerなどは、不活性化されたPARP遺伝子を有するマウスからの細胞を使用し
、そしてそれらの変異体細胞が、DNA−損傷性基への暴露の後、NAD+消耗を示さ
なかったことを見出した。変異体細胞はまた、NOの毒性に対してより耐性である
ことを見出された。PARGインヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートするこ
とによって、PARP−関連糖尿病に影響を及ぼすべきであり、そして従って、PARG
インヒビターは、糖尿病、及び本明細書に論じられるような糖尿病関連障害及び
疾病を処理し、又は予防するために有用である。
【００４５】 さらに、PARPインヒビターは、内毒素ショック又は敗血性ショックの処理のた
めに有用であることが示されている。Zingarelliなど., “Protective Effects
of Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vescular Failure i
n Endotoxic Shock: Potential Involvement of Poly ADP Ribosyl Synthetase
”, Shock, 5: 258-64 (1996) においては、ポリ（ADP−リボース）シンターゼ
により引き起こされたDNA修復サイクルの阻害が、内毒素ショックにおける血管
不全に対して保護効果を有することが示されている。
【００４６】 Zingarell などは、ニコチンアミドが、内毒素ショックにおける遅延されたNO
−介在性血管不全に対して保護することを見出した。Zingarellなどはまた、ニ
コチンアミドの作用が、ポリ（ADP−リボース）シンターゼにより引き起こされ
るエネルギー消費性DNA修復サイクルのNO−介在性活性化の阻害に関連すること
を見出した。また、Cuzzocrea, “Role of Peroxynitrite and Activation of P
oly (ADP-Ribose) Synthetase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-a
ctivated Plasma”, Brit. J. Pharm., 122: 493-5-3 (1997) も参照のこと。
【００４７】 PARG インヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートすることによって、PAR
P−関連の内毒素ショック又は敗血性ショックに影響を及ぼすべきであり、そし
て従って、PARGインヒビターは、内毒素ショック又は敗血性ショック、及び本明
細書において論じられるような関連する障害又は疾病を処理し、又は予防するた
めに有用である。
【００４８】 さらに、PARPインヒビターは、癌の処理のために使用される。Sutoなど., “D
ihydroisoquinolinones, The Design and Synthesis of a New Series of Poten
t Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Polymerase”, Anticancer Drug Des., 7:
107-17 (1991) においては、多くの異なったPARPインヒビターを合成するため
の方法が開示されている。さらに、Sutoなど., アメリカ特許第5,177,075号にお
いては、腫瘍細胞に対するイオン化放射線又は化学療法剤の致死効果を増強する
ために使用されるいくつかのイソキノリンが論じられている。
【００４９】 Weltinなど., “Effect of 6 (5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly
(ADP-Ribose) Polymerase on Cultured Tumor Cells”, Oncol. Res., 6: 9, 3
99-403 (1994) においては、PARP活性の阻害、腫瘍細胞の低められた増殖、及び
腫瘍細胞がアルキル化剤により同時処理される場合の目立った相乗効果が論じら
れる。PARGインヒビターは、Tanumaによる日本特許により記載のように癌を処理
するために効果的であることが知られている。しかしながら、本発明との直接的
な比較においては、文献における証拠は、PARGインヒビターによる癌の処理のた
めの作用の機構が、PARGインヒビターが、通常、腫瘍遺伝子の転写及び活性化を
阻止するPARのPARG−関連変性を妨げることであることを示唆する。
【００５０】 PARGを阻害するための方法及び化合物は、次に論じられている：Tanumaなど.,
JP 042-75223-A2, “Poly (ADP-Ribose) Glycohydrolase Inhibitors Containi
ng Glucose Deriratives”, 9/30/92: Tanuma など., JP 042-75296-A2, “Aden
osine Deriratives and their Use in Cancer Immunotherapy”, 3/4/91: Tanum
a, JP 032-05402-A2, “Lignin Glycoside and Use”, 9/6/91; Tanuma, JP 04-
013684-A2, “Lignin glycoside and Use”, 1/17/92; Slama など., J. Med. C
hem. 39: 389-393 (1995); Slama など., J. Med. Chem. 38: 4332-4336 (1995)
; Maruta など., Biochemistry 30: 5907-5912 (1991); Aoki など., Biochem.
Biophys. Acta 1158: 252-256 (1993); Aoki など., Biochem. Biophys. Res. C
omm. 210:329-337 (1995); Tsai など., Biochemistry Intl. 34: 889-897 (199
1); 及びConcha など., Biochemistry Intl, 24: 889-897 (1991)。
【００５１】 HIV感染を処理するためへのPARGインヒビタータンニン酸の使用は、Uchiumi
など., “Inhibitory Effect of Tannic Acid on Human Immuno deficiency Vir
us Promoter Activity Induced by 12-O-Tetra Decanoylphorbol-13-acetate in
Jurkat T-Cells”, Biochem. Biophys. Res. Comm. 220: 411-417 (1996) に論
じられている。
【００５２】 PARPインヒビターについてのさらにもう１つの使用は、末梢神経損傷、及び神
経損傷、及び神経障害性痛みとして知られる病理学的な痛み症候群、例えば通常
の坐骨神経の慢性狭窄損傷（CCI）により誘発され、そして細胞質及び核質（い
わゆる“黒ずんだ”ニューロン）の過度色素沈着により特徴づけられる脊髄後角
の経シナプス変更が生じる痛みの処理である。Jianren Mao など., 72: 355-366
(1997) を参照のこと。PARGインヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートす
ることによって、PARP−関連神経障害性痛みに影響を与えるべきであり、そして
従って、PARGインヒビターは、末梢神経損傷、及び本明細書において論じられた
ような、神経障害性痛みとして知られている病理学的痛み症候群、並びに関連す
る障害又は疾病の処理又は予防のために有用である。
【００５３】 PARPインヒビターはまた、疾病、例えば皮膚老化、アルツハイマー病、アテロ
ーム硬化症、変形性関節炎、オステオポローシス、筋ジストロフィー、骨格筋の
変性疾患、例えば応答性変化、年齢関連の黄斑変性、免疫老化、AIDS及び他の免
疫老化疾病を包含する、細胞の寿命及び増殖能力を延長し；そして老化細胞の遺
伝子発現を変更するためにも使用されて来た。WO98/27975号を参照のこと。PARG
インヒビターは、PARP活性をダウンレギュレートすることによって細胞の寿命及
び増殖能力のPARP−関連延長に影響を与えるべきであり、そして従って、PARGイ
ンヒビターは、種々の環境、例えば本明細書に論じられるそれらの疾病及び障害
における細胞の寿命及び増殖能力を延長するために有用である。
【００５４】 多数の既知PARPインヒビターが、Banasik など., “Specific Inhibitors of
Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribosyl)-Transferase”, J. Bi
ol. Chem., 267: 3, 1569-75 (1992), 及びBanasik など., “Inhibitors and A
ctivators of ADP-Ribosylation Reactions”, Molec. Cell. Biochem., 138: 1
85-97 (1994)に記載されている。いくつかのPARGインヒビターが、Tavassoliな
ど., “Effect of DNA Intercalators on Poly (ADP-Ribose) Glycohydrolase A
ctivity”, Biochim. Biophys. Acta 827: 228-234 (1985) に記載されている。
【００５５】 しかしながら、NMDA−受容体刺激を低めるために、又は壊死又はアポプトシス
による細胞損傷又は死に起因する組織損傷を処理し、又は予防するために、又は
NO；心臓又は骨格筋の虚血症及び再灌流；虚血症及び再灌流損傷に起因する神経
組織損傷；神経学的損傷及び神経変性疾病により引き起こされる神経組織損傷を
処理し、又は予防するために；血管性発作を予防し又は処理するために；心血管
障害を処理し又は予防するために；他の状態及び/又は障害、例えば年齢関連黄
斑変性、免疫老化疾患、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、骨格筋の変性疾患
、例えば反復性老化、糖尿病、頭の外傷、免疫老化、炎症性腸疾患（例えば、大
腸炎及びCroh’s 病）、筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポロースス
、痛み（例えば神経障害痛み）、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック（例えば
内毒素性ショック）、及び皮膚老化を処理するために；細胞の寿命及び増殖能力
を延長するために；老化細胞の遺伝子発現を変更するために；又は低酸素性腫瘍
細胞を放射線感受性にするために、それらのPARGインヒビターを用いてのアプロ
ーチが実質的に制限されて来た。
【００５６】 例えば、副作用が、Milam など., “Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosp
hate-Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes”, Science,
223: 589-91 (1984) において論じられるように、良く知られているPARPインヒ
ビターのいくつかに関して観察されている。特に、PARPインヒビター、すなわち
３−アミノベンズアミド及びベンズアミドはPARPの作用を阻害するのみならず、
また細胞生存性、グルコース代謝及びDNA合成にも影響を及ぼすことが示されて
いる。従って、それらのPARPインヒビターの有用性が、追加の代謝効果を生成し
ないで、酵素を阻害するのに十分に少量の用量の発見の困難性により強く制限さ
れ得ることが結論づけられている。類似する用量の考慮がまた、PARGインヒビタ
ーに関して結論づけられ得る。
【００５７】 従って、PARG活性を阻害する化合物、それらの化合物を含む組成物、及びそれ
らの化合物の利用方法の必要性があり、ここで前記化合物は、PARG活性を阻害し
、そして本明細書に論じられる疾病及び状態を処理することに関して、ほとんど
副作用を伴わないで、より効果的且つ信頼できる効果を生成する。
【００５８】 発明の要約 本発明は、PARGインヒビター、又は医薬的に許容できるその塩、水和物、エス
テル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬的許容でき
るキャリヤーを含んで成る医薬組成物及びその使用方法に向けられ、ここで前記
PARGインヒビターは壊死及びアポプトシスによる細胞の損傷又は死に起因する疾
病又は状態の処理又は予防のために効果的である量で存在する。
【００５９】 好ましい態様においては、本発明の医薬組成物及び方法を用いての処理のため
に適切な特定の疾病及び状態は、急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質
、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、細胞の寿命又は増殖能力に関連す
る疾病又は障害、細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態
、頭の外傷、免疫老化、HIV感染、AIDS（後天性免疫欠損症候群）、ARDS、炎症
、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷
に起因する神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン介在性組
織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポロー
シス、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化及び血管
発作を包含する。
【００６０】 本発明の好ましい態様においては、PARGインヒビターは、グルコース誘導体；
リグニングリコシド；加水分解できるタンニン、例えばガロタンニン及びエラジ
タンニン；アデノシド誘導体；アクリジン誘導体、例えば6,9-ジアミノ-2-エト
キシアクリジンラクテート一水和物；チロロン類似体、例えばチロロンR10.556
；ダウノマイシン又はダウノルビシン塩酸塩；エリプチシン；及びプロフラビン
；及び他のPARGインヒビターであり得る。
【００６１】 好ましい態様においては、PARGインヒビターは、グルコース誘導体、より特定
には、下記式I：
【化２２】
【００６２】 ［式中、R1, R2, R3, R4, R5は独立して、水素原子又はXを表し、 Xは、ヒドロキシル基及びC1−C8アルコキシ基から成る群から選択された多く
の基により個々に置換されたフェニルを有するカルボニルを表し、 但し、R1〜R5は同時に水素原子を表すことはない］ で表される化合物である。 さらにもう１つの好ましい態様においては、PARGインヒビターは、リグニング
リコシド、特に次の構造：
【００６３】
【化２３】 を有するリグニングリコシドである。
【００６４】 もう1つの態様においては、PARGインヒビターは、加水分解できるタンニン、
特に次の性質： （ｉ）タンニン及び多糖が結合しており； （ii）分子量が500〜140,000であり； （iii）タンニン：多糖の結合比が、分子比として１：１〜20：１であり； （iv）多糖が60〜70％のウロン酸及び30〜40％の中性糖から構成される；を有
する加水分解できるタンニンである。
【００６５】 特に好ましい加水分解できるタンニンは、ガロタンニン及びエラジタンニン、
特に次の性質： （ｉ）没食子酸及び/又は完全没食子酸（egallic acid）及びグルコースの多
エステル形成；及び （ii）約700〜8000の分子量を有するそれらのものを包含する。
【００６６】 さらにもう１つの好ましい態様においては、PARGインヒビターは、アデノシン
誘導体を含んで成る。より好ましい態様においては、アデノシン誘導体は、アデ
ノシンニリン酸−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−ジオール（また、ADP−HPD
としても言及される）、又は下記式II：
【００６７】
【化２４】 ［式中、R1は水素原子、下記式III：
【００６８】
【化２５】 により表される基、又はXを表し、ここでXは下記式IV：
【００６９】
【化２６】
【００７０】 で表される化合物であり；上記式中、Zは結合、C1−C8アルキル又はC2−C8アル
ケニルであり；R7, R8, R9, R10及びR11は独立して、水素、ヒドロキシル又はC1 −C8アルコキシから選択され、但しR7−R11は同時に４又は５個の水素原子では
なく、そしてR2, R3, R4, R5及びR6は独立して、水素原子又はXを表し、ここでX
は上記と同じであり、但し、R1, R2, 及びR3は同時に水素原子を表さず、そして
さらに、R2, R3, R4, R5 及びR6は同時に水素原子を表さない］で表される化合
物である。
【００７１】 本発明のさらに好ましい態様においては、PARGインヒビターは、アクリジン誘
導体、例えば6,9-ジアミノ-2-エトキシアクリジンラクテート一水和物；チロロ
ン類似体、例えばチロロンR10.556；ダウノマイシン又はダウノルビシン塩酸塩
；エリプチシン；プロフラビン；及び他のPARGインヒビターを包含する。
【００７２】 本発明はさらに、有効量のPARGインヒビターを投与することによって、遊離基
誘発された細胞エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、又は低め、そし
て/又は壊死又はアポプトシスによる細胞損傷又は死に起因する疾病又は状態を
処理し、又は妨げるための方法を含んで成る。
【００７３】 好ましい態様においては、本発明の医薬組成物及び方法を用いての処理のため
に適切な特定の疾病及び状態は、急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質
、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、細胞の寿命又は増殖能力に関連す
る疾病又は障害、細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態
、頭の外傷、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、
虚血症及び再灌流損傷に起因する神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病
、ニューロン介在性組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関
節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショッ
ク、皮膚老化及び血管発作を包含する。 特に好ましい態様においては、PARGインヒビターとしての上記に記載される組
成物は、本発明の方法に使用される。
【００７４】 発明の特定の記載 PARGインヒビターが、遊離誘発された細胞エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞
死を阻害し、又は低め、そして/又は壊死又はアポプトシスによる細胞損傷又は
死に起因する疾病又は状態を処理し又は予防するために使用され得ることが思い
がけなく発現された。
【００７５】 特に、PARGインヒビターは、特定の疾病及び状態、例えば急性痛み、関節炎、
アテローム硬化症、悪液質、心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、細胞の
寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障害、細胞老化により誘発されるか又は悪
化される疾病又は疾病状態、頭の外傷、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑
変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再灌流損傷に起因する神経組織損傷、神経
学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン介在性組織損傷又は疾病、神経障害性痛
み、神経性障害、変形性関節炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、
網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化及び血管発作を処理し、又は予防するた
めに有効量で投与され得る。
【００７６】 例えば、本発明者は、PARGインヒビターが心臓虚血性又は再灌流性損傷に起因
する心臓血管組織損傷を処理し、又は予防するために使用され得ることを発見し
た。再灌流損傷は、心臓バイパス工程の終結で、又は血液を受けることを妨げら
れた後、心臓が再灌流し始める場合、心拍停止の間に生じる。
【００７７】 本発明のPARGインヒビターはまた、細胞の寿命又は増殖を延長し、又は高める
ために、及び従って、細胞老化、例えば皮膚老化、アテローム硬化症、変形性関
節炎、オステオポローシス、筋ジストロフィー、骨格筋の変性疾患、例えば応答
性変化、年齢関連の黄斑変性、免疫老化、及び他の免疫老化疾病、及び細胞老化
に関係する他の疾病と関連し、そしてそれにより誘発されるか又は悪化される疾
病を処理し、又は予防するために、及び老化細胞の遺伝子発現を変更するために
も使用され得る。
【００７８】 好ましくは、PARGインヒビターは、壊死又はアポプトシスによる細胞死又は損
傷に起因する組織損傷を処理し又は予防するために；哺乳類における大脳虚血及
び再灌流損傷又は神経変性疾病に起因する神経組織損傷を処理し又は予防するた
めに；細胞の寿命及び増殖能力を延長し、そして高めるために；そして老化細胞
の遺伝子発現を変更するために、本発明において使用される。
【００７９】 カルシウム過負荷及びポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ活性化は、細胞死
を導くエネルギーホメオスタシスの破壊において役割を演じ、すなわち高められ
た細胞内カルシウム（Ca2+）は、細胞損傷のいくつかの態様を通してエネルギー
ホメオスタシスを破壊する反応性窒素及び酸素種の下流生成を通して細胞毒性を
誘発する。Ca2+は、電圧又はリガンド−ゲートイオンチャネル、例えばNMDA−サ
ブタイプのグルタメート受容体を通して細胞質に入ることができる。ATPは、Ca2 + を、細胞から又は小胞体（ER）中にポンピングするイオン−起動性ATPアーゼを
通してこの細胞質からのカルシウムの除去のために必要とされる。
【００８０】 ミトコンドリアはまた、細胞質カルシウムの緩衝を助ける。ミトコンドリアに
よるCa2+の過剰蓄積は、電子輸送鎖を通して、反応性酸素種、例えばスーパーオ
キシド（O2-）及び過酸化水素（H2O2）の生成を促進しながら、酸化的リン酸化
を害する。高いミトコンドリアCa2+蓄積はまた、ミトコンドリアATP生成を阻害
し、そして壊死を促進する、ミトコンドリア膜の透過性を変更する。さらに、外
層膜の選択的透過性は、カスパーゼを活性化するチトクロムC（Cyt C）を開放す
る。
【００８１】 カスパーゼは、特定の細胞質及び核タンパク質基質を分解し、アポプトシスを
調整する（テキストを参照のこと）。Ca2+はまた、細胞毒性カスケードを開始せ
しめるいくつかの細胞酵素を直接的に活性化する。それらは、Ca2+/Mg2+活性化
されたエンドヌクレアーゼ（DNアーゼ）、及びCa2+感受性ホスホリパーゼ及びプ
ロテアーゼを含む。さらに、いくつかのCa2+活性化された酸素は、遊離基生成に
包含される。カルパインとして知られている、Ca2+活性化された酵素は、遊離基
生成に包含される。
【００８２】 カルパインとして知られている、Ca2+活性化されたプロテアーゼは、キサンチ
ンデヒドロゲナーゼを、スーパーオキシドの酵素的生成を促進するキサンチンオ
キシダーゼ（XO）に転換する。過酸化水素（H2O2）はスーパーオキシドから形成
され得、そして鉄により触媒される反応を通して高い反応性のヒドロキシル基（
OH）に、それ自体転換され得る。それらの反応性酸素種は、リパーゼ、タンパク
質及び核酸を損傷せしめる。Ca2+はまた、カルボジュリン−調節された酵素の酸
化窒素シンターゼ（NOS）を活性化し、多量の酸化窒素（NO）を生成する。スー
パーオキシド及び酸化窒素は結合し、より反応性のペルオキシニトリットアニオ
ン（OONO-）を形成する。
【００８３】 ペルオキシニトリットは、細胞膜を損傷し、そして芳香族アミノ酸、例えばチ
ロシンを含むタンパク質の酸化及びニトロ化を導く。ペルオキシニトリットはま
た、過酸化亜硝酸中間体を通して、ヒドロキシル基の形成のためのもう１つの経
路を提供する。Ca2+/Mg2+活性化されたエンドヌクレアーゼ、OONO-、又はヒドロ
キシル基のいずれかにより生成されるDNA損傷は、NADレベルの続く消耗を伴って
、強いPARP活性化をもたらす。NADはATP生成のために必要とされるので、及び他
方では、ATPはNAD合成のために必要とされるので、過剰のPARP活性化は、細胞エ
ネルギープールを消耗し、そして細胞の死をもたらす。
【００８４】 文献における証拠は、PARGインヒビターがPARG酵素、PARポリマー又は両者と
、直接的に相互作用することによってPARGを阻害することを示唆する。PARGイン
ヒビターはまた、そのインヒビターとPARGとの間の直接的な相互作用に関係ない
作用の機構により、本明細書に記載される方法のために有用である。
【００８５】 本発明の好ましい態様においては、ポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラー
ゼインヒビターは、活性成分として、グルコース誘導体；リグニングリコシド；
加水分解できるタンニン、例えばガロタンニン及びエラジタンニン；アデノシド
誘導体；アクリジン誘導体、例えば6,9-ジアミノ-2-エトキシアクリジンラクテ
ート一水和物；チロロン類似体、例えばチロロンR10.556；ダウノマイシン又は
ダウノルビシン塩酸塩；エリプチシン；及びプロフラビン；及び他のPARGインヒ
ビターを含む。
【００８６】 本発明の他の好ましい態様は、PARGインヒビター、特に本明細書に記載される
それらのもの及び当業界において良く知られている他のものの使用、及び遊離基
誘発された細胞エネルギー消耗による疾病又は状態、及び/又は壊死、アポプト
シス又はその組み合わせによる細胞損傷又は死に起因する組織損傷を処理し又は
予防することへのそれらの使用方法に向けられる。
【００８７】 特に好ましいPARGインヒビターは、グルコース誘導体、特に下記一般式（I）
：
【化２７】
【００８８】 ［式中、R1〜R5は独立して、水素原子又はXを表し、Xは、ヒドロキシル基及び低
級−アルコキシ基から成る群から選択された多くの基により置換されたフェニル
を有するカルボニルを表し、但し、R1−R5は同時に水素原子を表すことはない］
により表されるタイプのそれらのグルコース誘導体を包含する。 本発明のもう１つの好ましい態様においては、Xにより表される低級アルコキ
シは好ましくは、１〜４個の炭素を含み、そして特に、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t-ブトキシ及び同様のものを包含する。特に、メトキシが好ましい。
【００８９】 Xとしては、フェニルがアルキレン又はアルケニレンを通してカルボニルに結
合されるそれら、及びフェニルがカルボニルに直接的に結合されるそれらが、特
に好ましい。アルキレンに関して、１〜４個の炭素を含むそれら、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン及びテトラメチレンが例示され、そしてメチレン及
びエチレンが特に好ましい。アルキニレンに関しては、１〜４個の炭素を含むそ
れらが例示され、そしてビニレンが特に好ましい。
【００９０】 Xの好ましい例は、下記式：
【化２８】
【００９１】 ［式中、Zは、直接結合、アルキレン又はアルケニレンを表し、R7〜R11はそれぞ
れ、水素原子、ヒドロキシル基又は低級アルコキシを表し、但し、R7〜R11は同
時又は５個の水素原子を表すことはない］により表される基である。
【００９２】 特に好ましいXの特定の例は、ガロイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ゾイル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル、４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル
、３，４，５−トリヒドロキシベンジルカルボニル又は３，４，５−トリヒドロ
キシフェネチルカルボニルである。
【００９３】 グルコース誘導体の好ましい例は、１，２，３，４，６−ペンタ−O−ガロイ
ル−グルコースであり、そして下記構造式を有する：
【化２９】
【００９４】 本発明におけるPARGインヒビターとして有用なそれらのグルコース誘導体は、
容易に入手できる材料から、当業者に知られているいずれかの適切な態様で調製
され得る。特に、それらは次の態様で調製され得る：
【化３０】 ここで、Xは上記のものと同じである。上記反応は、通常のエステル反応により
生じる。
【００９５】 出発材料としての化合物（ｉ）及び（ii）は、両者とも、当業界において良く
知られており、そして容易に入手できる。上記化合物（ｉ）はグルコースであり
、そして化合物（ii）はカルボン酸である。 本発明への使用のために適切な加水分解できるタンニン及びリグニングリコシ
ドは、当業界において知られているいずれかの態様で調製され得、そして次の態
様で調製され得る。
【００９６】 出発材料として、いずれかの適切な有機物質、例えば松かさ、茶の葉、ヤマボ
ウシ、三糖根及び同様のものが、適切な溶媒、例えば温水、エタノール、アセト
ンにおいて、約１〜15時間、処理され得る。その処理された材料は、アルカリ溶
液（0.1〜１Nの水酸化ナトリウム、アンモニウム及び同様のもの）により抽出さ
れる。抽出された液体は、４〜６のpHに調節され、そして当量のエタノールが添
加され、そして上澄液画分が回収される。上澄液画分はゲル濾過により精製され
、そして活性部分が回収される。次に、得られる加水分解できるタンニン又はリ
グニングリコシドが、透析、遠心分離、凍結乾燥、等により処理され得る。
【００９７】 適切な加水分解できるタンニン及びリグニングリコシドは、ポリ（ADP−リボ
ース）グリコヒドロラーゼ阻害作用を有し、そして哺乳類に、ポリ（ADP−リボ
ース）グリコヒドラーゼ阻害活性を付与し、そして遊離基誘発された細胞エネル
ギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、又は低めるために有用である。本発明
の医薬組成物及び方法において有用な加水分解できるタンニン及びリグニングリ
コシドは、医薬組成物の形で、適切なキャリヤーと共に、経口又は非経口投与さ
れ得る。そのような加水分解できるタンニン及びリグニングリコシドは、例えば
、通常、約0.1〜100mg/kg体重により、1日１度、又は数回に分けて、経口投与さ
れ得るが、しかしその用量は、年齢、体重、および/又は処理されるべき疾患の
重症度に依存して変化され得る。
【００９８】 それらの加水分解できるタンニングリコシドの毒性は、研究されており、そし
て経口投与によれば、そのLD50値は100mg/kg又はそれ以上であり、これは非常に
高く、広い安全性領域をもたらしている。
【００９９】 適切なアクリジン誘導体は、下記式
【化３１】
【０１００】 ［式中、Rは、水素、ハロ、アルキルハロ、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖もしくは
枝分かれ鎖のアルキル、C1−C6の直鎖又は枝分かれ鎖のアルケニル基、C1−C6の
直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、C2−C6の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアル
ケノキシ基、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、チオ、ニト
ロソ、カルボキシから独立して選択され；ここで前記アルキル、アルケニル、ア
ルコキシ、アルケノキシ、アルキルアミノ、アルキルハロ及びアルキルチオ基は
、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、C1−C6アルコキシ、又はC2−C4ア
ルキニルオキシから選択された１又は複数の置換基により独立して置換される］
により表される化合物を包含する。
【０１０１】 他の適切なPARGインヒビターは、アデノシド誘導体；アクリジン誘導体、例え
ば6,9-ジアミノ-2-エトキシアクリジンラクテート一水和物；チロロン類似体、
例えばチロロンR10.556；ダウノマイシン又はダウノルビシン塩酸塩；エリプチ
シン；及びプロフラビン；及び当業界に知られている他のPARGインヒビターを包
含する。
【０１０２】 特に上記に記載されるようなPARGインヒビターは、下記実験例により示される
ように、ポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼ活性を有し、そして遊離基
誘発された細胞エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、又は低めるため
の、及び/又は壊死又はアポプトシスによる細胞損傷又は死に起因する疾病又は
状態を処理し、又は予防するためのポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼ
インヒビターとして有用である。
【０１０３】 特に、PARGインヒビターは、次の特定の疾病及び状態を処理し、又は予防する
のに効果的量で投与され得る：急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、
心血管障害、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、細胞の寿命又は増殖能力に関連する
疾病又は障害、細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態、
頭の外傷、免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚
血症及び再灌流損傷に起因する神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、
ニューロン介在性組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節
炎、オステオポローシス、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック
、皮膚老化及び血管発作。
【０１０４】 本発明への使用のために適切なPARGインヒビターは、グルコース誘導体；リグ
ニングリコシド；加水分解できるタンニン、例えばガロタンニン及びエラジタン
ニン；アデノシド誘導体；アクリジン誘導体、例えば6,9-ジアミノ-2-エトキシ
アクリジンラクテート一水和物；チロロン類似体、例えばチロロンR10.556；ダ
ウノマイシン又はダウノルビシン塩酸塩；エリプチシン；及びプロフラビン；及
び他のPARGインヒビターを包含する。本発明は、PARGインヒビターを含む医療組
成物、及び遊離基誘発された細胞エネルギー消耗による疾病又は状態、及び/又
は壊死、アポプトシス又はそれらの組み合わせによる細胞損傷又は死に起因する
組織損傷を処理し、又は予防するためへのそれらの使用方法を包含する。
【０１０５】 本発明への使用のために適切なPARGインヒビターは、遊離塩基形、医薬的に許
容できる塩の形、医薬的に許容できる水和物の形、医薬的に許容できるエステル
の形、医薬的に許容できる溶媒化合物の形、医薬的に許容できるプロドラッグの
形、医薬的に許容できる代謝物の形及び医薬的に許容できる立体異性体の形で有
用であり得る。それらの形はすべて、本発明の範囲内にある。実際、それらの形
の使用は、中性化合物の使用に等しい。
【０１０６】 “医薬的に許容できる塩”、“水和物”、“エステル”又は“溶媒化合物”と
は、所望する薬理学的活性を有し、そして生物学的に所望する本発明のPARGイン
ヒビターの塩、水和物、エステル又は溶媒化合物を言及する。有機酸は、塩、例
えば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、硫酸水素塩、スルファミド酸
塩、硫酸塩、ナフチル酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩
、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン
スルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸
塩ヘプタノエート、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩
を生成するために使用され得る。無機酸は、塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸
塩及びチオシアン酸塩を生成するために使用され得る。
【０１０７】 適切な塩基の塩の例は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩及びアンモニアの炭酸
水素塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、アルミニウム塩、及び亜
鉛塩を包含する。
【０１０８】 塩はまた、有機塩基によっても形成され得る。本発明のPARGインヒビターの医
薬的に許容できる塩基付加塩の形成のために適切な有機塩基は、非毒性であり、
そしてそのような塩を形成するのに十分に強いそれらのものを包含する。例示の
ためには、そのような種類の有機塩基は、モノ、ジ及びトリアルキルアミン、例
えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン及びジシクロヘキシルア
ミン；モノ、ジ又はトリヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ、ジ及びトリエ
タノールアミン；アミノ酸、例えばアルギニン及びリシン；グアニジン；N−メ
チル−グルコサミン；N−メチル−グルカミン；L−グルタミン；N−メチル−ピ
ペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；N−ベンジル−フェネチルアミン；
（トリヒドロキシ−メチル）アミノエタン；及び同様のものを包含することがで
きる。例えば、“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66:1, 1-19 (1977
) を参照のこと。
【０１０９】 従って、塩基性窒素含有基は、次の剤により四級化され得る：低級アルキルハ
ロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨ
ウ化物；ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジ
アミルスルフェート；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル
及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；及びアラルキルハロゲン化物、例
えばベンジル及びフェネチル臭化物。
【０１１０】 塩基性PARGインヒビターの酸付加塩は、適切な酸又は塩基を含む、水性又は水
性アルコール溶液又は他の適切な溶媒にPARGインヒビターの遊離塩基を溶解し、
そして前記溶液を蒸発することによって、塩を単離することにより調製され得る
。他方では、PARGインヒビターの遊離塩基は、酸と反応せしめられ、そしてその
上に酸根を有するPARGインヒビターと塩基とを反応せしめ、ここでは、反応は有
機溶媒において行われ、この場合、塩は直接的に分離するか、又は溶液を濃縮す
ることにより得られる。
【０１１１】 “医薬的に許容できるプロドラッグ”とは、その薬理学的効果を示す前、生物
変換を受ける本発明のPARGインヒビターの誘導体を言及する。プロドラッグは、
改良された化学的安定性、改良された患者の許容性及びコンプリアンス、改良さ
れた生物利用性、作用の延長された持続期間、改良された器官選択性、改良され
た配合性（例えば、高められた水溶性）、及び/又は低められた副作用（例えば
、毒性）を有する目的物と共に配合される。
【０１１２】 プロドラッグは、当業界において知られている方法、例えばBurger’s Medici
nal Chemistry and Drug Chemistry, 5th ed., Vol. 1, pp.172-178, 949-982 (
1995) により記載されるそれらの方法を用いて、本発明のPARGインヒビターから
容易に調製され得る。例えば、本発明のPARGインヒビターは、複数のヒドロキシ
又はカルボキシ基をエステルに転換することによって、プロドラッグに変換され
得る。
【０１１３】 身体中への侵入の後、ほとんどの薬剤は、それらの物理的性質及び生物学的効
果を変えることができる化学的反応のための基質である。通常、PARGインヒビタ
ーの極性に影響を及ぼすそれらの代謝転換は、薬剤が身体に分布され、そして身
体から排泄される手段を変更する。例えば、抗代謝物種類の抗癌薬剤は、それら
が癌細胞に輸送された後、それらの活性形に転換されるべきである。 薬剤はいくつかの種類の代謝変換を受けるので、薬剤代謝において役割を演じ
る生化学的反応は、多く且つ多様である。薬剤代謝の主要部位は肝臓であるが、
但し他の組織もまた関係する。
【０１１４】 多くのそれらの変換の特徴は、極性薬剤は時々、低い極性生成物を生成するが
、代謝生成物又は“代謝物”は、親薬剤よりも極性であることである。膜を容易
に通過する、高い脂質/水の分配係数を有する物質はまた、腎細管細胞を通して
尿細管から血漿中に容易に拡散する。従って、そのような物質は、身体において
、低い腎クリアランス及び長い持続性を有する傾向がある。薬剤がより極性の化
合物、すなわち低い分配係数を有する化合物に代謝される場合、その細管再吸収
が非常に低められるであろう。さらに、近位腎細管における及び実質肝細胞にお
けるアニオン及びカチオンについての特定の分泌機構が、高い極性の物質に対し
て作用する。
【０１１５】 特定の例として、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリドは
両者とも軽い鎮痛及び解熱剤であるが、しかし身体内で、今日広く使用される、
より極性で且つより効果的な代謝物、p−ヒドロキシアセトアニリド（アセトア
ミノフェン）に変換される。一定の容量のアセトアニリドが個人に与えられる場
合、連続的な代謝物は連続的に血漿においてピークに達し、そして崩壊する。最
初の時間で、アセトアニリドは末梢血漿成分である。第２の時間で、アセトアニ
リドレベルが低下するにつれて、代謝物アセトアミンフェン濃度がピークに達す
る。最終的に、数時間後、重要結晶成分は、不活性であり、そして身体から排泄
され得る追加の代謝物である。従って、１又は複数の代謝物の血漿濃度、及び薬
剤身体が、薬理学的に重要である。
【０１１６】 薬剤代謝に関与する反応はしばしば、下記表IIに示されるように、２つのグル
ープに分類され、相I反応は、官能化反応であり、そして一般的に、（１）新規
官能基を変更し、そして創造する酸化及び還元反応、及び（２）マスクされた官
能基を開放するために、エステル及びアミドを分解する加水分解反応から成る。
それらの変化は通常、高められた極性の方に存在する。 相II反応は、薬剤又はしばしば、その薬剤の代謝物が内因性基質、例えば酢酸
又は硫酸に結合される接合反応である。
【０１１７】 表II相I反応（官能化反応） ： （１）肝臓ミクロソームP450システムを通しての酸化： 脂肪族酸化 芳香族ヒドロキシル化 N−脱アルキル化 O−脱アルキル化 S−脱アルキル化 エポキシ化 酸化脱アミノ化 スルホキシド形成 脱硫黄化 N−酸化及びN−ヒドロキシル化 脱ハロゲン化
【０１１８】 （２）非ミクロソーム機構を通しての酸化： アルコール及びアルデヒド酸化 プリン酸化 酸化脱アミノ化（モノアミンオキシダーゼ及びジアミンオキシダーゼ） （３）還元： アゾ及びニトロ還元 （４）加水分解： エステル及びアミド加水分解 ペプチド結合加水分解 エポキシド水和化
【０１１９】相II反応（結合反応） ： （１）グルクロン化 （２）アセチル化 （３）メルカプツール酸形成 （４）スルフェート接合 （５）N−、O−及びS−メチル化 （６）トランス−硫黄化
【０１２０】 PARGインヒビターが１又は複数の不斉中心を有する場合、立体異性体の混合物
（ラセミ又は非セラミ）として、又は個々のR−及びS−立体異性体として生成さ
れ得る。個々の立体異性体は、光学的活性の出発材料を用いることによって、合
成の適切な段階での中間体のラセミ又は非ラセミ混合物を分解することによって
、又は所望するPARGインヒビター化合物を分解することによって得られる。用語
“異性体”とは、同じ数及び種類の原子を有し、そして従って、同じ分子量を有
するが、しかし原子の配置又は形状に関して異なる化合物を言及する。
【０１２１】 “立体異性体”とは、空間的に、原子の配置において異なる異性体である。“
鏡像異性体”とは、お互い重ねられ得ない鏡像である１対の立体異性体である。
“ジアステレオマー”とは、お互い鏡像ではない立体性体である。“ラセミ混合
物”とは、等しいか、又はおおまかに等しい個々の鏡像異性体の一部を含む混合
物を意味する。“非ラセミ混合物”とは、等しくない、又は実質的に等しくない
個々の鏡像異性体又は立体異性体の一部を含む混合物である。
【０１２２】化合物の合成 ： 本発明の医薬生成物及び方法への使用のために適切なPARGインヒビターは、知
られている出発材料から、既知の方法により合成され得、それ自体市販されてい
るか、又は文献における対応する化合物を調製するために使用される方法により
調製され得る。 本発明の化合物はまた、下記に示される一般的合成路を用いて、有機化学の標
準技法により容易に調製され得る。前駆体化合物は、当業界に知られている方法
により調製され得る。次のスキームは、本発明の好ましい態様において有用な適
切なPARGインヒビターの調製の例示と見なされ、そして本発明を制限するもので
はない。
【０１２３】
【実施例】例１ ：１．１−O−ベンジル−D−グルコピラノース（化合物１）の合成 ： D−グルコース（15.0g）を、ベンジルアルコール（100ml）に添加し、そして
そのようにして得られた懸濁液を0℃に冷却した。次に、塩化水素ガスを、30分
間、前記懸濁液中に吹き込んだ。その得られる溶液を室温で２日間撹拌した後、
エーテル（500ml）を添加し、そして上清液をデカントした。この工程を３回反
復した。このようにして得られた油状物質を、ジカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶媒、クロロホルム：メタノール＝8/1, 5/1）にゆだね、化合
物１（11.7g, 52％）を得た。
【０１２４】２．２，４，５−トリベンジルオキシ安息香酸（化合物２）の合成 ： 窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（50ml）、没食子酸（10g）、無水炭酸
カリウム（44g）及び塩化ベンジル（27ml）を混合することによって得られる溶
液を、酢酸エチル（１L）により希釈した。次に、その混合物を、140℃で一晩混
合した。酢酸エチル層を水及び飽和塩溶液により洗浄し、そして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥せしめた。溶媒を減圧下で蒸留した後、粗生成物を得た。エタノール
（200ml）及び1.6Nの水酸ナトリウム水溶液（50ml）を、前記粗生成物に添加し
、そしてその混合物を、加熱下で２時間、還流した。反応の後、約50％のエタノ
ールを蒸留した。得られる沈殿物を0℃に冷却し、そして0.5Nの塩酸によりpHを
２に調節した。沈着された固形物を濾過し、そして乾燥せしめ、化合物２（15.6
g, 64％）を得た。
【０１２５】３．１−０−ベンジル−２，３，４，６−テトラキス−（３，４，５−トリベン ジルオキシベンゾイル）−D−グルコピラノース（化合物３）の合成 ： 化合物２（7.0g）、塩化チオニル（40ml）及びジメチルホルムアミド（1ml）
を、氷冷却下で混合した。得られる溶液を加熱下で一晩還流した後、過剰の塩化
チオニルを、通常の圧力及び減圧下で蒸留し、化合物２の酸塩化物を調製した。
窒素雰囲気下で、化合物１（0.83g）を、ピリジン（10ml）に添加し、そしてそ
の混合物を撹拌した。その溶液に、ピリジン（30ml）中、化合物２（7.0gの化合
物２が使用される場合に得られる粗生成物）の酸塩化物の溶液を滴下した。その
混合物を、室温で一晩撹拌し、そして酢酸エチル（0.6L）により希釈した。
【０１２６】 このようにして得られた懸濁液を濾過した。酢酸エチル層を、水、0.05Nの塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩溶液により洗浄し、そして次に、
硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。溶媒を減圧下で蒸留した後、粗生成物を得
た。このようにして得られた組成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝1/4, 1/3, 1/2）にゆだね、化合物
３（2.85g, 49％）を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ：4.2-4.8 (m, 3H), 4.8-5.1 (m, 24H), 5.1-5.7(m, 3H),
6.1-6.3 (m, 1H), 及び7.1-7.6 (m, 72H)。 IR (KBr, Cm-1)：1.718及び1.580。
【０１２７】４．２，３，４，６−テトラキス−O−ガロイル−グルコピラノース（化合物４
）の合成 ： 化合物３（2.85g）、酢酸エチル/メタノール（3/1, 150ml）及びパラジウム−
ブラック（3.0g）を混合した後、水素置換を開始せしめた。反応混合物を室温で
約し１時間、撹拌した後、パラジウム−ブラックを除去した。得られる濾液を濃
縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：ヘキサ
ン：テトラヒドロフラン：メタノール＝60/30/10, 50/37.5/12.5, 40/45/15）に
ゆだね、化合物４（0.94g, 86％）を得た。
【０１２８】 1H-NMR (DMSO-d6) δ：4.3-4.5 (m, 2H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.3-5.5(m, 2H),
5.8-6.2 (m, 1H, H1), 6.7-7.1 (m, 8H), 及び9.19 (brs, 12H); 13C-NMR (DMSO-d6)δ: 62.0, 66.2, 67.0, 68.4, 69.4, 89.5, 104.2, 108.8,
116.2, 116.3, 116.5, 116.6, 119.1, 138.6, 138.7, 139.0, 142.8, 143.0, 1
45.3, 145.5, 145.6, 164.5, 164.7, 165.0, 165.2及び165.5(α及びβの混合物
)。
【０１２９】例２ ：１，２，３，４，５−O−ペンタ−O−ガロイル−β−D−グルコピラノース（化
合物５）の合成 ： タンニン酸（25g）、メタノール（200ml）及び0.1Mの酢酸−酢酸ナトリウム（
pH6.0, 200ml）を混合し、そして反応を、時折撹拌しながら、37℃で７日間、サ
ーモスタットにおいて進行せしめた。反応の後、溶液を濃縮し、体積を約50％に
低め、そして得られる濃縮された溶液を酢酸エチルにより抽出した。得られる抽
出を、水及び飽和塩溶液により洗浄し、そして次に、硫酸マグネシウム上で乾燥
せしめた。溶媒を蒸留した後、粗生成物（約20g）を得た。その得られる粗生成
物（10g）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：ヘキ
サン：テトラヒドロフラン：メタノール＝6/3/1, 50/37.5/12.5, 4/4.5/1.5）に
ゆだね、化合物５（1.39g）を得た。
【０１３０】 1H-NMR (DMSO-d6) δ：4.3 (brs), 4.5-4.6(m), 5.94 (d, d, J=9.7), 6.35(d
, =8.3Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.85(s, 2H), 6.92(s, 2H), 6.9
8(s, 2H), 実測9.19 (brs, 15H); IR (KBr, Cm-1)：3,359, 1,700, 及び1,610; 13C-NMR (DMSO-d6)δ:61.3, 67.6, 70.5, 71.9, 72.2, 91.7, 108.8, 117.4,
118.0, 118.1, 118.9, 138.6, 138.8, 139.0, 139.5, 145.3, 145.3, 145.4, 14
5.6, 163.9, 164.4, 164.6, 164.8, 及び165.4。
【０１３１】例３〜５ ： 次の３種の化合物を、例１に従って合成した。例３ ：１，２，３，４，６−ペンタ−O−（3.5−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモ イル）−D−グルコピラノース ： 1H-NMR (CDCl3/D2O) δ：3.78-4.01 (m, 30H),4.27-6.90 (m, 7H), 6.13-6.55
(m, 5H), 6.60-6.90 (m, 10H), 及び7.46-7.80 (m, 5H); IR (KBr, Cm-1)：2,950, 2,850, 1,720, 1,630, 1,500, 1,510, 1,460, 1,280
,及び1,220。
【０１３２】例４ ：１，２，３，４，６−ペンタ−O−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−D −グルコピラノース ： 1H-NMR (CDCl3) δ：3. 8-4.1 (m, 45H),4.3-4.9 (m, 3H), 5.57(dd, 0.4H),
5.7-5.9(m, 1.6H), 5.9-6.2(m, 0.6H), 6.2-6.4(m, 1H), 6.81(d, 0.4H), 及び7
.1-7.5 (m, 10H); IR (KBr, Cm-1)：1,720, 1,580, 1,330, 1,210及び1,125 mp:85-90℃。
【０１３３】例５ ：１，２，３，４，６−ペンタ−O−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）
−D−グルコース ： 1H-NMR (CDCl3) δ：3. 60-4.05 (m, 45H),4.30-6.97 (m, 7H), 6.19-6.55(m,
5H),及び6.60-6.97 (10H); IR (KBr, Cm-1)：2,930, 1,720, 1,630, 1,580, 1,500, 1,270, 1,240及び1,1
30。
【０１３４】例６ ：松かさからの加水分解できるタンニンの調製 ： 松かさを、煮沸することによって温水により抽出、そして煮沸時間は、松かさ
の量及び/又は水の量により変化するが、しかし通常、２時間×３回である。松
かさを温水により抽出した後、それらを半分まで乾燥せしめ、そしてエタノール
に浸し、そして室温で一晩、放置した。エタノールにより松かさを抽出した後、
松かさを半分に乾燥せしめ、そして得られる加水分解できるタンニン又はリグニ
ングリコシドを、アセトンに含浸することにより抽出し、そして室温で一晩放置
し、ランプにより乾燥せしめ、そして６時間（又は一晩）撹拌しながら、１Nの
水酸ナトリウム溶液に抽出する。
【０１３５】 酢酸をこの抽出された溶液に添加し、そしてpHを5.0に戻す。沈殿物を、高速
遠心分離操作により除去する。等量のエタノールを、前記抽出された溶液に添加
し、そして冷室において一晩放置する。沈殿物を、高速遠心分離操作により除去
し、そして上清液を水により透析する。透析された溶液を凍結乾燥し、そして粉
末を得る。その凍結乾燥された粉末を、セファロースCL−４B（移動層は0.1NのN
aOHである）により精製する。活性画分を集め、そして水により透析し、そして
凍結乾燥し、そして粉末を得る。この凍結乾燥された粉末を10％エタノールに溶
解し、そしてさらに、Toyopearl HW-40F (移動層は10％エタノールである)によ
り精製する。活性画分を集め、水により透析し、そして凍結乾燥し、そして粉末
を得る。
【０１３６】試験例１ ：ポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼに対する阻害効果 ： アッセイのための緩衝液（0.01％のウシ血清アルブミン、10mMのメルカプトエ
タノール、50mMのリン酸カリウム、pH7.0）に、3H−（ADP−リボース）ｎ＝15を
添加し、そしてその27plに、さらに、試験されるべき物質、及びヒト胎盤から調
製された核誘導体ポリ（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼ溶液を添加し、合
計30plにし、これを37℃で１時間インキュベートした。
【０１３７】 後に、その反応溶液を、DE81フィルター紙に吸収し、そしてフィルター紙を水
、エタノール及びアセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ、そして反応しなか
った基質3H（ADP−リボース）を液体シンチレーションカウンターにより測定し
、そしてこの酵素に対する試験物質の阻害作用を研究した。結果は表１に示され
、これはすべての試験された物質がポリ−（ADP−リボース）グリコヒドロラー
ゼを、用量依存的に阻害したことを示す。
【０１３８】 表１：ポリ−（ADP−リボース）グリコヒドロラーゼに対するタンニングリコシ
ドの阻害活性： タンニンの濃度 PARGの活性（％） 0 100 0.3 86 1.0 24 3.0 4 中でも、上記合成路を用いての本発明の他の変動及び修飾は、当業者に明らか
であろう。
【０１３９】 図１は、ネズミマクロファージ様腫瘍から誘導されたP388D1細胞（ATCC＃CCL
−46）が、10％ウマ血清、2mMのL−グルタミンを含むダルベッコ変性イーグル培
地（DMEM）において維持されたことを示す。細胞毒性アッセイを、96−ウェルプ
レートにおいて設定した。個々のウェルにおいては、190μlの細胞を、２×109/
mlの密度で接種した。用量応答性実験を行った。種々の濃度のPARGインヒビター
を細胞に添加した。典型的な実験は、0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 10
0, 200μlの最終濃度の用量から成った。
【０１４０】 個々のデータ点を、四重反復測定から平均した。15分のインキュベーションの
後、新しく調製された過酸化水素５μlを細胞に添加し、2mMの最終濃度にした。
化合物を有さない１組のウェルを、バックグラウンド決定のために、過酸化水素
に暴露しなかった。細胞を37℃のインキュベーターに４時間、戻した。インキュ
ベーションの最後で、25μlの上清液を細胞培地からサンプリングし、死亡細胞
から開放される乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のレベルを決定した。
【０１４１】 本発明者は、Sigma Co. からのLDHアッセイを使用し、そしてその製造業者の
実験方法に従った。LDH活性を、340nMでのNADH吸収度の低下速度をモニターする
ことにより決定した。バックグラウンドLDH活性を控除した。薬剤処理を有さな
いグループを用いて、過酸化水素処理による合計の細胞死を計算した。PARGイン
ヒビターの保護効果を、生存細胞の％として表した。
【０１４２】 図２は、細胞毒性用量応答曲線から決定されたEC50を示す。EC50を決定するた
めには、細胞死の50％低下を達成するために必要とされる化合物の濃度は、用量
応答曲線から誘導された。％PARG活性の値は、細胞毒性アッセイにおける２mMの
過酸化水素の最終濃度のために細胞死の％低下に等しい。すべての方法は、図１
に記載される通りである。
【０１４３】 図３は、ポリ（ADP−リボシル）アチオン及び細胞エネルギー代謝に対するそ
の関係、及び本明細書に記載される種々の用途、疾病及び障害の維持のためのPA
RP/PARGサイクルの単純化された表示を示す。その図解は、PARG阻害が本明細書
に記載される種々の用途、例えば本明細書に示される種々の疾病及び障害の処理
又は予防のためにいかに有用であるかについての２種の一般的な機構を示す。本
発明はまた、本明細書に記載される有用な方法のための本明細書に記載されない
PARGインヒビター、例えばPAR代謝に関係ない疾病又は障害の機構に対して作用
するPARGインヒビターに関する作用の他の態様を企画する。略語は次の通りであ
る：NAD、ニコチンアミドアデノシンジヌクレオチド；NAM、ニコチンアミド；AT
P、アデノシン三リン酸；ROS、反応性酸素種；NOS、酸化窒素シンターゼ。
【０１４４】医薬組成物 ： 本発明のもう1つの態様は、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤、及び
医薬的有効量のPARGインヒビター又は医薬的に許容できるその塩、水和物、エス
テル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体を含んで成る医薬組成
物に向けられる。
【０１４５】 PARGインヒビターは、腸又は非経口投与のために適切な賦形剤又はキャリヤー
と共に、又はそれとの混合物として、その有効量を含んで成る医薬製剤の製造に
おいて有用である。それ自体、経口投与のために適切な本発明の製剤は、別々の
単位、例えばそれぞれ予定された量の活性生物を含む、カプセル、カシェ剤、錠
剤、トローチ又はロゼンジの形で；粉末又は顆粒の形で；水性液体又は非水性液
体における溶液又は懸濁液の形で；又は水中油型エマルジョン又は油中水型エマ
ルジョンの形で存在することができる。活性生物はまた、ボーラス、舐剤又はペ
ーストの形でも存在できる。
【０１４６】 組成物は通常、単位投与形、例えば錠剤、カプセル、水性懸濁液又は溶液に配
合されるであろう。そのような製剤は典型的には、固体、半固体又は液体キャリ
ヤーを包含する。典型的なキャリヤーは、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアガム、リン酸カルシウ
ム、鉱油、ココア、バター、カカオ油、アルギネート、トラガカント、ゼラチン
、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及び同様のものを包含する。
【０１４７】 特に好ましい製剤は、（ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ス
クロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、乾燥されたコーンスター
チ、及びグリシン；及び/又は（ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン
酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩、及びポリエチレングルコールと共に、
活性成分を含んで成る錠剤及びゼラチンカプセルを包含する。
【０１４８】 錠剤はまた、結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、スターチペース
ト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース及びポリビニルピロリジン；キャリヤー、例えばラクトース及びコー
ンスターチ；砕解剤、例えばスターチ、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩
、及び発泡性混合物；及び/又は吸収剤、着色剤、風味剤及び甘味剤を含むこと
ができる。
【０１４９】 本発明の組成物は、減菌され得、そして/又はアジュバント、例えば保存剤、
安定剤、膨潤剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝液を
含むことができる。さらに、組成物はまた他の治療的に価値ある物質も含むこと
ができる。水性懸濁液は、活性成分と組み合わされる乳化剤及び懸濁液を含むこ
とができる。すべての経口投与形はさらに、甘味剤及び/又は風味剤及び/又は着
色剤を含むことができる。
【０１５０】 それらの組成物は、それぞれ、従来の混合、顆粒化又は被覆方法に従って調製
され、そして約0.1〜75％の活性成分、好ましくは約１〜50％の活性成分を含む
。錠剤は、任意には１又は複数のアクセサリー成分と共に活性成分を圧縮し、又
は成形することによって製造され得る。圧縮された錠剤は、任意には、結合剤、
滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と共に混合される、さらさらした形
、例えば粉末又は顆粒形での活性成分を、適切な機械により圧縮することによっ
て調製され得る。成形された錠剤は、粉末化された活性成分、及び不活性液体希
釈剤により保湿された適切なキャリヤーの混合物を、適切な機械により成形する
ことによって製造され得る。
【０１５１】 非経口投与される場合、組成物は通常、医薬的に許容できるキャリヤーを含む
単位用量の無菌注射可能形（水素等張液、懸濁液又はエマルジョン）で存在する
であろう。そのようなキャリヤーは好ましくは、非毒性で、非経口的に許容でき
、そして非治療希釈剤又は溶媒を含む。そのようなキャリヤーの例は、水；水溶
液、例えば塩溶液（等張塩化ナトリウム溶液）、リンガー液、デキストロース溶
液及びハンクス溶液；及び非水性キャリヤー、例えば１，３−ブタンジオール、
固定油（例えば、トウモロコシ、綿種子、ピーナッツ、ゴマ油、及び合成モノ−
又はジ−グリセリド）、オレイン酸エチル及びイソプロピルミリステートを包含
する。
【０１５２】 油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当業界において
は知られている技法に従って配合され得る。許容できる溶媒又は懸濁媒体の中で
は、無菌固定油が存在する。このためには、いずれかの無刺激固定油が使用され
得る。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体、例えばオリーブ油
及びヒマシ油が、特にそれらのポリオキシエチル化された形で、注射用調製物に
おいて有用である。それらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又
は分散剤を含むことができる。
【０１５３】 無菌塩溶液は好ましくはキャリヤーであり、そして化合物は時々、すべての予
測できる必要な溶液として製造されるよう十分に水溶性である。キャリヤーは、
少量の添加剤、例えば溶解性、等張性及び化学的安定性を高める物質、例えば酸
化防止剤、緩衝材及び保存剤を含むことができる。
【０１５４】 直腸投与される場合、組成物は通常、単位投与量形、例えば坐剤又はカシェ剤
に配合されるであろう。それらの組成物は、化合物を開放するために直腸におい
て溶融するよう、室温で固体であるが、しかし直腸温度で液体である適切な非刺
激性賦形剤と共に化合物を混合することによって調製され得る。通常の賦形剤は
、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコール又は他の脂肪エマルジョン又
は懸濁液を包含する。 さらに、化合物は、特に処理のために取り組まれる状態が、局部適用により容
易に接近できる領域又は器官、例えば眼の神経学的障害、皮膚又は下部腸管を包
含する場合、局部的に投与され得る。
【０１５５】 眼への局部適用又は眼への使用のためには、化合物は、等張のpH−調節された
無菌塩溶液中、微小化された懸濁液として、又は好ましくは、等張のpH−調節さ
れた無菌塩溶液として、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを伴って又は
それを伴わないで配合され得る。他方では、化合物は、軟膏、例えばワセリン中
に配合され得る。
【０１５６】 皮膚への局部適用のためには、化合物は、例えば１又は複数の次のものの混合
物に懸濁されているか又は溶解されている化合物を含む適切な軟膏中に配合され
得る：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ及び水。他方では、化
合物は、例えば１又は複数の次のものの混合物に懸濁されているか又は溶解され
ている活性化合物を含む適切なローション又はクリーム中に配合さえ得る：鉱油
、ソルビタンモノステアレート、ポルソルベート60、エチルエステル蝋、セテア
リールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。
【０１５７】 下部腸管への局部適用は、直腸坐剤配合物（上記を参照のこと）又は適切な浣
腸配合物でもたらされ得る。 鼻腔又は頬投与のために適切配合物（例えば、自己推進粉末分散配合物）は、
約0.1％〜約５％（w/w）の活性成分、又は例えば約１％（w/w）の活性成分を含
んで成る。さらに、いくつかの配合物は、舌下トローチ又はロゼンジ中に配合さ
れ得る。
【０１５８】 配合物は、便利には、単位投与形で存在することができ、そして医薬業界にお
いてよく知られている方法のいずれかにより調製され得る。すべての方法は、１
又は複数のアクセサリー成分を構成するキャリヤーと活性成分とを会合する段階
を包含する。一般的に、配合物は、液体キャリヤー又は細かく分割された固定キ
ャリヤー、又は両者と活性成分とを均等且つ密に会合せしめ、そして次に、必要
なら、生成物を所望する配合物に形状化することによって調製される。
【０１５９】 好ましい態様においては、キャリヤーは、適切な時間開放性特徴及び開放運動
学を有する。固体生物分解性ポリマー又は生物分解性ポリマーの混合物である。
次に、本発明の組成物は、時おりの再投与の必要性を伴わないで、長期間にわた
って、本発明の効果的濃度を付与するために適切な固体移植物に成形され得る。
本発明の組成物は、当業者に知られているいずれかの適切な態様で、生物分解ポ
リマー又はポリマー混合物に組み込まれ得、そして生物分解ポリマーと共に均質
マトリックスを形成することができ、又はポリマー内にある手段で封入され得、
又は固体移植物に成形され得る。
【０１６０】 １つの態様においては、生物分解ポリマー又はポリマー混合物は、例えば注入
により、流動性液体として投与され得るが、しかし注入部位の周囲の局在化され
た領域内に医薬組織物を維持するために十分粘性のまま存続する本発明の医薬組
成物を含む軟質“貯蔵体”を形成するために使用される。そのようにして形成さ
れた貯蔵所の分解時間は、選択されポリマー及びその分子量に依存して、数日か
ら数年まで変化することができる。
【０１６１】 注射可能形でポリマー組成物を使用することによって、切開を行う必要性が排
除され得る。いずれにせよ、柔軟な又は流動性の供給“貯蔵体”は、周囲の組織
への最小の外傷を伴って、身体内で支配する空間の形状に調節するであろう。本
発明の医薬組成物は、治療的に効果的である量で使用され、そしてその使用され
る量は、所望する開放プロフィール、感作効果のために必要とされる医薬組成物
の濃度、及び医薬組成物が処理のために開放されるべきである時間の長さに依存
することができる。
【０１６２】 本発明のPARGインヒビターは好ましくは、単一の又は分割された用量の化合物
を含むカプセル又は錠剤として、又は単一の又は分割された用量での非経口投与
のための無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして投与される。 好ましい態様においては、本発明のPARGインヒビターは、凍結乾燥された形で
調製され得る。この場合、１〜100mgのPARGインヒビターが、キャリヤー及び緩
衝液、例えばマンニトール及びリン酸ナトリウムと共に、個々のバイアルにおい
て凍結乾燥され得る。次に、組成物は、投与の前、静菌水によりバイアルにおい
て再構成され得る。
【０１６３】 本発明の化合物は、治療的に効果的である量で組成物において使用される。PA
RGインヒビターの有効量は、使用され得る特定化合物に依存するが、約１％〜約
65％のそれらの化合物の量が、液体又は固体キャリヤー供給システムに容易に組
み込まれて来た。
【０１６４】遊離基誘発された細胞エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、又は低め るための組成物又は方法 ： 好ましくは、本発明によれば、治療的有効量の上記化合物及び組成物が、遊離
基誘発された細胞エネルギー消耗、細胞損傷又は細胞死を阻害し、又は低めるた
めに動物に投与される。本発明のもう１つの態様においては、PARGインヒビター
を用いての本発明の医薬組成物及び方法は、NMDA神経毒性又はグルタメート神経
毒性により介在され得るか又は介在され得ないニューロン活性をもたらす。
【０１６５】 そのようなニューロン活性は、損傷されたニューロンの刺激、ニューロン再生
の促進、神経変性の予防及び神経学的損傷の処理から成ることができる。従って
、本発明はさらに、本発明の有効量の医薬組成物を、神経組織損傷、特に哺乳類
における大脳虚血症及び再灌流損傷又は神経変性疾病に起因する損傷を処理する
ための動物投与することを含んで成る、動物におけるニューロン活性をもたらす
方法に関する。
【０１６６】 用語“神経組織”とは、神経系、例えばニューロン、神経支持細胞、グリア、
Schwann細胞、それらの構造内に含まれ、そしてそれらを供給する脈管構造、中
枢神経系、脳、脳幹、脊髄、中枢神経系と末梢神経系との連結、末梢神経系及び
関連する構造（但し、これらだけには限定されない）を製造する種々の成分を言
及する。 用語“虚血及び再灌流損傷及び神経変性疾病に起因する神経損傷”とは、神経
毒素、例えば血管発作に見られるようなもの、全体的な及び焦点虚血症、及び網
膜虚血症を包含する。
【０１６７】 用語“虚血症”とは、動脈血液の流入の妨害による局在化された組織貧血を言
及する。全体的な虚血症は、全体の脳への血流が一定の時間、停止する場合に生
じる。全体的な虚血症は、心臓停止に起因する。焦点虚血症は、脳の一部がその
正常な血液供給を奪われる場合に生じる。焦点虚血症は、大脳血管、外傷性の頭
損傷、水腫又は脳腫瘍の血栓塞性閉塞に起因することができる。一時的である場
合でさえ、全体的及び焦点虚血症は、広いニューロン損傷を引き起こすことがで
きる。
【０１６８】 神経組織損傷は、虚血症の開始に続いて、数時間又は数日間、生じるが、いく
らかの永久的神経組織損傷が、脳への血流の停止に続いて、始めの数分で進行す
る。この損傷の多くは、グルタメート毒性、及び組織再灌流の二次結果、例えば
損傷された内皮による血管作用性生成物の開放、及び損傷された組織による細胞
毒性生成物、例えば遊離基及びリューコトリエンの開放に寄与されて来た。虚血
症はまた、心筋梗塞、及び冠状動脈がアテローム硬化症、血栓又は痙攣の結果と
して妨げられている他の心血管障害における心臓においても生じ得る。
【０１６９】 用語“神経変性疾病”とは、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチン
トン病を包含する。 用語“神経性障害”とは、神経組織へのいずれかの損傷及びそれに起因するい
ずれかの損害又は死を言及する。神経性障害の原因は、代謝性、毒性、神経毒性
、医原性、熱又は化学的であり得、そして虚血症、低酸素症、大脳血管事故、外
傷、手術、血圧、塊状物効果（mass effect）、 出血、放射線、血管痙攣、神経
変性疾患、感染、パーキンソン症、筋萎縮側索硬化症（ALS）、有髄化/脱髄化工
程、癲癇、認識障害、グルタメート異常性及びそれらの二次効果を包含するが、
但しそれらだでには限定されない。
【０１７０】 本発明を用いての方法により処理できる神経学的障害の例は、三叉神経痛；舌
咽神経痛；ベル麻痺；重症筋無力症；筋ジストロフィー；筋萎縮側索硬化症；進
行性菌ジストロフィー；進行性遺伝性筋萎縮症；ヘルニア様、断裂された又は脱
出性無脊椎性椎間板症候群；頚部脊椎症；神経叢障害；胸部出口破壊症候群：末
梢神経障害、例えば鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィリン又はギャン−バレー症
候群により引き起こされるそれらの障害；アルツハイマー病；ハンチントン病及
びパーキンソン病を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１７１】 本発明の方法は次のものから成る群から選択された神経学的障害を処理するた
めに特に有用である：物理的傷害又は疾病状態により引き起こされる抹消神経障
害；頭の外傷、例えば外傷性脳傷害；脊髄に対する物理的損傷；脳損傷に関連す
る発作、例えば低酸素症及び脳損傷に関連する血管発作、焦点大脳虚血症、全体
的な大脳虚血症及び大脳再灌流傷害；脱髄疾病、例えば多発性硬化症；及び神経
変性に関連する神経学的障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン症、ハン
チントン病、及び筋萎縮側索硬化症（ALS）。
【０１７２】 用語“神経保護性”とは、神経性障害を低め、阻止し、又は緩和し、そして神
経性障害を有した神経組織を保護し、蘇生し、又は回復する効果を言及する。 用語“神経変性の予防”とは、神経変性疾病を有するものとして診断された患
者、又は神経変性疾病を進行する危険性を有する患者における神経変性を予防す
る能力を包含する。その用語はまた、神経変性疾病をすでに有するか又はその徴
候を有する患者における神経変性をさらに予防することも包含する。
【０１７３】 用語“処理する”とは、（ｉ）疾病、傷害及び/又は病状の素因を有するが、
しかしそれを有するものとしてまだ診断されていない動物に依存する疾病、傷害
又は病状を予防し；（ii）前記疾病、傷害又は病状を阻害し、すなわちその進行
を止め；そして（iii）前記疾病、傷害又は病状を軽減し、すなわち前記疾病、
障害又は病状の後退を引き起こすことを言及する。
【０１７４】他のPARG−関連障害の処理 ： 本発明の化合物、組成物及び方法はまた、有効量の本発明の医薬組成物を動物
に投与することによって、動物における心血管障害を処理するためにも使用され
得る。 本明細書において使用される場合、用語“心血管障害”とは、虚血症を引き起
こすか又は心臓の再灌流により引き起こされ得るそれらの障害を言及する。例と
しては次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：冠状動脈疾病
、狭心症、心筋梗塞、心臓停止により引き起こされる心血管組織損傷、心臓バイ
パスにより引き起こされる心血管組織損傷、心臓性ショック、及び当業者に知ら
れているか、又は心臓又は心血管への組織損傷の不全、特にPARP活性化に関連す
る組織損傷を包含する関連する状態。
【０１７５】 例えば、本発明の方法は、心臓組織損傷、特に哺乳類における心臓虚血症に起
因するか又は灌流損傷により引き起こされる損傷を処理するために有用であると
思われる。本発明の方法は、次のものから成る群から選択された心血管障害を処
理するために特に有用である：冠状動脈疾病、例えばアテローム硬化症；狭心症
；心筋梗塞；心筋虚血症及び心臓停止；心臓パイパス；及び心臓性ショック。本
発明の方法は、本発明の方法は、上記心血管の急性形を処理することにおいて特
に有用である。
【０１７６】 さらに、本発明の方法は、壊死又はアポプトシスによる細胞損傷又は死に起因
する組織損傷を処理するために；虚血症及び再灌流損傷に起因する神経組織損傷
；神経学的損傷及び神経変性疾病により引き起こされる神経組織損傷を処理する
ために；血管性発作を予防し又は処理するために；心血管障害を処理し又は予防
するために；他の状態及び/又は障害、例えば年齢関連黄斑変性、免疫老化疾患
、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、骨格筋の変性疾患、例えば反復性老化、
糖尿病、頭の外傷、免疫老化、炎症性腸疾患（例えば、大腸炎及びCroh’s 病）
、筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポロースス、痛み（例えば神経障
害痛み）、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック（例えば内毒素性ショック）、
及び皮膚老化を処理するために；細胞の寿命及び増殖能力を延長するために；老
化細胞の遺伝子発現を変更するために；又は腫瘍細胞を放射線感受性にするため
に使用され得る。
【０１７７】 用語“処理する”とは、（ｉ）疾病、傷害及び/又は病状の素因を有するが、
しかしそれを有するものとしてまだ診断されていない動物に依存する疾病、傷害
又は病状を予防し；（ii）前記疾病、傷害又は病状を阻害し、すなわちその進行
を止め；そして（iii）前記疾病、傷害又は病状を軽減し、すなわち前記疾病、
障害又は病状の後退を引き起こすことを言及する。
【０１７８】投与 ： 医学的使用のためには、治療効果を達成するためにPARGインヒビターの必要と
される量は、投与される特定の化合物、投与の経路、処理下での哺乳類、及び特
定の障害又は関連する疾病に従って変化するであろう。本明細書に記載されるよ
うないずれかの状態を有するか、又はたぶん有する哺乳類のためのPARGインヒビ
ターの適切な全身性用量は、典型的には、約0.1〜約100mgの塩基/kg体重、好ま
しくは約１〜約10mg/kg体重の範囲で存在する。当業者は、所望する予防又は治
療処理のために効果的な化合物の量を容易に決定でき、そして処方できることが
理解される。
【０１７９】 そのような処置においては、医者又は獣医は、静脈内ボーラス、続いて、適切
な場合、静脈内灌流及び反復された投与を用いることができる。本発明の方法に
おいては、化合物は例えば、経口、非経口、吸入噴霧、局部的、直腸内、鼻腔内
、頬内、舌下、膣内、心室内、又は従来の非毒性の医薬的に許容できるキャリヤ
ー、アジュバント及びビークルを含む用量配合物における移植された溜めを通し
て投与され得る。
【０１８０】 非経口は次の投与の側を包含するが、但しそれらだけには限定されない：静脈
内、皮下、筋肉内、脊髄、骨内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、又は頭側内注
射及び注入方法、例えば硬膜下ポンプ。侵襲製技法、好ましくは損傷されたニュ
ーロン組織への直接的な投与が好ましい。PARGインヒビターは単独で投与される
ことが可能であるが、医薬配合物の一部としてそれを供給することが好ましい。 中枢神経系標的物として治療的に効果的であるためには、本発明の方法に使用
される化合物は、抹消投与される場合、血液−脳バリヤーを用意に浸透すべきで
ある。しかしながら、血液−脳バリヤーを侵入できない化合物は、心室内経路に
より効果的に投与され得る。
【０１８１】 本発明の方法に使用される化合物は、１回の用量、複数回に分けた用量、又は
連続的注入により投与され得る。化合物は小さく、容易に分散でき、且つ比較的
安定しているので、それらは連続的な注入に十分に適切である。ポンプ手段、特
に皮下又は硬膜下ポンプ手段が、連続注入のために好ましい。
【０１８２】 本発明の方法のためには、用量の時期及び順序を調節するいずれかの効果的な
投与レジメが使用され得る。化合物の用量は好ましくは、効果的量の活性化合物
を含んで成る医薬的用量単位を包含する。効果的量とは、PARP活性を阻害し、そ
して/又は１又は複数回の医薬用量単位の投与を通してそれらから所望する有益
な効果を誘導することができるのに十分な量を意味する。特に好ましい態様にお
いては、用量は、血管発作又は他の神経変性疾病の効果を予防し、又は低めるの
に十分である。
【０１８３】 脊椎動物宿主のための典型的な毎日の投与量は、約0.001mg/kg〜約50mg/kgの
量を包含する。典型的には、約0.1mg〜約10,000mgの活性成分化合物の容量レベ
ルが、上記病状の処理において有用であり、そして好ましいレベルは約0.1mg〜
約1，000mgである。いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の
要因、例えば使用される特定化合物の活性；年齢、体重、一般的な健康、性別患
者の食事；投与の時間；排泄速度；他の薬剤と本発明の化合物とのいずれかの組
み合わせ；処理される特定疾病の重症度；及び投与の形及び経路に依存して変化
するであろう。典型的には、インビトロ用量−効果の結果は、患者への投与のた
めの正しい用量に対して有用なガイドを提供する。動物モデルにおける研究はま
た有用であり得る。正しい用量レベルを決定するための考慮は、当業者において
良く知られている。
【０１８４】 神経性傷害（特に急性虚血性発作及び混乱し又は頭の外傷により引き起こされ
る全身性虚血症）の処理方法においては、本発明の化合物は、１又は複数の他の
治療剤、好ましくは発作の危険性を低めることができる剤（例えば、アスピリン
）、及びより好ましくは、二次虚節性現象の危険性を低めることができる剤（例
えば、チクロピジン）と共に同時投与され得る。
【０１８５】 化合物及び組成物は、１又は複数の治療剤と共に、（ｉ）単一の配合物におい
て一緒に、又は（ii）それらのそれぞれの活性剤の最適開放速度のために企画さ
れた個々の配合物において別々に、同時投与され得る。個々の配合物は、約0.01
〜約99.99重量％、好ましくは約3.5〜約60重量％の本発明の化合物、及び１又は
複数の賦形剤、例えば湿潤剤、乳化剤及びpH緩衝剤を含むことができる。本発明
の方法に使用される化合物が１又は複数の他の治療剤と組合して投与される場合
、それらの剤についての特定の用量レベルは、考慮、例えば本発明の組成物及び
方法について上記に同定されるそれらの考慮に依存するであろう。
【０１８６】 本発明の方法に関しては、化合物の供給の時期及び順序を調節するいずれかの
投与レジメが使用され、そして処理を行うために、必要な場合、反復され得る。
そのようなレジメは、追加の治療剤による前処理及び/又は同時投与を包含する
ことができる。
【０１８７】 神経性傷害からの神経組織の保護を最大にするためには、本発明の化合物はで
きるだけ早く、影響を与えられる細胞に投与されるべきである。神経性傷害が関
与する情況下で、化合物は好都合には、予測される神経性傷害の前、投与される
。神経性傷害の高められた見込みのそのような情況は、手術、例えば頸動脈内膜
切除、心臓、血管、大動脈、矯正手術；血管内工程、例えば動脈カテーテル法（
頚動脈、脊髄、大動脈、心臓、腎臓、脊髄、Adamkiewicz）；塞栓剤の注入；血
止のためへのコイル又はバルーンの使用；脳外傷の処理のためへの血管分布の中
断；及び素因を有する医学的状態、例えばしだいに強くなる一時的虚血性攻撃、
塞栓及び続発性発作を包含する。
【０１８８】 発作又は虚血症のための前処理が不可能か又は実施できない場合、本発明の化
合物は、その現象の間又は後、できるだけ早く、影響される細胞と接触せしめる
ことが重要である。しかしながら、発作間の時間で、診断及び処理工程は、さら
なる損傷及び死から細胞を保護するために、最少にされるべきである。従って、
急性多発性血管発作を有するものとして診断された患者に関する投与の特に好都
合な態様は、硬膜下ポンプの移植により脳の梗塞領域に直接的に本発明の化合物
を供給することである。昏睡性の場合でさえ、患者は、この処理を受けなかった
患者よりもよりすばやく回復することが予測される。さらに、いずれかの意識状
態の患者においては、いずれかの残留する神経学的徴候及び発作の再発が低めら
れることが予測される。
【０１８９】 PARP活性に関連すると思われる他の急性傷害、例えば糖尿病、関節炎及びCroh
n’s病を有するものとして診断された患者に関しては、本発明の化合物はまた、
１回の用量で又は分割された用量で、できるだけ早く投与されるべきである。 患者の表す徴候及び本発明の化合物の初期投与の応答の程度に依存して、患者
はさらに、次の経路の1つにより、本発明の同じか又は異なった化合物の追加の
用量を受けることができる：非経口的、例えば注射又は静脈内投与により；経口
的、例えばカプセル又は錠剤により；化合物を含む生物適合性、生物分解性ポリ
マーマトリックス供給システムの移植により；又は硬膜下ポンプの挿入による梗
塞領域又は中枢系への直接的な投与による。前記処理は、障害を一部又は完全に
緩和し、そして障害の少数のさらなる発生がほとんど発生しないことが予測され
る。
【０１９０】 患者が本発明のPARGインヒビターの利用の前、急性障害を有するものとして診
断される場合、患者の状態は、急性障害により悪化し、そしてPARGインヒビター
が利用できる時間まで、慢性障害に成ることができる。患者が慢性障害のための
PARGインヒビターを含む医薬組成物を受ける場合でさえ、患者の状態は安定し、
そしてPARGインヒビターを受けることの結果として実際的に改良することが又予
測される。
【０１９１】 PARGインヒビターはまた、腫瘍細胞を放射腺感受性にするためにも使用され得
る。用語“放射線増感剤”とは、本明細書に使用される場合、電磁気放射線に対
して放射線増感されるべき細胞の感受性を高めるために及び/又は電磁気放射線
により処理できる疾病の処理を促進するために治療的有効量で動物に投与される
分子、好ましくは低分子量分子として定義される。電磁気放射線による処理でき
る疾病は、新生疾病、良性及び悪性腫瘍及び癌性細胞を包含する。
【０１９２】 本明細書に列挙されない他の疾病の電磁気放射線処理がまた、本発明により企
画される。用語“電磁気放射線”及び“放射線”とは、本明細書において使用さ
れる場合、10-20〜100mの波長を有する放射線を包含するが、但しそれらだけに
は限定されない。本発明の好ましい態様は、次の電磁気放射線を用いる：γ−線
（10-20〜10-11m）、X−線（10-11〜10-1m）、紫外線（10〜400nm）、可視光（4
00〜700nm）、赤外線（700nm〜1.0mm）及びマイクロ波（１mm〜30cm）。
【０１９３】 放射線増感剤は、電磁気放射線の毒性効果に対する癌性細胞の感受性を高める
ことが知られている。次の放射線増感剤の作用の態様についてのいくつかの機構
が文献に提案されている：低酸素性細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミ
ダゾール化合物及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、低酸素性組織の再
酸素化を促進し、そして/又は損傷性酸素基の生成を触媒し；非低酸素性細胞放
射線増感剤（例えば、水素化されたピリミジン）は、DNA塩基の類似体であり得
、そして癌細胞のDNA中に選択的組み込み、そしてそれにより、DNA分子の放射線
誘発された分解を促進し、そして/又は正常なDNA修復機構を妨げ、そして種々の
他の作用の可能性ある機構が疾病の処理における放射線増感剤について仮定され
た。
【０１９４】 多くの癌処理プロトコールは現在、X−線の電磁気放射線により活性化された
放射線増感剤を用いる。X−線活性化された放射線増感剤の例は、次のものを包
含するが、但しそれらだけには限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾー
ル、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾー
ル、マイトマイシンC、RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, ニコチンアミド、５
−ブロモデオキシウリジン（BUdR）、５−ヨードデオキシウリジン（IUdR）、ブ
ロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（FudR）、ヒドロキシウレア
、シスプラチン及び前記のものの治療的有効な類似体及び誘導体。
【０１９５】 癌の光学的治療（PDT）は、感作剤の放射線活性化因子として可視光を使用す
る。光力学的放射線増感剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには
限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォートフリン、ベンゾポルフィリ
ン誘導体、NPe6, 錫エチオポルフィリンSnET2、フェオボルビデ−a, バクテリオ
クロロフィラ−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン及
び前記のものの治療的有効な類似体及び誘導体。
【０１９６】 放射線増感剤は、次の治療的に有効量の１又は複数の他の化合物と共に投与さ
れ得る：標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への
治療剤、栄養物及び/又は酸素の流れを調節する化合物；追加の放射線を伴って
又は伴わないで腫瘍に対して作用する化学療法剤；又は癌又は他の疾病を処理す
るための他の治療的有効な化合物。放射線増感剤と共に使用され得る追加の治療
剤の例は、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、5’−アミノ−5’−デオキシ
チミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、Fl
uosol−DA）、２，３−DPG、BW12C、カルシウムチャネルブロッカー、ペントキ
シフィリン、抗脈管形成化合物、ヒドララジン及びＬ−BSOを包含するが、但し
、それらだけには限定されない。
【０１９７】 放射線増感剤と共に使用され得る化学療法剤の例は、次のものを包含するが、
但しそれらだけには限定されない：アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボ
プラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、イ
ンテルフェロン（α、β、γ）、インターロイキン−２、イリノテカン、パクリ
タキセル、トポテカン、及びそれらの治療的有効の類似体及び誘導体。
【０１９８】 実施例例 ： 次の例は、関連する発明の好ましい態様の例示であって、本発明を限定するも
のではない。すべてのポリマー分子量は、平均分子量である。すべての％は、特
にことわらない限り、調製された最終供給システム又は配合物の重量％に基づか
れており、そしてすべての合計は、100重量％に等しい。
【０１９９】例１−ラットにおける焦点大脳虚血症に対する神経保護効果についてのアッセイ ： 焦点大脳虚血症実験を、４％ハロタンにより麻酔された雄のWistarラット（25
0〜300gの体重）を用いて行う。麻酔は、手術の最後まで、1.0〜1.5％のハロタ
ンにより維持される。動物を暖かな環境下に置き、手術の間、身体の温度低下を
回避する。
【０２００】 前方の中線頚部切開を行う。右側の通常の頸動脈（CCA）を暴露し、そして迷
走神経から単離した。絹縫合糸を配置し、そして心臓に接近してCCAの回りを縫
合する。次に外部頸動脈（ECA）を暴露し、そして絹縫合糸により連結する。穿
刺をCCAにおいて行い、そして小さなカテーテル（PE10, Ulrich & Co., St-Gall
en, Switzerland）を、内部頸動脈（ICA）の内腔に軽く挿入する。翼突口蓋動脈
を閉塞しない。カテーテルを絹縫合糸により正しい場所に結びつける。
【０２０１】 次に、４−Oのナイロン縫合糸（Braun Medical, Crissier, Switzerland）を
カテーテル内腔中に挿入し、そして先端が前方大脳動脈をブロックするまで押し
込む。ICA中に挿入されるカテーテルの長さは、ECAの起点から約19mmである。縫
合は、心臓によるカテーテルの閉塞によりこの位置に維持される。1cmのカテー
テル及びナイロン縫合糸を突出したまま残し、その結果、縫合糸は取り除かれ、
再灌流を可能にする。次に、皮膚切開を、傷用クリップにより閉じる。
【０２０２】 動物を、麻酔からの回復の間、暖かな環境において維持する。２時間後、動物
を再び麻酔し、クリップを取り除き、そして傷口を再び開く。カテーテルを切断
し、そして縫合糸を引き出す。次に、カテーテルを心臓により再び閉塞し、そし
て傷用クリップを傷口上に配置する。動物は、食物及び水への自由な接近により
24時間、生存する。次に、ラットをCO2により殺し、そして断頭する。
【０２０３】 脳をすぐに取り出し、ドライアイスにより凍結し、そして-80℃で貯蔵する。
次に、脳を0.02mmの厚さの切片に、-19℃で低温切断し、追加の実験のために20
の切片ごとに1つを選択する。選択された切片を、Nissl方法に従って、クレシル
バイオレットにより染色する。個々の染色された切片を光顕微鏡下で試験し、そ
して領域の梗塞部分を、形態学的変化を有する細胞の存在に従って決定する。 種々の容量のPARGインヒビターを、このモデルにおいて試験する。化合物を、
一回の用量で又は一連の複数回の用量で、虚血症の開始の前又は後で、異なった
時間で、i.p. 又はi.v. 投与する。本発明の方法に従って投与されたPARGインヒ
ビターは、約20〜80％の範囲で、虚血症からの保護を付与することが見出される
。
【０２０４】例２−ラットにおける心臓虚血症/再灌流損傷に対する効果 ： それぞれ約300〜350gの体重の雌のSprague-Dawleyラットを、150mg/kgの用量
で、腹腔内ケタミンにより麻酔する。ラットを気管内インキュベートし、そして
Harrard 囓歯動物ベンチレーターを用いて、酸素富化された室内空気により換気
する。ポリエチレンカテーテルを頸動脈中に挿入し、そして大腿静脈を、それぞ
れ、動脈血圧モニターリング及び流体投与のために使用する。動脈pCO2を、人工
呼吸器速度を調節することによって、35〜45mmHg間に維持する。
【０２０５】 ラット胸部を、中央胸骨切開により開放し、心膜を切開し、そして心臓をラテ
ックス膜テントにより隔離する。血液力学的データを、手術の最後に続いて、少
なくとも１秒〜１分の安定化期間の後、基線で得る。LAD（左側前方下行性）冠
動脈を、40分間、連結し、そして次に120分間、再灌流する。120分の再灌流の後
、LAD動脈を再閉塞し、そして0.1mlのボーラスのモナストラルブルー染料を左側
心房中に注入し、虚血症危険領域を決定する。
【０２０６】 次に、心臓を塩化カリウムにより停止し、そして５個の２〜３mmの厚さの横断
スライスに切断する。個々のスライスを、計量し、そして塩化トリメチルテトラ
ゾリウムの１％溶液においてインキュベートし、危険領域内に位置する梗塞生成
された心臓を可視化する。梗塞サイズを、個々の左心室スライスについての値を
合計することによって計算し、そして左心室の危険領域率として表す。
【０２０７】 種々の容量のPARGインヒビターを、このモデルにおいて試験する。化合物を、
虚血症の開始の前又は後で、一回の用量又は一連の複数回の用量のいずれかで、
異なった時間で、i.p.又はi.v. 投与する。PARGインヒビターは、10〜40％の範
囲で、虚血症/再灌流損傷保護性を有することが見出された。従って、それらは
、インビトロで、ラット海馬ニューロンの虚血性誘導された変性に対して保護す
る。
【０２０８】例３−網膜虚血症保護 ： 急性網膜虚血症を有するものとして診断された患者に、PARGインヒビターを、
一回の用量又は一連の分割された用量として、中断的又は連続的な静脈内投与に
より、すぐに非経口投与する。この初期処理の後、及び患者が表す神経学的徴候
に依存して、患者は任意には、もう1つの非経口の用量の形で、同じか又は異な
ったPARGインヒビターを受けることができる。神経組織損傷の有意な予防が結果
として起こり、そして患者の神経学的徴候が化合物の投与により相当に低下し、
発作後の少数の残留神経学的効果を残すことが、本発明者により予測される。さ
らに、網膜虚血症の再発が予防され、又は低められることが予測される。
【０２０９】例４−網膜虚血症の処理 ： 患者は、急性網膜虚血症を有するものとして診断された。すぐに、医者又は看
護婦はPARGインヒビターを、一回の用量として、又は一連の分割された用量とし
て、非経口投与する。患者はまた、PARGインヒビターを含んで成る生物適合性の
、生物分解性ポリマーマトリックス供給システムの移植を通して、又は脳の梗塞
部分に直接的に化合物を投与するために挿入される硬膜下ポンプを通して、同じ
か又は異なったPARGインヒビターを、中断又は連続投与により受ける。患者は、
本発明の化合物が投与されない場合よりも、よりすばやく昏睡からさめることが
予測される。この処理によりまた、患者の残留神経学的徴候の重症度を低めるこ
とも予測される。さらに、網膜虚血症の再発を低めることが予測される。
【０２１０】例５−血管発作保護 ： 急性血管発作を有するものとして診断された患者に、PARGインヒビターを、一
回の用量又は一連の分割された用量として、中断的又は連続的な静脈内投与によ
り、すぐに非経口投与する。この初期処理の後、及び患者が表す神経学的徴候に
依存して、患者は任意には、もう1つの非経口の用量の形で、同じ又は異なった
本発明の化合物を受けることができる。神経組織損傷の有意な予防が結果として
起こり、そして患者の神経学的徴候が化合物の投与により相当に低下し、発作後
の少数の残留神経学的効果を残すことが、本発明者により予測される。さらに、
血管発作の再発が予防され、又は低められることが予測される。
【０２１１】例６−血管発作の処理 患者は、急性多発性血管発作を有するものとして診断され、そして昏睡状態で
ある。すぐに、医者又は看護婦はPARGインヒビターを、一回の用量として、又は
一連の分割された用量として、非経口投与する。患者の昏睡状態のために、患者
はまた、PARGインヒビターを含んで成る生物適合性の、生物分解性ポリマーマト
リックス供給システムの移植を通して、又は脳の梗塞部分に直接的に化合物を投
与するために挿入される硬膜下ポンプを通して、同じか又は異なったPARGインヒ
ビターを、中断又は連続投与により受ける。患者は、本発明の化合物が投与され
ない場合よりも、よりすばやく昏睡からさめることが予測される。この処理によ
りまた、患者の残留神経学的徴候の重症度を低めることも予測される。さらに、
網膜虚血症の再発を低めることが予測される。
【０２１２】例７−心臓再灌流損傷の保護 ： 患者は、生命脅威の心筋症を有するものとして診断され、そして心臓移植を必
要とする。ドナー心臓が見つかるまで、患者を、体外酸素付加モニターリング（
ECMO）上で維持する。 次に、ドナー心臓を捜し当て、そして患者は移植手術を受け、その間、患者は
心−肺ポンプ上に置かれる。患者は、患者の新しい心臓に心−肺ポンプからの患
者の循環を送る前、特定の時間内、心臓内PARGインヒビターを受け、従って、新
しい心臓が、外部心−肺ポンプに関係なく、鼓動し始めるにつれて、心臓再灌流
損傷を妨げる。
【０２１３】例８−敗血性ショックアッセイ ： 18〜20gの体重の10匹の雄C57/BLマウスのグループに、60, 20, 6及び2mg/kgの
用量で、PARGインヒビターを、毎日、腹腔内（IP）注射により、それらの連続し
た日の間、投与する。個々の動物を、最初に、リポ多糖（E.コリからのLPS, 20m
g/動物IVのLD100）及びガラクトサミン（20mg/動物IV）により攻撃する。適切な
ビークルにおける試験化合物の第１の用量は、攻撃の後30分で与えられ、そして
第２及び第３の用量は、それぞれ第２日及び第３日として、24時間後に与えられ
、そして生存する動物のみが、第２又は第３用量の試験化合物を受ける。死亡率
を、３日の試験期間の攻撃の後、12時間ごとに記録した。PARGインヒビターは、
敗血性ショックからの死亡率に対する保護性を提供する。
【０２１４】例９−インビトロ放射線増感 ： ヒト前立腺癌細胞系、すなわちPC−3sを、６のウェル皿にプレートし、そして
10％FCSにより補充されたRPMI1540において単層培養で増殖する。細胞を、5％CO 2 及び95％の空気において37℃で維持する。細胞を、１つの致死量以下での照射
の前、３種の異なったPARGインヒビターの用量応答（0.1mM〜0.1μM）に暴露す
る。
【０２１５】 すべての処理グループに関しては、６個のウェルプレートを、0.5mm Cu/1mmに
よりSeifert 250kV/15mA照射機において室温で照射する。細胞生存性を、0.4％
トリパンブルーの排除により試験する。色素排除を、顕微鏡により視覚的に評価
し、そして生存細胞数を、生存細胞数から細胞の数を引き算し、そして細胞の合
計数により割り算することによって計算する。細胞増殖速度を、照射後の3H−チ
ミジン組み込みの量により計算する。PARGインヒビターは、細胞の放射線増感性
を示す。
【０２１６】例１０−インビボ放射性増感 ： 癌を処理するために放射線療法を受ける前、患者は、PARGインヒビターを含む
、有効量の医薬組成物を投与される。医薬組成物の量は、放射線増感剤として作
用し、そして放射線療法に対しており感受性に腫瘍をする。
【０２１７】例１１−mRNA老化細胞における変更された遺伝子発現の測定 ： 集団倍加（PDL）94でのヒト線維芽細胞BJ細胞を、規則的な増殖培地にプレー
トし、そして次に、低血清培地に変え、Linskens など., Nucleic Acids Res. 2
3: 16: 3244-3251 (1995) に記載される生理学的条件を表す。0.5％の仔ウシ血
清により補充されたDMEM/199の培地を使用する。細胞を、本明細書に開示される
ようなPARGインヒビターにより13日間、毎日処理する。対照細胞を、PARGインヒ
ビターを投与するために使用される溶媒により及びそれを伴わないで処理する。
処理されなかった古い対照及び若い対照細胞を比較のために試験する。
【０２１８】 RNAを、PCT公開番号第96/13610号に記載される技法に従って、処理された及び
対照細胞から調製し、そしてノザンブロットを行う。老化関連遺伝子に対して特
異的なブローブを分析し、そして処理し、そして対照細胞を比較する。結果の分
析においては、遺伝子発現の最低レベルを、比較のための基礎を提供するために
１で、任意に設定する。皮膚における年齢関連変化に特に対応する３種の遺伝子
は、コラーゲン、コラゲナーゼ及びエラスチンである（West, Arch. Derm. 130:
87-95 (1994)）。
【０２１９】 PARGインヒビターにより処理された細胞のエラスチン発現は、対照細胞に比較
して、有意に発現される。エラスチン発現は、老化細胞に比較して若い細胞にお
いて有意に高く、そして従ってPARGインヒビターによる処理は、老化細胞におけ
るエラスチン発現レベルの、より若い細胞に見出されるそれらのレベルに類似す
るレベルへの変化を引き起こす。同様に、有益な効果が、PARGインヒビターによ
る処理によりコラゲナーゼ及びコラーゲン発現に見出される。
【０２２０】例１２−老化細胞における変更された発現タンパク質の測定 ： PDL95〜100での約150のBJ細胞を、15cmの皿にプレートし、そして増殖する。
増殖培地は、10％仔ウシ血清により補充されたDMEM/199である。細胞を、PARGイ
ンヒビター（100μg/1mlの培地）により24時間、毎日処理する。細胞をリン酸緩
衝溶液（PBS）により洗浄し、４％パラホルムアルデヒドにより５分間、浸透せ
しめ、次に、PBSにより洗浄し、そして次に100％冷メタノールにより10分間、処
理する。メタノールを除去し、そして細胞をPBSにより洗浄し、そして次に、10
％血清により処理し、非特異的な抗体結合を阻止する。
【０２２１】 約1mlの適切な市販の抗体溶液（1:500の希釈度、Vector）を、前記細胞に添加
し、そしてその混合物を１時間インキュベートした。細胞をすすぎ、そしてPBS
により３度洗浄する。第２抗体、すなわちビオチン標識を有するヤギ抗−マウス
IgG（1ml）を、アルカリホスファターゼに結合されたストレプタビジンを含む溶
液1ml及びNBT試薬（Vector）1mlと共に添加する。
【０２２２】 細胞を洗浄し、そして遺伝子発現の変化を比色的に示す。PARGインヒビターに
より処理された老化細胞における４種の老化−特異的遺伝子（すなわちコラーゲ
ンI、コラーゲンIII、コラゲナーゼ及びインターフェロン−γ）をモニターし、
そしてその結果は、他の３種の遺伝子の発現レベルの観察できる変化を伴わない
で、インターフェロン−γ発現の低下を示し、このことは、PARGインヒビターが
、老化−特異的遺伝子発現を変化できることを示す。
【０２２３】例１３−細胞の増殖能力及び寿命の延長及び増強 ： 細胞の増殖能力及び寿命を延長するための本発明の方法の有効性を示すために
、ヒト線維芽細胞系（集団倍加（PDL）23でのW138又はPDL71でのBJ細胞）を、融
解し、そしてT75フラスコ上に配置し、そして通常の培地（DMEM/M199＋10％仔ウ
シ血清）において約1週間、増殖し、この時点で、細胞は集密的であり、そして
従って、培養物は容易に細分割される。この再分割の時点で、培地を吸引し、そ
して細胞を、リン酸緩衝溶液（PBS）によりすすぎ、そして次に、トリプトシン
処理する。
【０２２４】 細胞をCoulterカウンターにより計数し、そして10％仔ウシ血清及び種々の量
（0.10μM及び1mM：DMEM/M199培地における100倍原液から）のPARGインヒビター
により補充されたDMEM/199培地を含む６−ウェル組織培養プレート1cm2当たり10 9 個の細胞の密度でプレーとする。この工程を、細胞が分裂を停止するように見
えるまで、７日ごとに反復する。未処理（対照）の細胞は、老化に達し、そして
培養において約40日後、分裂を停止する。10μMの３−ABによる細胞の処理は、
細胞の寿命を長くするように見える100μMの３−ABによる処理、及び細胞の寿命
及び増殖能力を劇的に高める１mMの３−ABによる処理に比較して、ほとんどか又
はまったく効果を有さないように思える。1mMの３−ABにより処理された細胞は
まだ、培養での60日後、分裂するであろう。
【０２２５】例１４−ラットにおける慢性狭窄損傷（CCI）に対する式Iの神経保護効果 ： 300〜350gの体重の成長した雄のSprague−Dawleyラットを、50mg/kgのナトリ
ウムペントバルビタールを腹腔内注射することにより麻酔をかける。神経連結を
、ラットの坐骨神経の片側を暴露し、そして５〜７mmの長さの神経セグメントを
切開し、そして1.0〜1.5mmで４本のゆるい結紮糸により閉じ、続いて鞘内カテー
テルを移植し、そしてゲンタマイシンスルフェートをフラッシュされたポリエチ
レン（PE−10）管を、大槽での切開を通してクモ膜下空間中に挿入することによ
って行う。カテーテルの毛端を、腰膨大まで軽く通し、そして吻の端を、頭蓋に
包埋されたスクリューに歯用セメントにより固定し、そして皮膚損傷を傷用クリ
ップにより閉じる。
【０２２６】 放射熱に対する熱痛覚過敏を、前足を引っ込める（paw-withdrawal）試験を用
いて評価する。このラットを、ラットの後足の足底表面下に直接的に置かれる投
射バルブからの放射熱源と共に3mmの厚さのガラスプレート上のプラスチックシ
リンダーに置く。前足を引っ込めることの潜伏時間は、ラットの後足の引っ込め
に対する放射刺激の開始から経過した時間として定義される。 機械的な痛覚過敏を、多くの小さな正方形の穴を有する多孔金属シートから製
造された底を有するかごにラットを配置することによって評価する。前足を引っ
込める時間を、かごの底を通して挿入される安全ピンの先端により、ラットの後
足の中間足底を突き刺した後に記録する。
【０２２７】 機械的異痛症を、前の試験に類似するかごにラットを入れ、そしてラットの後
足の中間の足底に0.07〜76gの範囲の上昇する曲げる力で、von Frey フィラメン
トを適用することによって評価する。Von Frey フィラメントは、皮膚に対して
垂直に適用され、そしてそれが曲がるまで、ゆっくり押し上げられる。応答の限
界力は、５つの適用から少なくとも1つの明白な前足を引っ込めることを引き起
こすための一連の最初のフィラメントとして定義される。
【０２２８】 黒ずんだニューロンが、仮に手術されたラットに比較して、片側の座骨神経連
結の後、８日でのラットの脊髄背角内に、特に板I−IIにおいて両側に観察され
る。式Iの異なった化合物の種々の容量がこのモデルにおいて試験され、そして
それは、式Iの化合物がCCIラットにおいて、黒ずんだニューロンの発生率及び神
経障害性痛みの挙動性を低めることを示す。
【０２２９】例１５ ： 患者は、PARGインヒビターの投与を必要とする障害を有するものとして診断さ
れている。次に、この患者に、PARGインヒビターを、１回の又は分割された用量
の前記インヒビターを含むカプセル又は錠剤の形で、例１〜10に示されるように
して投与することができる。この初期処理の後、患者は任意には、同じか又は異
なったPARGインヒビターを、カプセル又は錠剤により、直接的な注射、硬膜下ポ
ンプ又は生物合成のポリマーマトリックス供給システムの移植により投与され得
る。前記処理は、障害を一部又は完全に緩和し、そして障害のさらなる発生が進
行しないことが予測される。
【０２３０】例１６ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は物理的な外傷により
引き起こされる抹消神経障害を有するものとして診断されている。例１７ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は疾病状態により引き
起こされる抹消神経障害を有するものとして診断されている。
【０２３１】例１８ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者はGuillain-Barre症候
群を有するものとして診断されている。例１９ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は外傷性脳損傷を有す
るものとして診断されている。
【０２３２】例２０ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は脊髄への物理的な損
傷を有するものとして診断されている。例２１ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は脳損傷に関係する発
作を有するものとして診断されている。
【０２３３】例２２ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は焦点虚結症を有する
ものとして診断されている。例２３ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は全体虚結症を有する
ものとして診断されている。
【０２３４】例２４ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は再灌流を有するもの
として診断されている。例２５ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は脱髄疾患を有するも
のとして診断されている。
【０２３５】例２６ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は多発性硬化症を有す
るものとして診断されている。例２７ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は神経変性に関係する
神経学的障害を有するものとして診断されている。
【０２３６】例２８ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者はアルツハイマー病を
有するものとして診断されている。例２９ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者はパーキンソン病を有
するものとして診断されている。
【０２３７】例３０ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は筋萎縮性側索硬化症
を有するものとして診断されている。例３１ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は心血管疾病を有する
ものとして診断されている。
【０２３８】例３２ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は狭心症を有するもの
として診断されている。例３３ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者は心筋梗塞を有するも
のとして診断されている。例３４ ： 例１５に記載されるような処理であって、ここでは患者はPARG活性化に関連す
る心血管組織損傷を有するものとして診断されている。
【０２３９】例３５−PARG酵素アッセイ ： PARG阻害の能力を、PARG酵素アッセイにより決定した。個々の化合物に関して
は、種々の用量を、PARG反応を阻害するために使用した。用量応答曲線を生成し
、反応の50％阻害率を達成するために必要とされるIC50値（μMでの濃度）を決
定した。
【０２４０】 酸素阻害における用語“阻害”とは、可逆的酵素阻害、例えば競争、不拮抗及
び非拮抗阻害を言及する。これは、基本的なミカエリス−メンテン速度等式によ
り分析され得る、酵素の反応運動学に対するインヒビターの効果により実験的に
区別され得る。競争阻害は、インヒビターが、それが活性部位で結合のために通
常の基質と競争するような手段で遊離酵素と結合できる場合に生じる。競争イン
ヒビターは、酵素−基質複合体に類似する酵素−インヒビター複合体［EI］を形
成するために、酵素と可逆的に反応する：
【０２４１】 E＋I＝EI ミカエリス−メンテン式に従って、本発明者は、酵素−インヒビター複合体の
解離定数として、インヒビター定数Kiを定義することができる：Ki＝［E］［I］
/［EI］。
【０２４２】 従って、上記に従えば、及び本明細書において使用されるように、Kiは実質的
に、分子とその受容体との間の、又は本発明に関しては、本発明の化合物と阻害
されるべき酵素との間の親和性の測定である。IC50は、標的酵素の50％阻害を引
き起こすために必要とされる化合物の濃度又は量を定義する場合に使用される関
連用語であることが注目されるべきである。 完全なアッセイは、１）基質としての32P−ラベルされた放射性PARGの調製、
２）組換えPARGの精製、３）PARG反応物と共に化合物のインキュベーション、４
）薄層クロマトグラフィー（TL）による生成物ADP−リボースの分離、及び５）
シンチレーションカウンティングによるADP−リボースの放射能の定量化から成
った。
【０２４３】 １） 32P−ポリ（ADP−リボース）調製： 0.1mlの反応物を調製した。それは、20mMのトリスHCl（pH8.0）、10mMのMgCl2 、５μg/mlの活性化されたDNA (Sigma), 1μMの放射性NAD（ニコチンアミドアデ
ニン［アデニレート−32P］ジヌクレオチド［32P］NAD（Amersham）、100Ci/mモ
ルの比活性を有する）から成った。20μg/mlのPARGインヒビターを最後に添加し
、反応を開始した。反応を十分に混合し、そして25℃で30分間インキュベートし
た。反応を、90mMのEDTAの添加により停止した。
【０２４４】 反応の最後で、32P−ポリ（ADP−リボース）ポリマーを、サイジングカラムに
より［32P］NADから分離した。0.1mlの反応混合物を、pH7.5の１×緩衝液により
前もって平衡化された、５mlのSephdax−G25カラム（BAKERBOND, Spe. J.T. Bak
er）に直接的に負荷した。32P−ポリ（ADP−リボース）を、１×TE緩衝液により
溶出した。溶出液を250μlの画分に集めた。32P−ポリ（ADP−リボース）サンプ
ルは、シンチレーションカウンターにより決定されるように、初期ピークで存在
した。
【０２４５】 ２）組換えPARGの発現及び精製： アミノ酸378〜976からのヒトPARGのカルボキシ末端部分をコードするcDNAフラ
グメントを、鋳型としてのヒト胸腺cDNA（Clontech, Palo Alto, Calitornia）
及び5’−GGGAATTCATGAATGATTTAAATGCTAAA−3’及び5’−CCCTCAAGTCAGGTCCCTGT
CCTTTGCCC−3’の配列を有する１対のプライマーを用いて、ポリメラーゼ鎖反応
により増幅した。プライマーは、制限酵素部位EcoRI及びXhoIを含んだ。
【０２４６】 PCR増幅されたPARG DNAフラグメントを、EcoRI及びXhoIにより消化し、そして
次に、標準の分子生物学方法により、GEX−４T１プラスミド（Pharmacia）にお
ける同じ部位に連結し、pGEX−PARGを創造した。アミノ末端でグルタチオン−S
−トランスフェラーゼを有し、そしてカルボキシ末端でPARGと整合して融合され
る組換えタンパク質を発現するために、前記pGEX−PARGを用いて、E.コリ株BL21
を形質転換した。本発明者は、製造業者Pharmaciaによるグルタチオン−Sephade
x49ビーズを用いることによって組換えタンパク質の発現及び精製のための標準
の方法に従った。
【０２４７】 ３）PARG反応： 30μlの反応を調製した。それは、0.3ng (200,000cpm) の32P−ポリ（ADP−リ
ボース）、PARGインヒビター及び約0.1ng/mlのPARGを含んだ。IC50の決定のため
には、典型的な実験は、0.2, 2, 6, 20, 60 μMの最終濃度での化合物用量から
成った。個々の用量を二重反復して試験した。PARGインヒビターの原液を、100
％ DMSOにおいて調製した。その反応におけるDMSOの最終濃度は７％以下であっ
た。PARG酵素を最後に添加し、反応を開始した。反応は37℃10分間、行われ、そ
して次に、２μlの３％（w/v）ドデシル硫酸ナトリウムを添加することにより停
止された。
【０２４８】 ４）加水分解された32P−ADP−リボースのTLC分離： 完全に停止された反応混合物を、20cm×20cmのPEI−Fセルロース紙（Darmstad
t, Germany）に、個々のサンプル間で２cm離れて、底部から約3cmで、注意して
スポットした。PEI−F紙を、展開液が紙の前方に達するまで、１時間、0.3MのLi
CI/0.9Mの酢酸により前もって平衡化された、２cmの深さのTLCタンクにおいて展
開した。PEI−F紙を空気中で乾燥せしめ、そしてプラスチックラップにより被覆
し、そしてKodak X-OMATフィルムに３時間、露光した。
【０２４９】 ５）PARG活性の定量化： フィルムを現像し、そしてPEI−Fセルロース紙上のポリ（ADP−リボース）及
びADP−リボースの位置を決定するための鋳型として使用した。上方のスポット
は、ADP−リボース含み、そして下方のスポットはポリ（ADP−リボース）を含ん
だ。典型的には、10〜20％のポリ（ADP−リボース）を、ADP−リボースに加水分
解した。その対応するスポットを切断し、そして放射性活性をシンチレーション
により決定した。PARG活性は、ADP−リボースに転換されるポリ（ADP−リボース
）の％として表され、すなわち上部スポットの計数が上方及び下方スポットの組
み合わされた合計の計数により割り算された。典型的な用量応答曲線は、本発明
のPARGインヒビターを用いて、図１に示される。
【０２５０】例３６−過酸化水素細胞毒性アッセイ ： 過酸化水素細胞毒性モデルを用いて、細胞死を妨げるPARGインヒビターの効果
を評価した。ポリ（ADP−リボース）ターンオーバーは、Schraustatterなど., (
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4908-4912, 1986) によれば、P338D1細胞に
おいて過酸化水素処理により引き起こされる細胞死を仲介する機構であることが
示された。
【０２５１】 ネズミマクロファージ様腫瘍に由来するP388D1細胞（ATCC, #CCL-46）を、10
％ウマ血清、２mMのL−グルタミンを含むダルベッコ変性イーグル培地（DMEM）
において維持した。細胞毒性アッセイを、96−ウェルにおいて調製した。個々の
ウェルにおいては、190μlの細胞を、２×106/mlの密度で接種した。EC50、すな
わち細胞死の50％低下を達成するために必要とされる化合物の濃度を決定するた
めに、用量応答実験を行った。種々の濃度のPARGインヒビターを細胞に添加した
。典型的な実験は、0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30μMの最終濃度を有す
る用量から成った。
【０２５２】 個々のデータ点は、四重反復試験からの平均であった。15分間のインキュベー
ションの後、５μlの新しく調製された過酸化水素を細胞に添加し、２mMの最終
濃度にした。化合物を有さない１組のウェルは、バックグラウンドの決定のため
に過酸化水素に暴露されなかった。細胞を37℃のインキュベーターに4時間、戻
した。インキュベーションの最後で、25μlの上清液を細胞培地からサンプリン
グし、死亡細胞から開放される乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のレベルを決定し
た。
【０２５３】 Sigma Co. からのLDHアッセイを使用し、そしてその製造業者の実験方法に従
った。LDH活性を、340nMでのNADH吸光度の低下速度をモニターすることによって
決定した。バックグラウンドLDH活性を控除した。薬物処理されなかったグルー
プを用いて、過酸化水素処理による全体の細胞死を計算した。PARGインヒビター
の保護効果を、生存細胞の％として表した。EC50を、用量応答曲線から決定した
。例として、PARGインヒビターについての用量応答曲線は、図１に示される。 本発明は記載されて来たが、それらは多くの手段で変更され得ることは明らか
であろう。そのような変更は本発明の範囲内で行われ、そのようなすべての修飾
は請求の範囲内に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、過酸化水素細胞毒性に対する本発明の医薬組成物の保護効果を示すグ
ラフである。
【図２】 図２は、細胞毒性用量応答曲線から決定されるEC50を示す。
【図３】 図３は、ポリ（ADP−リボシル）アチオン及び細胞エネルギー代謝に対するそ
の関係、並びに本明細書に記載される種々の用途、疾病及び障害の維持について
のPARP/PARGサイクルの単離化された図示である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/10 9/10 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 27/02 27/02 31/04 31/04 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｈ 13/08 Ｃ０７Ｈ 13/08 15/04 15/04 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ツァン，チエ アメリカ合衆国，メリーランド 21224， ボルチモア，トリビュータリー ストリー ト 6611 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 DD03 HH02 HH04 JJ20 LL29 4C084 AA17 AA27 MA44 MA55 MA65 MA66 ZA011 ZA012 ZA211 ZA212 ZA331 ZA332 ZA361 ZA362 ZA451 ZA452 ZA511 ZA512 ZA661 ZA662 ZA811 ZA812 ZA891 ZA892 ZA941 ZA942 ZA961 ZA962 ZA971 ZA972 ZB011 ZB012 ZB211 ZB212 ZC351 ZC352 4C086 AA01 EA03 EA07 EA18 GA16 MA02 MA05 ZA01 ZA21 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB01 ZB21 ZC61 4C088 AB03 AC04 BA09 ZA01 ZA21 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB01 ZB21 ZC61

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリ（ADP−リボース）グルコヒドロラーゼ（PARG）インヒ
    ビター、又は医薬的に許容できるその塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロ
    ドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬的許容できるキャリヤーを含んで成
    る医薬組成物であって、前記PARGインヒビターが細胞の損傷又は死に起因する疾
    病又は状態の処理又は予防のために効果的である量で存在する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記細胞の損傷又は死が壊死、アポプトシス又はそれらの組
    み合わせによる請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 急性痛み、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、心血管障害
    、慢性痛み、変性疾患、糖尿病、細胞の寿命又は増殖能力に関連する疾病又は障
    害、細胞老化により誘発されるか又は悪化される疾病又は疾病状態、頭の外傷、
    免疫老化、炎症性腸疾患、虚血症、黄斑変性、筋ジストロフィー、虚血症及び再
    灌流損傷に起因する神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、ニューロン
    介在性組織損傷又は疾病、神経障害性痛み、神経性障害、変形性関節炎、オステ
    オポローシス、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック、皮膚老化
    及び血管発作から成る群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記PARGインヒビターが、グルコース誘導体；リグニングリ
    コシド；加水分解できるタンニン；アデノシド誘導体；アクリジン誘導体；チロ
    ロン類似体；ダウノマイシン；エリプチシン；及びプロフラビンから成る群から
    選択される請求項３記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記PARGインヒビターが、下記式I： 【化１】 ［式中、R1, R2, R3, R4, R5は独立して、水素原子又はXを表し、 Xは、ヒドロキシル基及びC1−C8アルコキシ基から成る群から選択された多く
    の基により個々に置換されたフェニルを有するカルボニルを表し、 但し、R1〜R5は同時に水素原子を表すことはない］で表される化合物である請
    求項３記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 Xが、ガロイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル
    、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシ
    ベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル、４−ヒドロキシ−３
    ，５−ジメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３，
    ４，５−トリヒドロキシベンジルカルボニル又は３，４，５−トリヒドロキシフ
    ェネチルカルボニルである請求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記式Iの化合物が、１，２，３，４，５−ペンタ−O−ガロ
    イル−ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−O−（３，５−ジ
    メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）−ｄ−グルコピラノース又は１，２，
    ３，４，６−ペンタ−O−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−ｄ−グ
    ルコピラノースである請求項６記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 前記PARGインヒビターが、加水分解できるタンニンである請
    求項３記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記加水分解できるタンニンが、ガロタンニン及びエラジタ
    ンニンから成る群から選択される請求項８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 前記PARGインヒビターが、リグニングリコシドである請求
    項３記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 前記リグニングリコシドが、次の性質： （ｉ）タンニン及び多糖が結合しており； （ii）分子量が500〜140,000であり； （iii）タンニン：多糖の結合比が、分子比として１：１〜20：１であり； （iv）多糖が60〜70％のウロン酸及び30〜40％の中性糖から構成される； を有する請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記リグニングリコシドが、次の構造： 【化２】 を含んで成る請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 前記PARGインヒビターが、下記式II： 【化３】 ［式中、R1は水素原子、下記式III： 【化４】 により表される基、又はXを表し、ここでXは下記式IV： 【化５】 で表される化合物であり；上記式中、Zは結合、C1〜C8アルキル又はC2〜C8アル
    ケニルであり；R7, R8, R9, R10及びR11は独立して、水素、ヒドロキシル又はC1 〜C8アルコキシから選択され、但しR7〜R11は同時に４又は５個の水素原子であ
    ることはなく、そしてR2, R3, R4, R5及びR6は独立して、水素原子又はXを表し
    、ここでXは上記と同じであり、但し、R1, R2, 及びR3は同時に水素原子を表す
    ことはなく、そしてさらに、R2, R3, R4, R5 及びR6は同時に水素原子を表すこ
    とはない］で表される化合物を含んで成る請求項３記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 Xが、ガロイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイ
    ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキ
    シベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル、４−ヒドロキシ−
    ３，５−ジメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３
    ，４，５−トリヒドロキシベンジルカルボニル又は３，４，５−トリヒドロキシ
    フェネチルカルボニルである請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 PARGインヒビター、又は医薬的に許容できるその塩、水和
    物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬的
    許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物であって、前記PARGインヒビター
    が遊離基により誘導された細胞エネルギー消耗を阻害し又は低めるために効果的
    である量で存在する医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 下記式I： 【化６】 ［式中、R1, R2, R3, R4 及びR5は独立して、水素原子又はAを表し、ここでAは
    、ヒドロキシル基及びC1−C8アルコキシ基から成る群から選択された多くの基に
    より置換されたフェニルを有するカルボニルを表し、但し、R1〜R5は同時に水素
    原子を表すことはない］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水
    和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬
    的許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物であって、前記式Iの化合物が
    、壊死又はアポプトシスによる細胞の損傷又は死に起因する組織損傷、ニューロ
    ン介在性組織損傷又は疾病、虚血症及び再灌流損傷に起因する神経組織損傷、神
    経学的損傷及び神経変性疾病、血管発作、心血管障害、黄斑変性、関節炎、アテ
    ローム硬化症、悪液質、骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、
    筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポローシス、神経障害性痛み、神経
    性障害、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック、及び皮膚老化か
    ら成る群から選択された疾病又は状態の処理又は予防のために効果的である量で
    存在する医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 Aが、ガロイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイ
    ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキ
    シベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル、４−ヒドロキシ−
    ３，５−ジメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３
    ，４，５−トリヒドロキシベンジルカルボニル又は３，４，５−トリヒドロキシ
    フェネチルカルボニルである請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 前記式Iの化合物が、１，２，３，４，５−ペンタ−O−ガ
    ロイル−ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−O−（３，５−
    ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）−ｄ−グルコピラノース又は１，２
    ，３，４，６−ペンタ−O−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−ｄ−
    グルコピラノース−である請求項１６記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 下記式I： 【化７】 ［式中、R1, R2, R3, R4, R5は独立して、水素原子又はAを表し、ここでAは、ヒ
    ドロキシル基及びC1〜C8アルコキシ基から成る群から選択された多くの基により
    置換されたフェニルを有するカルボニルを表し、但し、R1〜R5は同時に水素原子
    を表すことはない］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物
    、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬的許
    容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物であって、前記式Iの化合物が、遊
    離基−誘導された細胞エネルギー消耗を阻害し又は低めるために効果的である量
    で存在する医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 リグニングリコシド、又は医薬的に許容できるその塩、水
    和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬
    的許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物であって、前記リグニングリコ
    シドが、壊死又はアポプトシスによる細胞の損傷又は死に起因する組織損傷、ニ
    ューロン介在性組織損傷又は疾病、虚血症及び再灌流損傷に起因する神経組織損
    傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、血管発作、心血管障害、黄斑変性、関節炎
    、アテローム硬化症、悪液質、骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸
    疾患、筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポローシス、神経障害性痛み
    、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック、及び皮膚
    老化から成る群から選択された疾病又は状態の処理又は予防のために効果的であ
    る量で存在し、そして前記リグニングリコシドが、次の性質： （ｉ）タンニン及び多糖が結合され； （ii）分子量が500〜140,000であり； （iii）タンニン：多糖の結合比が、分子比として１：１〜20：１であり； （iv）多糖が60〜70％のウロン酸及び30〜40％の中性糖から構成される；を有
    する医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 前記リグニングリコシドが、次の構造： 【化８】 を含んで成る請求項１１記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 リグニングリコシド、又は医薬的に許容できるその塩、水
    和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬
    的許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物であって、前記リグニン グリ
    コシドが、遊離基−誘導された細胞エネルギー消耗を阻害し又は低めるために効
    果的である量で存在し；そして前記リグニングリコシドが、次の性質： （ｉ）タンニン及び多糖が結合され； （ii）分子量が500〜140,000であり； （iii）タンニン：多糖の結合比が、分子比として１：１〜20：１であり； （iv）多糖が60〜70％のウロン酸及び30〜40％の中性糖から構成される； を有する医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 下記式II： 【化９】 ［式中、R1は水素原子、下記式III： 【化１０】 により表される基、又はAを表し、ここでAは下記式IV： 【化１１】 で表される化合物であり；上記式中、Zは結合、C1〜C8アルキル又はC2〜C8アル
    ケニルであり；R7, R8, R9, R10及びR11は独立して、水素、ヒドロキシル又はC1 〜C8アルコキシから選択され、但しR7−R11は同時に４又は５個の水素原子では
    なく、そしてR2, R3, R4, R5及びR6は独立して、水素原子又はAを表し、ここでA
    は上記と同じであり、但し、R1, R2, 及びR3は同時に水素原子を表すことはなく
    、そしてさらに、R2, R3, R4, R5 及びR6は同時に水素原子を表すことはない］
    で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物、エステル、溶媒化
    合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬的許容できるキャリヤー
    を含んで成る医薬組成物であって、前記式IIの化合物が、壊死又はアポプトシス
    による細胞の損傷又は死に起因する組織損傷、ニューロン介在性組織損傷又は疾
    病、虚血症及び再灌流損傷に起因する神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性
    疾病、血管発作、心血管障害、黄斑変性、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、
    骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の外傷、炎症性腸疾患、筋ジストロフィー、変形
    性関節炎、オステオポローシス、神経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、
    腎不全、網膜虚血症、敗血性ショック、及び皮膚老化から成る群から選択された
    疾病又は状態の処理又は予防のために効果的である量で存在する医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 Aが、ガロイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイ
    ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキ
    シベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル、４−ヒドロキシ−
    ３，５−ジメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３
    ，４，５−トリヒドロキシベンジルカルボニル又は３，４，５−トリヒドロキシ
    フェネチルカルボニルである請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 下記式II： 【化１２】 ［式中、R1は水素原子、下記式III： 【化１３】 により表される基、又はAを表し、ここでAは下記式IV： 【化１４】 で表される化合物であり；上記式中、Zは結合、C1〜C8アルキル又はC2〜C8アル
    ケニルであり；R7, R8, R9, R10及びR11は独立して、水素、ヒドロキシル又はC1 〜C8アルコキシから選択され、但しR7〜R11は同時に４又は５個の水素原子では
    なく、そしてR2, R3, R4, R5及びR6は独立して、水素原子又はAを表し、ここでA
    は上記と同じであり、但し、R1, R2, 及びR3は同時に水素原子を表すことはなく
    、そしてさらに、R2, R3, R4, R5 及びR6は同時に水素原子を表すことはない］
    で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物、エステル、溶媒化
    合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬的許容できるキャリヤー
    を含んで成る医薬組成物であって、前記式IIの化合物が、遊離基−誘導された細
    胞エネルギー消耗を阻害し又は低めるために効果的である量で存在する医薬組成
    物。
  26. 【請求項２６】 遊離基により誘導された細胞エネルギー消耗を阻害し又は
    低めるため方法であって、治療的有効量のPARGインヒビター、又は医薬的に許容
    できるその塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体
    異性体を、動物に投与することを含んで成る。
  27. 【請求項２７】 遊離基−誘導された細胞の死又は細胞の損傷を阻害し又は
    予防するための方法であって、治療的有効量のPARGインヒビター、又は医薬的に
    許容できるその塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は
    立体異性体を、動物に投与することを含んで成る。
  28. 【請求項２８】 壊死又はアポプトシスによる細胞の損傷又は死に起因する
    組織損傷、ニューロン介在性組織損傷又は疾病、虚血症及び再灌流損傷に起因す
    る神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、血管発作、心血管障害、黄斑
    変性、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の外
    傷、炎症性腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポローシス、神
    経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショッ
    ク、及び皮膚老化から成る群から選択された疾病又は状態の処理又は予防のため
    の方法であって、治療的に有効な量の下記式I： 【化１５】 ［式中、R1, R2, R3, R4, R5は独立して、水素原子又はAを表し、ここでAは、ヒ
    ドロキシル基及びC1〜C8アルコキシ基から成る群から選択された多くの基により
    置換されたフェニルを有するカルボニルを表し、但し、R1〜R5は同時に水素原子
    を表すことはない］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物
    、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体を、動物に投与
    することを含んで成る方法。
  29. 【請求項２９】 Aが、ガロイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイ
    ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキ
    シベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル、４−ヒドロキシ−
    ３，５−ジメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３
    ，４，５−トリヒドロキシベンジルカルボニル又は３，４，５−トリヒドロキシ
    フェネチルカルボニルである請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記式Iの化合物が、１，２，３，４，５−ペンタ−O−ガ
    ロイル−ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−O−（３，５−
    ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）−ｄ−グルコピラノース又は１，２
    ，３，４，６−ペンタ−O−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−ｄ−
    グルコピラノース−である請求項２８記載の方法。
  31. 【請求項３１】 遊離基により誘導された細胞エネルギー消耗を阻害し又は
    低めるため方法であって、治療的に有効な量の下記式I： 【化１６】 ［式中、R1, R2, R3, R4, R5は独立して、水素原子又はAを表し、ここでAは、ヒ
    ドロキシル基及びC1−C8アルコキシ基から成る群から選択された多くの基により
    置換されたフェニルを有するカルボニルを表し、但し、R1〜R5は同時に水素原子
    を表すことはない］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物
    、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体を、動物に投与
    することを含んで成る方法。
  32. 【請求項３２】 壊死又はアポプトシスによる細胞の損傷又は死に起因する
    組織損傷、ニューロン介在性組織損傷又は疾病、虚血症及び再灌流損傷に起因す
    る神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、血管発作、心血管障害、黄斑
    変性、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の外
    傷、炎症性腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポローシス、神
    経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショッ
    ク、及び皮膚老化から成る群から選択された疾病又は状態の処理又は予防のため
    の方法であって、治療的に有効な量のリグニングリコシド又は医薬的に許容でき
    るその塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性
    体を、動物に投与することを含んで成り、ここで前記リグニン グリコシドが、
    次の性質： （ｉ）タンニン及び多糖が結合しており； （ii）分子量が500〜140,000であり； （iii）タンニン：多糖の結合比が、分子比として１：１〜20：１であり； （iv）多糖が60〜70％のウロン酸及び30〜40％の中性糖から構成される；を有
    する方法。
  33. 【請求項３３】 前記タンニングリコシドが、次の構造： 【化１７】 を含んで成る請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 遊離基−誘導された細胞エネルギー消耗を阻害し又は低め
    るための方法であって、治療的に有効な量のリグニングリコシド、又は医薬的に
    許容できるその塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は
    立体異性体を、動物に投与することを含んで成り、ここで前記リグニングリコシ
    ドが、次の性質： （ｉ）タンニン及び多糖が結合しており； （ii）分子量が500〜140,000であり； （iii）タンニン：多糖の結合比が、分子比として１：１〜20：１であり； （iv）多糖が60〜70％のウロン酸及び30〜40％の中性糖から構成される；を有
    する方法。
  35. 【請求項３５】 壊死又はアポプトシスによる細胞の損傷又は死に起因する
    組織損傷、ニューロン介在性組織損傷又は疾病、虚血症及び再灌流損傷に起因す
    る神経組織損傷、神経学的損傷及び神経変性疾病、血管発作、心血管障害、黄斑
    変性、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の外
    傷、炎症性腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節炎、オステオポローシス、神
    経障害性痛み、神経性障害、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血症、敗血性ショッ
    ク、及び皮膚老化から成る群から選択された疾病又は状態の処理又は予防のため
    の方法であって、治療的に有効な量の下記式II： 【化１８】 ［式中、R1は水素原子、下記式III： 【化１９】 により表される基、又はAを表し、ここでAはヒドロキシル又はC1〜C8アルコキシ
    から成る群から選択された多くの基により置換されたフェニルを有するカルボニ
    ルを表し、そしてR2, R3, R4, R5及びR6は独立して、水素原子又はAを表し、こ
    こでAは上記と同じであり、但し、R1, R2, 及びR3は同時に水素原子を表すこと
    はなく、そしてさらに、R2, R3, R4, R5 及びR6は同時に水素原子を表すことは
    ない］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物、エステル、
    溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体を、動物に投与することを含
    んで成る方法。
  36. 【請求項３６】 Aが、ガロイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイ
    ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキ
    シベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル、４−ヒドロキシ−
    ３，５−ジメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３
    ，４，５−トリヒドロキシベンジルカルボニル又は３，４，５−トリヒドロキシ
    フェネチルカルボニルである請求項３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 遊離基−誘導された細胞エネルギー消耗を阻害し又は低め
    るため方法であって、治療的に有効な量の下記式II： 【化２０】 ［式中、R1は水素原子、下記式III： 【化２１】 により表される基、又はAを表し、ここでAはヒドロキシル又はC1〜C8アルコキシ
    から成る群から選択された多くの基により置換されたフェニルを有するカルボニ
    ルを表し、そしてR2, R3, R4, R5及びR6は独立して、水素原子又はAを表し、こ
    こでAは上記と同じであり、但し、R1, R2, 及びR3は同時に水素原子を表すこと
    はなく、そしてさらに、R2, R3, R4, R5 及びR6は同時に水素原子を表すことは
    ない］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、水和物、エステル、
    溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体を、動物に投与することを含
    んで成る方法。
  38. 【請求項３８】 PARGインヒビター、又は医薬的に許容できるその塩、水和
    物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝物又は立体異性体、及び医薬的
    許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物であって、前記PARGインヒビター
    が腫瘍細胞を放射線感受性にするために効果的である量で存在する医薬組成物。
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