JP2002539075A - Ａｔ１受容体のペプチド、及び子癇前症、悪性高血圧症におけるその使用 - Google Patents

Ａｔ１受容体のペプチド、及び子癇前症、悪性高血圧症におけるその使用

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JP2002539075A
JP2002539075A JP2000591065A JP2000591065A JP2002539075A JP 2002539075 A JP2002539075 A JP 2002539075A JP 2000591065 A JP2000591065 A JP 2000591065A JP 2000591065 A JP2000591065 A JP 2000591065A JP 2002539075 A JP2002539075 A JP 2002539075A
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ホムス、ヴォルカー
ルフト、フリードリッヒ
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マックス−デルブルック−セントラム フュール モレクラーレ メディツィン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＡＴ１受容体のペプチド、および子癇前症において特異結合細胞生理学的活性病的抗体を除去するため及びその診断検出用の使用に関する。配列AFHYESQ、AVHYQSN、SHFYQTR、GYYFDTNまたはENTNITを有するペプチドが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＡＴ１受容体のペプチド、特に子癇前症において特異結合的細胞生
理学的活性病的抗体を除去するため及びその診断検出用の使用、抗原剤、免疫剤
中のその一連の産物、若しくはテストキットに関する。本発明はさらに、生体液
中の抗ＡＴ１受容体抗体を検出するための方法に関する。
【０００２】 免疫系はあらゆる動物において必須である。哺乳動物の場合、免疫系は微生物
の防衛、組織の再生、腫瘍細胞の破壊に役立つ。古典的免疫学では細胞性免疫防
衛と体液免疫防衛が区別される。これは２つの別個の、ただし互いに協動して最
終的に免疫系となる系のことである。
【０００３】 自己免疫疾患と称される一連の疾患が存在する。このような疾患では、免疫系
は罹患者自身に対抗する。主に細胞媒介自己免疫疾患に属すものに、多発性硬化
症とＩ型糖尿病がある。抗体媒介自己免疫疾患が第２群を形成する。例えばリウ
マチ、又は重症筋無力症又は紅斑性狼瘡等の希に現れる自己免疫疾患も、これに
含まれる。
【０００４】 大抵の自己免疫疾患の病因は知られていない。自己免疫疾患の発生をどのよう
に解明できるのかについては、さまざまな仮説やモデルがある。解明モデルには
例えば抗原／分子擬態がある。その際、微生物、例えばウイルス又は異物が、宿
主固有の免疫系によって認識されずにまぎれ込むような特定分子構造を備えてい
ると考えられる。ただしそれらが異物と認識され、それに対する抗体が誘発産生
されれば、その抗体は類似の生体特有な構造を認識する。
【０００５】 自己免疫疾患もしくは自己抗体が生体特有な細胞組織に結合することは、それ
らの本質的機能である。その際、細胞性免疫系又は補体系が活性化され、次にそ
の場で組織病原性反応、例えば慢性炎症を引き起こし、又は自己抗体が結合され
た細胞の病的誤機能を生じる。
【０００６】 拡張性心筋症をその古典的例とすることができる。この自己免疫疾患の場合、
生体は間違って自己抗体を形成し、これがβ１−アドレナリン受容体の定義され
たエピトープに結合する。これらの自己抗体は細胞培養中のマウス心筋細胞（こ
れらの細胞はほぼ同一のβ１アドレナリン受容体を表面に有する。）での生物学
的試験において、拍動数の上昇を生じる。これは、アドレナリンに類似した自己
抗体の薬剤活性作用とされる。
【０００７】 拡張性心筋症は、処置しないとポンプ能力が低下して心臓能力を大いに減退さ
せ、同時に浸潤による心筋組織の膨張を生じる自己免疫疾患である。しかし疾患
の初期段階で透析によって患者の血液から抗体を除去すると、１年以内に心筋が
再生し、心筋能力が劇的に向上し、正常値にほぼ回復する。
【０００８】 つまり、循環血液から病的抗体を除去することによって（全免疫グロブリンの
除去時には他のことは起きない）、明らかに心筋の再生を開始させることができ
る。
【０００９】 子癇前症においても、状況は類似している。子癇前症は妊娠特有の高血圧形態
であり、妊娠中および出産時の母親の死亡例の主原因に数えられる。子癇前症は
胎児の運命にとってなお一層深刻である。すなわち子癇前症は早産、成長遅延、
週産期死亡の原因となる。
【００１０】 近年、数多くの知識が得られたものの、この病因はまだ解明されていない。唯
一の基本的療法は妊娠の早期終了である。しかしこれは、疾患症状が早期に現れ
た場合、すなわち特に妊娠２０週より前の場合、胎児が健常に生まれることは殆
どない。他方、この危険な期間内で妊娠を１日延長するごとに胎児生存チャンス
を向上させることができる。この目的を達成するには、子癇前症発生の早期判定
（診断）とその後の監視・治療法（免疫グロブリン吸着）が求められる。
【００１１】 そこで本発明の課題は、子癇前症や悪性高血圧症をもたらす病的抗体を検出す
る物質を見い出し、かつそれに対して相応の系を用意することである。他の課題
は、血液からこのような抗体の除去を可能とすることである。
【００１２】 本発明は請求項１に従って実現され、従属請求項は好ましい変更態様である。
【００１３】 本発明は、子癇前症患者が血圧作用性アンギオテンシン−ＡＴ１受容体に対し
て特異抗体を有するとの初めての知見に基づいている。正常妊娠の場合これらの
抗体は現れず、慢性高血圧症、すなわち妊娠と無関係な高血圧症の妊婦の場合に
もやはり現れない。観察されたアンギオテンシン−II−ＡＴ１受容体抗体は、お
そらく、危険な血圧上昇と母体及び胎児の生命上重要な器官の急性血行障害をも
たらすＡＴ１受容体を活性化する。
【００１４】 この疾患の患者の場合、アンギオテンシン−１受容体に結合して細胞を活性化
する自己抗体を含む免疫グロブリン分画が血漿から単離される。抗体結合部位と
なるＡＴ１受容体のペプチドを−生体外で−細胞培養系に添加すると、自己抗体
の病理学的効果を消滅せしめることができる。同様のことは、好ましくはアミノ
酸配列AFHYESQ, AVHYQSN, SHFYQTR, GYYFDTNまたはENTNITを有する機能類似ペプ
チドを使用することによって可能である。
【００１５】 意外なことに、同じエピトープ構造を固相に固定しておくと、患者の血漿から
病理学的効果を有する抗体を除去する。
【００１６】 従って本発明の主要部分は、子癇前症患者の血漿から病的自己抗体を認識し結
合して除去するペプチドの形態のアミノ酸配列を用意することである。
【００１７】 子癇前症患者の血清試料は、アンギオテンシン−II−ＡＴ１受容体サブタイプ
に向けられた自己抗体を含んでいる。これらの抗体はバイオアッセイにおいて陽
性変周期作用を発揮する。この作用はアンギオテンシンIIの作用と同様にサブタ
イプ選択性ＡＴ１受容体遮断剤ロサルタンによって阻まれる。α、βアドレナリ
ン拮抗薬やＡＴ２受容体遮断剤PD 123319は影響しなかった。
【００１８】 意外なことに、抗体はＡＴ１受容体の第２細胞外ループ上のエピトープを認識
し、このループに対応したペプチドを利用して中和され若しくは親和性クロマト
グラフィで浄化できることが認められた。エピトープはアミノ酸配列AFHYESQを
有する。さらに、アミノ酸配列AVHYQSN, SHFYQTR, GYYFDTN又はENTNITを有する
機能類似ペプチドも本発明の範囲に含まれる。
【００１９】 従って本発明の対象は、ＡＴ１受容体の生理活性自己抗体を結合するエピトー
プを含むペプチドであり、好ましくは、エピトープを形成し且つ子癇前症におい
て現れる自己抗体を結合することのできる、５〜１０のアミノ酸及びその変異体
からなる。
【００２０】 完全に又は部分的に配列番号1 ：AFHYESQを含むペプチドが好ましい。
【００２１】 ペプチドは、それ自体公知の方法に従って、アミノ酸を結合することによって
合成しまたは遺伝子工学で調製される。
【００２２】 ＡＴ１受容体のエピトープに向けられた本発明による抗体は、抗体がこれらの
ペプチドを認識することを特徴としている。好ましくは、抗体が配列番号1のペ
プチド若しくはその変異体を認識する。その他の抗体としては、アミノ酸配列AV
HYQSN, SHFYQTR, GYYFDTN又はENTNITを有するペプチドを認識する。それらは、
それ自体公知の方法に従って、本発明によるペプチドを使って小型哺乳動物の免
疫化または脾細胞の免疫化によって生体外で調製される。
【００２３】 抗体はさまざまなバイオアッセイ、免疫学的検出系およびELISAテスト系にお
いて使用される。
【００２４】 本発明はさらに、少なくとも１つの本発明によるペプチド、好ましくは配列番
号1のペプチドを含み若しくはアミノ酸配列AVHYQSN, SHFYQTR, GYYFDTNまたはEN
TNITを有するペプチドも含む、子癇前症を検出するための抗原製剤に関する。そ
れらは、子癇前症において現れる、血圧作用性アンギオテンシン−ＡＴ１受容体
に対する特異抗体と反応する。抗原製剤は、場合によっては、例えば活性セファ
ロース、セルロースまたはポリスチレン担体等のさまざまな担体に固定されてい
る。
【００２５】 本発明によるペプチドの他の使用は免疫剤にある。これらは、子癇前症におい
て自己抗原を認識することのできる抗体の産生を誘導する少なくとも１つのペプ
チド、好ましくは配列番号1のペプチドを含み若しくはアミノ酸配列AVHYQSN, SH
FYQTR, GYYFDTNまたはENTNITを有するペプチドも含む。
【００２６】 さらに、子癇前症を検出するために抗ＡＴ１受容体抗体を定量するためのテス
トキットが本発明によって提供される。
【００２７】 このテストキットは、 −場合によっては固相に固定された少なくとも１つの本発明によるペプチド、 −緩衝液、 −酵素の他に特異接合体、 −洗浄液、 −酵素反応を検出するための基質溶液、 −停止溶液を含む。
【００２８】 バイオアッセイは、 −自発拍動新生心筋細胞を初代培養中に含み、または −非分化胚幹細胞から分化された心筋細胞を −培地内に含む。
【００２９】 本発明によるペプチドをベースにして新規なテストキットを開発することによ
って、子癇前症の検出と経過判定は簡単迅速に行うことができる。
【００３０】 本発明はさらに、生体液中で抗ＡＴ１受容体抗体を検出するための方法に関す
る。被検試料は、抗原抗体反応を可能とする条件のもとで少なくとも１つの本発
明によるペプチドに、又は担体物質を有するこのペプチドの化合物に接触させる
。引き続き検出はそれ自体公知の化学的または物理的方法で実施される。
【００３１】 抗ＡＴ１受容体抗体は、子癇前症患者の従来研究されたあらゆる血清中で検出
される。抗体は妊娠２０週後に現れ、分娩後比較的速やかに消滅する。抗ＡＴ１ 受容体抗体は正常妊娠もしくは高血圧症の妊婦では検出されなかった。
【００３２】 抗体は生体外テストにおいて作動薬アンギオテンシンIIと同様に挙動するので
、これらの抗体には病因または子癇前症における役割がある。それらは、調べた
あらゆる子癇前症血清中に検出可能であるので、診断標識として重要である。
【００３３】 培養された新生マウス心細胞がバイオアッセイとして利用された。これらの細
胞は律動自発拍動を発生し、アンギオテンシンII刺激に反応して拍動数を高める
。
【００３４】 本発明によるこのＡＴ１受容体抗体の検出は子癇前症の早期判定に役立ち、新
規な治療法の基礎としても役立つ。
【００３５】 従って、これらのペプチドを含む子癇前症に対する治療薬も本発明の対象であ
る。というのも、母体血液からアンギオテンシン−ＡＴ１受容体抗体を（例えば
特異的または非特異的免疫吸着によって）除去すると臨床像が改善され、または
少なくともプログレディエンツ(Progredienz)を防止することができるからであ
る。これは母体の危険低減、特に胎児生存率の著しい向上と結び付いている。
【００３６】 特異的免疫グロブリン吸着は、少なくとも抗体結合配列AFHYESQ（これは好ま
しくはＡＴ１受容体の第２細胞外ループ、もしくは配列番号1を含む。）を含む
ペプチドを入れたカラムで実施される。
【００３７】 非特異的免疫グロブリン吸着は、好ましくはヒト免疫グロブリン若しくはプロ
テインＡ又はＣ１ｑに対するヒツジ抗体若しくはニワトリ抗体を含むカラムで実
施される。この吸着器でもって血漿のあらゆる免疫グロブリンが結合され、こう
してＡＴ１受容体に向けられた自己抗体も結合され、周知の好適な装置を用いて
除去される。
【００３８】 子癇前症を例に述べられた本発明は、同じエピトープ（同じ配列）を認識する
自己抗体が結合される高血圧症の幾つかの事例にも同様に応用可能である。
【００３９】 以下、実施例によって本発明を詳しく説明する。
【００４０】 抗体を検出するためのバイオアッセイ ＡＴ１受容体抗体を同定して特徴付けるために感受性バイオアッセイが利用さ
れた。アンギオテンシンII刺激に反応して拍動数を高める自発拍動心筋細胞が利
用された。この陽性変周期作用は選択性拮抗薬ロサルタンによって遮断された。
この細胞を抗ＡＴ１受容体自己抗体でインキュベートするとやはり拍動数が高ま
り、これがロサルタンによって妨げられた。さらにこの敵対作用は、ＡＴ１受容
体の第２細胞外ループに相当するペプチドによって中和することができた。
【００４１】 アンギオテンシンIIＡＴ１受容体の第２細胞外ループ上で自己抗体のエピトー
プを同定するために、短い重なり合うペプチドで抗ＡＴ１受容体自己抗体を中和
することを試みた。高血圧者のＡＴ１受容体のこの第２細胞外ループ上に、抗体
の作用を解消することのできる２つのエピトープが存在することが判明した。こ
れらはエピトープENTNIT、AFHYESQであった。子癇前症患者の場合、ＡＴ１受容
体を介して実現された抗体の敵対効果はペプチドAFHYESQによってのみ中和され
た。このエピトープはこの疾患の場合、調べたすべての患者で同定されたので特
別重要である。機能類似ペプチドSHFYQTR、GYYFDTNはやはり抗体を中和すること
ができた。
【００４２】
【表１】 ペプチドで前処理した患者抗体 患者 抗体＋ ペプチド No. １：４０ AFHYESQ SHFYQTR GYYFDTN １ 19.6±1.90 1.2±0.84 0.8±1.16 2.4±0.72 ２ 20.0±1.90 1.6±1.24 0.8±0.80 2.8±1.20
【図面の簡単な説明】
【図１】（子癇前症患者の血清から単離されたγグロブリン分画内に含まれた
）自己抗体の細胞収縮活性に対するＡＴ１受容体のループＩ−IIIの作用。 子癇前症患者の血清のγグロブリン分画が心筋細胞の拍動数を毎分２２±×拍
動だけ高める（仮定）。ＡＴ１受容体のこのループＩ−IIIに相当する部分とな
るペプチドでγグロブリン分画を予備インキュベートし、引き続き細胞テスト系
に抗体を添加すると、ループIIペプチドが細胞に対する抗体作用を妨げる。
【図２】ＡＴ１受容体のループIIのエピトープ分析と、ループIIからなるアミ
ノ酸配列の自己抗体媒介細胞刺激に対する作用。 子癇前症患者の血清のγグロブリン分画が心筋細胞の拍動数を高める。ループ
IIからなるアミノ酸配列 AFHYESQは自己抗体の作用を抑制するが、ループIIの他
の部分からなる配列範囲を抑制することはない。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月２１日（２０００．１２．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 16/28 Ｃ０７Ｋ 16/28 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｎ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ルフト、フリードリッヒ ドイツ連邦共和国 ディー−16341 シュ ヴァネベック、カロワー シュトラーセ 22 Ｆターム(参考） 4C077 AA12 BB03 KK13 MM05 NN18 PP01 PP28 4C084 AA02 AA03 AA07 AA17 BA05 BA16 BA17 BA18 BA19 BA44 CA62 NA14 ZA422 ZA812 ZB082 ZC412 4H045 AA10 AA11 BA14 DA50 DA75 EA23 EA50

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】エピトープを形成し、且つ子癇前症や悪性高血圧症において現れ
    る自己抗体を結合することのできる、好ましくは５〜３０、より好ましくは５〜
    １０のアミノ酸及びその変異体からなる、ＡＴ１受容体のペプチド。
  2. 【請求項２】ペプチドが、完全に又は部分的に、配列番号1 ：AFHYESQとして
    又はその変異体として構成されていることを特徴とする、請求項１記載のペプチ
    ド。
  3. 【請求項３】ペプチドが、完全に又は部分的に、アミノ酸配列AVHYQSN, SHFYQ
    TR, GYYFDTN又はENTNITを有する機能類似ペプチドとして、又はその変異体とし
    て構成されていることを特徴とする、請求項１記載のペプチド。
  4. 【請求項４】ＡＴ１受容体のエピトープに向けられた抗体であって、該抗体が
    請求項１〜３に記載されたペプチドを認識することを特徴とする、抗体。
  5. 【請求項５】抗体が配列番号.1のペプチド、若しくはアミノ酸配列AVHYQSN, S
    HFYQTR, GYYFDTN又はENTNITを有する機能類似ペプチド若しくはその変異体を認
    識することを特徴とする、請求項４記載の抗体。
  6. 【請求項６】病的機能活性自己抗体を形成するための、陽性抗体状態の疾患、
    特に子癇前症における診断治療目的への、少なくともアミノ酸配列AFHYESQ若し
    くはその一部又は機能類似ペプチドを含む、完全ヒトＡＴ１受容体又はその一部
    の使用。
  7. 【請求項７】AFHYESQの自己抗体結合変異体及び機能類似ペプチドが利用され
    ることを特徴とする、請求項６記載の使用。
  8. 【請求項８】ＡＴ１受容体の組換え調製された自己抗体結合受容体部分及び機
    能類似ペプチドが使用されることを特徴とする、請求項６又は７記載の使用。
  9. 【請求項９】アミノ酸配列AFHYESQ及び機能類似ペプチド又はその変異体を含
    む分子が、溶解され又は固相に結合されて、体液、特に血液中での直接的又は間
    接的（競合的）抗体検出に使用されることを特徴とする、請求項６〜８記載の使
    用。
  10. 【請求項１０】アミノ酸配列AFHYESQ及び機能類似ペプチド又はその変異体を
    含む分子が、固相に結合されて、体液、特に血液中での病的機能活性自己抗体の
    形成および除去に、即ち免疫グロブリン吸着に使用されることを特徴とする、請
    求項６〜９記載の使用。
  11. 【請求項１１】アミノ酸配列AFHYESQ及び機能類似ペプチド又はその変異体を
    含む分子が、固相に結合されて、体液、特に血液中での病的機能活性自己抗体の
    形成および除去に、即ち免疫グロブリン吸着に使用されることを特徴とする、請
    求項６〜１０記載の使用。
  12. 【請求項１２】アミノ酸配列AFHYESQ及び機能類似ペプチド又はその変異体を
    含む分子が、固相に結合されて、体液、特に血液中での病的機能活性自己抗体の
    形成および除去に、即ち免疫グロブリン吸着に、非特異的（全免疫グロブリン結
    合）配位子と組合せて使用されることを特徴とする、請求項６〜１１記載の使用
    。
  13. 【請求項１３】プロテインＡ、プロテインＧ、抗ヒト免疫グロブリン及びアミ
    ノ酸、特にＬトリプトファン又はペプチド等の全免疫グロブリン結合配位子等の
    非特異的吸着分子を使用することによる体液、特に血液中での病的機能活性自己
    抗体の形成及び除去。
  14. 【請求項１４】多クローン抗体及び単クローン抗体を獲得する目的で哺乳動物
    を免疫化することへの、少なくともアミノ酸配列AFHYESQ及び機能類似ペプチド
    を含むペプチドの使用。
  15. 【請求項１５】抗イディオタイプ抗体を獲得する目的で哺乳動物を免疫化する
    ことへの、アミノ酸配列AFHYESQ及び機能類似ペプチドに向けられた抗体の使用
    。
  16. 【請求項１６】子癇前症若しくは悪性高血圧症を検出するための抗原剤であっ
    て、該抗原剤が、請求項１〜３に記載された少なくとも１つのペプチド、好まし
    くは配列番号1のペプチドを含むことを特徴とする、抗原剤。
  17. 【請求項１７】子癇前症または悪性高血圧症において自己抗原を認識すること
    のできる抗体の産生を誘発する請求項１〜３に記載された少なくとも１つのペプ
    チド、好ましくは配列番号1のペプチドを含むことを特徴とする、免疫剤。
  18. 【請求項１８】請求項１〜３に記載された少なくとも１つのペプチドを含む、
    子癇前症又は悪性高血圧症を検出するための抗ＡＴ１受容体抗体定量用のテスト
    キット。
  19. 【請求項１９】生体液中の抗ＡＴ１受容体抗体を検出するための方法であって
    、抗原抗体反応を可能とする条件のもとで被検試料が請求項１〜３の少なくとも
    １つのペプチドに、又は担体材料を有するこのペプチドの化合物に接触させられ
    、それ自体公知の化学的または物理的方法によって検出が行われることを特徴と
    する方法。
  20. 【請求項２０】子癇前症または悪性高血圧症に対する治療薬を調製することへ
    の、請求項１〜３に記載されたペプチドの使用。
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