JP2002537073A - 耐負荷型インプラント、その製造方法、及びそれを用いた骨の調製方法 - Google Patents

耐負荷型インプラント、その製造方法、及びそれを用いた骨の調製方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 耐負荷型骨インプラント、骨インプラントの製造法及び骨インプランを利用した骨の修復、交換及び／又は増強法を提供する。 【解決手段】 所望により１以上の生体適合成分と組み合わされた骨粒子を含む組成体を用意し、次いでこの組成体に約１０００ｐｓｉより大きい圧縮力を作用させ、約０．７ｇ／ｃｍ３より大きい嵩密度及び少なくとも３ＭＰａの湿潤圧縮強度を持つ骨インプラントとする。 【効果】 骨インプラントは骨粒子の成形された圧縮組成体を含む。骨インプラントは約０．７ｇ／ｃｍ３より大きい嵩密度と、少なくとも約３ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は動物又はヒト骨格系の各種部分の修復、交換及び／又は増強への利用
のための骨インプラント、その骨インプラントの製造方法及びその骨インプラン
トを利用方法に関する。より具体的には、本発明は骨修復部位を機械的又は構造
的支持を提供する骨性骨インプラントに関する。
【０００２】
【発明の背景、従来の技術】
ヒト及び動物の整形外科手術では各種医療問題を解決するために、整形された
又は切断された骨断片が広く利用されており、それらの応用は美容及び再建手術
、歯科再建手術、及び硬組織の手術を含む他医療分野にも及んでいる。自己骨（
患者が供給源となる）、同種移植（同一種の別個体が供給源となる）又は異種移
植（別の種の別個体が供給源となる）はヒト及び獣医分野の医療の両方で良く知
られている。特に移植骨は支持を提供し、治癒を早め、骨小腔を満たし、骨要素
（脊椎の様な）を分離し、融合を促進し（それにより骨は集まり単一の個体に誘
導、増殖して新しい外科応用での利用に適した形状に発達する）、骨折部位を安
定させる。より最近では、加工された骨は新しい外科応用で適用する形に開発さ
れている、又は従来は非生物学的材料より作られていたインプラントに適した新
規材料を提供することが知られている。
【０００３】 骨移植の応用は骨格部位の条件により様々である。ある応用は、移植体の役割
がその部位に機械的又は構造的支持を提供することである「構造移植体」を必要
とする。この様な移植体は、耐荷力に求められる強度を提供する鉱物化した骨組
織の実質部分を含んでいる。移植体は骨格内への取込、骨誘導、骨伝達又は血管
新生といった有益な生物学的特性も有しているだろう。
【０００４】 構造移植体は従来、移植体の目的に合わせ採取された皮質骨を加工し、及び続
いて切削し、あるいは整形することで作られる。従って調製される骨移植体の範
囲は、その骨移植体を取り出す骨組織の大きさ及び形状の限界により限定される
。従って骨の寸法的限界から切削または整形により臨床的に望まれる移植体形状
、及び大きさをえることはできないだろう。幾つかの形状については、本来的に
ヒト又は動物のドナー供給源集団の変動が大きいため、移植体は限定された量で
のみ利用可能でもある。
【０００５】 多くの構造的同種移植体は、宿主の血液供給が皮質骨を貫通することが困難な
こと、そして一部は非脱塩骨の骨誘導性が不良であることから、リモデリングに
よって完全に取り込まれることも、あるいは宿主組織と置換することもない。イ
ンプラントが取り込まれ生宿主骨組織により置換される程度に応じ、体は損傷を
認識しこれを修復することができ、それにより疲労骨折を防ぐことができる。移
植体に機械的耐荷力が求められる応用では、宿主骨組織による置換が無いことは
移植体に繰り返し付加が加わり、インプラント材料中に非修復損傷（機械的疲労
）が蓄積することを意味する。即ち、移植体が初期付加を支持する能力を持ち、
インプラントをリモデリングする宿主骨組織にその負荷を漸次に移行することが
できることが強く望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、骨インプラントが負荷に耐えることができるのに十分な体液環境中
での強度を持つ骨インプラントを提供するものである。 本発明は、骨インプラントが宿主により適当に血管化され、取り込まれること
を許す、孔又は腔を含む耐負荷型骨インプラントを提供するものである。 本発明は、骨性であり、従って骨インプラント内及びその周辺での新規宿主骨
組織形成を促進する、耐負荷型骨インプラントを提供するものである。 本発明は、初期に負荷を支え、この負荷を漸次骨インプラントをリモデリング
する宿主骨組織に転嫁することができる耐負荷型骨インプラントを提供するもの
である。 本発明は、上記目的に合致した骨インプラントを製造する方法を提供するもの
である。 本発明は、いずれの大きさ及び／又は形状の骨インプラントが製造できる方法
を提供するものである。 本発明は、その骨インプラントが由来する元の骨組織の形状及び大きさの制約
により制限されない骨インプラントを調製する方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明のこれら及びその他目的は、骨粒子の成形、圧縮組成体を含む耐負荷型
骨インプラントにより達成される。骨インプラントは約０．７ｇ／ｃｍ３より大
きい嵩密度と少なくとも約３Ｍｐａの圧縮強度を持つ。本発明の骨インプラント
は、１又はそれ以上の生体適合成分と随意組み合わせた骨粒子を含む組成体を提
供すること、及びこの組成体に約１０００ｐｓｉより大きい圧縮力を加え耐負荷
型骨インプラントを提供する方法により作られる。
【０００８】 本発明の骨インプラントの製造に利用される骨粒子は、非脱塩骨粒子、脱塩骨
粒子、及びその組合せよりなるグループから選択される。骨粒子はリモデリング
され、インビボでの骨インプラントの取込の進行に伴い新規宿主骨により置換さ
れる。以下より詳細に記載される様に、骨粒子は骨粒子の無機塩含有物を実質的
に全て除くことで完全に脱塩することができ、骨粒子の無機塩含有物の全てでは
ないが、有意量を取り除くことで部分的に脱塩でき、あるいは骨粒子の無機塩含
有物の一部量を除くことで表面のみ脱塩することができる。
【０００９】 本発明の実施に於いて骨粒子に対し用いられる用語「脱塩」とは、脱塩工程に
より取り除かれるそれらの持つ塩含有物をいくらか持つ全ての骨粒子を包含する
。
【００１０】 非脱塩骨粒子は、骨インプラントに強度を提供し、初期に負荷を支持できる様
にする。脱塩骨粒子は、脱塩骨の部分に新規の骨形成を誘導し、骨インプラント
の全体的機械特性の調節を可能にする。本発明の骨インプラントは、湿潤剤、生
体適合結合剤、充填剤、ファイバー、可塑剤、生物抑制／殺菌性作用物質、界面
活性剤、生物活性剤等の生体適合性成分を随意含む。
【００１１】 ここでは用語「骨インプラント」は広義に用いられており、特定の形状、大き
さ、配置又は応用に限定されるものではない。
【００１２】 骨インプラントに関しここで使用される用語「整形された」とは、未確定ある
いは曖昧な形状又は配置（特定の形状を持たない未画定あるいはその他個体の様
な）に対し、確定されたあるいは規則的な形状又は配置を意味しており、シート
、プレート、ディスク、コア、ピン、ネジ、チューブ、歯、骨、骨の一部、ウェ
ッジ、シリンダー、ネジ付きシリンダー等の様な材料の特徴を持つ。
【００１３】 ここで使用される「湿潤圧縮強度」という用語は、骨インプラントが生理学的
塩溶液（０．９ｇＮａＣｌ／水１００ｍｌを含む水）に最短１２時間、最長２４
時間浸漬した時の骨インプラントの圧縮強度を意味する。圧縮強度は機械強度を
表す良く知られた測定値であり、ここに記載の手順を用い測定される。 本発明の骨インプラントに用いられる場合の用語「骨性」とは、骨新生、骨伝
導及び／又は骨誘導の様な１またはそれ以上のメカニズムにより新規骨組織の内
植を促進又は加速する骨インプラントの能力を意味している。 ここで用いられる用語「取り込み」とは、宿主組織が漸次的に本発明の骨イン
プラント部分を取り除き、そして強度を維持しながらこれら取り除き部分を宿主
本来の骨組織が置換する生物学的メカニズムを意味する。この現象は科学文献で
は「潜行性置換」としても知られている。ここで用いられる用語「取り込み」は
、当業者により「潜行置換」として知られる現象も包含すると理解すべきである
。
【００１４】
【発明の実施の態様】
以下図面を参照しながら様々な実施形態が記載される。 本発明の耐負荷型骨インプラントは、随意１またはそれ以上の生体適合成分と
組み合わせ骨粒子を含む組成体を提供し、その後少なくとも約１０００ｐｓｉの
圧縮力を加えて耐負荷型骨インプラントを提供することで製造される。本発明に
従い製造された骨インプラントは、少なくとも約０．７ｇ／ｃｍ３の嵩密度及び
少なくとも約３ＭＰａの圧縮強度を持つ。本発明の別実施形態によれば、骨粒子
含有組成体は、骨粒子含有組成体に圧縮力を加える工程の前、最中又は後に加熱
、凍結乾燥、及び／又は架橋することができる。
【００１５】 骨粒子含有組成体の調製に利用される骨粒子は、自己、同種、及び／又は移植
性起源である皮質骨、海綿骨及び／又は皮質界面骨より得ることができる。好ま
しくは、骨粒子は同種性起源の皮質骨から得られる。ブタ及び牛骨は異種性骨組
織のなかで特に有益なものであり、それ自体又は骨粒子供給元として組合せ利用
できる。粒子は全骨を挽いて繊維を作るか、全骨をチップ化するか、全骨を切削
するか、全骨を液体窒素中で破砕するか、又はその他の方法により骨組織を破壊
することで形成される。粒子を随意篩いにかけ、特異的大きさの粒子を生成する
ことができる。
【００１６】 組合せて使用される骨粒子は総体的に微細粉末から粗粒子及びより大きなチッ
プまで広範囲の粒子サイズを持つ粉末骨粒子で良い。即ち、例えば粉末化された
骨粒子は、約０．０５から約１．２ｃｍの、好ましくは約０．１から約１ｃｍの
平均粒子サイズの範囲にあり、約１：１から約３：１の中央長対中央厚の比を持
つことができる。必要に応じ、粉末骨粒子は異なる大きさに等級分けされ、存在
している望ましくない大きさの粒子を減らし、又は排除できる。
【００１７】 あるいは、上記骨粒子との組合せでは、ここでは一般に細長であり、また比較
的高い中央長対中央厚の比を有することを特徴とする骨粒子が利用できる。この
様な細長い粒子は、例えば全骨又は比較的大型の骨断片の表面をフライス削り又
はシェービングする様な幾つかの方法の一つより、容易に得ることができる。フ
ライス削り技術を利用する場合、約２から約２００ｍｍまたはそれ以上の中央長
、好ましくは約１０から約１００ｍｍの中央長及び約０．０５から約２ｍｍの中
央厚み、好ましくは約０．２ｍｍから約１ｍｍの中央厚みを持ち、そして好まし
くは中央幅が約１ｍｍから約２０ｍｍ、好ましくは約２から５ｍｍである細長粒
子を少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、そして最適には
少なくとも８０重量％含む細長骨粒子の塊を得ることができる。これらの細長骨
粒子の中央長：中央厚みの比は少なくとも５０：１から５００：１またはそれ以
上であり、好ましくは約５０：１から約１００：１であり、中央長と中央幅の比
が約１０：１から約２００：１であり、好ましくは約５０：１から約１００：１
である。細長粒子を得る別の方法、特に長さ約１００ｍｍまでの骨辺に有用な方
法は、米国特許第５，６０７，２６９号に一般的に記述されている骨格好フライ
ス削りである。この骨フライス削りにより、長軸に沿って迅速にカールして管状
の骨粒子を提供する、長い薄剥離片を作る。必要に応じ、細長骨粒子はサイズ別
に等級化され、その中に存在する望ましくない大きさの粒子を減らすか又は除く
ことができる。全体の外観について細長骨粒子は、フィラメント、ファイバー、
スレッド、薄葉又は狭薄片として記述できる。
【００１８】 ここでの骨粒子含有組成体の調製に利用されている骨粒子の好ましくは少なく
とも約６０重量％、好ましくは少なくとも約７５重量％、最も好ましくは少なく
とも約９０重量％が細長である。細長骨粒子は特に優れた圧縮強度を持つ骨イン
プラントを提供することが観察されている。
【００１９】 骨粒子はそれらの無機塩含有物を減らす為に、既知の通常の手順に従い随意脱
塩される。脱塩法は酸性液を利用し無機塩成分を取り除く。この様な方法は当分
野でよく知られており、例えばここに参照され取り込まれているＲｅｄｄｉら、
Ｐｒｏｃ，Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６９，ｐｐ１６０１−１６０５（１９７
２）を参照せよ。酸性液の強度、骨粒子の形状及び脱塩処理の長さにより脱塩の
程度が決まるだろう。この点に関しては同様に参照されここに取り込まれている
Ｌｅｗａｎｄｒｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓ
，３１，ｐｐ３６５−３７２（１９９６）をが参考になるだろう。
【００２０】 好ましい脱塩法では、骨粒子は脱脂／殺菌段階にかけられ、その後酸脱塩段階
が続く。好ましい脱脂／滅菌液はエタノールの水溶液であり、エタノールは脂質
の良い溶媒であり、水は溶液を骨粒子内より深く浸透させる良好な親水性キャリ
アーである。水性エタノール液はまた、植物性微生物及びウイルスを殺滅するこ
とで骨を滅菌する。通常、少なくとも約１０から約４０重量％の水（即ち約６０
から約９０重量％のアルコールの様な脱脂剤）が脱脂、滅菌溶液中に存在し、最
短時間で最適に脂質を除去し、滅菌をおこなう。脱脂液の好ましい濃度域は約６
０から約８５重量％アルコールであり、最も好ましくは約７０重量％アルコール
である。脱脂後、骨粒子はそれらの脱塩がに有効な時間酸に浸漬される。この段
階に使用できる酸には塩酸の様な無機酸及びペル酢酸の様な有機酸が含まれる。
酸処理後、脱塩された骨粒子は滅菌水で濯がれ、残存する酸がとりのぞかれ、そ
れによりｐＨが上がる。細長骨粒子を使用する場合、湿潤脱塩骨粒子は幾分もつ
れ合うだろう。次に湿潤脱塩骨粒子は直ぐに所望の形状に成形でき、あるいはそ
の後の加工の為に無菌条件下、好ましくは凍結乾燥状態に保存できる。無菌的加
工及び保存に代わって、既知方法を使い粒子を所望形状に成形し滅菌することも
できる。
【００２１】 ここで使用する場合、骨粒子に関し用いられる「表面を脱塩された」という句
は、少なくとも元々の無機塩含有物の約９０重量％を含む骨粒子を意味する。骨
粒子に用いられる場合の句「部分的に脱塩された」とは、元の無機含有物の約８
から約９０重量％を含む骨粒子を意味し、骨粒子に用いられる場合の句「完全に
脱塩された」とは、元の無機含有物の約８重量％より少ない、好ましくは約１重
量％より少ない量を含む骨粒子を意味する。骨粒子に使用される場合の、修飾語
の付かない用語「脱塩」とは、上記のタイプの脱塩固通粒子のいずれか１種類、
またはその組合せを包含する。
【００２２】 上記のタイプの骨粒子の１またはそれ以上の混合体又は組合せが利用できる。
例えば、脱塩骨粒子の上記タイプの１つ、又はそれ以上は非脱塩型骨粒子、即ち
脱塩工程に供されていない骨粒子と組合せ利用できる。 非脱塩骨粒子は、本発明の骨インプラントでは初期及び進行中には機械的機能
を果たし、その後は生物学的役割を果たす。脱塩骨粒子は硬化剤として機能し、
骨インプラントに強度を提供し、その負荷支持能力を高める。これら骨粒子はま
た、骨伝導として知られる工程により新規骨内植にもたらされる生物学的役割も
果たす。即ち、これら骨粒子は漸次リモデリングされ、時間と共に骨インプラン
トの進行の取り込みの結果として、新しい宿主骨に置き換えられていく。本発明
の骨インプラントの製造での非脱塩型骨粒子の利用は、必須ではないものの、非
常に好ましい。
【００２３】 脱塩骨粒子も本発明の骨インプラントに於いて同様に初期及び進行中に機械的
役割を有し、その後は生物学的役割を有している。表面または部分な脱塩は、無
機塩化したコアを含む粒子を産生する。このタイプの粒子は、実際にそれら無機
塩化コアを通し骨インプラントの強度に貢献する。これら粒子は骨伝導として知
られる工程による新規骨内植にもたらされる生物学的役割も果たす。完全脱塩は
、無機塩含有物の殆ど全てが粒子から取り除かれた粒子を産生する。この様に処
理された粒子は骨インプラントの強度に直接関与することはないが、それらは骨
インプラントの骨伝導性に寄与し、結合性又は結合効果を提供する。
【００２４】 殆どが非脱塩型及び／又は表面脱塩された骨粒子から調製される場合、ここの
骨インプラントは極めて高い圧縮強度、例えば天然骨の圧縮強度に近いか、また
はそれ以上である圧縮強度を有する傾向にある。従って約２０から約２００ＭＰ
ａの位の湿潤圧縮強度を持つ骨インプラントが望ましい場合には、所定量の非脱
塩型骨粒子及び／又は表面脱塩型骨粒子を好都合に利用することができる。骨イ
ンプラントの圧縮強度を更に低くするためには、ある量の部分又は完全脱塩型粒
子を非脱塩型、又は表面脱塩型骨粒子と組合せ利用することができる。即ち各種
タイプの骨粒子を使用し、骨インプラントの全体的なの機械的及び生物学的特性
、即ち強度、骨伝導性及び／又は骨形成性等を制御することができる。一方非脱
塩型及び／又は表面脱塩型骨粒子との間にある圧縮強度、骨形成性及びその他特
性に関する差を活用することができる。例えば、非脱塩型及び／又は表面脱塩型
骨粒子は、インプラント上に加わる負荷に直接曝される骨インプラントの領域内
に集中させることができる。
【００２５】 組成体がモールド内、例えばシリンダー型加圧モールド内で圧縮される実施形
態の一つでは、モールドのヘキは部分脱塩型及び／又は完全脱塩型骨粒子を含む
スラリー又はペーストでコーティングし、更に非脱塩型及び／又は表面脱塩型骨
粒子でコーティングし（又はその逆）、部分及び／又は完全脱塩型骨粒子より成
る少なくとも１つの分離領域、例えば外表面、及び非脱塩型及び／又は表面脱塩
型骨粒子より成る少なくとも１種類の分離領域、例えばコアを含む骨プラントを
提供することができる。
【００２６】 使用される個々のタイプの骨粒子の量は、望まれる機械的及び生物学的特性に
応じて幅広く変えることができる。即ち、脱塩型骨粒子に対する非脱塩型骨粒子
の重量比は約２０：１から約１：２０と広範に変化でき、そして完全脱塩型骨粒
子に対する表面及び／又は部分脱塩型骨粒子の重量比は約２０：１から約１：２
０と広範囲に変えることができる。好適な量は、通常実験により個別的に当業者
により容易に決定することができる。
【００２７】 必要に応じて骨粒子は１またはそれ以上の方法、例えばその蛋白質含有量を、
その内容がここに参照され取り込まれている米国特許第４，７４３，２５９号及
び第４，９０２，２９６号の記載の如く増量し、又は変化させることができる。 本開示により製造される骨粒子含有組成体は一般に組成体圧縮前の全組成体の
理論重量値をベースに約５から約１００重量％、好ましくは約４０から約９９重
量％の範囲、更に好ましくは約５０から約９５重量％の骨粒子含有量を持つ。
【００２８】 骨粒子は、骨粒子含有組成体を圧縮する前、圧縮中又は圧縮した後に、１また
はそれ以上の湿潤剤、成体適合結合剤、充填剤、繊維、可塑剤、生物抑制／殺菌
剤、表面活性剤、生物活性剤等の成体適合性成分と組み合わせることができる。
１又はそれ以上のこの様な成分を好ましい手段、例えば骨粒子を所望成分の溶液
又は分散体中に浸し、あるいは液浸すること、骨粒子及び所望成分と物理的に混
合すること等により骨粒子と組み合わせることができる。
【００２９】 好適な湿潤剤は、水、有機プロトン性溶媒、生理食塩水の様な水溶液、濃縮生
理食塩液、糖溶液、各種イオン液、グリセロール及びグリセロールエステルの様
な液体ポリヒドロキシ化合物、及びその混合物の様な生体適合性溶液を含む。湿
潤剤は骨粒子の取り扱いを改善することから、本発明では一般的に湿潤剤の使用
が好ましい。これを使用する場合、湿潤剤は典型的には組成体圧縮前に計算され
た骨粒子含有組成体の約２０から約８０重量％である。水の様な特定湿潤剤は、
例えば骨インプラントを加熱及び凍結乾燥することで骨インプラントから好都合
に除くことができる。
【００３０】 好適な成体適合結合剤には、フィブリンノリ、フィブリノーゲン、トロンビン
、筋肉接着蛋白質、絹、エラスチン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、アルブ
ミン、ケラチン、キチン又はキトサンの様な生物学的接着剤；シアノアクリル酸
；エポキシベース化合物；歯科用樹脂シーラント；生物活性型ガラスセラミック
ス（アパタイト珪灰石の様な）、歯科用樹脂セメント；ガラスイオノマーセメン
ト（Ｉｏｎｏｓ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｋｔｅ ＧｍｂＨ、
Ｇｒｅｉｓｂｅｒｇ、ドイツ、販売のＩｏｎｏｃａｐ（商標）及びＩｎｏｃｅｍ
（商標）の様な）；ゼラチン−レゾルシノール−フォルムアルデヒドノリ；コラ
ーゲンベースノリ；エチルセルロースの様なセルロース誘導体；澱粉、ポリ乳酸
、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−コ−ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポ
リカプロラクトン、ポリ炭酸エステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポ
リ無水体、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシ吉草酸エステル、ポリ（
ポリピレングリコール−コ−フマル酸）、チロシンベースポリ炭酸エステル、医
薬錠剤結合剤（Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ．社製Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商
標）結合剤の様な）、ポリビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、
ミクロ結晶型セルロース及びその混合体の様な生体吸収型ポリマー；澱粉エチレ
ンビニルアルコール、ポリシアノアクリル酸エステル；ポリホスファゼン；ポリ
アクリル酸エステル、ポリメチルメタクリ酸エステル、ポリテトラフルオロエチ
レン、ポリウレタン及びポリアクリル酸エステルの様な非生体吸収型ポリマー；
等が含まれる。好ましい結合剤はポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシ吉
草酸エステル及びチロシンベースポリ炭酸エステルである。使用する場合、一般
には結合剤は組成体圧縮前に計算された骨粒子含有組成体の約５から約７０重量
％である。
【００３１】 本発明の実施では、生体適合成分の様な生体適合型結合剤の使用が特に好まし
い。生体適合結合剤は骨粒子に結合するマトリックスとして機能し、従って液体
環境中に結合性を提供し、同時に骨インプラントの機械強度を改善する。 好適な充填剤にはグラファイト、熱分解性炭素、生体セラミック、骨粉、脱塩
型骨粉、無機性骨（即ち骨塩のみ、有機成分が除かれている）、歯エナメル質、
アラゴナイト、方解石、真珠質、アモルファスリン酸カルシウム、ヒドロキシア
パタイト、リン酸３カルシウム、Ｂｉｏｇａｌｓｓ（商標）及びその他リン酸カ
ルシウム材料、カルシウム塩等が含まれる。好ましい充填剤は、脱塩型骨粉末及
びヒドロキシアパタイトである。使用する場合、一般に充填剤は組成体圧縮前に
計算された骨粒子含有組成体の約５から約８０重量％である。 好適な繊維には、炭素繊維、コラーゲン繊維、腱又は靱帯由来繊維、ケラチン
、セルロース、ヒドロキシアパタイト及びその他リン酸塩繊維が含まれる。使用
する場合、一般に繊維は組成体圧縮前に計算された骨粒子含有組成体の約５から
約７５重量％である。
【００３２】 好適な可塑剤にはグリセロール、モノアセチン、ジアセチン等の様な液体ポリ
ヒドロキシ化合物が含まれる。グリセロール及びグリセロールの水溶液が好まし
い。使用する場合、一般に可塑剤は組成体圧縮前に計算された骨粒子含有組成体
の約２０から約８０重量％である。
【００３３】 好適な生物抑制／殺菌剤にはエリスロマイシン、バクシトラシン、ネオマイシ
ン、ペニシリン、ポリミシンＢ、テトラサイクリン、バイオミシン、クロロミセ
チン及びストレプトマイシン、セファゾリン、アンピシリン、アザクタム、トブ
ラマイシン、クリンダマイシン及びゲンタマイシンの様な抗生物質、ポビドン、
糖、ムコ多糖類等が含まれる。好ましい生物抑制／殺菌剤は抗生物質である。使
用する場合、生物抑制／殺菌剤は一般には組成体圧縮前に計算された骨粒子含有
組成体の約１０から約９５重量％である。
【００３４】 好適な表面活性剤には、生体適合型非イオン性、陽イオン性、陰イオン性、両
性型界面活性剤が含まれる。好ましい表面活性剤は非イオン性界面活性剤である
。使用する場合、一般に表面活性剤は組成体圧縮前に計算された骨粒子含有組成
体の約１から約８０重量％である。
【００３５】 骨粒子には各種生物活性物質を取り込ませ、又は結合させることができる。即
ち、骨粒子を所望の生物活性物質の溶液又は分散体中に浸すか、又は液浸するこ
とで、１又はそれ以上の生物活性物質を骨粒子に結合させることができる。生物
活性物質には宿主に於いて局所性又は全身性に作用する生理学的又は薬理学的に
活性な物質が含まれる。
【００３６】 骨粒子と容易に組み合わすことができる生物活性物質には、例えばコラーゲン
、不溶性コラーゲン誘導体等、及びその中に溶解された水溶性個体及び／又は液
体；抗ウイルス剤、特にＨＩＶ及び肝炎に対し有効である抗ウイルス剤；抗菌剤
及び／又はエリスロマイシン、バクシトラシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポ
リミシンＢ、テトラサイクリン、バイオミシン、クロロミセチン及びストレプト
マイシン、セファゾリン、アンピシリン、アザクタム、トブラマイシン、クリン
ダマイシン及びゲンタマイシン等の抗生物質；デキストラン、グルコース等の生
体抑制／抗菌性の糖；アミノ酸；ペプチド；ビタミン；無機元素；蛋白質合成の
補助因子；ホルモン；内分泌組織又は組織断片；合成体；コラゲナーゼ、ペプチ
ダーゼ、オキシダーゼ等の酵素；実質細胞を伴うポリマー細胞骨格；血管形成性
作用物質及びこれら作用物質を含むポリマー性キャリアー；コラーゲン網；抗原
性作用物質；細胞骨格作用物質；軟骨断片；軟骨細胞、骨髄細胞、間葉性幹細胞
、神経抽出体、遺伝子工学処理された生細胞又はその他修飾生細胞の様な生細胞
；プラスミド又はウイルスベクターにより提供されるＤＮＡ；組織移植体；脱塩
骨粉；血液、血清、軟組織、骨髄等の自己組織；生体接着性骨形成蛋白質（ＢＭ
Ｐｓ）、骨伝導因子；フィブロネクチン（ＦＮ）；内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ
）；セメント接着抽出物（ＣＡＥ）；ケタセリン；ヒト増殖ホルモン（ＨＧＨ）
；動物成長ホルモン；上皮成長因子（ＥＧＦ）；インターロイキン−１（ＩＬ−
１）；ヒトアルファトロンビン；形質転換増殖因子（ＴＧＦ−ベータ）；インシ
ュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；繊維芽細
胞増殖因子（ＦＧＦ、ｂＦＧＦ等）；歯周靱帯走化性因子（ＰＤＬＧＦ）；ソマ
トトロピン；骨消化剤；抗腫瘍剤；免疫抑制剤；透過促進剤、例えばポリエチレ
ングリコールのラウリル酸エステル、ミリスチン酸エステル及びステアリン酸モ
ノエステル、エナミン誘導体、アルファ−ケトアルデヒド等の様な脂肪酸エステ
ル；及び核酸が含まれる。好ましい生物活性物質は現時点では骨形態形成蛋白質
及びプラスミド又はウイルスベクターより供給されるＤＮＡである。使用する場
合、一般に生物活性物質は組成体圧縮前に計算された骨粒子含有組成体の約０．
１から約２０重量％である。
【００３７】 上記の生体適合成分はそれを網羅することを意図しておらず、その他生体適合
性分も本発明の実施の範囲で骨粒子と混合できることが、当業者により理解され
るだろう。
【００３８】 この様な随意加えられた生体適合物質の合計量は、一般に組成体圧縮前の全組
成体重量を基に、骨粒子含有組成体の約０から９５、好ましくは約１から約６０
、より好ましくは約５から約５０重量％の範囲であり、最適レベルは通常の実験
により具体例について容易に決定できる。
【００３９】 ここで好都合に利用できる骨粒子含有組成体を製造する方法の一つには、その
内の少なくとも約６０重量％が細長骨粒子で構成される骨粒子の一定量を上記湿
潤剤にて湿潤さ、粘調なスラリー又はペーストを有する組成体を形成することを
含む。随意、湿潤剤はその中に溶解され、又は混合された１またはそれ以上の上
記の様な結合剤、充填剤、可塑剤、生物抑制／殺菌剤、表面活性剤、生物活性物
質等生体適合物質を含むことができる。
【００４０】 骨粒子のスラリー又はペーストの形成に関し好ましい湿潤剤は、水、液体ポリ
ヒドロキシ化合物及びそれらのエステル、及び水及び／又は例えば非イオン性界
面活性剤であるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）シリーズの様な表面活性剤と組み合
わされたポリヒドロキシ化合物を含む。水はここでの利用に最も適した湿潤剤で
ある。好ましいポリヒドロキシ化合物は約１２個の炭素原子を持ち、それらのエ
ステルを想定する場合にはモノエステル及びジエステルが好ましい。上記のタイ
プのポリヒドロキシ化合物の具体例には、グリセロール及び低分子カルボン酸に
由来するそのモノエステル及びジエステル、例えばモノアセチン及びジアセチン
（それぞれグリセロールモノアセテート及びグリセロールジアセテート）、エチ
レングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、１，２−プ
ロパンジオール、トリメチルオールエタン、トリメチルオ−ルプロパンペンタエ
リスリトール、ソルビトール等が含まれる。この内、グリセロールはそれにより
湿潤された骨粒子の取り扱い特性を改善し、生体適合生であり、且つ容易に代謝
されることから、特に好ましい。ポリヒドロキシ化合物又はエステルの混合体、
例えばグリセロールに溶解されたソルビトール、モノアセチン及び／又はアセチ
ンと組み合わされたグリセロール等も有用である。細長骨粒子を使用する場合、
湿潤骨粒子が一部絡み合うだろう。好ましくは、平面シート、メッシュスクリー
ン、又は３次元モールドの様な形状物にスラリーペーストを作用させ、過剰な液
を排出させてスラリー又はペーストから過剰な液体を取り除く。
【００４１】 具体的な組成体で、骨粒子が急速、又は早期に分離する、又はスラリー又はペ
ーストから沈殿する傾向があり十分均一な組成体を得ることが困難であるか、又
は不都合である場合には、組成体内にそのチキソトロープ特性がこの傾向を防止
又は低下させる物質を加えることは有益である。即ち、例えば湿潤剤が水及び／
又はグリセロールであり、特定応用を想定した場合に骨粒子の分離が過剰に起こ
る場合、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの様なゼラチン誘導体エステ
ル、ペクチン、キサンタンゴム、食品様粘着防止剤、ゼラチン、デキストラン、
コラーゲン、澱粉、加水分解ポリア栗ニトリル、加水分解ポリアクリルアミド、
ポリアクリル酸塩の様な他電荷体、ハイドロゲル、キトサン、粒子を懸濁できる
その他物質の様な増量剤を十分量湿潤剤と組合せ、組成体の懸濁維持特性を有意
に改善することができる。
【００４２】 骨粒子含有組成体を生成した後、組成体には少なくとも約１，０００ｐｓｉの
圧縮力が加えられ、本発明の骨インプラントが生成される。一般には、約２，５
００から約６，０００ｐｓｉの圧縮力を特定の用具を利用することで利用できる
が、現時点では圧縮力は約２，５００から約２０，０００ｐｓｉが好ましい。圧
縮段階は典型的には約０．１から約１８０時間、好ましくは約４から約７２時間
の範囲の期間実施される。得られた骨インプラントは少なくとも約０．７ｇ／ｃ
ｍ３、好ましくは少なくとも約１．０ｇ／ｃｍ３の嵩密度（その容積で骨インプ
ラント重量を除し測定した）を有している。生理食塩水中に１２から２４時間漬
けた後、本発明のインプラントは少なくとも約３ＭＰａの湿潤圧縮強度（以下記
載の方法で測定される）を有する。典型的には、骨インプラントの湿潤圧縮強度
は実質的に３ＭＰａを超える。多くの例では（及び特に骨インプラントの製造に
非脱塩型細長骨粒子の過半量を利用する例）、発明者は湿潤圧縮強度が通常約１
５ＭＰａを越え、一般には約１５から約１００ＭＰＡの範囲にあることを見いだ
した。本発明の骨インプラントの湿潤圧縮強度は、インビボにて長期間体液環境
内にある骨修復部位に十分な機械的又は構造的支持を骨インプラントに提供させ
ることができる。
【００４３】 組成体を効果的に圧縮するために、組成体は好ましい、または望ましい形状又
は配置を持つモールド内に置き、例えばＣａｒｖｅｒ（商標）手動プレスの様な
プレス内で加圧することができる。
【００４４】 図１２ａ及び１２ｂは、本発明での利用に好適なシリンダー状プレス−モール
ド１０を描写している。モールド１０は、３つの部分、中空シリンダー１２、エ
ンドキャップ１４及びプランジャー１６から成る。モールド１０は中空シリンダ
ー１０をエンドキャップ１２の上に置くことで組み立てられる。次に中空シリン
ダー１２の内部はここに１８で記した骨粒子含有組成体で充填される。その後、
プランジャ１６が、骨粒子含有組成体１８が充填されたシリンダー１０の頂部に
置かれる。図１２ｂに最適に示されている様に骨粒子含有組成体１８は、シリン
ダー１２に代わって、組成体の上に残余ができる様にプランジャ１６が来る高さ
までシリンダー１２内に充填される。図１３に示す様に、モールド１０は一般的
に２０で描かれた手動型油圧プレス内に置かれる。プレス２０には２枚のプレー
ト２２及び２４が装備されている。プレート２４は静止したままであるが、プレ
ート２２は図１３中矢印でしめされる様に上方向に動く。プレート２２の動きは
手動による手段、又は使用者により運転されるその他の手段（図示せず）により
油圧制御されている。プレート２２が上方向に動くとき、プランジャー１６はプ
レート２４に向かって押しつけられ、下向きに動いてモールド１０内部の組成体
１８に対し圧縮力を及ぼす。
【００４５】 本発明の方法で製造された骨インプラントは硬質の、チョーク様物質として記
述できる。骨インプラントは骨インプラントが適切に血管再生され、宿主により
取り込まされる様にする小孔又は腔を有している。骨インプラントは様々な形状
に容易に成形し、または加工することができる。好ましい実施形態によれば、骨
インプラントにはマクロ細孔性、即ち穴が提供され、これが骨インプラントを通
る血流を促進し、あるいは医療上有用な物質（Ｏｓｔｅｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，
Ｅａｔｏｎｔｏｗｎ，ＮＪ製Ｇｒａｆｔｏｎ（商標）パテの様な）で充填するこ
とができる。この様なマクロ細孔性は、例えばドリル又はその中にスパイクを持
つモールドを利用することで提供できる。
【００４６】 骨粒子含有組成体に圧縮力を加える前、最中又は後に、加熱、凍結乾燥及び架
橋形成から選択される追加操作にかけ、更に骨インプラントの機械的及び／又は
生物学的特性を強化することができる。必要に応じ、組成体への生体適合成分の
取り込みをこれら追加作業に組成体を欠ける前、又は後に実施することができる
。
【００４７】 好ましい実施形態によれば、組成体は圧縮段階の最中又は後に加熱される。組
成体は好ましい温度、例えば約３０℃から約７０℃、好ましくは約４０℃から約
５０℃に、１から７２時間、好ましくは２４から４８時間加熱される。現時点で
の加熱の好ましい様式は、骨粒子含有組成体をモールド内に置くこと、そしてモ
ールドを加熱された生体適合液対、例えば水、グリセロール、グリセロール水溶
液、いずれかのイオン液、生理食塩水、濃縮生理食塩水等の中に液体が圧縮され
る組成体と連絡できる様に浸漬される。濃縮生理食塩水が好ましい。モールド内
部の組成体は圧縮され、本発明による骨インプラントを提供する。図１３に示す
如く、モールド１０は生体適合液３２で満たされた容器３０内に置かれる。容器
３０の周囲は電気スタット（図示せず）で制御される電熱エレメントを含むヒー
トテープ３４で取り囲まれている。生体適合液３２の温度を上げることで、熱は
モールド１０内にある組成体（図示せず）に伝えられる。プレート２２が上方に
動くと、プランジャー１６はプレート２４に押しつけられ、組成体に対し下方へ
の圧縮力を発揮する。理論に結びつけることを望むものではないが、生体適合液
３２は実際にエンドキャップ１４とシリンダー１２の間を接続することで形成さ
れるシームを通り、モールド１０に浸入し、組成体に接触すると信じられている
。この加熱様式は具体的に良好な強度特性を持つ骨インプラントを提供すること
が発見されている。
【００４８】 骨インプラントは骨粒子含有組成体が本開示に従い、当分野で良く知られてい
る条件、例えば約−２０℃から約−５５℃の保存温度、約１５０から約１００ｍ
Ｔｏｒｒの真空度にて約４から約４８時間の範囲で圧縮された後、凍結乾燥でき
る。
【００４９】 架橋は骨インプラントの強度を改善するために実施できる。骨粒子含有組成体
の架橋は、化学反応、ＵＶ光又はマイクロ波エネルギーによる照射を含む放射エ
ネルギーの様なエネルギーの適用、及び／又は色素伝達光参加；骨粒子を真空に
欠けながら水をゆっくり取り除く脱水熱処理；酵素処理を含む各種既知の方法に
より実行され、コラーゲン−コラーゲン界面に化学的結合を形成する。化学結合
を形成する好ましい方法は化学反応である。
【００５０】 化学架橋剤としては、２官能期又は多反応基を含ものであり、骨粒子含有組成
体内の近接骨粒子の表面に露出しているコラーゲンと反応することができる。同
一又は異なるコラーゲン分子上にある多官能基との反応により、化学架橋剤は骨
インプラントの機械強度を増す。
【００５１】 化学架橋剤は、架橋反応の特定のタイプに関し適当な条件の下、骨粒子に化学
架橋剤の溶液を接触させること、又は骨粒子を化学結合剤の上記に曝すことによ
り、表面に露出するコラーゲンを提示している骨粒子を化学架橋剤に曝すことを
含む。例えば、本発明の骨インプラントは骨インプラント内に液体が完全に貫通
するのに十分な時間、架橋剤溶液に浸漬することができる。架橋条件には、所望
される架橋レベル、及び化学架橋剤の活性に応じた適当なｐＨ及び温度、分単位
から日単位の範囲の時間を含む。次に得られた骨インプラントは洗浄され、残存
する浸出性の化学薬品は全て取り除かれる。
【００５２】 好適な化学架橋剤には、グルタールアルデヒド及びホルムアルデヒドを含むモ
ノ−及びジアルデヒド；グリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレング
リコールジグリシジルエーテル、及びその他ポリエポキシの様なポリエポキシ化
合物及びシジエポキシグリシジルエーテル；二酸化チタン、二酸化クロム、二酸
化アルミニウム、ジルコニウム塩の様な多価金属酸化物、及び有機なめし剤、及
び植物由来のその他フェノール性酸化物を含むなめし剤；続いてヒドラジドと反
応しコラーゲン中に活性化アシルアジド感応基を形成するエステル又はカルボキ
シル基に関する試薬；ジシクロヘキシルカルボジイミド及びその誘導体、並びに
ヘテロ２官能基架橋剤；ヘキサメチレンジイソシアネート；グルコースを含む糖
が含まれ、これらもまたコラーゲンを架橋するだろう。 グルタールアルデヒドで架橋された生物材料は体内で過剰に石灰化する傾向を
持つ。この様な状態では、これを下げる必要があるためアルデヒド架橋剤と共に
石灰化架橋剤が利用される。これら石灰化制御剤にはジメチルスルホオキシド（
ＤＭＳＯ）、界面活性剤、２リン酸塩、アミノオレイン酸及び、例えば鉄及びア
ルミニウムのイオンの様な金属イオンが含まれる。これら石灰化制御剤の濃度は
、当業者による通常の実験にて決定できる。
【００５３】 酵素処理が実施される場合、有益な酵素には蛋白質又はペプチド上、好ましく
はコラーゲン分子上での架橋反応を触媒できる当分野公知の酵素、例えば参照さ
れここに取り込まれているＪｕｒｇｅｎｓｅｎら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，７９−ａ（２）、１８５
−１９３（１９９７）記載のトランスタミナーゼの様な酵素が含まれる。 架橋結合の形成は、エネルギーを加えることでも達成できる。エネルギーを用
い架橋結合を形成する方法の一つは、大気から生成される高度に反応性である酸
素イオンを形成させることが知られている方法であり、ここでは表面に露出した
コラーゲンの間の酸素結合を促進する。この方法は、紫外線、マイクロ波等の形
成へのエネルギー利用を含む。エネルギー適用を利用する別の方法は、化学色素
を可視光の作用の元に利用して表面に露出したコラーゲンを架橋する、色素伝達
光酸化として知られる工程である。
【００５４】 化学結合の形成に適した別の方法は、好ましくは真空下に熱とゆっくりとした
水除去を組合せ利用し、骨粒子の架橋を達成する脱水熱処理によるものである。
この工程は、１コラーゲン分子の官能基のヒドロキシ基と別のコラーゲン分子の
官能基からの水素イオンとを化学的に結合させ水を形成し、次にこれを除きコラ
ーゲン分子間に結合を形成させることを含む。
【００５５】 得られた骨インプラントは、シート、プレート、ディスク、コーン、ピン、ス
クリュー、チューブ、歯、歯根、骨又は骨の一部、ウェッジ及びウェッジの一部
、シリンダー、ネジ付きシリンダー（ドエル）の様な所定の、又は規則的形状あ
るいは配置を示すが、これに限定されない。もちろん、骨インプラントはいずれ
かの好ましい機械的成型手段により加工、又は成形することができる。例えばコ
ンピュータによるモデル作製を使い、高い正確性で骨修復部位に個別的に適合す
る複雑な形状の骨インプラントを提供することができる。好ましい実施形態では
、骨インプラントはネジ付きシリンダー（ドエル）の形状を持つ。
【００５６】 上記操作の１またはそれ以上の組合せ、例えば加熱後に凍結乾燥すること；架
橋後に加熱すること等が実行できることが理解されるだろう。
【００５７】 ここでの骨インプラントは骨修復部位、例えば傷害により生じたもの、手術中
の欠損、感染、悪性疾患、発達性変形等によりに生じた、機械的支持を必要とす
る部分に適用される。骨インプラントは単純及び複雑骨折、非癒合性、外部及び
内部固定、関節固定術、一般関節形成術、腰部、大腿部及び上腕骨頭置換のカッ
プ形成術、大腿骨頭交換及び全関節交換の様な関節再構築、脊椎融合及び内部固
定を含む脊椎柱の修復、主要手術等広範な整形外科、歯周学、神経外科及び口腔
及び顎顔面手術法に、例えば欠損充填、切除術、椎弓切除、脊髄腫瘍の切除、前
部頚部及び胸部手術、脊椎損傷の修復、脊椎変形、脊柱前彎症及び脊柱後彎症の
治療、骨折の上顎内固定、オトガイ形成、顎関節交換、歯槽堤増強及び再構築、
アンレー骨移植、インプラント交換及び修正、サイナスリフト等広範囲に利用で
きる。本骨由来インプラントにより修復又は交換できる具体的な骨には、節骨、
前頭骨、鼻骨、後頭骨、頭頂骨、側頭骨、下顎骨、上顎骨、類骨、頸椎骨、胸椎
骨、腰椎骨、仙骨、肋骨、胸骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、橈骨、尺骨、手根骨、
中手骨、指骨、腸骨、座骨、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨、膝蓋骨、踵骨、足根骨
、及び中足骨が含まれる。骨インプラントは必要に応じ、好ましい固定手段、例
えば縫合、ステープル、生体接着剤等を使い骨修復部位に移植できる。
【００５８】 次に図面を参照すると図１ａ−ｈは、シリンダー４０、ウエッジ５０，プレー
ト６０，ネジ付きシリンダー（ドエル）７０，腓骨用ウエッジ６２、大腿部用ス
トラット６４，６６及び脛骨用ストラット６８の形状に形成され、寸法取りされ
た本発明による骨インプラントの各種実施形態を描写している。好ましい実施形
態によれば、シリンダー２０及びウエッジ３０にはマクロ細孔性、即ちそれぞれ
シリンダー４０及びウエッジ５０内に穴を開けたものである穴４２及び５２が提
供されている。マクロ細孔性は骨インプラントを通る血流を促進し、宿主による
骨インプラントの取り込みを増強し、加速する。更に、マクロ細孔性穴４２及び
５２は骨形成性材料、例えば、Ｏｓｔｅｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｅａｓｏｎｔｏｗ
ｎ，ＮＪより入手可能なＦｒａｆｔｏｎ（商標）パテで好都合に充填できる。
【００５９】 図２ａでは、骨インプラント８０は脊柱８４の前部にある椎骨間繊維軟骨内８
２に挿入されるディスクとして成形され、寸法取りされている。図２ｂでは、骨
インプラント７０は脊柱８４の前部にある椎骨間に挿入されるネジ付きシリンダ
ーとして（図１ｄに描かれている）成形され、寸法取りされている。 図３では、本発明の骨インプラントは脛椎用プレート９０として成形され、寸
法取りされ、骨ネジ９２により頸椎９４、９６に固定されている。好ましい実施
形態によれば、骨ネジ９２は本発明の骨インプラントのさらに別の実施形態を形
成する。 図４では、本発明の骨インプラント１００は頭蓋１０２の下顎を形成する様に
寸法取りされ、成形されている。
【００６０】 図５では、本発明の骨インプラント１１０は大腿骨インプラントとして寸法取
り及び成形されている。骨インプラント１１０はボール１１４に取り付けられて
いるヘッド１１２を含む。ボール１１４はプラスチック又は金属より作られてお
り、好適な手段、例えばネジ１１６により骨インプラント１１０に固定されてい
る。骨インプラントは大腿骨１２０の髄内管１１８に挿入されている。 図６ａ及びｂでは、本発明の骨インプラント１３０は、プラスチック又は金属
製ライナー１３２を受け取る様に成形され、寸法取りされている臼蓋骨キャップ
として寸法取りされ、成形されている。
【００６１】 図７では、図５に描写されている骨インプラント１１０及び図６ａ及び６ｂの
骨インプラント１３０による全腰部交換が描かれている。 図８ａでは、本発明の骨インプラント１４０は骨幹部インプラントとして寸法
取りされ、成形されており、ヒト橈骨１４６の骨幹部断片に沿った骨折部位１４
４に骨ネジ１４２により移植されることが示されている。随意、及び好ましくネ
ジ１４２は本発明による圧縮骨粒子より作ることができる。 図８ｂでは、本発明の骨インプラント１８０は、挿入型インプラントとして寸
法取りされ、成形され、そしてヒト既に外傷又は腫瘍により欠損している橈骨１
４６の骨幹部断片に移植されていることが示されている。
【００６２】 図９では、本発明の骨インプラント１５０は大腿骨１５２の髄内管１５４への
挿入に適した髄内ロッドとして寸法取りされ、成形されている。 図１０では、骨インプラント１８６は大腿骨頭１８２内に穴を開けることで形
成されたコア圧縮部位１８４内への挿入に適した補強ロッドとして寸法取りされ
、成形されている。 図１１では、骨インプラント１６０は頭蓋１６４の頭頂骨１６２部分を形成す
る様に寸法取りされ、そして成形されている。骨インプラント１６０は頭頂骨８
８との融合を促進する。
【００６３】 本発明は本発明の骨インプラントして構築されたこの様な装置、及びこれら装
置の付帯利用の全てを包含するものである。 上記実施形態の持つ広い発明概念から逸脱することなく、上記実施形態を変更
することができることも当業者によって理解されるだろう。従って、本発明は開
示された具体的実施形態に限定されるものではなく、添付のクレームにより規定
される本発明の精神及び範囲内にある変更をも包含すると理解される。
【００６４】
【実施例】
以下実施例により本発明の実際を例示する。 湿潤圧縮強度 本発明の骨インプラントの湿潤圧縮強度は以下の方法を用い測定される： 初期密度は、標本の寸法をノギスで測定して容積を決定し、次に標本を研究用
秤で測定して決定された。次に標本を０．９％ＮａＣｌ液を含む溶液内に、室温
にて１２から２４時間入れた。水和した後、標本を再度測定して寸法を決定し、
寸法を記録する。次に標本をサーボ油圧試験システム（ＭＴＳ８５８ Ｂｉｏｎ
ｉｘ）内の圧縮プレート（ＭＴＳ６４３．１０Ａ−１）中央に置く。上部プレー
トを、圧縮前負荷０．１ｋＮになるまで標本上に下ろす。次にシステム変位トラ
ンスデューサー（ＭＴＳ３５８．１０）を０にし、０．１ｋＮの前負荷に伴う変
位を０変位と規定する。システムソフトウエアー（ＭＴＳ７９０．９００Ｔｅｓ
ｔｗｏｒｋｓ ｆｏｒ Ｔｅｓｔｓｔａｒ）を利用し、標本に０．５ｍｍ／ｓ刻
みの圧縮負荷を用い変位モードにて、４ｍｍ変位のエンドポイントに達するまで
負荷を加える。４ｍｍの変位に達した後、負荷は自動的に停止され、標本からは
荷重が取り除かれる。試験中、負荷（システム負荷セルＭＴＳ６６１．２０Ｅ−
０３からの）及び変位に関するデータは０．０５秒毎に集められる。
【００６５】 実施例１ 細長骨粒子はフライス盤を使い調製された。粒子容積の半分は０．６ＮのＨＣ
ｌ酸の２回交換を利用し完全に脱塩された。次に非脱塩型及び完全脱塩型粒子は
容器内でグリセロールを含む水性液と組み合わされ、室温にて４から１２時間浸
漬された。次に粒子を濾過し溶液から取り出し、湿潤している間に直径２８ｍｍ
のシリンダー状のプレスモールド内に入れた。粒子を１０，０００ｐｓｉで１５
分間プレスした。得られた圧縮粒子をオーブン中で４時間、４５℃でインシチュ
ーに加熱した。次に骨インプラントを−７０℃冷凍庫内にて凍結させ（１．５時
間）、一晩凍結乾燥させ、その後モールドから取り出した。作られた骨インプラ
ントの嵩密度は１．３４ｇ／ｃｍ３であった。骨インプラントの高さは２９ｍｍ
であった。骨インプラントの圧縮強度は３ＭＰａを超えた。
【００６６】 実施例２ 非脱塩骨粒子に対する完全脱塩粒子の割合が２：１であること、ペレットをイ
ンシチューにてオーブン内、４０℃で４時間加熱したこと、そして圧が２，５０
０ｐｓｉであること以外は実施例１の方法を利用した。得られた圧縮ペレットは
２分割され、それぞれを架橋剤で処理された：それぞれ１０％中性緩衝化フォル
マリン（浸漬及び蒸気相の両方）及び４％ＤｅｎａｃｏｌＥＸ３１３（Ｎａｇａ
ｓｅ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、ポリエポキシ−
エーテル化合物）。いずれの例でも、得られた骨インプラントは僅かに膨張し、
硬くなり、手による圧迫に対し抵抗性になった。作られた骨インプラントの嵩密
度は１．２ｇ／ｃｍ３であった。骨インプラントの圧縮強度は３ＭＰａを超えた
。
【００６７】 実施例３ 全ての粒子を２２５ｍｌの０．６Ｎ ＨＣｌを使って部分脱塩し、酸が無くな
るまで反応させた以外は実施例１の方法に準じた。更に、モールドは六角柱の形
状をしていた（各片の長さ１８ｍｍ）。凍結乾燥段階終了後、得られた骨インプ
ラントを１０％の中性緩衝フォルマリン槽内に入れ、部分脱塩された骨粒子の露
出コラーゲンを４８時間架橋させた。得られた乾燥骨インプラントを機械試験し
た結果、約８５ＭＰａの乾燥圧縮強度を持つことが判明した。骨インプラントの
嵩密度は１．０５ｇ／ｃｍ３であった。
【００６８】 実施例４ 実施例３の操作を繰り返し、得られた骨インプラントを生理食塩水内に１２か
ら２４時間漬けたところ、最終湿潤圧縮強度は約４５Ｍｐａであった。骨インプ
ラントの嵩密度は１．０５ｇ／ｃｍ３であった。
【００６９】 実施例５ 細長骨粒子はフライス盤を使い調製された。次に非脱塩型粒子をエチルセルロ
ース（重量比３：２）と組合せ、７０％エタノールで３０分間、攪拌しながら変
換した。次に細長骨粒子を濾過して溶液から取り出し、湿潤している間にプレス
モールド内に入れた。粒子を１０，０００ｐｓｉで１５分間プレスした。得られ
た圧縮粒子をオーブン中で４時間、４５℃でインシチューで加熱した。次に骨イ
ンプラントを−７０℃冷凍庫内にて凍結させ（一晩）、凍結乾燥、その後モール
ドから取り出した。骨インプラントを生理食塩水に一晩浸した結果、２０ＭＰａ
の湿潤圧縮強度を持つことが判明した。
【００７０】 実施例６ 骨粒子は皮質骨の骨膜表面上の置かれたブロック平面を用いて調製された。骨
粒子容積の半分を０．６ＮのＨＣｌ酸の２回交換を利用し完全に脱塩した。次に
塩化型（２５ｇ）及び脱塩型粒子（元重量をベースに２５ｇ）を２０ｇエチルセ
ルロースを含む７０％エタノール液内にまとめた。この混合液を室温にて３０分
間攪拌した。次に粒子を濾過して溶液から取り出し、湿潤している間にシリンダ
ー状のプレスモールド内に入れた。粒子を１８，０００ｐｓｉで１０分間プレス
した。得られた圧縮粒子をオーブン中で４時間、４５℃でインシチューに加熱し
た。次に骨インプラントを−７０℃冷凍庫内にて凍結させ（１．５時間）、一晩
凍結乾燥、その後モールドから取り出した。骨インプラントの乾燥圧縮強度は６
．５ＭＰａであり、湿潤圧縮強度は４．０ＭＰａであった。
【００７１】 実施例７ 細長骨粒子はフライス盤を用いて調製された（３０ｇ）。等重量の皮質骨チッ
プも骨フライス盤でのグリンディングにより調製された。チップは４．０ｍｍ及
び１．８ｍｍの間の寸法を持つスクリーンを漉された。次に細長粒子及びチップ
は容器内で７０％エタノール（１リットル）及びエチルセルロース（２０ｇ）と
組み合わされた。成分は良く混合され、室温にて３０分間、浸漬された。次に混
合物を濾過して過剰の溶液より取り出し、湿潤している間にプレスモールド内に
入れられた。粒子は１０，０００ｐｓｉで１５分間プレスされた。得られた圧縮
粒子をオーブン中で４時間、４５℃でインシチューに加熱した。次に骨インプラ
ントを−７０℃冷凍庫内にて凍結させ（１．５時間）、一晩凍結乾燥、その後モ
ールドから取り出した。骨インプラントの圧縮強度は３ＭＰａであった。
【００７２】 実施例８ ２０ｇの細長骨粒子は、骨幹骨からフライスして作られた。非脱塩型細長骨粒
子は１０ｇの乾燥エチルセルロースと混合された。この混合体に１５０ｍｌの９
５％エタノールを加え、３０分間混合液を攪拌した。次に液体を捨て、２０ｍｌ
の細長骨粒子を測りだし、シリンダープレスモールドに入れた。細長骨粒子を５
６，０００ｐｓｉで１０分間プレスした。プレス後、まだモールド内にあるペレ
ットを４時間、４５℃のオーブンに入れ、次に−７０℃の冷凍庫内に一晩置いた
。ペレットを約３日間凍結乾燥した。得られた骨インプラント（直径１０ｍｍ、
高さ９．１ｍｍの円柱）を次に一晩生理食塩水（０．９ｇのＮａＣｌ／１００ｍ
ｌ水を含む水）中にて再水和させた。骨インプラントの湿潤圧縮強度は３１．９
ＭＰａであった。
【００７３】 実施例９ 細長骨粒子は骨幹骨よりフライスして作製された。これら細長骨粒子を次に１
４ｍｌの０．６ＨＣｌ酸性液を用いて部分脱塩した。無くなるまで（ｐＨ＝７）
酸を反応させた。部分脱塩された細長骨粒子を次に水で洗浄し、１３ｍｍのシリ
ンダープレスモールドに入れた。充填されたモールドを、開口型金属フラスコを
加熱ストリップで取り巻き作られた水槽内に入れて加熱した。加圧工程中水は持
続して７０℃に加熱された。骨粒子は３日間、１２０，０００ｐｓｉでプレスさ
れた。得られたペレットは−７０℃の冷凍庫内に１時間入れられ、次に２４時間
凍結乾燥された。得られた骨インプラントの嵩密度は１．９ｇ／ｃｍ３であった
。この骨インプラントを一晩、生理食塩水内にて再水和し、次に湿潤圧縮強度に
ついて試験した。得られた湿潤圧縮強度は５６．４ＭＰａであった。
【００７４】 実施例１０ 骨インプラントは、使用した骨粒子が０．６ＮのＨＣｌで表面脱塩された１０
０から５００μｍの粉末であることを除き、実施例９と同様に調製された。本実
施例のモールドの大きさは直径１０ｍｍであった。得られた骨インプラントの嵩
密度は１．９ｇ／ｃｍ３でり、湿潤圧縮強度は１７．６ＭＰａであった。
【００７５】 実施例１１ 骨インプラントは、細長骨粒子が直径１０ｍｍのモールド内にて２４時間、４
０℃で加圧されたことを除き、実施例９同様にして調製された。得られた骨イン
プラントの嵩密度は１．８ｇ／ｃｍ３であり、そして湿潤圧縮強度は４１．６Ｍ
Ｐａであった。
【００７６】 実施例１２ 骨インプラントは、細長骨粒子を５０％グリセロール水溶液内に入れ、４０℃
の加熱５０％グリセロール水溶液に取り囲まれた直径１０ｍｍのモールド内にて
プレスされた以外は、実施例９同様にして調製された。インプラントは４０，０
００ｐｓｉにて２４時間プレスされた。得られた骨インプラントの嵩密度は１．
６ｇ／ｃｍ３であり、湿潤圧縮強度は１２．５ＭＰａであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１ａ−ｈは本発明の骨インプラントの各種構造を示している。
【図２】 図２ａ及び２ｂは、椎骨間への取り付けに適した、椎骨と同寸、同系のディス
ク型（図２ａ）及びネジ式シリンダー型（図２ｂ）骨インプラントの展望図であ
る。
【図３】 図３は頚部プレートとして頸骨に固定された骨インプラントを示す、ヒト頸椎
の点ボスである。
【図４】 図４は下顎代替物としての形成された骨インプラントを示すヒト頭蓋骨の展望
図である。
【図５】 図５は、大部インプラントとして形成された骨インプラントをその内物に取り
付けられているヒト大腿骨の断面図である。
【図６】 図６ａ及び６ｂは、臼蓋角帽として形成され、寸法取りされた本発明の骨イン
プラントの実施形態を示す。
【図７】 図７は、図５に示す大腿骨インプラント及び図６に示した臼蓋角帽を用いた、
全腰部交換を展望図である。
【図８】 図８ａ及び８ｂは、骨折部位に移植される骨幹プレートとして成形された本発
明の骨インプラント（図８ａ）、及び外傷又は腫瘍により失われた骨幹部分に移
植された中間型インプラントとして成形された本発明の骨インプラント（図８ｂ
）を示すヒト橈骨及び尺骨の展望図である。
【図９】 図９はヒト大腿骨、及び大腿骨の骨髄管内にへの取り付け位置にある髄内ロッ
ドとして成形された本発明の骨インプラントの展望図である。
【図１０】 図１０は大腿骨頭、及び大腿骨内の芯減圧部への取り付け位置にある本発明の
骨インプラントの展望図である。
【図１１】 図１１はヒト頭蓋骨及び、側頭部骨交換の移植に関し配置された本発明の骨イ
ンプラントの展望図である。
【図１２】 図１２ａ及び１２ｂは本発明の骨インプラントの製造に利用できる、シリンダ
ー状の加圧モールドを示す。
【図１３】 図１３は、本発明の骨インプラントの製造に利用できるプレスを示す。
【図１４】 図１４は、本発明の骨インプラントの製造に利用できる、加圧加熱装置を示し
ている。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月１２日（２００１．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マンリキュー，アルバート アメリカ合衆国ニュージャージー州 07726 マナラパン ウィンスロプ ドラ イブ ８ Ｆターム(参考） 4C081 AB02 BA12 BA14 BA16 BB06 BB08 BC01 CA081 CA131 CA161 CA171 CA211 CA231 CA241 CD021 CD031 CD091 CD111 CD121 CD151 CD161 CD18 CD23 CD27 CD28 CD29 CD33 CE01 CE02 CE07 CE09 CE11 CF012 CF022 CF162 DA11 DC05 DC12 EA11

Claims (76)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 所望により１以上の生体適合成分と組み合わされた骨粒子を
    含む組成体を用意し、次いで この組成体に約１０００ｐｓｉより大きい圧縮力を作用させ、約０．７ｇ／ｃ
    ｍ３より大きい嵩密度及び少なくとも３ＭＰａの湿潤圧縮強度を持つ骨インプラ
    ントをもたらすことを特徴とする耐負荷型骨インプラントの製造方法。
  2. 【請求項２】 生体適合成分が、湿潤剤、生体適合結合剤、充填剤、繊維、
    可塑剤、生物抑制／殺菌剤、表面活性剤及び生物活性物質から成るグループより
    選択される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 湿潤剤が、水、有機プロトン性溶媒、生理食塩水、濃縮食塩
    水、糖液、イオン溶液、ポリヒドロキシ化合物溶液及びその混合体より成るグル
    ープから選択される、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 ポリヒドロキシ化合物が、グリセロール及びグリセロールエ
    ステルから成るグループより選択される、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 結合剤が生物接着剤である、請求項２記載の方法。
  6. 【請求項６】 生物接着剤が、フィブリンノリ、フィブリノーゲン、トロン
    ビン、筋肉接着蛋白質、絹、エラスチン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、ア
    ルブミン、ケラチン、キチン及びキトサンより成るグループから選択される、請
    求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 結合剤が生体吸収性ポリマーである、請求項２記載の方法。
  8. 【請求項８】 生体吸収性ポリマーが、澱粉、ポリ乳酸、ポリグリコール酸
    、ポリ乳酸−コ−ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、
    ポリ炭酸エステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリ無水体、ポリヒド
    ロキシブチレート、ポリヒドロキシ吉草酸エステル、ポリ（ポリピレングリコー
    ル−コ−フマル酸）、チロシンベースポリ炭酸エステル、医薬錠剤結合剤、ポリ
    ビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、ミクロ結晶型セルロース及
    びそその混合体から成るグループより選択される、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 結合剤が非生体吸収性ポリマーである、請求項２記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 非生体吸収性ポリマーが、ポリアクリル酸エステル、ポリ
    メチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン及びポリア
    ミドから成るグループより選択される、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 充填剤がリン酸カルシウム、リン酸３カルシウム、ヒドロ
    キシアパタイトカルシウム塩、骨粉、脱塩型骨粉、無機質骨、歯エナメル質、ア
    ラゴナイト、方解石、真珠層、グラファイト、熱分解性炭素、Ｂｉｏｇｌａｓｓ
    （商標）、生物セラミック及びその混合物から成るグループより選択される、請
    求項２記載の方法。
  12. 【請求項１２】 表面活性剤が、非イオン性、陽イオン性、陰イオン性、両
    極性界面活性剤及びその混合物より成るグループから選択される、請求項２記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 生物活性物質が、コラーゲン、不溶性コラーゲン誘導体等
    、及びその中に溶解された水溶性固形物及び／又は液体；抗ウイルス剤；抗菌剤
    及び／又はエリスロマイシン、バクシトラシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポ
    リミシンＢ、テトラサイクリン、バイオミシン、クロロミセチン及びストレプト
    マイシン、セファゾリン、アンピシリン、アザクタム、トブラマイシン、クリン
    ダマイシン及びゲンタマイシン等の抗生物質；デキストラン、グルコース等の生
    体抑制／抗菌性の糖；アミノ酸；ペプチド；ビタミン；無機元素；蛋白質合成の
    補助因子；ホルモン；内分泌組織又は組織断片；合成体；コラゲナーゼ、ペプチ
    ダーゼ、オキシダーゼ等の酵素；実質細胞を伴うポリマー細胞骨格；血管形成性
    作用物質及びこれら作用物質を含むポリマー性キャリアー；コラーゲン網；抗原
    性作用物質；細胞骨格作用物質；軟骨断片；軟骨細胞、骨髄細胞、間葉性幹細胞
    、神経抽出体、遺伝子工学処理された生細胞又はその他修飾生細胞の様な生細胞
    ；プラスミド又はウイルスベクターにより提供されるＤＮＡ；組織移植体；脱塩
    骨粉；血液、血清、軟組織、骨髄等の自己組織；生体接着性骨形成蛋白質（ＢＭ
    Ｐｓ）、骨伝導因子（ＩＦＯ）；フィブロネクチン（ＦＮ）；内皮細胞増殖因子
    （ＥＣＧＦ）；セメント接着抽出物（ＣＡＥ）；ケタセリン；ヒト増殖ホルモン
    （ＨＧＨ）；動物成長ホルモン；上皮成長因子（ＥＧＦ）；インターロイキン−
    １（ＩＬ−１）；ヒトアルファトロンビン；形質転換増殖因子（ＴＧＦ−ベータ
    ）；インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）
    ；繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、ｂＦＧＦ等）；歯周靱帯走化性因子（ＰＤＬＧ
    Ｆ）；ソマトトロピン；骨消化剤；抗腫瘍剤；免疫抑制剤；透過促進剤；エナミ
    ン誘導体；アルファケトアルデヒド；及び核酸より成るグループから選択される
    、請求項２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 生物活性物質が形質転換増殖因子（ＴＧＦ−ベータ）；イ
    ンシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）；ソマトスタチン、塩基性繊維芽細胞増殖
    因子（ＢＦＧＦ）およびその混合体より成るグループから選択される、請求項１
    ２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 生物活性物質が骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）である、請求
    項２記載の方法。
  16. 【請求項１６】 生物抑制／殺菌剤が抗生物質、ポビドン、糖及びその混合
    体より成るグループから選択される、請求項２記載の方法。
  17. 【請求項１７】 組成体が約５から約１００重量％の骨粒子と、約０から約
    ９５重量％の少なくとも１種類の生体適合成分を含む、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 少なくとも約６０重量％の骨粒子が細長である、請求項
    １記載の方法。
  19. 【請求項１９】 骨粒子が、非脱塩型骨粒子、脱塩型骨粒子及びその混合体
    より成るグループから選択される、請求項１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 脱塩型骨粒子が、表面脱塩型、部分脱塩型及び完全脱塩型
    骨粒子より成るグループから選択される、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 脱塩型骨粒子が完全脱塩型骨粒子である、請求項１９記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】 骨粒子が自己、同種又は異種起源の皮質骨、海綿骨、又は
    皮質−海綿骨より得られる、請求項１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 骨粒子がブタ又はウシの骨より得られる、請求項１記載の
    方法。
  24. 【請求項２４】 骨粒子が非脱塩型骨粒子及び脱塩型骨粒子の混合体を含む
    、請求項１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 非脱塩型骨粒子の少なくとも約６０重量％が細長であり、
    脱塩型骨粒子の少なくとも約６０％が細長である、請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 脱塩型骨粒子に対する非脱塩型骨粒子の重量比が、約２０
    ：１から１：２０である、請求項２４記載の方法。
  27. 【請求項２７】 混合体が組成体の約５から約１００重量％を含む、請求項
    ２４記載の方法。
  28. 【請求項２８】 生体適合成分が湿潤剤を含む、請求項２４記載の方法。
  29. 【請求項２９】 生体適合成分が結合剤を含む、請求項２４記載の方法。
  30. 【請求項３０】 組成体に圧縮圧を加える前、最中又は後に、組成体に熱を
    加えることを更に含む、請求項１記載の方法。
  31. 【請求項３１】 組成体に圧縮圧を加える前、最中又は後に、組成体内の骨
    粒子を架橋することを更に含む、請求項１記載の方法。
  32. 【請求項３２】 組成体に圧縮圧を加える前、最中又は後に、組成体を凍結
    乾燥させることを更に含む、請求項１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 組成体に圧縮圧を加える前、最中又は後に、組成体に熱を
    加えることを更に含み、続いて加熱圧縮された組成体を凍結乾燥する、請求項１
    記載の方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１の方法により生成された耐負荷型骨インプラント
    。
  35. 【請求項３５】 骨インプラントが約０．７ｇ／ｃｍ３より大きい嵩密度と
    少なくとも約３ＭＰａの湿潤圧縮強度を持つ、骨粒子の成形圧縮組成体を含む耐
    負荷型骨インプラント。
  36. 【請求項３６】 骨粒子が非脱塩型骨粒子、脱塩型骨粒子及びその混合体か
    ら成るグループより選択される、請求項３５記載の骨インプラント。
  37. 【請求項３７】 脱塩型骨粒子が、表面脱塩型、部分脱塩型及び完全脱塩型
    骨粒子より成るグループから選択される、請求項３６記載の骨インプラント。
  38. 【請求項３８】 脱塩型骨粒子が完全に脱塩される、請求項３６記載の骨イ
    ンプラント。
  39. 【請求項３９】 骨粒子が自己、同種又は異種起源の皮質骨、海綿骨、又は
    皮質−海綿骨より得られる、請求項３５記載の骨インプラント。
  40. 【請求項４０】 骨粒子がブタ又はウシの骨より得られる、請求項３５記載
    の骨インプラント。
  41. 【請求項４１】 骨粒子が非脱塩型骨粒子及び脱塩型骨粒子の混合体を含む
    、請求項３５記載の骨インプラント。
  42. 【請求項４２】 骨粒子が部分脱塩型骨粒子及び完全脱塩型骨粒子の混合体
    の混合体を含む、請求項３５記載の骨インプラント。
  43. 【請求項４３】 骨粒子が更に非脱塩型骨粒子を含む、請求項４２記載の骨
    インプラント。
  44. 【請求項４４】 骨粒子の少なくとも約６０重量％が細長である、請求項３
    ５記載の骨インプラント。
  45. 【請求項４５】 骨粒子の少なくとも約９０重量％が細長である、請求項３
    ５記載の骨インプラント。
  46. 【請求項４６】 少なくとも１種類の生体適合成分を更に含む請求項３５記
    載の骨インプラント。
  47. 【請求項４７】 生体適合成分が、湿潤剤、生体適合結合剤、充填剤、繊維
    、可塑剤、生物抑制／殺菌剤、表面活性剤及び生物活性物質から成るグループよ
    り選択される、請求項４６記載の骨インプラント。
  48. 【請求項４８】 湿潤剤が、水、有機プロトン性溶媒、ポリヒドロキシ化合
    物生理食塩水溶液、及び水と液性ポリヒドロキシ化合物の混合体より成るグルー
    プから選択される、請求項４７記載の骨インプラント。
  49. 【請求項４９】 ポリヒドロキシ化合物が、グリセロール及びグリセロール
    エステルから成るグループより選択される、請求項４８記載の骨インプラント。
  50. 【請求項５０】 生体適合結合剤が生物接着剤である、請求項４７記載の骨
    インプラント。
  51. 【請求項５１】 生物接着剤が、フィブリンノリ、フィブリノーゲン、トロ
    ンビン、筋肉接着蛋白質、絹、エラスチン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、
    アルブミン、ケラチン、キチン及びキトサンより成るグループから選択される、
    請求項５０記載の骨インプラント。
  52. 【請求項５２】 結合剤が生体吸収性ポリマーである、請求項４７記載の骨
    インプラント。
  53. 【請求項５３】 生体吸収性ポリマーが、澱粉、ポリ乳酸、ポリグリコール
    酸、ポリ乳酸−コ−ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン
    、ポリ炭酸エステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリ無水体、ポリヒ
    ドロキシブチレート、ポリヒドロキシ吉草酸エステル、ポリ（ポリピレングリコ
    ール−コ−フマル酸）、チロシンベースポリ炭酸エステル、医薬錠剤結合剤、ポ
    リビニルピロリドン、セルロース、エチルセルロース、ミクロ結晶型セルロース
    及びそその混合体から成るグループより選択される、請求項５２記載の骨移植体
    方法。
  54. 【請求項５４】 結合剤が非生体吸収性ポリマーである、請求項４７記載の
    骨インプラント。
  55. 【請求項５５】 非生体吸収性ポリマーが、ポリアクリル酸エステル、ポリ
    メチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン及びポリア
    ミドから成るグループより選択される、請求項５４記載の骨インプラント。
  56. 【請求項５６】 充填剤がリン酸カルシウム、カルシウム塩、骨粉、グラフ
    ァイト、熱分解性炭素、バイオグラス、生物セラミック及びその混合物から成る
    グループより選択される、請求項４７記載の骨インプラント。
  57. 【請求項５７】 表面活性剤が、非イオン性、陽イオン性、陰イオン性、両
    極性界面活性剤及びその混合物より成るグループから選択される、請求項４７記
    載の骨インプラント
  58. 【請求項５８】 生物活性物質が、コラーゲン、不溶性コラーゲン誘導体等
    、及びその中に溶解された水溶性固形物及び／又は液体；抗ウイルス剤；抗菌剤
    及び／又はエリスロマイシン、バクシトラシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポ
    リミシンＢ、テトラサイクリン、バイオミシン、クロロミセチン及びストレプト
    マイシン、セファゾリン、アンピシリン、アザクタム、トブラマイシン、クリン
    ダマイシン及びゲンタマイシン等の抗生物質；デキストラン、グルコース等の生
    体抑制／抗菌性の糖；アミノ酸；ペプチド；ビタミン；無機元素；蛋白質合成の
    補助因子；ホルモン；内分泌組織又は組織断片；合成体；コラゲナーゼ、ペプチ
    ダーゼ、オキシダーゼ等の酵素；実質細胞を伴うポリマー細胞骨格；血管形成性
    作用物質及びこれら作用物質を含むポリマー性キャリアー；コラーゲン網；抗原
    性作用物質；細胞骨格作用物質；軟骨断片；軟骨細胞、骨髄細胞、間葉性幹細胞
    、神経抽出体、遺伝子工学処理された生細胞又はその他修飾生細胞の様な生細胞
    ；プラスミド又はウイルスベクターにより提供されるＤＮＡ；組織移植体；脱塩
    骨粉；血液、血清、軟組織、骨髄等の自己組織；生体接着性骨形成蛋白質（ＢＭ
    Ｐｓ）；骨伝導因子（ＩＦＯ）；フィブロネクチン（ＦＮ）；内皮細胞増殖因子
    （ＥＣＧＦ）；セメント接着抽出物（ＣＡＥ）；ケタセリン；ヒト増殖ホルモン
    （ＨＧＦ）；動物成長ホルモン；上皮成長因子（ＥＧＦ）；インターロイキン−
    １（ＩＬ−１）；ヒトアルファトロンビン；形質転換増殖因子（ＴＧＦ−ベータ
    ）；インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）
    ；繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、ｂＦＧＦ等）；歯周靱帯走化性因子（ＰＤＬＧ
    Ｆ）；ソマトトロピン；骨消化剤；抗腫瘍剤；免疫抑制剤；透過促進剤；エナミ
    ン誘導体；アルファケトアルデヒド；及び核酸より成るグループから選択される
    、請求項４７記載の骨インプラント。
  59. 【請求項５９】 生物活性物質が形質転換増殖因子（ＴＧＦ−ベータ）；イ
    ンシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）；ソマトスタチン、塩基性繊維芽細胞増殖
    因子（ＢＦＧＦ）およびその混合体より成るグループから選択される、請求項４
    ７記載の骨インプラント。
  60. 【請求項６０】 生物活性物質が骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）である、請求
    項４７記載の骨インプラント。
  61. 【請求項６１】 生物抑制／殺菌剤が抗生物質、ポビドン、糖及びその混合
    体より成るグループから選択される、請求項４７記載の骨インプラント。
  62. 【請求項６２】 骨粒子が骨インプラントの約５から約１００重量％であり
    、生体適合成分が骨インプラントの約０から約９５重量％である、請求項４７記
    載の骨インプラト。
  63. 【請求項６３】 脱塩型骨粒子に対する非脱塩型骨粒子の重量比が、約２０
    ：１から１：２０である、請求項４１記載の骨インプラント。
  64. 【請求項６４】 完全脱塩型骨粒子に対する部分脱塩型骨粒子の重量比が、
    約２０：１から１：２０である、請求項４２記載の骨インプラント。
  65. 【請求項６５】 非脱塩型骨粒子、脱塩型骨粒子、およびその組合せより成
    るグループから選択された細長骨粒子の成形、圧縮組成体を含み、約１．０ｇ／
    ｃｍ３より大きい嵩密度と少なくとも１５ＭＰａの湿潤圧縮強度を持つ骨インプ
    ラン
  66. 【請求項６６】 少なくとも１種類の生体適合成分を更に含む請求項６５記
    載の骨インプラント。
  67. 【請求項６７】 生体適合成分が、湿潤剤、生体適合結合剤、充填剤、繊維
    、可塑剤、生物抑制／殺菌剤、表面活性剤及び生物活性物質から成るグループよ
    り選択される、請求項６６記載の骨インプラント。
  68. 【請求項６８】 骨修復部位に、骨粒子の成形、圧縮組成体を含み、約０．
    ７ｇ／ｃｍ３の嵩密度と少なくとも３ＭＰａの湿潤圧縮強度を持つ耐負荷型骨イ
    ンプラントを移植することを含む、骨修復法。
  69. 【請求項６９】 骨粒子が非脱塩型骨粒子、脱塩型骨粒子及びその混合体か
    ら成るグループより選択される、請求項６８記載の方法。
  70. 【請求項７０】 骨粒子が自己、同種又は異種起源の皮質骨、海綿骨、又は
    皮質−海綿骨より得られる、請求項６８記載の方法。
  71. 【請求項７１】 骨粒子の少なくとも約６０重量％が細長である、請求項６
    ８記載の方法。
  72. 【請求項７２】 骨インプラントが少なくとも１種類の生体適合成分を更に
    含んでいる、請求項６８記載の方法。
  73. 【請求項７３】 生体適合成分が、湿潤剤、生体適合結合剤、充填剤、繊維
    、可塑剤、生物抑制／殺菌剤、表面活性剤及び生物活性物質から成るグループよ
    り選択される、請求項７２記載の方法。
  74. 【請求項７４】 骨粒子が骨インプラントの約５から約１００重量％である
    、請求項６８記載の方法。
  75. 【請求項７５】 生体適合成分が骨インプラントの約０から約９５重量％で
    ある、請求項７２記載の方法。
  76. 【請求項７６】 組成体に加熱された生体適合液を接触させることで組成体
    に熱を加える、請求項３０記載の方法。
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