ES2261191T3 - Procedimiento de fabricacion de un implante oseo. - Google Patents

Procedimiento de fabricacion de un implante oseo.

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ES2261191T3 ES00915821T ES00915821T ES2261191T3 ES 2261191 T3 ES2261191 T3 ES 2261191T3 ES 00915821 T ES00915821 T ES 00915821T ES 00915821 T ES00915821 T ES 00915821T ES 2261191 T3 ES2261191 T3 ES 2261191T3
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Todd M. Boyce
Lawrence A. Shimp
Albert Manrique
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Abstract

Un procedimiento de fabricación de un implante óseo de soporte de carga que comprende: proporcionar una composición que comprende partículas de hueso opcionalmente en combinación con uno o más componentes biocompatibles no provenientes del embrión humano; y aplicar a la composición una fuerza de compresión mayor que 6, 895 MPa (1000 psi) para proporcionar un implante óseo, caracterizado porque: el procedimiento comprende además aplicar calor a la composición antes, durante o después de la aplicación de fuerza de compresión a la composición mediante la puesta en contacto de la composición con un líquido biocompatible calentado, de tal modo que el implante óseo manifieste una resistencia a la compresión en húmedo de al menos 12, 5 MPa y una densidad aparente de al menos 1, 69 g/cm3.

Description

Procedimiento de fabricación de un implante óseo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un implante óseo. Más particularmente, esta invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un implante óseo osteogénico, implante que proporciona apoyo mecánico o estructural a un sitio de reparación de hueso en varias porciones de un sistema esquelético animal o humano.
Antecedentes de la invención
En la práctica quirúrgica ortopédica de humanos y animales, se han usado ampliamente segmentos de hueso conformados o cortados para resolver varios problemas médicos, y su aplicación se ha extendido igualmente al campo de la cirugía estética y reconstructiva, la cirugía reconstructiva dental y otros campos médicos que implican cirugía de tejidos duros. El uso de hueso de autoinjerto (donde el paciente proporciona la fuente), hueso de aloinjerto (donde otro individuo de la misma especie proporciona la fuente) o hueso de xenoinjerto (donde otro individuo de una especie diferente proporciona la fuente) es muy conocido tanto en la medicina para humanos como veterinaria. En particular, se sabe que el hueso trasplantado proporciona apoyo, promueve la curación, rellena cavidades óseas, separa elementos óseos (tales como cuerpos vertebrales), promueve la fusión (en la que se induce a los huesos a crecer conjuntamente en una única masa sólida), o estabiliza los sitios de fracturas. Más recientemente, se han desarrollado huesos procesados con formas para su uso en nuevas aplicaciones quirúrgicas, o como nuevos materiales para implantes que históricamente habían sido fabricados de materiales de origen no biológico. En el documento WO97/25941 se describe un procedimiento de obtención de láminas flexibles procedentes de partículas de hueso desmineralizadas, alargadas.
Las aplicaciones de injerto de hueso se diferencian por las exigencias del sitio del esqueleto. Ciertas aplicaciones requieren un "injerto estructural" en el que un papel del injerto es el proporcionar al sitio apoyo mecánico o estructural. Tales injertos contienen una porción sustancial de tejido de hueso mineralizado destinado a proporcionar la resistencia necesaria para soportar la carga. El injerto también puede tener propiedades biológicas beneficiosas, tales como incorporación en el esqueleto, osteoinducción, osteoconducción, o angiogénesis.
Los implantes estructurales se realizan convencionalmente por procesamiento, y después por corte o, por el contrario, conformado de huesos corticales recogidos con fines de trasplante. El intervalo de injertos de hueso que podría prepararse de este modo está limitado por las limitaciones de tamaño y de forma del TEJIDO de hueso del que ha provenido el injerto de hueso. Así, ciertas formas y tamaños de injertos deseables en la práctica clínica pueden ser inaccesibles mediante los procedimientos de corte y conformado, debido a las limitaciones dimensionales del hueso. Para algunas formas, estos también pueden estar disponibles sólo en cantidades limitadas, debido a las grandes variaciones inherentes a las poblaciones fuente de donantes humanas o animales.
Muchos aloinjertos estructurales nunca se incorporan completamente por remodelación y sustitución por tejido huésped debido, en parte, a la dificultad con la que el riego sanguíneo del huésped puede penetrar en el hueso cortical y, parcialmente, a la mediocre osteoconductividad del hueso no desmineralizado. En la medida en que el implante es incorporado y sustituido por tejido vivo de hueso huésped, entonces el cuerpo puede reconocer y reparar el daño, eliminando de este modo la insuficiencia por fatiga. En aplicaciones en las que se ponen a prueba las exigencias de soporte de carga de los injertos, la carencia de sustitución por tejido de hueso huésped puede comprometer el injerto sometiéndolo a una carga repetida y un daño acumulativo no reparado (fatiga mecánica) en el interior del material de implante. Así, es sumamente deseable que el injerto tenga inicialmente la capacidad de soportar a la carga, y que sea capaz de transferir gradualmente esta carga al tejido de hueso huésped a medida que éste remodela el implante.
Resumen de la invención
La presente invención tiene por objeto el proporcionar un implante óseo que posea suficiente resistencia en un entorno corporal fluido para permitir que el implante óseo soporte cargas.
Un objeto adicional de la presente invención es el proporcionar un implante óseo de soporte de carga que contenga poros y cavidades que permitan la revascularización e incorporación del implante óseo por el huésped.
Un objeto adicional más de la presente invención es el proporcionar un implante óseo de soporte de carga que sea osteogénico y que promueva por ello la formación de nuevo tejido de hueso huésped en el interior y en torno al implante óseo.
Todavía un objeto adicional más de la invención es el proporcionar un implante óseo de soporte de carga que dé apoyo inicialmente a la carga y sea capaz de transferir gradualmente esta carga al tejido de hueso huésped a medida que éste remodela el implante óseo.
Todavía un objeto adicional más de la presente invención es el proporcionar un procedimiento de fabricación de un implante óseo que cumpla las finalidades precedentes.
Todavía un objeto adicional más de la presente invención es el proporcionar un procedimiento que permita la fabricación de implantes óseos de cualquier tamaño y/o forma.
Todavía un objeto adicional más de la presente invención es el proporcionar un procedimiento de preparación de implantes óseos que no esté limitado por restricciones impuestas por la forma y tamaño del tejido de hueso original del que proceden los implantes óseos.
Estos objetos y otros más de la invención pueden obtenerse mediante un implante óseo de soporte de carga que comprenda una composición conformada, comprimida de partículas de hueso. El implante óseo posee una densidad aparente de al menos 1,6 g/cm^{3} y una resistencia a la compresión en húmedo de al menos 12,5 MPa. Tal implante óseo puede fabricarse mediante el procedimiento definido en la reivindicación 1.
Las partículas de hueso utilizadas en la fabricación del implante óseo se seleccionan del grupo formado por partículas de hueso no desmineralizadas, partículas de hueso desmineralizadas y combinaciones de las mismas. Las partículas de hueso se remodelan y son sustituidas por nuevo hueso del huésped a medida que progresa la incorporación del implante óseo in vivo. Como se describe de forma más completa a continuación, las partículas de hueso pueden desmineralizarse completamente eliminando sustancialmente la totalidad del contenido mineral inorgánico de las partículas de hueso, pueden desmineralizarse parcialmente eliminando una cantidad significativa, pero menor que la totalidad, del contenido mineral inorgánico de las partículas de hueso, o pueden desmineralizarse sólo superficialmente eliminando una cantidad de poca importancia del contenido mineral inorgánico de las partículas de hueso.
El término "desmineralizadas" según se aplica a las partículas de hueso utilizadas en la puesta en práctica de la presente invención está destinado a cubrir todas las partículas de hueso de las que se ha eliminado alguna porción de su contenido mineral original por un procedimiento de desmineralización.
Las partículas de hueso no desmineralizadas proporcionan resistencia al implante óseo y posibilitan que dé apoyo inicialmente a la carga. Las partículas de hueso desmineralizadas inducen la formación de hueso nuevo en el sitio del hueso desmineralizado y permiten el ajuste de las propiedades mecánicas globales del implante óseo. El implante óseo divulgado incluye opcionalmente componente(s) biocompatible(s)
adicional(es) tal(es) como agentes humectantes, aglutinantes biocompatibles, cargas, fibras, plastificantes, agentes biostáticos/biocidas, agentes tensioactivos, agentes bioactivos y similares.
El término "implante óseo" se utiliza en este documento en su sentido más amplio y no está destinado a quedar limitado a cualesquiera formas, tamaños, configuraciones o aplicaciones particulares.
El término "conformado" según se aplica en este documento al implante óseo se refiere a una forma o configuración determinada o regular, en contraste con una forma o configuración indeterminada o vaga (como en el caso de un bulto u otra masa sólida de forma no especial) y es característico de materiales tales como láminas, placas, discos, núcleos, pasadores, tornillos, tubos, dientes, huesos, porción de hueso, cuñas, cilindros, cilindros roscados y similares.
La frase "resistencia a la compresión en húmedo" según se utiliza en este documento se refiere a la resistencia a la compresión del implante óseo tras haber sumergido el implante óseo en solución fisiológica salina (agua que contiene 0,9 g de NaCl/100 ml de agua) durante un mínimo de 12 horas y un máximo de 24 horas. La resistencia a la compresión es una medida bien conocida de resistencia mecánica y se mide usando el procedimiento descrito en este documento.
El término "implante óseo" según se aplica al implante óseo desvelado habrá de entenderse como refiriéndose a la capacidad del implante óseo de potenciar o acelerar el crecimiento interno de nuevo tejido de hueso mediante uno o más mecanismos tales como osteogénesis, osteoconducción y/u osteoinducción.
El término "incorporación" utilizado en este documento se refiere al mecanismo biológico por el que el tejido huésped elimina gradualmente porciones del implante óseo de la invención y sustituye estas porciones eliminadas por tejido de hueso huésped nativo al tiempo que mantiene la resistencia. Este fenómeno también se conoce en la bibliografía científica como "sustitución por invasión". El término "incorporación" utilizado en este documento habrá de entenderse como abarcando lo que el experto en la materia conoce como "sustitución por invasión".
Breve descripción de los dibujos
A continuación se describen varias formas de realización en referencia a los dibujos, en los que:
las Figs. 1a-h muestran varias configuraciones de un implante óseo;
las Figs. 2a y 2b son vistas de unas vértebras y un implante óseo configurado en tamaño y conformado como un disco (Fig. 2a) y un cilindro roscado (Fig. 2b) para su instalación en un sitio intervertebral;
la Fig. 3 es una vista de vértebras cervicales humanas que muestra un implante óseo fijado a las mismas como placa cervical;
la Fig. 4 es una vista del cráneo humano que muestra un implante óseo modelado como una sustitución mandibular;
la Fig. 5 es una vista en sección transversal de un fémur humano que muestra, implantado en su interior, un implante óseo modelado como implante femoral;
las Figs. 6a y 6b muestran una forma de realización del implante óseo configurado y dimensionado como una copa acetabular;
la Fig. 7 es una vista de una sustitución total de la cadera usando el implante femoral representado en la Fig. 5 y la copa acetabular representada en la Fig. 6;
las Figs. 8a y 8b son vistas de un radio y un cúbito humanos que muestran un implante óseo modelado como una placa diafisaria que se implanta en un sitio de fractura de hueso (Fig. 8a) y como un implante intercalar implantado en un segmento diafisario faltante debido a un traumatismo o tumor (Fig. 8b);
la Fig. 9 es una vista de un fémur humano y un implante óseo modelado como una varilla intramedular situada para su instalación en el conducto medular del fémur;
la Fig. 10 es una vista de una cabeza femoral y un implante óseo situado para su instalación en un sitio de descompresión del núcleo en la cabeza femoral;
la Fig. 11 es una vista de un cráneo humano y una invención de implante óseo situada para su implantación como sustitución de un hueso parietal;
las Figs. 12a y 12b muestran un molde para el prensado cilíndrico que puede utilizarse en la fabricación del implante óseo;
la Fig. 13 muestra una prensa que puede utilizarse en la fabricación del implante óseo; y
la Fig. 14 muestra una prensa y un aparato de calentamiento que puede utilizarse en la fabricación del implante óseo.
Descripción de las formas de realización preferidas
Un implante óseo de soporte de carga se produce proporcionando una composición que comprende partículas de hueso opcionalmente en combinación con uno o más componentes biocompatibles y, después de ello, aplicando fuerza de compresión de al menos aproximadamente 6,895 MPa (1000 psi) a la composición para proporcionar un implante óseo de soporte de carga. El implante óseo fabricado según la invención posee una densidad aparente de al menos 1,6 g/cm^{3} y una resistencia a la compresión en húmedo de al menos 12,5 MPa. De acuerdo con la invención, la composición que contiene partículas de hueso se calienta por contacto con un líquido biocompatible y, ulteriormente, puede liofilizarse y/o reticularse ya sea antes, durante o después de la etapa de aplicación de una fuerza de compresión a la composición que contiene partículas de hueso.
Las partículas de hueso empleadas en la preparación de la composición que contiene partículas de hueso pueden obtenerse a partir de hueso cortical, canceloso y/o corticocanceloso que puede ser de origen autógeno, alogénico y/o xenogénico. Preferentemente, las partículas de hueso se obtienen a partir de hueso cortical de origen alogénico. El hueso de porcino y de bovino son tipos de tejido de hueso xenogénico particularmente ventajosos que pueden usarse individualmente o en combinación como fuentes para las partículas de hueso. Las partículas se forman moliendo todo el hueso para producir fibras, cortando en astillas todo el hueso, cortando todo el hueso, fracturando todo el hueso en nitrógeno líquido o, por el contrario, disgregando el tejido de hueso. Las partículas pueden tamizarse opcionalmente para producir las de un tamaño específico.
Las partículas de hueso empleadas en la composición pueden ser partículas de hueso convertidas en polvo que posean un amplio intervalo de tamaños de partícula que se extiendan desde polvos relativamente finos hasta granos gruesos e incluso virutas más grandes. Así, por ejemplo, las partículas de hueso convertidas en polvo pueden extenderse en un tamaño promedio de partícula desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 1,2 cm y, preferentemente, desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1 cm y poseer una relación promedio de longitud media a espesor medio de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 3:1. Si se desea, pueden escalonarse las partículas de hueso convertidas en polvo en diferentes tamaños para reducir o eliminar cualquier o cualesquiera otros tamaños de partículas menos deseables que puedan estar presentes.
Como alternativa, o en combinación con el polvo de hueso anteriormente mencionado, en esta invención pueden utilizarse partículas de hueso caracterizadas generalmente como alargadas y poseyendo en relaciones de longitud media a espesor medio relativamente elevadas. Tales partículas alargadas pueden obtenerse fácilmente mediante uno cualquiera de varios procedimientos, por ejemplo, por molienda o raspado de la superficie de un hueso entero o una sección de hueso relativamente grande. Empleando una técnica de molienda, se puede obtener una masa de partículas de hueso alargadas que contienen al menos aproximadamente 60 por ciento en peso, preferentemente al menos aproximadamente 70 por ciento en peso y, con especial preferencia, al menos aproximadamente 80 por ciento en peso de partículas de hueso alargadas que posean una longitud media de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200 mm o más y, preferentemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mm, un espesor medio de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 2 mm y, preferentemente, desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 1 mm y una anchura media de desde aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 20 mm y, preferentemente, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 mm. Estas partículas de hueso alargadas pueden poseer una relación de longitud media a espesor medio de al menos aproximadamente 50:1 hasta aproximadamente 500:1 o más y, preferentemente, desde aproximadamente 50:1 hasta aproximadamente 100:1 y una relación de longitud media a anchura media de desde aproximadamente 10:1 hasta aproximadamente 200:1 y, preferentemente, desde aproximadamente 50:1 hasta aproximadamente 100:1. Otro procedimiento de obtención de partículas de hueso alargadas, particularmente útil para piezas de hueso de hasta aproximadamente 100 mm de longitud, es el molino de procesamiento de huesos descrito en la patente de Estados Unidos asignada comúnmente con Nº 5.607.269. El uso de este molino para huesos produce como resultado bandas largas, finas que se rizan rápidamente en el sentido de la longitud para proporcionar partículas de hueso de tipo tubular. Si se desea, pueden escalonarse las partículas de hueso alargadas en diferentes tamaños para reducir o eliminar cualquier o cualesquiera otros tamaños de partículas deseables que puedan estar presentes. En apariencia global, las partículas de hueso alargadas pueden describirse como filamentos, fibras, hilos, bandas delgadas o estrechas, etc.
En esta invención, preferentemente al menos aproximadamente 60 por ciento en peso, con más preferencia al menos aproximadamente 75 por ciento en peso y, con especial preferencia, al menos aproximadamente 90 por ciento en peso de las partículas de hueso utilizadas en la preparación de la composición que contiene partículas de hueso son alargadas. Se ha observado que las partículas de hueso alargadas proporcionan un implante óseo que posee una resistencia a la compresión particularmente buena.
Las partículas de hueso se desmineralizan opcionalmente según procedimientos conocidos y convencionales a fin de reducir su contenido mineral inorgánico. Los procedimientos de desmineralización eliminan el componente mineral inorgánico de hueso empleando soluciones ácidas. Tales procedimientos se conocen bien en la técnica, véase por ejemplo Reddi y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 69, págs. 1601-1605 (1972).
La intensidad de la solución ácida, la forma de las partículas de hueso y la duración del tratamiento de desmineralización determinarán la extensión de la desmineralización. A este respecto, puede citarse Lewandrowski y col., J. Biomed Materials Res, 31, págs. 365-372 (1996).
En un procedimiento preferido de desmineralización, se someten las partículas de hueso a una etapa de desgrasamiento/desinfección que está seguida de una etapa de desmineralización en ácido. Una solución preferida de desengrasante/desinfectante es una solución acuosa de etanol, siendo el etanol un buen disolvente para lípidos y siendo el agua un buen vehículo hidrófilo para permitir que la solución penetre con más profundidad en las partículas de hueso. La solución acuosa de etanol también desinfecta el hueso matando microorganismos vegetativos y virus. Por lo común, para producir una eliminación de lípidos y una desinfección óptimas en el más corto período de tiempo, debería estar presente en la solución desinfectante desengrasante al menos aproximadamente 10 a aproximadamente 40 por ciento en peso de agua (es decir, aproximadamente 60 a aproximadamente 90 por ciento en peso de agente desengrasante tal como alcohol). El intervalo preferido de concentraciones de la solución desengrasante es desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 85 por ciento en peso de alcohol y, con especial preferencia, aproximadamente 70 por ciento en peso de alcohol. Siguiendo al desgrasamiento, se sumergen de nuevo un tiempo las partículas de hueso para efectuar su desmineralización. Los ácidos que pueden emplearse en esta etapa incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido peracético. Tras el tratamiento ácido, se enjuagan con agua estéril las partículas de hueso desmineralizadas para eliminar cantidades residuales de ácido y, con ello, elevar el pH. Cuando se emplean partículas de hueso alargadas, tendrá lugar cierto enmarañado de las partículas de hueso desmineralizadas húmedas. Las partículas de hueso desmineralizadas húmedas pueden entonces conformarse inmediatamente con cualquier configuración deseada o almacenarse en condiciones asépticas, ventajosamente en un estado liofilizado, para su procesamiento en un momento posterior. Como alternativa al procesamiento y almacenamiento asépticos, las partículas pueden conformarse con una configuración deseada y esterilizarse usando procedimientos conocidos.
Según se utiliza en este documento, la frase "superficialmente desmineralizadas" según se aplica a las partículas de hueso se refiere a partículas de hueso que poseen al menos aproximadamente 90 por ciento en peso de su contenido mineral inorgánico original. La frase "parcialmente desmineralizadas" según se aplica a las partículas de hueso se refiere a partículas de hueso que poseen desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 90 por ciento en peso de su contenido mineral inorgánico original, y la frase "completamente desmineralizadas" según se aplica a las partículas de hueso se refiere a partículas de hueso que poseen menos de aproximadamente 8, preferentemente menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de su contenido mineral inorgánico original. El término "desmineralizadas" sin modificar según se aplica a las partículas de hueso está destinado a cubrir uno cualquiera o una combinación de los tipos precedentes de partículas de hueso desmineralizadas.
Pueden emplearse mezclas o combinaciones de uno o más de los tipos precedentes de partículas de hueso. Por ejemplo, uno o más de los tipos precedentes de partículas de hueso desmineralizadas pueden emplearse en combinación con partículas de hueso no desmineralizadas, es decir partículas que no se han sometido a un procedimiento de desmineralización.
Las partículas de hueso no desmineralizadas poseen un papel mecánico inicial y en desarrollo y, más tarde, un papel biológico en el implante óseo de esta invención. Las partículas de hueso no desmineralizadas actúan como endurecedor, proporcionando resistencia al implante óseo y mejorando su capacidad para dar apoyo a la carga. Estas partículas de hueso también juegan un papel biológico provocando el crecimiento interno de hueso nuevo por el procedimiento conocido como osteoconducción. Así, estas partículas de hueso se remodelan gradualmente y son sustituidas por nuevo hueso huésped a medida que progresa con el tiempo la incorporación del implante óseo. Es sumamente preferido el uso de partículas de hueso no desmineralizadas, aunque no esencial, en la fabricación del implante óseo de la presente invención.
Asimismo, las partículas de hueso desmineralizadas poseen un papel mecánico inicial y en desarrollo y, más tarde, un papel biológico en el implante óseo de esta invención. La desmineralización superficial o parcial produce partículas que contienen un núcleo mineralizado. Las partículas de este tipo pueden contribuir realmente a la resistencia del implante óseo, a través de su núcleo mineralizado. Estas partículas también juegan un papel biológico provocando el crecimiento interno de hueso nuevo por el procedimiento conocido como osteoinducción. La desmineralización total produce partículas en las que se ha eliminado de las partículas casi la totalidad del contenido mineral. Las partículas tratadas de esta manera no contribuyen directamente a la resistencia del implante óseo; sin embargo, contribuyen a la osteoconductividad del implante óseo y proporcionan un efecto de coherencia o de ligadura.
Cuando se prepara a partir de partículas de hueso que son casi exclusivamente no desmineralizadas y/o superficialmente desmineralizadas, el implante óseo de esta invención tenderá a poseer una resistencia a la compresión verdaderamente elevada, por ejemplo aproximándose e incluso rebasando la del hueso natural. En consecuencia, cuando se desea un implante óseo que manifieste una resistencia a la compresión en húmedo del orden de desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 200 MPa, puede emplearse ventajosamente una cantidad predominante de partículas de hueso no desmineralizadas y/o partículas de hueso superficialmente desmineralizadas. A fin de reducir la resistencia a la compresión del implante óseo, puede emplearse una cantidad de partículas de hueso parcialmente o completamente desmineralizadas en combinación con partículas de hueso no desmineralizadas o partículas de hueso superficialmente desmineralizadas. Así, el uso de varios tipos de partículas de hueso puede usarse para controlar las propiedades mecánicas y biológicas globales, es decir, la resistencia, osteoconductividad y/o osteoinductividad, etc. del implante óseo. Puede aprovecharse la diferencial de resistencia a la compresión, osteogenicidad y otras propiedades entre, por una parte, partículas de hueso parcialmente y/o completamente desmineralizadas y, por otra parte, partículas de hueso no desmineralizadas y/o superficialmente desmineralizadas. Por ejemplo, las partículas de hueso no desmineralizadas y/o superficialmente desmineralizadas pueden concentrarse en la región del implante óseo que estará sometida directamente a la carga aplicada en el momento de la implantación.
En una forma de realización, en la que la composición se comprime en un molde, por ejemplo un molde para el prensado cilíndrico, las paredes del molde pueden recubrirse de un lodo o pasta que contenga partículas de hueso parcialmente y/o completamente desmineralizadas seguido de la adición de un lodo o pasta que contenga partículas de hueso no desmineralizadas y/o superficialmente desmineralizadas (o a la inversa) para proporcionar un implante óseo que contenga al menos una región discreta, por ejemplo, una superficie externa, compuesta de partículas de hueso parcialmente y/o completamente desmineralizadas y al menos una región discreta, por ejemplo un núcleo, compuesta de partículas de hueso no desmineralizadas y/o superficialmente desmineralizadas.
La cantidad de cada tipo individual de partícula de hueso empleada puede variar mucho en función de las propiedades mecánicas y biológicas deseadas. Así, por ejemplo, la relación en peso de partículas de hueso no desmineralizadas a partículas de hueso desmineralizadas puede extenderse en líneas generales desde aproximadamente 20:1 hasta aproximadamente 1:20 y la relación en peso de partículas de hueso superficialmente y/o parcialmente desmineralizadas a partículas de hueso completamente desmineralizadas puede extenderse en líneas generales desde aproximadamente 20:1 hasta aproximadamente 1:20. El experto en la materia puede determinar fácilmente las cantidades convenientes sobre la base de casos individuales por experimentación de rutina.
Si se desea, las partículas de hueso pueden modificarse de una o más maneras, por ejemplo, puede aumentarse o modificarse su contenido en proteínas como se describe en las patentes de Estados Unidos Nº 4.743.259 y 4.902.296.
La composición que contiene partículas de hueso fabricada según esta exposición poseerá típicamente un contenido en partículas de hueso que se extiende desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 por ciento en peso, preferentemente desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso y, con más preferencia, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 95 por ciento en peso, sobre la base del peso de toda la composición calculado antes de la compresión de la composición.
Las partículas de hueso pueden combinarse con uno o más componentes biocompatibles tales como agentes humectantes, aglutinantes biocompatibles, cargas, fibras, plastificantes, agentes biostáticos/biocidas, agentes tensioactivos, agentes bioactivos y similares, antes, durante o después de la compresión de la composición que contiene partículas de hueso. Uno o más de tales componentes pueden combinarse con las partículas de hueso por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por remojo o inmersión de las partículas de hueso en una solución o dispersión del componente deseado, por mezclado físico de las partículas de hueso y el componente deseado, y similares.
Los agentes humectantes convenientes incluyen líquidos biocompatibles tales como agua, disolvente prótico orgánico, solución acuosa tal como solución fisiológica salina, soluciones salinas concentradas, soluciones de azúcares, soluciones iónicas de cualquier tipo, y compuestos polihidroxilos líquidos tales como glicerol y ésteres de glicerol, y mezclas de los mismos. En la puesta en práctica de la presente invención se prefiere en general el uso de agentes humectantes, puesto que mejoran la manipulación de partículas de hueso. Los agentes humectantes representarán típicamente cuando se empleen desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición. Ventajosamente, determinados agentes humectantes tales como el agua pueden eliminarse del implante óseo, por ejemplo, por calentamiento y liofilización del implante óseo.
Los aglutinantes biocompatibles convenientes incluyen adhesivos biológicos tales como cola de fibrina, fibrinógeno, trombina, proteína adhesiva de mejillón, seda, elastina, colágeno, caseína, gelatina, albúmina, queratina, quitina o quitosana; cianoacrilatos; compuestos a base de epoxi; materiales de sellado de resina dental; productos vitrocerámicos bioactivos (tales como apatita-wolastonita), cementos de resina dental; cementos de ionómero de vidrio (tales como Ionocap® e Inocem® disponibles en Ionos Medizinische Produkte GmbH, Greisberg, Alemania); colas de gelatina-resorcinol-formaldehído; colas a base de colágeno; productos celulósicos tales como etilcelulosa; polímeros bioabsorbibles tales como almidones, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poliláctico-co-glicólico, polidioxanona, policaprolactona, policarbonatos, poliortoésteres, poliaminoácidos, polianhídridos, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, poli(propilenglicol-co-ácido fumárico), policarbonatos a base de tirosina, aglutinantes de comprimidos farmacéuticos (tales como aglutinantes Eudragit® disponibles en Hüls America, Inc.), polivinilpirrolidona, celulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos; alcoholes etilenovinílicos de almidón, policianoacrilatos; polifosfacenos; polímeros no bioabsorbibles tales como poliacrilato, polimetacrilato de metilo, politetrafluoroetileno, poliuretano y poliamida; etc. Los aglutinantes preferidos son polihidroxibutirato, polihidroxivalerato y policarbonatos a base de tirosina. Los aglutinantes representarán típicamente cuando se empleen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 70 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición.
En la puesta en práctica de la presente invención se prefiere particularmente el uso de aglutinante biocompatible como componente biocompatible. El aglutinante biocompatible actúa como una matriz que liga las partículas de hueso, proporcionando así coherencia en un entorno fluido y mejorando también la resistencia mecánica del implante óseo.
Los rellenos convenientes incluyen grafito, carbono pirolítico, materiales biocerámicos, polvo de hueso, polvo de hueso desmineralizado, hueso anorgánico (es decir, sólo mineral de hueso, habiendo eliminado los constituyentes orgánicos), dentina, esmalte de dientes, aragonita, calcita, nácar, fosfato de calcio amorfo, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, Bioglass® y otros materiales de fosfato de calcio, sales de calcio, etc. Las cargas preferidas son polvo de hueso desmineralizado e hidroxiapatita. La carga representará típicamente cuando se emplee desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición.
Las fibras convenientes incluyen fibras de carbono, fibras de colágeno, fibras derivadas de tendón o ligamento, queratina, celulosa, hidroxiapatita y otras fibras de fosfato de calcio. La fibra representará típicamente cuando se emplee desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 75 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición.
Los plastificantes convenientes incluyen compuestos polihidroxílicos líquidos tales como glicerol, monoacetina, diacetina, etc. Se prefieren el glicerol y soluciones acuosas de glicerol. El plastificante representará típicamente cuando se emplee desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición.
Los agentes biostáticos/biocidas convenientes incluyen antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimicina B, tetraciclinas, biomicina, cloromicetina y estreptomicinas, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina y gentamicina, povidona, azúcares, mucopolisacáridos, etc. Los agentes biostáticos/biocidas preferidos son los antibióticos. El agente biostático/biocida representará típicamente cuando se emplee desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 95 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición.
Los agentes tensioactivos convenientes incluyen los surfactantes no iónicos, catiónicos, aniónicos y anfóteros biocompatibles. Los agentes tensioactivos preferidos son los surfactantes no iónicos. El agente tensioactivo representará típicamente cuando se emplee desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición.
Cualquiera de una variedad de sustancias bioactivas puede incorporarse o asociarse a las partículas de hueso. Así, puede combinarse con las partículas de hueso una o más sustancias bioactivas por remojo o inmersión de las partículas de hueso en una solución o dispersión de la o las sustancias bioactivas deseadas. Las sustancias bioactivas incluyen sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúen localmente o sistémicamente en el huésped.
Las sustancias bioactivas que pueden combinarse fácilmente con las partículas de hueso incluyen, por ejemplo, colágeno, derivados insolubles de colágeno, etc. y sólidos solubles y/o líquidos disueltos en su interior; agentes antivíricos, particularmente los efectivos contra VIH y hepatitis; agentes antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimicina B, tetraciclinas, biomicina, cloromicetina y estreptomicinas, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina y gentamicina, etc.; azúcares biocidas/biostáticos tales como dextrano, glucosa, etc.; aminoácidos; péptidos; vitaminas; elementos inorgánicos; cofactores para la síntesis de proteínas; hormonas; tejido o fragmentos de tejido endocrino; sintetizadores; enzimas tales como colagenasa, peptidasas, oxidasas, etc.; soportes poliméricos de células con células parenquimatosas; agentes angiogénicos y vehículos poliméricos que contienen tales agentes; retículos de colágeno; agentes antigénicos; agentes del citoesqueleto; fragmentos de cartílago; células vivas tales como condrocitos, células de la médula ósea, células madre mesenquimáticas, extractos naturales, células vivas modificadas por ingeniería genética o células vivas modificadas de otro modo; ADN liberado por plásmido o vectores virales; trasplantes de tejido; polvo de hueso desmineralizado; tejidos autógenos tales como sangre, suero, tejido blando, médula ósea, etc.; bioadhesivos, proteínas morfogénicas de hueso (BMP); factor osteoconductivo; fibronectina (FN); factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF); extractos de sujeción del cemento (CAE); ketanserina; hormona del crecimiento humano (HGH); hormonas del crecimiento de animales; factor de crecimiento epidérmico (EGF); interleucina-1 (IL-1); alfa trombina humana; factor de crecimiento de transformación (TGF-beta); factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1); factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF); factores de crecimiento de fibroblastos (FGF, bFGF, etc.); factor quimiotáctico de ligamento periodontal (PDLGF); somatotropina; agentes de digestión de huesos; agentes antitumorales; inmunosupresores; potenciadores de la permeación, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos tales como monoésteres de laureato, miristato y estearato de polietilenglicol, derivados de enamina, alfa-cetoaldehídos, etc.; y ácidos nucleicos. Las sustancias bioactivas preferidas actualmente son las proteínas morfogénicas de hueso y ADN liberado por plásmido o vector viral. La sustancia bioactiva representará típicamente cuando se emplee desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, calculado antes de la compresión de la composición.
El experto en la materia entenderá que los componentes biocompatibles precedentes no están destinados a ser exhaustivos y que otros componentes biocompatibles pueden mezclarse con partículas de hueso dentro de la puesta en práctica de la presente invención.
La cantidad total de tales sustancias biocompatibles adicionadas opcionalmente se extenderá típicamente desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 95, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 60, con más preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de la composición que contiene partículas de hueso, sobre la base del peso de toda la composición antes de la compresión de la composición, determinándose fácilmente los niveles óptimos en un caso específico mediante experimentación de rutina.
Un procedimiento de fabricación de la composición que contiene partículas de hueso que puede utilizarse ventajosamente en esta invención implica humectar una cantidad de partículas de hueso, de las que al menos aproximadamente 60 por ciento en peso constituyen preferentemente partículas de hueso alargadas, con un agente humectante tal como se describe anteriormente para formar una composición que tiene la consistencia de un lodo o una pasta. Opcionalmente, el agente humectante puede comprender, disuelto o mezclado en su interior, una o más sustancias biocompatibles tales como aglutinantes, cargas, plastificantes, agentes biostáticos/biocidas, agentes tensioactivos, sustancias bioactivas, etc., biocompatibles, tal como se describe anteriormente.
Los agentes humectantes preferidos para formar el lodo o la pasta de partículas de hueso incluyen agua, compuestos polihidroxílicos líquidos y sus ésteres y compuestos polihidroxílicos en combinación con agua y/o agentes tensioactivos, por ejemplo, la serie Pluronics® de tensioactivos no iónicos. El agua es el agente humectante más preferido para la utilización en esta invención. Los compuestos polihidroxílicos preferidos poseen hasta aproximadamente 12 átomos de carbono y, cuando se trata de sus ésteres, son preferentemente los monoésteres y diésteres. Compuestos polihidroxílicos específicos del tipo precedente incluyen glicerol y sus monoésteres y diésteres derivados de ácidos carboxílicos de bajo peso molecular, por ejemplo, monoacetina y diacetina (respectivamente, monoacetato de glicerol y diacetato de glicerol), etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, 1,2-propanodiol, trimetiloletano, trimetilolpropano, pentaeritrita, sorbitol y similares. Entre ellos, se prefiere especialmente el glicerol, puesto que mejora las características de manipulación de las partículas de hueso humectadas con los mismos y es biocompatible y se metaboliza fácilmente. También son útiles mezclas de compuestos o ésteres polihidroxílicos, por ejemplo, sorbitol disuelto en glicerol, glicerol combinado con monoacetina y/o diacetina, etc. Cuando se emplean partículas de hueso alargadas, tendrá lugar cierto enmarañado de las partículas de hueso húmedas. Preferentemente, el exceso de líquido puede eliminarse del lodo o pasta, por ejemplo, aplicando el lodo o pasta a una forma tal como una lámina plana, una criba de mallas o un molde tridimensional y drenando el exceso de líquido.
Cuando, en una composición particular, las partículas de hueso tienen tendencia a separarse rápida o prematuramente o, de otra forma, a sedimentar desde el lodo o pasta de tal modo que resulte difícil o poco cómodo la aplicación de una composición verdaderamente homogénea, puede ser ventajoso incluir dentro de la composición una sustancia cuyas características tixotrópicas impidan o reduzcan esta tendencia. Así, por ejemplo, cuando el agente humectante es agua y/o glicerol y la separación de partículas de hueso se produce en una medida excesiva cuando se trata de una aplicación particular, puede combinarse con el agente humectante un espesante tal como una solución de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, éster celulósico tal como hidroxipropil metilcelulosa, celulosa carboximetílica, pectina, goma xantana, agente texturizante de calidad alimentaria, gelatina, dextrano, colágeno, almidón, poliacrilonitrilo hidrolizado, poliacrilamida hidrolizada, polielectrólito tal como sal de ácido poliacrílico, hidrogeles, quitosana, otros materiales que pueden suspender partículas, etc., en cantidad suficiente para mejorar significativamente las características de conservación de la suspensión de la composición.
Tras la producción de la composición que contiene partículas de hueso, se somete la composición a una fuerza de compresión de al menos aproximadamente 6,895 MPa (1.000 psi) para producir el implante óseo de esta invención. Típicamente, pueden emplearse, con un efecto particularmente bueno, fuerzas de compresión de desde aproximadamente 17,24 MPa (2.500 psi) hasta aproximadamente 413,7 MPa (60.000 psi), prefiriéndose actualmente fuerzas de compresión de desde aproximadamente 17,24 hasta aproximadamente 137,9 MPa (aproximadamente 2.500 hasta aproximadamente 20.000 psi). La etapa de compresión se realizará típicamente durante un período de tiempo que se extiende desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 180 horas, preferentemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 72 horas. El implante óseo resultante posee una densidad aparente (medida dividiendo el peso del implante óseo por su volumen) de al menos 1,6 g/cm^{3}. Después de estar sumergido en solución fisiológica salina durante 12-24 horas, el implante óseo de esta invención posee una resistencia a la compresión en húmedo (según se mide mediante el procedimiento que se describe más adelante) de al menos 12,5 MPa. En la mayoría de los casos (y especialmente cuando se utiliza en la fabricación del implante óseo una cantidad predominante de partículas de hueso alargadas no desmineralizadas), los inventores han hallado que la resistencia a la compresión en húmedo rebasa aproximadamente 15 MPa y se extiende típicamente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 100 MPa. La resistencia a la compresión en húmedo del implante óseo de esta invención posibilita que el implante óseo proporcione apoyo mecánico o estructural significativo a un sitio de reparación de hueso en un entorno corporal fluido durante un período de tiempo prolongado in vivo.
Para efectuar la compresión de la composición, la composición puede colocarse en un molde que posea cualquier forma o configuración conveniente o deseada y comprimirse en una prensa, por ejemplo, una prensa manual Carver®.
Las Figs. 12a y 12b representan un molde para el prensado 10 cilíndrico que es conveniente para el uso en la presente invención. El molde 10 se compone de tres partes, un cilindro hueco 12, un tapón terminal 14 y un émbolo 16. El molde 10 se ensambla colocando el cilindro hueco 10 sobre la parte superior del tapón terminal 12. El interior del cilindro hueco 12 se llena entonces de la composición que contiene partículas de hueso descrita en este documento, mostrado en 18. Después de ello, se coloca el émbolo 16 sobre la parte superior del cilindro 10 que se ha llenado de la composición que contiene partículas de hueso 18. Como se muestra mejor en la Fig. 12b, la composición que contiene partículas de hueso 18 se carga a una altura dentro del cilindro 12 que da como resultado que el émbolo 16 descanse sobre la composición 18 en lugar de sobre el cilindro 12. Como se muestra en la Fig. 13, el molde 10 se coloca dentro de una prensa hidráulica manual, representada en general en 20. La prensa 20 está equipada con dos placas 22 y 24. La placa 24 permanece estacionaria mientras que la placa 22 se mueve en dirección hacia arriba como se indica mediante la flecha en la Fig. 13. El movimiento de la placa 22 se controla hidráulicamente por medio de una empuñadura u otro medio (no mostrado) que es accionado por el usuario. A medida que la placa 22 se mueve hacia arriba, el émbolo 16 es forzado contra la placa 24 y se mueve hacia abajo para aplicar una fuerza de compresión contra la composición 18 en el interior del molde 10.
El implante óseo producido por el procedimiento de esta invención puede describirse como un material duro, similar a la creta. El material óseo puede poseer poros o cavidades diminutos que permiten la apropiada revascularización del implante óseo y la incorporación por el huésped. Éste puede conformarse o mecanizarse fácilmente en cualquiera de una amplia variedad de configuraciones. De acuerdo con una forma de realización preferida, el implante óseo está provisto de macroporosidad, es decir, agujeros que potencian el flujo sanguíneo a través del implante óseo o que pueden llenarse de una sustancia médicamente útil (tal como masilla Grafton® disponible en Osteotech Inc., Eatontown, NJ). Tal macroporosidad puede proporcionarse, por ejemplo, taladrando o usando un molde que posea clavos en su interior.
Antes, durante o después de la aplicación de fuerza de compresión a la composición que contiene partículas de hueso, la composición se somete a calentamiento. Además, puede realizarse una operación suplementaria, seleccionada entre liofilización y reticulación, para potenciar más las propiedades mecánicas y/o biológicas del implante óseo. La incorporación del o los componentes biocompatibles, si los hubiera, a la composición puede preceder o venir después de la o las etapas de sometimiento de la composición a tal o tales operaciones suplementarias.
De acuerdo con la presente invención, la composición se calienta antes, durante o después de la etapa de compresión. La composición puede calentarse a una temperatura conveniente, por ejemplo, una que se extienda desde aproximadamente 30º hasta aproximadamente 70ºC, preferentemente desde aproximadamente 40º hasta aproximadamente 50ºC, durante 1 a 72 horas, preferentemente 24 a 48 horas. El modo de calentamiento implica colocar la composición que contiene partículas de hueso en un molde y sumergir el molde en un líquido biocompatible calentado, por ejemplo, agua, glicerol, solución de glicerol y agua, soluciones iónicas de cualquier tipo, solución salina, solución salina concentrada, etc., de tal modo que el líquido puede estar en comunicación con la composición que se comprime. Se prefiere la solución salina concentrada. La composición en el interior del molde se comprime para proporcionar un implante óseo según la presente invención. Como se muestra en la Fig. 13, el molde 10 se coloca en un contenedor 30 que se llena de líquido biocompatible 32. Rodeando el contenedor 30, está una cinta de calentamiento 34 que contiene elementos de calentamiento eléctrico (no mostrados) que están controlados por un electrostato (no mostrado). Elevando la temperatura del líquido biocompatible 32, se transfiere calor a la composición (no mostrada) en el interior del molde 10. A medida que la placa 22 se mueve hacia arriba, el émbolo 16 se comprime contra la placa 24 y ejerce una fuerza de compresión hacia abajo contra la composición. Sin ánimo de ceñirse a la teoría, se cree que el líquido biocompatible 32 se introduce realmente en el molde 10 a través de las líneas de separación formadas por la conexión entre el tapón terminal 14 y el cilindro 12 y entra en contacto con la composición. Se ha descubierto que este modo de calentamiento proporciona implantes óseos que poseen características de resistencia particularmente buenas.
El implante óseo puede liofilizarse, ventajosamente después de haber comprimido la composición que contiene partículas de hueso según esta exposición, en condiciones que se conocen bien en la técnica, por ejemplo, una temperatura de almacenaje de desde aproximadamente -20º hasta aproximadamente -55ºC, un vacío de desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 13,33 Nm^{-2} (100 mTorr) durante un período de tiempo que se extiende desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 48 horas.
Puede realizarse una reticulación a fin de mejorar la resistencia del implante óseo. La reticulación de la composición que contiene partículas de hueso puede efectuarse mediante una variedad de procedimientos conocidos que incluyen reacción química, la aplicación de energía tal como energía radiante, que incluye irradiación por luz UV o energía de microondas, secado y/o calentamiento y fotooxidación mediada por tintes; tratamiento de deshidratación térmica en el que se elimina lentamente el agua al tiempo que se someten las partículas de hueso a un vacío; y tratamiento enzimático para formar enlaces químicos en cualquier interfaz colágeno-colágeno. El procedimiento preferido de formación de enlaces químicos es por reacción química.
Los agentes reticuladores químicos incluyen aquellos que contienen grupos reactivos bifuncionales o multifuncionales y que reaccionen con el colágeno expuesto a la superficie de partículas de hueso adyacentes dentro de la composición que contiene partículas de hueso. Al reaccionar con grupos funcionales múltiples en las mismas o diferentes moléculas de colágeno, el agente reticulador químico aumenta la resistencia mecánica del implante óseo.
La reticulación química implica exponer las partículas de hueso que presentan colágeno expuesto a la superficie al agente reticulador químico, ya sea poniendo en contacto las partículas de hueso con una solución del agente reticulador químico, ya sea exponiendo las partículas de hueso a los vapores del agente reticulador químico en condiciones apropiadas para el tipo particular de reacción de reticulación. Por ejemplo, el implante óseo de esta invención puede sumergirse en una solución de agente reticulador durante un período de tiempo suficiente que posibilite la completa penetración de la solución en el implante óseo. Las condiciones de reticulación incluyen un pH y una temperatura apropiados y tiempos que se extienden de minutos a días, dependiendo del nivel de reticulación deseado y de la actividad del agente reticulador químico. El implante óseo resultante se lava entonces para eliminar todas las trazas lixiviadas de la sustancia química.
Los agentes químicos reticuladores convenientes incluyen mono- y dialdehídos, incluyendo glutaraldehído y formaldehído; compuestos poliepoxídicos tales como éteres poliglicidílicos de glicerol, éteres diglicidílicos de polietilenglicol y otros éteres poliepoxídicos y glicidílicos diepoxídicos; los agentes curtientes incluyen óxidos metálicos polivalentes tales como dióxido de titanio, dióxido de cromo, dióxido de aluminio, sal de circonio, así como taninos orgánicos y otros óxidos fenólicos derivados de plantas; sustancias químicas para la esterificación o grupos carboxílicos seguido de reacción con hidracida para formar funcionalidades azida de acilo activadas en el colágeno; diciclohexil carbodiimida y sus derivados así como otros agentes reticuladores heterobifuncionales; diisocianato de hexametileno; azúcares, incluyendo glucosa, también reticularán el colágeno.
Los biomateriales reticulados por glutaraldehído tienen tendencia a sobrecalcificarse en el cuerpo. En esta situación, si se considerase necesario, pueden usarse agentes de control de calcificación con agentes reticuladores de aldehído. Estos agentes de control de calcificación incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), tensioactivos, difosfonatos, ácido aminooleico e iones metálicos, por ejemplo iones de hierro y aluminio. El experto en la materia puede determinar las concentraciones de estos agentes de control de calcificación por experimentación de rutina.
Cuando se emplea el tratamiento enzimático, las enzimas útiles incluyen las que se conocen en la técnica que son capaces de catalizar reacciones de reticulación sobre proteínas o péptidos, preferentemente moléculas de colágeno, por ejemplo transglutaminasa, según se describe en Jurgensen y col., The Journal of Bone and Joint Surgery, 79-a (2), 185-193 (1997).
La formación de enlaces químicos también puede lograrse mediante la aplicación de energía. Una manera de formar enlaces químicos por aplicación de energía es usar procedimientos conocidos para formar iones de oxígeno altamente reactivos generados a partir de gas atmosférico, que a su vez promueven los enlaces cruzados del oxígeno entre el colágeno expuesto a la superficie. Tales procedimientos incluyen el uso de energía en forma de luz ultravioleta, energía de microondas y similares. Otro procedimiento que utiliza la aplicación de energía es un procedimiento conocido como fotooxidación mediada por tinte, en la que un tinte químico bajo la acción de luz visible se usa para reticular colágeno expuesto a la superficie.
Otro procedimiento de formación de enlaces químicos es mediante tratamiento de deshidratación térmica que usa calor y la eliminación lenta de agua combinados, preferentemente en vacío, para lograr la reticulación de partículas de hueso. El procedimiento implica combinar químicamente un grupo hidroxi procedente de un grupo funcional de una molécula de colágeno y un ión de hidrógeno procedente de un grupo funcional de otra molécula de colágeno reaccionando para formar agua, que se elimina después formando como resultado un enlace entre las moléculas de colágeno.
El implante óseo resultante puede adoptar una forma o configuración determinada o regular tal como una lámina, placa, disco, cono, pasador, tornillo, tubo, diente, raíz de diente, hueso o porción de hueso, cuña o porción de cuña, cilindro, cilindro roscado (clavija), por nombrar sólo algunos. Evidentemente, el implante óseo puede mecanizarse o conformarse mediante cualquier medio conveniente de conformación mecánica. Por ejemplo, puede emplearse el modelado informatizado para proporcionar un implante óseo conformado intrincadamente que se ajuste a medida al sitio de reparación de hueso con gran precisión. En una forma de realización, el implante óseo posee la configuración de un cilindro roscado (clavija).
Se entenderá que pueden emplearse combinaciones de una o más de las operaciones precedentes, por ejemplo, calentamiento seguido de liofilización; reticulación seguida de calentamiento, etc.
El implante óseo producido en esta invención puede aplicarse a un sitio de reparación de hueso, por ejemplo, uno resultante de una lesión, un defecto ocasionado durante el transcurso de un tratamiento quirúrgico, infección, malignidad o malformación del desarrollo, que requiera apoyo mecánico. El implante óseo puede utilizarse en una amplia variedad de procedimientos quirúrgicos ortopédicos, periodontales, neuroquirúrgicos y orales y maxilofaciales tales como la reparación de fracturas sencillas o complejas y ausencias de unión, fijaciones externas e internas, reconstrucciones de articulaciones tales como artrodesis, artroplastia general, artroplastia de la copa de la cadera, sustitución de la cabeza femoral y humeral, sustitución de la superficie de la cabeza femoral y sustitución total de articulación, reparaciones de la columna vertebral incluyendo fusión espinal y fijación interna, cirugía de tumores, por ejemplo, relleno de deficiencias, discectomía, laminectomía, escisión de tumores del cordón espinal, operaciones cervicales y torácicas anteriores, reparaciones de lesiones de columna vertebral, tratamientos de escoliosis, lordosis y cifosis, fijación intermaxilar de fracturas, mentoplastia, sustitución de articulación temporomandibular, aumento y reconstrucción de rebordes alveolares, injertos óseos de incrustación, colocación y revisión de implantes, levantamiento de seno, etc. Los huesos específicos que pueden repararse o sustituirse por el implante derivado de hueso en esta invención incluyen el etmoides, frontal, nasal, occipital, parietal, temporal, mandíbula, maxilar superior, cigomático, vértebra cervical, vértebra torácica, vértebra lumbar, sacro, costilla, esternón, clavícula, escápula, húmero, radio, cúbito, huesos carpianos, huesos metacarpianos, falanges, ilíaco, isquion, pubis, fémur, tibia, peroné, rótula, calcáneo, huesos tarsianos y metatarsianos. El implante óseo puede implantarse en el sitio de reparación del hueso, si se desea, usando cualquier medio de unión conveniente, por ejemplo suturas, grapas, bioadhesivos y similares.
En referencia ahora a los dibujos, las Figs. 1a-h representan varias formas de realización de un implante óseo según la presente invención, configurado y dimensionado con la forma de un cilindro 40, cuña 50, placa 60, cilindro roscado (clavija) 70, cuña fibular 62, soportes femorales 64, 66 y soporte tibial 68. De acuerdo con una forma de realización preferida, el cilindro 20 y la cuña 30 están provistos de macroporosidad, a saber agujeros 42 y 52, respectivamente, que se han taladrado en el interior del cilindro 40 y la cuña 50. La macroporosidad promueve el flujo sanguíneo a través del implante óseo y potencia y acelera la incorporación del implante óseo por el huésped. Además, los agujeros macroporosos 42 y 52 pueden llenarse ventajosamente de un material osteogénico, por ejemplo, masilla Grafton® disponible en Osteotech, Inc., Eastontown, NJ.
En la Fig. 2a, el implante óseo 80 está configurado y dimensionado como un disco para su inserción en el sitio del fibrocartílago intervertebral 82 sobre el lado anterior de la columna vertebral 84. En la Fig. 2b, el implante óseo 70 está configurado y dimensionado como un cilindro roscado (como se representa en la Fig. 1d) para su inserción en el sitio intervertebral 72 sobre el lado anterior de la columna vertebral 84.
En la Fig. 3, el implante óseo está configurado y dimensionado como una placa cervical 90 y se muestra unido a las vértebras cervicales 94, 96 por tornillos para huesos 92. De acuerdo con una forma de realización preferida, los tornillos para huesos 92 forman otra forma de realización más del implante óseo.
En la Fig. 4, el implante óseo 100 está configurado en tamaño y conformado para formar la mandíbula del cráneo 102.
En la Fig. 5, el implante óseo 110 de la invención está configurado en tamaño y conformado como un implante femoral. El implante óseo 110 comprende una cabeza 112 que está unida a una bola 114. La bola 114 está fabricada a partir de material plástico o metal y está unida al implante óseo 110 por cualquier medio conveniente, por ejemplo, tornillo 116. El implante óseo está insertado en el conducto intramedular 118 del fémur 120.
En la Fig. 6a y b, el implante óseo 130 está configurado en tamaño y conformado como una copa acetabular que está configurada y dimensionada para recibir revestimiento de material plástico o metálico 132.
En la Fig. 7, se representa una sustitución total de cadera por el implante óseo 110 representado en la Fig. 5 y el implante óseo 130 de las Figs. 6a y 6b.
En la Fig. 8a, el implante óseo 140 está configurado en tamaño y conformado como un implante diafisario y está mostrado implantado a través de tornillos para huesos 142 sobre una fractura 144 a lo largo del segmento diafisario de un radio humano 146. Opcionalmente, y preferiblemente, los tornillos 142 pueden fabricarse a partir de partículas de hueso comprimidas según esta exposición.
En la Fig. 8b, el implante óseo 180 está configurado en tamaño y conformado como un implante intercalar y está mostrado ya implantado en un segmento diafisario de un radio humano 146 que falta debido a un traumatismo o tumor.
En la Fig. 9, el implante óseo 150 está configurado en tamaño y conformado como una varilla intramedular para la inserción en el conducto medular 154 del fémur 152.
En la Fig. 10, el implante óseo 186 está configurado en tamaño y conformado como una varilla de refuerzo para la inserción en un sitio de descompresión de núcleo 184 formado por taladrado de un agujero en la cabeza femoral 182.
En la Fig. 11, el implante óseo 160 está configurado en tamaño y conformado para formar parte del hueso parietal 162 para el cráneo 164. El implante óseo 160 promueve la fusión con el hueso parietal 88.
La presente invención está destinada a abarcar todos los dispositivos que se construyan según las presentes reivindicaciones.
El experto en la materia también apreciará que podrían hacerse cambios al procedimiento descrito anteriormente sin alejarse de la invención. Por consiguiente, se entiende que esta invención no está limitada a las formas de realización particulares desveladas, sino que está destinada a cubrir modificaciones dentro del alcance definido por las reivindicaciones que se adjuntan.
Los Ejemplos 9 a 12 ilustran la puesta en práctica de esta invención.
Resistencia a la compresión en húmedo
La resistencia a la comprensión en húmedo del implante óseo se mide usando el siguiente procedimiento:
La densidad inicial se determina midiendo las dimensiones de muestras de ensayo con un calibrador para determinar el volumen, y pesando entonces la muestra de ensayo en una balanza de laboratorio. Entonces se coloca la muestra de ensayo en un contenedor con solución de NaCl al 0,9% a temperatura ambiente durante 12-24 horas. Después del período de hidratación, se mide de nuevo la muestra de ensayo para determinar las dimensiones, y se registran las dimensiones. Entonces se centra la muestra de ensayo en un plato de compresión (MTS 643.1 OA-01) en un sistema de ensayo servohidráulico (MTS 858 Bionix). Se hace descender el plato superior sobre la muestra de ensayo hasta lograr una carga previa de compresión de 0,1 kN. Se pone a cero el transductor de desplazamiento del sistema (MTS 358.10), definiendo el desplazamiento cero como el desplazamiento asociado inicialmente a una carga previa de 0,1 kN. Usando el soporte lógico del sistema (MTS 790.90 Testworks de Teststar), se carga la muestra de ensayo en modo de desplazamiento, usando una carga de compresión en rampa de 0,5 mm/s, hasta que se logre un punto final de 4 mm de desplazamiento. Después de obtener el desplazamiento de 4 mm, se detiene automáticamente la carga y se descarga la muestra de ensayo. Durante el ensayo, se recogieron cada 0,05 s los datos de carga (a partir del captador dinamométrico de presiones del sistema MTS 661.20E-03) y desplaza-
miento.
Ejemplo 1
Se prepararon partículas de hueso alargadas usando una máquina de molienda. Se desmineralizó completamente la mitad del volumen de las partículas usando dos cargas de ácido de HCl 0,6N. Se combinaron entonces conjuntamente las partículas no desmineralizadas y las completamente desmineralizadas en una solución acuosa que contenía glicerol y se dejó en remojo durante 4-12 horas a temperatura ambiente. Se retiraron entonces las partículas de la solución por filtrado a presión y se colocaron en un molde para el prensado cilíndrico de 28 mm de diámetro mientras aún estaban húmedas. Se prensaron entonces las partículas a 68,95 MPa (10.000 psi) durante 15 minutos. La pastilla comprimida resultante se calentó in situ en un horno durante 4 horas a 45ºC. Entonces se congeló el implante óseo en un congelador a -70ºC (1,5 horas), y se criodesecó durante la noche, y tras ello se retiró del molde. La densidad aparente del implante óseo producido era 1,34 g/cm^{3}. La altura del implante óseo era 29 mm. La resistencia a la compresión en húmedo del implante óseo rebasó 3 MPa.
Ejemplo 2
Se usó el procedimiento del Ejemplo 1, salvo que la relación de partículas de hueso completamente desmineralizadas a no desmineralizadas era 2:1, la pastilla se calentó in situ en un horno durante 4 horas a 40ºC y la presión era de 17,24 MPa (2.500 psi). Se cortó en dos porciones la pastilla comprimida resultante y se trató cada porción con agente reticulador: formalina tamponada neutra al 10% (ambas impregnadas y en fase vapor) y Denacol EX313 al 4% (un compuesto poliepoxi-éter disponible en Nagase America Corp., Nueva York, NY), respectivamente. En cada caso, el implante óseo resultante se hinchó un poco y se volvió rígido y resistente a la presión manual. La densidad aparente del implante óseo producido era 1,2 g/cm^{3}. La resistencia a la compresión en húmedo del implante óseo rebasó 3 MPa.
Ejemplo 3
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, salvo que se desmineralizó parcialmente la totalidad de las partículas usando 225 ml de HCl 0,6N y dejando reaccionar el ácido hasta agotamiento. Adicionalmente, el molde era de configuración hexagonal (midiendo cada lado del hexágono 18 mm). Tras la conclusión de la etapa de criodesecación, se colocó el implante óseo resultante en un baño de formalina tamponada neutra al 10% y se dejó reticular el colágeno expuesto de las partículas de hueso parcialmente desmineralizadas durante 48 horas. Se sometió a prueba mecánica el implante óseo seco resultante y se halló que poseía una resistencia a la compresión en seco de aproximadamente 85 MPa. La densidad aparente del implante óseo era 1,05 g/cm^{3}.
Ejemplo 4
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 y se sumergió el implante óseo resultante en solución fisiológica salina durante 12-24 horas, y se halló que poseía una resistencia a la compresión en húmedo límite de aproximadamente 45 MPa. La densidad aparente del implante óseo era 1,05 g/cm^{3}.
Ejemplo 5
Se prepararon partículas de hueso alargadas usando una máquina de molienda. Se combinaron entonces las partículas no desmineralizadas con etilcelulosa (relación en peso de 3:2), y se cubrieron con etanol al 70% durante 30 minutos, al tiempo que se agitaba. Después se retiraron de la solución las partículas de hueso alargadas mediante filtración a presión, y se colocaron, todavía húmedas, en un molde para el prensado. Se prensaron las partículas de hueso alargadas a 68,95 MPa (10.000 psi) durante 15 minutos. La pastilla comprimida resultante se calentó in situ en un horno durante 4 horas a 45ºC. Después se congeló el implante en un congelador a -70ºC (durante la noche), y se criodesecó, y tras ello se retiró del molde. Se sumergió el implante óseo en solución fisiológica salina durante la noche y se halló que poseía una resistencia a la compresión en húmedo de 20 MPa.
Ejemplo 6
Se prepararon partículas de hueso usando un cepillo de contrafibra sobre la superficie periostática de hueso cortical. Se desmineralizó completamente la mitad del volumen de las partículas de hueso usando dos cargas de ácido de HCl 0,6N. Entonces se combinaron conjuntamente las partículas mineralizadas (25 g) y las desmineralizadas (25 g sobre la base del peso original) en una solución de etanol al 70% con 20 g de etilcelulosa. Se agitó esta mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se retiraron de la solución las partículas mediante filtración a presión, y se colocaron, todavía húmedas, en un molde para el prensado cilíndrico. Se prensaron las partículas a 124,1 MPa (18.000 psi) durante 10 minutos. La pastilla comprimida resultante se calentó in situ en un horno durante 4 horas a 45ºC. Entonces se congeló el implante en un congelador a -70ºC (1,5 horas), y se criodesecó durante la noche, y tras ello se retiró del molde. La resistencia a la compresión en seco del implante óseo era 6,5 MPa y la resistencia a la compresión en húmedo del implante óseo era 4,0 MPa.
Ejemplo 7
Se prepararon partículas de hueso alargadas usando una máquina de molienda (30 g). Se preparó también una cantidad equivalente en peso de virutas de hueso cortical por trituración en un molino para huesos. Se tamizaron las virutas entre cribas con dimensiones entre 4,0 mm y 1,8 mm. Después se combinaron conjuntamente las partículas alargadas y las virutas en un contenedor con Etanol al 70% (1 litro) y etilcelulosa (20 g). Se mezclaron a fondo los componentes conjuntamente y se dejaron en remojo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se retiró la mezcla del exceso de solución mediante filtración a presión, y se colocó, todavía húmeda, en un molde para el prensado. Se prensaron las partículas a 68,95 MPa (10.000 psi) durante 10 minutos. La pastilla comprimida resultante se calentó in situ en un horno durante 4 horas a 45ºC. Entonces se congeló el implante en un congelador a -70ºC (1,5 horas), y se criodesecó durante la noche, y tras ello se retiró del molde. La resistencia a la compresión en húmedo del implante óseo rebasó 3 MPa.
Ejemplo 8
Se produjeron veinte gramos de partículas de hueso alargadas por molienda a partir de hueso diafisario. Se mezclaron las partículas de hueso alargadas no desmineralizadas con 10 gramos de etilcelulosa seca. Se adicionaron a esta mezcla 150 ml de etanol al 95%, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Entonces se descargó el fluido, y se midieron 20 ml de partículas de hueso alargadas y se colocaron en un molde para el prensado cilíndrico. Se prensaron las partículas de hueso alargadas durante 10 minutos a 386,1 MPa (56.000 psi). Tras el prensado, se colocó la pastilla, todavía en su molde, en un horno a 45ºC durante 4 horas, y después en un congelador a -70ºC durante la noche. Se criodesecó la pastilla durante aproximadamente 3 días. Entonces se rehidrató el implante óseo resultante (un cilindro con 10 mm de diámetro por 9,1 mm de alto) durante la noche en solución fisiológica salina (agua que contenía 0,9 g de NaCl/100 ml de agua). La resistencia a la compresión en húmedo del implante óseo era 31,9 MPa.
Los Ejemplos 1-8 son ejemplos comparativos.
Ejemplo 9
Se produjeron partículas de hueso alargadas por molienda a partir de hueso diafisario. Después se desmineralizaron parcialmente estas partículas de hueso alargadas usando 14 ml de solución ácida de HCl 0,6N. Se dejó reaccionar el ácido hasta agotamiento (pH = 7). Entonces se lavaron en agua las partículas de hueso alargadas parcialmente desmineralizadas y se colocaron en un molde para el prensado cilíndrico de 13 mm. Se colocó el molde llenado en un baño de agua calentada hecho rodeando con una banda de calentamiento una vasija metálica con tapa abierta. Se calentó el agua en forma continua a 70ºC durante el procedimiento de prensado. Se prensaron las partículas de hueso a 827,4 MPa (120.000 psi) durante 3 días. Se colocó la pastilla producida en un congelador a
-70ºC durante 1 hora, entonces se criodesecó durante 24 horas. El implante óseo resultante tenía una densidad aparente de 1,9 g/cm^{3}. Se rehidrató el implante óseo durante la noche en solución fisiológica salina, y después se sometió a prueba de resistencia a la compresión en húmedo. La resistencia a la compresión en húmedo resultante era 56,4 MPa.
Ejemplo 10
Se preparó un implante óseo como en el Ejemplo 9, salvo que las partículas de hueso usadas fueron polvo de 100-500 \mum, desmineralizadas superficialmente con HCl 0,6N. El tamaño del molde para este ejemplo era de 10 mm de diámetro. El implante óseo resultante tenía una densidad aparente de 1,9 g/cm^{3} y una resistencia a la compresión en húmedo de 17,6 MPa.
Ejemplo 11
Se preparó un implante óseo como en el Ejemplo 9, salvo que las partículas de hueso alargadas se prensaron en un molde de 10 mm de diámetro durante 24 horas a 40ºC. El implante óseo resultante tenía una densidad aparente de 1,8 g/cm^{3} y una resistencia a la compresión en húmedo de 41,6 MPa.
Ejemplo 12
Se preparó un implante óseo como en el Ejemplo 9, salvo que las partículas de hueso alargadas se colocaron en una solución acuosa calentada al 50% de glicerol y se prensaron en un molde de 10 mm de diámetro rodeado de solución acuosa al 50% de glicerol a 40ºC. Se prensó el implante a 275,8 MPa (40.000 psi) durante 24 horas. El implante óseo resultante tenía una densidad aparente de 1,6 g/cm^{3} y una resistencia a la compresión en húmedo de 12,5 MPa.

Claims (30)

1. Un procedimiento de fabricación de un implante óseo de soporte de carga que comprende:
proporcionar una composición que comprende partículas de hueso opcionalmente en combinación con uno o más componentes biocompatibles no provenientes del embrión humano; y
aplicar a la composición una fuerza de compresión mayor que 6,895 MPa (1000 psi) para proporcionar un implante óseo, caracterizado porque:
el procedimiento comprende además aplicar calor a la composición antes, durante o después de la aplicación de fuerza de compresión a la composición mediante la puesta en contacto de la composición con un líquido biocompatible calentado, de tal modo que el implante óseo manifieste una resistencia a la compresión en húmedo de al menos 12,5 MPa y una densidad aparente de al menos 1,69 g/cm^{3}.
2. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que el componente biocompatible se selecciona del grupo formado por agente humectante, aglutinante biocompatible, relleno, fibra, plastificante, agente biostático/biocida, agente tensioactivo y sustancia bioactiva.
3. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el agente humectante se selecciona del grupo formado por agua, disolvente prótico orgánico, suero, solución salina concentrada, solución de azúcares, solución iónica, compuesto polihidroxilo líquido y mezclas de los mismos.
4. El procedimiento de la Reivindicación 3, en el que el compuesto polihidroxilo se selecciona del grupo formado por glicerol y ésteres de glicerol.
5. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el aglutinante es un adhesivo biológico.
6. El procedimiento de la Reivindicación 5, en el que el adhesivo biológico se selecciona del grupo formado por cola de fibrina, fibrinógeno, trombina, proteína adhesiva de mejillón, seda, elastina, colágeno, caseína, gelatina, albúmina, queratina, quitina y quitosana.
7. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el aglutinante es un polímero bioabsorbible.
8. El procedimiento de la Reivindicación 7, en el que el polímero bioabsorbible se selecciona del grupo formado por almidones, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poliláctico-co-glicólico, polidioxanona, policaprolactona, policarbonatos, poliortoésteres, poliaminoácidos, polianhídridos, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, poli(propilenglicol-co-ácido fumárico), policarbonatos a base de tirosina, aglutinantes de comprimidos farmacéuticos, polivinilpirrolidona, celulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
9. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el aglutinante es un polímero no bioabsorbi-
ble.
10. El procedimiento de la Reivindicación 9, en el que el polímero no bioabsorbible se selecciona del grupo formado por poliacrilato, polimetacrilato de metilo, politetrafluoroetileno, poliuretano y poliamida.
11. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el relleno se selecciona del grupo formado por fosfatos de calcio, fosfato tricálcico, sales de calcio de hidroxiapatita, polvo de hueso, polvo de hueso desmineralizado, hueso anorgánico, esmalte de dientes, aragonita, calcita, nácar, grafito, carbono pirolítico, Bioglass®, biocerámica y mezclas de los mismos.
12. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el agente tensioactivo se selecciona del grupo formado por surfactantes no iónicos, catiónicos, aniónicos, anfóteros y mezclas de los mismos.
13. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que la sustancia bioactiva se selecciona del grupo formado por colágeno, derivados insolubles de colágeno, y sólidos solubles y/o líquidos disueltos en su interior; agentes antivíricos, agentes antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimicina B, tetraciclinas, biomicina, cloromicetina, estreptomicinas, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina y gentamicina; azúcares biocidas/biostáticos tales como dextrano, glucosa, aminoácidos, péptidos; vitaminas; elementos inorgánicos; cofactores para la síntesis de proteínas; hormonas; tejido o fragmentos de tejido endocrino; sintetizadores; enzimas tales como colagenasa, peptidasas, oxidasas; soportes poliméricos de células con células parenquimatosas; fármacos angiogénicos y vehículos poliméricos que contengan tales fármacos; retículos de colágeno; agentes antigénicos; agentes del citoesqueleto; fragmentos de cartílago; células vivas tales como condrocitos; células de la médula ósea; células madre mesenquimáticas; extractos naturales; células vivas modificadas por ingeniería genética o células vivas modificadas de otra forma; ADN liberado por plásmido o vectores virales; trasplantes de tejido; polvo de hueso desmineralizado; tejidos autógenos tales como sangre, suero, tejido blando, médula ósea; bioadhesivos, proteínas morfogénicas de hueso (BMP); factor osteoinductivo (IFO); fibronectina (FN); factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF); extractos de sujeción del cementum (CAE); ketanserina; hormona del crecimiento humano (HGH); hormonas del crecimiento de animales; factor de crecimiento epidérmico (EGF); interleucina-1 (IL-1); alfa trombina humana; factor de crecimiento de transformación (TGF-beta); factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1); factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF); factores de crecimiento de fibroblastos (FGF, bFGF, etc.); factor quimiotáctico de ligamento periodontal (PDLGF); somatotropina; agentes de digestión de huesos; agentes antitumorales; inmunosupresores; potenciadores de la permeación; derivados de enamina; alfa-cetoaldehídos; y ácidos nucleicos.
14. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que la sustancia bioactiva es un factor de crecimiento seleccionado del grupo formado por factor de crecimiento de transformación (TGF-beta), factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1), somatotropina, factor básico de crecimiento de fibroblastos (FBCF) y mezclas de los mismos.
15. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que la sustancia bioactiva es proteína morfogénica de hueso (BMP).
16. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el agente biostático/biocida se selecciona del grupo formado por antibióticos, povidona, azúcares y mezclas de los mismos.
17. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que la composición comprende de 5 a 100 por ciento en peso de partículas de hueso y de 0 a 95 por ciento en peso de al menos un componente biocompatible.
18. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que al menos 60 por ciento en peso de las partículas de hueso son alargadas.
19. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que las partículas de hueso se seleccionan del grupo formado por partículas de hueso no desmineralizadas, partículas de hueso desmineralizadas y mezclas de las mismas.
20. El procedimiento de la Reivindicación 19, en el que las partículas de hueso desmineralizadas se seleccionan del grupo formado por partículas de hueso superficialmente desmineralizadas, parcialmente desmineralizadas y completamente desmineralizadas.
21. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que las partículas de hueso se obtienen a partir de hueso cortical, canceloso o corticocanceloso de origen autógeno, alogénico o xenogénico.
22. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que las partículas de hueso se obtienen a partir de hueso de porcino o de bovino.
23. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que las partículas de hueso comprenden una mezcla de partículas de hueso no desmineralizadas y partículas de hueso desmineralizadas.
24. El procedimiento de la Reivindicación 23, en el que al menos 60 por ciento en peso de las partículas de hueso no desmineralizadas son alargadas y al menos 60 por ciento en peso de las partículas de hueso desmineralizadas son alargadas.
25. El procedimiento de la Reivindicación 23, en el que la relación en peso de las partículas de hueso no desmineralizadas a desmineralizadas se extiende desde 20:1 hasta 1:20.
26. El procedimiento de la Reivindicación 23, en el que la mezcla comprende de 5 a 100 por ciento en peso de la composición.
27. El procedimiento de la Reivindicación 23, en el que el componente biocompatible comprende un agente humectante.
28. El procedimiento de la Reivindicación 23, en el que el componente biocompatible comprende un aglutinante.
29. El procedimiento de la Reivindicación 1, que comprende además reticular partículas de hueso en el interior de la composición antes, durante o después de la aplicación de fuerza de compresión a la composición.
30. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que la etapa de aplicar calor a la composición antes, durante o después de la aplicación de fuerza de compresión a la composición va seguida de criodesecación de la composición calentada, comprimida.
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