JP2007519496A - 安定化された骨移植片 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年1月27日に出願された米国特許仮出願番号60/539,555号(これは、引用により、その全体が本明細書に組み込まれる)に35U.S.C.§119(e)の優先権を主張するものである。
傷害、疾患、創傷、手術などによって引き起こされる骨欠損の迅速かつ有効な修復は、長い間、整形外科手術の目標とされている。この目的に対し、いくつかの組成物および材料が、骨欠損の修復における使用のために使用または提案されている。このような組成物および材料の生物学的、物理的および機械的特性は特に、種々の整形外科適用用途におけるその適合性および性能に影響する主な要因である。
本発明は、安定化された脱灰骨基質(「DBM」)組成物、本発明の組成物を調製および使用するための関連する方法、および本発明の組成物を含むキットを提供する。DBMに内在する酵素(例えば、プロテアーゼ)による骨誘導剤の分解に鑑み、本発明は、骨誘導剤に対する内在酵素の活性を、(1)DBM組成物のpHを低減させること;(2)DBM組成物から水分を除去し、任意選択で、脱水されたDBM粒子をコートして水分が再水和しないようにすること;(3)DBM組成物中の重水の濃度を増加させること;(4)プロテアーゼインヒビターをDBM組成物に添加すること;(5)水代替物をDBM組成物を添加すること;および/または(6)DBM内の骨誘導性因子を共有結合により修飾することにより低下させたDBM組成物を提供する。安定化されたDBM組成物のDBMは、任意の形態、例えば、繊維、平板、粒子(例えば、立方形、球形、円錐形、くさび形、不定形粒子など)、糸、ゲルなどで提供され得る。これらの上記のストラテジーの1つ以上を用いて、所望の貯蔵寿命を有する、例えば、室温で1年後、最初の骨誘導活性の少なくとも90%が残存するDBM組成物が調製され得る。
酸性または酸性化:酸性または酸性化したDBMまたはDBM組成物は、該基質のpHを生理的pH(pH7.4)未満に低減させた任意の組成物である。酸性化は、当該技術分野で知られた任意の方法(例えば、DBMを酸性溶液(例えば、HCl、酢酸、EDTA、リン酸、カルボン酸などの溶液)中での浸漬またはすすぎ)を用いて成され得る。他の実施形態では、緩衝溶液をDBMの酸性化に使用してもよい。好ましくは、浸漬またはすすぎは、DBM粒子内部、好ましくは実質的に粒子全体で所望の低pHを達成するため、充分に行う。ある特定の好ましい実施形態では、pHは、2〜6に低下させる。より好ましくは、DBMのpHは、3〜4である。他の実施形態では、所望の低pHは、およそ6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5または1である。
本明細書に記載するように、本発明は、改善されたDBM組成物に関する組成物および方法を提供する。以下に、本発明の好ましい実施形態のある特定の態様を、より詳細に、図面の図を参照しながら記載する。当業者には、本発明のさまざまな実施形態または変形型が、以下に具体的に記載しないが、それでも添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲内に含まれることが認識されよう。
DBM調製物は、長年にわたって、骨の形成を促進するための整形外科用医薬において使用されている。例えば、DBMは、骨折の修復、椎骨の融合、関節置換手術、歯科手術および原因疾患(例えば、慢性関節リウマチなど)による骨破壊の処置における有用性がわかっている。DBMは、骨誘導プロセスおよび骨誘導プロセスによって、骨形成をインビボで促進すると考えられている。骨伝導は、インプラントされた材料が新しい骨成長の支持体のための骨格(scaffold)としての機能を果たす場合に起こる。骨誘導は、骨成長が、大きなまたは「危機的大きさ」の欠損したところ全体、骨治癒が遅々としてしか進行し得ないか、全く進行し得ないところ全体に所望される場合、特に重要である。一般的に、DBM調製物の骨伝導性は、インプラントの実際の形状および密着力によってもたらされると考えられる。したがって、絡み合った繊維を含むDBM組成物は、繊維性が低く、粒状性の高い調製物と比べ、卓越した骨伝導性を有する傾向にある。DBM代替物の形状および/または密着力を保存する傾向にある薬剤、担体または賦形剤は、より良好な骨形成特性をもたらし得る。
脱灰骨基質を調製した後、以下に記載するストラテジーのいずれかを用いてDBMの骨誘導性活性または骨伝導性活性を安定化し得る。ストラテジーとしては、酸性化、脱水、水代替物の使用、プロテアーゼインヒビターの使用および拡散バリアの使用が挙げられる。これらのストラテジーは、単独または組合せで使用され得る。当業者には認識されようが、DBM組成物を安定化するために使用される1つのストラテジーまたは複数のストラテジーは、該組成物の使用、例えば、移植部位、必要とされる骨誘導性または骨伝導性の経過時間、取り扱い要件、修復対象の傷害などに依存する。
本発明はまた、好適な安定化剤をスクリーニングするためのインビトロ試験を提供する。本明細書に記載のようにして調製されるDBM組成物を、模擬的な生理条件(例えば、pH7.4、生理食塩水)下で、DBMの構成成分タンパク質の一部または全部を分解できることが知られた酵素または酵素の組合せに曝露する。ほとんどの場合、これは、プロテアーゼ、例えば、トリプシン、ペプシン、パパイン、ペプチダーゼなどである。基質または基質成分の分解の証拠を2つの調製物間で比較する。分解プロセスを遅滞させる物質を、さらなる試験に充分な候補とみなす。分解の好ましいインジケーターとしては、TGF−βの免疫学的検出および/またはIGF分解が挙げられる。上記に示した酵素に加え、他の酵素、例えばコラーゲナーゼまたは酵素の組合せおよびグリコシダーゼもまた、使用され得る。これに関して特に有用なものは、血清または組織抽出物の自然な分解活性である。このような条件下では、DBM内に存在する特異的マーカータンパク質を、免疫学的方法(例えば、ウェスタンブロットを用いたラジオイムノアッセイもしくはゲル電気泳動)、または当該技術分野で知られた他の解析方法によって追跡し得る。例えば、特定のタンパク質の分解がモニターされ得、または分解産物(例えば、ペプチド断片など)のレベルの増加がモニターされ得る。
本発明はまた、加速安定性の試験のためのインビトロ試験を提供する。各DBM製剤の数連の試料を耐湿性容器(アルミニウムホイル)内にパッケージングし、高温温度(例えば、40℃)で数ヶ月間置く。種々の時点(例えば、インキュベーションの0、5.3、10.6、21.2および31.8週間後)、パッケージを開封し、内容物の骨誘導活性を測定する。任意の試料の加速安定性は、各DBM製剤の骨誘導活性(初期骨誘導活性に対する割合に標準化したもの)を時間に対してプロットすることにより得られるベストフィット直線の傾きから決定され得る。該材料の室温安定性は、Reickら,Medical Device and Diagnostic Industry 10(3):34−39,1998(引用により本明細書に組み込まれる)に記載された酵素反応速度論のファント・ホッフの法則を用いて外挿され得る。
骨誘導性活性は、目的のDBM製剤を胸腺欠損ラットの非骨格部位内にインプラントし、インプラント部位で誘導された新しい骨、軟骨および骨髄の量を評価することにより測定する。骨誘導活性の測定手順は、以前に詳細に報告されている(Edwards JT,Diegmann MH,Scarborough NL.“Osteoinduction of human demineralized bone:characterization in a rat model”Clin.Orthop.1998 Dec;(357):219−28(引用により本明細書に組み込まれる))。
DBM組成物には、他の骨誘導剤を添加してもよい。このような薬剤は、活性化形態または非活性化形態で添加され得る。このような薬剤は、本発明の材料の調製時の任意の時点で添加され得る。例えば、骨誘導剤は、添加された骨誘導剤が、いったんインプラントされた外来の分解性酵素から保護されるように、脱灰工程後、安定化剤の添加前に添加され得る。一部の実施形態では、DBMを、骨誘導剤を含有する溶液の状態で凍結乾燥する。ある特定の他の好ましい実施形態では、骨誘導剤は水和された脱灰骨基質上に付着しており、解け易くない。他の場合では、骨誘導剤を改善されたDBMに、DBMを移植したらすぐに骨誘導剤が利用可能となるように、安定化剤の添加後に添加する。
本発明の改善された骨形成組成物は、特定の用途のために製剤化され得る。製剤化は、DBM調製物の物理的、生物学的または化学的特性を改変するために用いられ得る。医師ならば、傷害の型、傷害部位、患者の健康、感染の危険などの要素を考慮して、特定の適用に必要とされる製剤化を容易に決定することができよう。
本発明の改善された骨形成組成物は、骨の傷害の治癒を促進するために使用され得る。該組成物は、身体の任意の骨において、任意の型の傷害に対して使用され得る。この改善されたDBM組成物は、コラーゲンスポンジでの10μg〜100μg、好ましくは200μg〜1mgのrhBMPと同様のタイミングで同様のレベルで、ヒト患者において骨を生成させるために設計した。例えば、本発明の材料を用いて修復され得る具体的な骨としては、篩骨、前頭骨、鼻骨、後頭骨、頭頂骨、側頭骨、下顎骨、上顎骨、頬骨、きぬた骨、あぶみ骨、つち骨、頚椎骨、胸部の椎骨、腰椎骨、仙骨、胸骨、肋骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、尺骨、橈骨、手根骨、中手骨、指趾節骨、回腸、坐骨、恥骨、骨盤、大腿、膝蓋骨、脛骨、腓骨、踵骨、距骨、および中足骨が挙げられる。改善されたDBMで処置されやすい傷害の型としては、傷害により生じた骨欠損、手術、感染症、悪性疾患の過程で引き起こされた骨欠損、または先天性発育異常が挙げられる。本発明の材料は、整形外科、神経外科、美容術ならびに口腔および顎顔面外科手術、例えば、単純骨折および複雑骨折ならびに癒着不能の修復、外固定および内固定、関節再構成、例えば、関節固定術、一般的な関節形成術、腰部のカップ関節形成術、大腿および上腕頭置換、大腿骨頭表面置換および関節全置換、脊柱の修復、例えば、脊椎固定術および内固定、腫瘍手術(例えば、欠損部の充填)、椎間板切除術、椎弓切除術、脊髄腫瘍の切除、前頚および胸部の手術、脊椎傷害の修復、脊柱側弯症、脊柱前弯症および脊柱後弯の処置、骨折の上顎骨間固定、おとがい形成術、顎関節症の関節置換、歯槽突起増加および再構成、インレー骨移植片、インプラント設置および修正、サイナスリフトなどに有用であり得る。
DBMは、当該技術分野で知られた任意の方法または手法(Russellら Orthopedics 22(5):524−531,1999年5月(引用により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)を用いて調製され得る。以下は、Glowackiら“Demineralized Bone Implants”Clinics in Plastic Surgery 12(2):233−241,1985年4月(これは、引用により本明細書に組み込まれる)から得られる脱灰骨を調製するための例示的な手順である。ドナーからの骨または骨断片を、きれいにしてあらゆる付着骨膜、筋肉、結合組織、腱、靱帯および軟骨を除去する。海綿質骨を、密な皮質骨から分離し、大きな骨片として処理してもよい。後続の洗浄および抽出の効率を向上させるため、皮質骨を小片に切断してもよい。より大きな動物からのより蜜な骨は、1cm未満のチップを作製するために、凍結させ、ハンマーで砕く必要があり得る。得られた骨片を冷脱イオン水で充分洗浄し、髄および軟組織を除去する。
DBMは、当該技術分野で知られた任意の方法または手法(Russellら Orthopedics 22(5):524−531,1999年5月(引用により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)を用いて調製され得る。
骨幹領域を、あらゆる接着性軟組織がない状態にし、次いで、ミル内で磨砕した。磨砕された材料を篩分けし、直径がおよそ100μm〜500μmの粒子を有する粉末を得た。微粒子状の骨を、Triton X−100(Sigma Chemical Company,St Louis,MO)と0.6N HClの溶液を室温で用いた後、新たな0.6N HClの溶液を用い、約1%(重量基準)未満の残留カルシウムに脱灰した。この粉末材料を脱イオン水で、pHが3.0より大きくなるまでリンスした。次いで、70%エタノール中に浸漬し、凍結乾燥して残留湿分を5%未満とした。
安定化剤(または種々の濃度および/または配合の安定化剤)を含むか、または含まないpH安定化したDBMの試料を調製し、血清または個々の酵素(例えば、パパイン)を含むPBSバッファー(pH7.4)とともにインキュベートし、37℃で0.5、1、2、4、8および24時間インキュベートする。次いで、試料を抽出し、Uelandら(“Increased cortical bone content of insulin−like growth factors in acromegalic patients”J. Clin. Endocrinol.Metab.1999 Jan;84(1):123−7(引用により本明細書に組み込まれる))に概要を示したようにして、成長因子および他の基質タンパク質の濃度を測定する。ネイティブまたは変性SDSゲル電気泳動のための試料を調製した後、ウェスタンブロット解析またはUelandら(1999)に記載され、引用により本明細書に組み込まれるウェスタンリガンドブロッティング(Uelandら“Increased cortical bone content of insulin−like growth factors in acromegalic patients”J Clin Endocrinol Metab 1999 Jan;84(1):123−7;およびWalker,J.M.(編)The Protein Protocols Handbook,第2版 2002年,Humana Press Totowa, New Jersey(これらの各々は、引用により本明細書に組み込まれる))を行う。
この実施例は、本発明の材料を用いた筋肉内部位における骨成長の誘導の経時変化の特徴を示し、DBM系粉末(実施例1と同様)と、第7、14、28および35日の時点で比較する。この実施例は、Edwardsら“Osteoinduction of Human Demineralized Bone: Characterization in a Rat Model”Clinical Orthopaedics 357:219−228,1998年12月(引用により本明細書に組み込まれる)に示されたDBMの骨誘導の評価のためのラットモデルと類似する。
55匹の雄New Zealand白ウサギを3つの処置群に割り当てる。被験物質は、本明細書に記載のようにして調製した。低用量処置群群(n=20)に割り当てた動物には、3.5mLの試験物質を、右傍脊椎筋内に、プロトコルに指定された手順に従って与える。高用量処置群(n=20)に割り当てた動物には、3.5mLの試験物質を右傍脊椎筋内に、および7.0mLの試験物質を胸部背面領域の両側の皮下組織に与える。対照処置群(n=15)に割り当てた動物には、3.5mLの対照物質(再水和されたDBM粉末)を右傍脊椎筋内にインプラントする。移植の7、14および28日後、低用量処置群および高用量処置群から4匹の動物、対照群から3匹の動物を、人道的に致死させる。移植60日後、残りの動物を致死させる(低用量処置群および高用量処置群から8匹の動物および対照処置群から6匹)。インプラント部位を各ウサギから回収し、10%中性緩衝ホルマリン(NBF)中に固定する。移植試験後60日の間をあけた試験インプラント部位および対照インプラント部位を、充分なホルマリン固定後、石灰質除去溶液中に3日間入れる。すべての組織試料は、標準的な組織学的手法を用いて処理し、5μmの切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。
この実施例では、本発明の調製物の骨誘導性低下を最小限にする最終滅菌方法を記載する。
実際の時間での酸性DBMの安定性を測定するため、プールしたヒト脱灰骨粉末(100〜500ミクロン粒径)を含むDBM組成物(pH約5.0)を調製し、室温での保存に供した。16個の試料をその都度調製し、次いで、DBM試料の半数を水和された形態で保存し、一方、他の半数からは、内在する水を凍結乾燥により除去した。試験試料をホイルパウチ内に封入し、密封し、周囲温度および周囲湿度で、移植まで0、5.3、10.6、21.3および31.8週間保存した。試料は、Edwardsら Clinical Orthopaedics 357:219−228,1998(引用により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして、雌ヌードラットの大腿上方内の筋肉間にインプラントした。続いて、DBMを、手術の28日後に外植し、上記の参考文献に記載のようにして組織学的評価および骨誘導性のスコアリングを行った。組織学的検討の結果、水和状態または凍結乾燥状態で31.8週間まで保存したDBM試料の骨誘導性の有意な減少はないことが示された(図7)。このデータは、酸性DBMが、水和された形態または凍結乾燥された形態のいずれの場合も少なくとも31.8週間、室温で安定であることを示す。
酸性DBMの長期安定性を評価するため、プールしたヒト脱灰骨粉末(100〜500ミクロン粒径)を含むDBM組成物(pH約5.0)を調製し、加速熟成に供した。16個の試料をその都度調製した。次いで、DBM試料の半数を水和された形態で保存し、一方、他の半数は、内在する水を除去することにより凍結乾燥した状態で保存した。試験試料をホイルパウチ内に封入し、密封し、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で、インプラントするまで0、5.3、10.6、21.2および31.8週間保存した。温度の10℃の上昇が化学反応速度のおよそ2倍の変化をもたらす(Q10=2)ことを示すアレニウス反応速度式を適用すると、40℃で表示した時間保存することは、室温で、実際の時間で3年まで保存することに相当し得る。試料は、Edwardsら Clinical Orthopaedics 357:219−228,1998(引用により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして、雌ヌードラットの大腿上方内の筋肉間にインプラントした。続いて、DBMを、手術の28日後に外植し、凍結乾燥された状態で3年までに相当する間保存したDBM試料の組織学的評価および骨誘導性のスコアリングを行った(加速熟成に基づく)。対照的に、水和された形態で保存したDBM試料は、同じ時間枠内で、その骨誘導性が約50%低下した(加速熟成に基づく)(図8)。このデータは、両方の保存方法、すなわち、水和された状態または凍結乾燥された状態では、酸性DBMの骨誘導性は保持されるが、凍結乾燥した酸性DBMのほうが、より安定であり、3年まででその骨誘導性を少なくとも75%保持していることを示す。
デンプン担体を含有する酸性DBMの安定性を評価するため、プールしたヒト脱灰骨粉末(100〜500ミクロン粒径)および担体(マルトデキストリン、改質デンプンおよび水)を含むDBM組成物(pH約4.3)を作製し、40℃の加速熟成に供した。試料をパッケージングし、ホイルパッケージ内に密封した。加速熟成試験は、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で行った。8個の試料をその都度調製し、水和された形態で保存した。試験試料をホイルパウチ内に封入し、密封し、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で、インプラントするまで0、5.3、10.6、21.2および31.8週間保存した。40℃で表示した時間保存することは、室温で、実際の時間で、それぞれ0、6、12、24および36ヶ月まで保存することに相当する(Q10=2に基づく)。各加速熟成試料は、室温での0、6、12、24および36ヶ月の熟成後にパラレルで解析した実際の時間の試料を有した。試料は、Edwardsら Clinical Orthopaedics 357:219−228,1998(引用により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして、雌ヌードラットの大腿上方内の筋肉間にインプラントした。続いて、DBMを、手術の28日後に外植し、上記の参考文献に記載のようにして組織学的評価および骨誘導性のスコアリングを行った。組織学的検討の結果、実際の時間で試験した試料と、実際の時間に相当する加速熟成条件との間にはわずかな差があることが示された。このデータは、デンプン担体を含有する酸性DBMは、3年後、その骨誘導性の75%より多くで約80%を保持していることを示す。これはまた、DBMの実際の時間の熟成との間に相関性があることを実証する。
長期安定性を酸性pHのDBMと中性pHのDBMとで比較するため、プールしたヒト脱灰骨粉末(100〜500ミクロン粒径)を含むDBM組成物を作製し、pHを調整し、加速熟成に供する。加速熟成試験は、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で行う。各pHの試料をその都度調製し、水和された形態で保存する。試験試料をホイルパウチ内に封入し、密封し、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で、インプラントするまで0、5.3、10.6、21.2および31.8週間保存する。40℃で表示した時間保存することは、室温で、実際の時間で、それぞれ0、6、12、24および36ヶ月まで保存することに相当する(Q10=2に基づく)。試料は、Edwardsら Clinical Orthopaedics 357:219−228,1998(引用により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして、雌ヌードラットの大腿上方内の筋肉間にインプラントする。続いて、DBMを、手術の28日後に外植し、上記の参考文献に記載のようにして組織学的評価および骨誘導性のスコアリングを行う。組織学的検討の結果は、酸性DBMが、骨誘導安定性を少なくとも3年間維持しているが、pHが中性のDBMの骨誘導性は安定が低いことを示すはずである。
ヒアルロン酸担体でpHを安定化させた中性DBMの安定性を評価するため、プールしたヒト脱灰骨粉末(100〜500ミクロン粒径)をヒアルロン酸担体とともに含むか、またはこれを含まない中性pHのDBMを作製し、加速熟成に供する。ヒアルロン酸担体を含む、または含まない8個の試料をその都度調製し、水和された形態で保存する。試験試料をホイルパウチ内に封入し、密封し、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で、インプラントするまで0、2および5.3週間保存する。アレニウス反応速度式を適用すると、40℃で5.3週間保存することは、室温で、実際の時間でおよそ1年まで保存することに相当する。試料は、Edwardsら Clinical Orthopaedics 357:219−228,1998(引用により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして、雌ヌードラットの大腿上方内の筋肉間にインプラントする。続いて、DBMを、手術の28日後に外植し、上記の参考文献に記載のようにして組織学的評価および骨誘導性のスコアリングを行う。組織学的検討の結果は、pHが中性のDBMへのヒアルロン酸担体の添加により骨誘導安定性が少なくとも1年またはそれ以上維持されるが、pHが中性のDBMの骨誘導性は安定が低いことを示すことが期待される。
コラーゲン担体の添加によりpHを安定化させた中性DBM組成物の安定性を評価するため、プールしたヒト脱灰骨粉末(100〜500ミクロン粒径)をコラーゲン担体とともに含むか、またはこれを含まない中性pHのDBMを作製し、加速熟成に供する。加速熟成試験は、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で行う。コラーゲン担体を含む、または含まない試料をその都度調製し、水和された形態で保存する。試験試料をホイルパウチ内に封入し、密封し、40℃±2℃、75%±5%相対湿度で、インプラントするまで0、5.3、10.6、21.2および31.8週間保存する。40℃で表示した時間保存することは、室温で、実際の時間で、それぞれ0、6、12、24および36ヶ月まで保存することに相当する(Q10=2に基づく)。試料は、Edwardsら Clinical Orthopaedics 357:219−228,1998(引用により本明細書に組み込まれる)に記載のようにして、雌ヌードラットの大腿上方内の筋肉間にインプラントする。続いて、DBMを、手術の28日後に外植し、上記の参考文献に記載のようにして組織学的評価および骨誘導性のスコアリングを行う。組織学的検討の結果は、pHが中性のDBMへのコラーゲン担体の添加により骨誘導安定性が少なくとも3年またはそれ以上維持されるが、pHが中性のDBMの骨誘導性は安定が低いことを示すはずである。
既知量のレシチンを、既知容量の70%または100%エタノール中で可溶化する。例えば、4.5g、2.25gまたは1.125gのレシチンを、13.5mLのエタノールに溶解する。得られたレシチン含有エタノール混合物は、任意選択で、0.2ミクロンフィルターで濾過してもよい。レシチン/アルコール混合物を、次いで、DBM(4.5 g)に添加し、この物質を基質に30分間浸透させる。この物質を、次いで、凍結および凍結乾燥する。次いで、レシチン/DBM組成物を、骨置換材料の製剤化に使用し得る。脂質安定化DBMは、例えば、改善された外観および感触、活性の増強、改善された安定性および貯蔵寿命の延長などの利点を提供し得る。
DBM製剤の調製。DBM製剤は、以下の表に記載のようにして調製される。疎水性の脂質をDBMに、適切な溶媒(アセトン、クロロホルムなど)中で添加し、この物質を、水和された担体を添加する前に凍結乾燥する。組織を不可逆なプロテアーゼインヒビターで処理する場合、該プロテアーゼインヒビターは、一般的に、組織の移植前に洗い流すのがよい。デンプンは、DBMと混合する前に火を通す(水分の存在下でオートクレーブする)のがよい。
骨誘導性活性は、目的のDBM製剤を胸腺欠損ラットの非骨格部位内にインプラントし、インプラント部位で誘導された新しい骨、軟骨および骨髄の量を評価することにより測定する。骨誘導活性の測定手順は、以前に詳細に報告されている(Edwards JT,Diegmann MH,Scarborough NL.“Osteoinduction of human demineralized bone:characterization in a rat model”Clin.Orthop.1998 Dec;(357):219−28(引用により本明細書に組み込まれる))。
前述のことは、本発明のある特定の非限定的な好ましい実施形態の説明である。当業者には、以下の特許請求の範囲に記載される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、種々の変更および修正が本記載内容に対して行われ得ることが認識されよう。
Claims (34)
- 脱灰骨基質;
少なくとも1種類の非グリセロール安定化手段
を含み、
室温で1年後、その最初の骨誘導性の少なくとも50%を保持している、
脱灰骨基質組成物。 - グリセロールを含んでいない、請求項1に記載の組成物。
- 前記脱灰骨基質が、繊維、平板、粒子、糸およびゲルからなる群より選択される形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記非グリセロール安定化手段が、重水(D2O)、プロテアーゼインヒビター、非グリセロールポリオール、多糖類および酸からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 水をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- ヒアルロン酸をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記非グリセロール安定化手段が、プロテアーゼインヒビターまたはプロテアーゼインヒビターの組合せである、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼインヒビターが、アプロチニン、フッ化4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニル(AEBSF)、アマスタチン−HCl、α1−アンチキモトリプシン、アンチトロンビンIII、α1−アンチトリプシン、フッ化4−アミノフェニルメタンスルホニル(APMSF)、アルファメニンA、アルファメニンB、E−64、ベスタチン、CA−074、CA−074−Me、カルパインインヒビターI、カルパインインヒビターII、カテプシンインヒビター、キモスタチン、ジイソプロピルフルオロリン酸(DFP)、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター、ジプロチンA、E−64c、E−64d、E−64、エベラクトンA、エベラクトンB、EGTA、エラスタチナール、ホルオキシミチン、ヒルジン、ロイヒスチン、ロイペプチン、α2−マクログロブリン、フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、ペプスタチンA、フェベスチン、1,10−フェナントロリン、ホスホラミドン、キモスタチン、ベンズアミジンHCl、アンチパイン、ε−アミノカプロン酸、N−エチルマレイミド、トリプシンインヒビター、l−クロロ−3−トシルアミド−7−アミノ−2−ヘプタノン(TLCK)、l−クロロ−3−トシルアミド−4−フェニル−2−ブタノン(TPCK)、トリプシンインヒビター、EDTAナトリウム、およびその組合せからなる群より選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記非グリセロールポリオールが、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エリスリトール、水添デンプン加水分解物、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールからなる群より選択される、請求項4に記載の組成物。
- pHが7未満である、請求項1に記載の組成物。
- pHが5未満である、請求項1に記載の組成物。
- pHが4未満である、請求項1に記載の組成物。
- pHが2未満である、請求項1に記載の組成物。
- pHがおよそ3〜4である、請求項1に記載の組成物。
- pHがおよそ4〜5である、請求項1に記載の組成物。
- 室温で1年後、その最初の骨誘導性の少なくとも75%を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 室温で1年後、その最初の骨誘導性の少なくとも90%を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 室温で2年後、その最初の骨誘導性の少なくとも75%を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 室温で2年後、その最初の骨誘導性の少なくとも90%を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種類の外来の骨誘導剤または骨形成剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 脱灰骨基質;
非グリセロール担体;および
安定化手段
を含み、
1年後、少なくとも90%生物学的活性を保持している、
脱灰骨組成物。 - 前記脱灰骨基質が、繊維、平板、粒子、糸およびゲルからなる群より選択される形態である、請求項21に記載の組成物。
- 前記担体が、ヒアルロン酸、コラーゲン、脂質、ポリマー、タンパク質および水からなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記担体が、ヒアルロン酸、コラーゲン、脂質、ポリマーおよび水からなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記安定化手段が、重水(D2O)、プロテアーゼインヒビター、非グリセロールポリオール、ソルビトールおよび酸からなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 脱灰骨基質;
グリセロール;および
ヒアルロン酸、デンプン、脂質および水からなる群より選択される因子
を含み、
1年後、その最初の骨誘導性の少なくとも90%を保持している、
脱灰骨基質組成物。 - 脱灰骨基質;
外来不安定化剤;および
安定化手段
を含み、
1年後、その最初の骨誘導性の少なくとも90%を保持している、
脱灰骨基質組成物。 - 前記外来不安定化剤がプロテアーゼである、請求項27に記載の組成物。
- 前記外来不安定化剤が、プロテアーゼを含む組織である、請求項27に記載の組成物。
- 脱灰骨基質;
ヒアルロン酸;および
グリセロール
を含み、
40℃で5週間後、その最初の骨誘導性の少なくとも50%を保持している、
脱灰骨基質組成物。 - 脱灰骨基質;および
ヒアルロン酸
を含み、
pHが7未満であり、
40℃で5週間後、その最初の骨誘導性の少なくとも50%を保持している、
脱灰骨基質組成物。 - 臨床用途のために簡便にパッケージングされた、請求項1に記載の脱灰骨基質組成物を含む、キット。
- 前記脱灰骨基質が滅菌形態でパッケージングされた、請求項32に記載のキット。
- 前記脱灰骨基質がシリンジ内にパッケージングされた、請求項32に記載のキット。
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