JP2020537590A - 自家骨移植代替物 - Google Patents
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Abstract
Description
これまで、患者は脊椎固定術および他の整形外科手術に対する自家移植手術を受けるための可能性のある選択肢は、ごく少数の製品に限られている。明らかに、患者を自家移植片手術に関連する追加のリスク、疼痛および制限にさらす必要なく、骨欠損の正常な修復および脊椎固定術に必要となる新規骨成長のレベルと品質を促進し得る、改善された組成物への必要性が存在している。
1)自己血(AB)、
2)骨形成を行う骨形成タンパク質(BMP)および
3)イオン溶液中またはナノ粒子における薬理学的に許容可能なカルシウム塩およびCa++マイクロスフェア複合体から選択される血液凝固剤および
4)耐圧縮性基材(CRM)を含み、
自己血は、骨形成を行う骨形成タンパク質、カルシウム塩および耐圧縮性基材(以下、略称CRMと呼ぶ)を含む、凝塊ゲルを形成する。
1)自己血、
2)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−2、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12およびBMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体ならびにこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質および
3)イオン溶液中またはナノ粒子における薬理学的に許容可能なカルシウム塩およびCa++マイクロスフェア複合体から選択される血液凝固剤を含み、
ここで、自己血は、骨形成を行う骨形成タンパク質およびカルシウム塩を含む凝塊ゲルを形成する。
1)自己血、
2)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12およびBMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体ならびにその組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質および
3)耐圧縮性基材(CRM)を含み、
ここで、自己血は、骨形成を行う骨形成タンパク質およびCRMを含む凝塊ゲルを形成する。
(1)
a)自己血(AB)、または自己血と多血小板血漿(PRP)または多血小板血漿(PRP)、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−9、BMP−12およびBMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体ならびにこれらの組合せから選択される骨形成を行う骨形成タンパク質、
c)イオン溶液中またはナノ粒子における薬理学的に許容可能なカルシウム塩およびCa++マイクロスフェア複合体から選択される血液凝固剤および
d)耐圧縮性基材(CRM)を組み合わせる工程と、
(2)凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートする工程と、を含む。
(1)
a)自己血、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−2、BMP−9、BMP−12およびBMP−13、これらのヘテロ二量体ならびにその組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
c)イオン溶液中またはナノ粒子における薬理学的に許容可能なカルシウム塩およびCa++マイクロスフェア複合体から選択される血液凝固剤、
d)耐圧縮性基材(CRM)、
(d)任意選択的に、骨髄、脂肪組織、骨膜層および/もしくは臍帯に由来する、生体外で拡大された自家または同種間葉系細胞(骨細胞前駆細胞)の外因的に提供された集団、ならびに/または
(e)任意選択的に、脱灰骨基質を結合することと、
(2)凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートすることと、を含む、工程によって調製される。
(1)
a)自己血、
b)骨形成を行う骨形成、
c)イオン溶液中またはナノ粒子における薬理学的に許容可能なカルシウム塩およびCa++マイクロスフェア複合体から選択される血液凝固剤、
d)耐圧縮性基材(CRM)、
(d)逆相感熱性生体吸収性ポリマー、
(e)任意選択的に、骨髄、脂肪組織、骨膜層もしくは臍帯に由来する、生体外で拡大された自家または同種間葉系細胞(骨細胞前駆細胞)の外因的に提供された集団、および/または
(f)任意選択的に、脱灰骨基質を結合することと、
(2)レオロジーを有する凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートして、液相状態で室温にて注射され得、温度が体温(37℃)に上昇するにつれて、送達/移植部位で生体適合性ゲルを形成することと、を含む工程によって調製される。
自己血採血用の翼状針セットと、
ゴムスリーブで保護された針を含む、凍結乾燥容器ホルダと、
翼状針と凍結乾燥容器ホルダを接続する滅菌チューブと、
真空を解除するか、または血流を止めるためのチューブクランプと、
CRMと混合された凍結乾燥された骨形成を行う骨形成タンパク質BMPを有する、ゴム栓付きの凍結乾燥容器と、を含み、
CRMは、移植骨、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、およびこれらの組合せから成る群から選択され、骨形成を行う骨形成タンパク質はBMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、新規骨形成を誘導するためのABGSインプラントを調製するためのキットを提供する。好ましくは、骨形成を行う骨形成タンパク質はBMP−6である。
(1)
a.自己血、
b.BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体ならびにこれらの組合せから選択される骨形成を行う骨形成タンパク質、
c.移植骨、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、およびそれらの組合せから成る群から選択される、耐圧縮性基材(CRM)を組み合わせる工程と、
(2)水溶液中の骨形成を行う骨形成タンパク質を凍結乾燥バイアル中のCRMと混合し、CRMに添加される骨形成を行う骨形成タンパク質水溶液の量は、CRMを完全に濡らすように最適化される、混合する工程と、
(3)骨形成を行う骨形成タンパク質およびCRMを凍結乾燥させる工程と、
(4)自己血を追加する工程と、
(5)CRMの周囲に生体力学的に安定した血餅を形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートする工程と、を含む。
1)これは、炎症性サイトカインストームおよび異物反応を引き起こさない、自己血を使用する。この理由は、(粒子、円柱またはスラブのいずれかとして)耐圧縮性基材表面をマスキングし、T細胞による異物認識を遮断する(例えば、異所性部位における高ミネラル内容物のセラミックス)。
2)これは、直ちにBMPに応答する血液凝固物中に捕捉される循環骨前駆細胞を提供する。
3)これは、組換え型BMPに対し免疫応答するためのアジュバントとして作用する可能性がある従来の動物由来コラーゲンとは異なり、抗体の生成を伴う免疫応答を引き起こさない。
4)これにより、BMPは、フィブリンの微細構造内で血漿タンパク質と強固に結合することができるが、一方でBMPは局所にて使用可能なままであるか、または数日にわたり移植部位にてゆっくりと放出され、骨形成応答のために動員された間葉系幹細胞上のBMP受容体を活性化させる。
5)移植片中の耐圧縮性基材粒子は生体適合性であり、良好な取扱特性をも提供する。更に、ミネラル内容物(ハイドロキシアパタイト)は、新規に形成された骨に置換されるにつれ、クリーピング置換を受ける。
6)BMP−6は好ましいBMPである。これは、骨内に豊富に存在する、天然のBMPアンタゴニストであるノギン(Song et al.,J Biol Chem.;285(16):12169−80(2010))にしっかりと結合しないためである。したがって、これにより、BMP−2またはBMP−7と比較して、安全性への懸念を低減し、かつクリニックにて度を超える用量で使用することを避け、低用量での使用が可能となる。
ただし、BMPは、腎臓、肝臓、肺、脳、筋肉、歯および腸管を含む、他の哺乳類の組織および器官でも検出または単離されている。原核細胞または真核細胞培養で発現するため、標準的な生体外組換え型DNA技術を使用してBMPを産生してもよい(例えば、Wang et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:2220−2224(1990);Wozney et al.,Science,242:1528−1534(1988)を参照されたい)。同様に、いくつかのBMPは、局所使用用に市販されている(例えば、BMP−7は、Stryker(Kalamazoo,Michigan,U.S.)による長骨癒合不全骨折の処置用に製造および販売されている)。BMP−2は、Wyeth(Madison,New Jersey,U.S.)による長骨急性期骨折のため、および移植可能な前弯スレッド状ケージ(Medtronic Sofamor Danek USA,Inc(Memphis,Tennessee,U.S.)によるLT/CAGE(登録商標)腰椎先細癒合デバイス)と組み合わせた、処理済ウシI型コラーゲンスポンジ担体を使用する、InFUSE(登録商標)骨移植片による脊椎固定術用にも、製造および販売されている。
セラミックス放出試験の説明
自家骨移植代替物(ABGS)は、以下:
1)組換え型ヒトBMP6(rhBMP6)、
2)自己血および
3)水溶液、もしくはナノ粒子もしくはマイクロスフェアの形態である、カルシウムもしくはストロンチウムもしくはマグネシウム塩(低mM)
または
1)組換え型ヒトBMP6(rhBMP6)、
2)自己血、
3)水溶液もしくはナノ粒子もしくはマイクロスフェアの形態であるカルシウムもしくはストロンチウムもしくはマグネシウム塩(低mM)および
4)耐圧縮性基材(CRM)から構成される。
方法#1:耐圧縮性基材(CRM)成分を含まない比較骨移植
比較骨移植片は以下:
1)組換え型ヒトBMP6(rhBMP6)
2)自己血
3)水溶液、ナノ粒子、またはマイクロスフェアの形態であるカルシウムまたはストロンチウムまたはマグネシウム塩(低mM)で構成される。
自家骨移植代替物(ABGS)は、以下:
1)組換え型ヒトBMP6(rhBMP6)
2)自己血
3)水溶液、ナノ粒子、またはマイクロスフェアの形態であるカルシウムまたはストロンチウムまたはマグネシウム塩(低mM)で構成される。
4)耐圧縮性基材(CRM)から構成される。
CRM(微粒子または円柱またはスラブまたは網の形状)は、注射用に少量(10〜1000μL)の水に溶解したrhBMP6に浸漬させるか、またはこれで十分に濡らし、真空下で凍結乾燥させた。凍結乾燥したCRM−rhBMP6複合材料に、0.1mlの50mMCaCl2で補充し、抗凝固性物質を含むことなく、自己血を十分に添加し、室温で静置して、剛性、弾性および歪みによって測定されるよう定義された構造およびレオロジー特性で凝固させた。
新規骨形成を誘導するためのABGSを調製する方法であって、調製方法は、
(1)
a.自己血、
b.組換え型ヒト骨形成を行う骨形成タンパク質BMP−6(rhBMP−6)、
c.移植骨、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよびそれらの組合せから成る群から選択される耐圧縮性基材12(CRM)を組み合わせる工程と、
(2)水溶液中のrhBMP6を、凍結乾燥容器10中の耐圧縮性基材12(CRM)と混合させ、CRMに添加されるrhBMP−6水溶液の量は、CRMを完全に濡らすように最適化される工程と、
(3)rhBMP−6および耐圧縮性基材12(CRM)を凍結乾燥する工程と、
(4)自己血を添加する工程と、
(5)凍結乾燥したrhBMP−6および耐圧縮性基材12(CRM)の周りに生体力学的に安定した血餅13を形成するのに十分な時間、凍結乾燥した骨形成を行う骨形成タンパク質および耐圧縮性基材12(CRM)および自己血をインキュベートする工程と、を含む。
ゴムスリーブ9で保護された針1を含む、凍結乾燥容器ホルダ2と、
翼状針セット6、7、8と凍結乾燥容器ホルダ2を接続する滅菌チューブ5と、
真空を解除するか、または血流を止めるためのチューブクランプ3と、
耐圧縮性基材12(CRM)と混合され凍結乾燥されたrhBMP6を含有するゴム栓9を備える凍結乾燥容器10と、を含む。
以下のCRMはABGSの調製に使用される。
同種移植片
TCP
HA
TCP/HA複合体
硫酸カルシウム
リン酸カルシウム−炭酸カルシウム複合材料(セラミックス)
生体吸収性ポリマー
生体吸収性ヒドロゲル
粒子サイズは74μm〜8mmの範囲
CRMは粒子の一形態であってよく、または円柱、スラブ、シート、網から選択されるいずれか1種の形状または骨欠損部に応じた他の形状を有してよい
CRM(同種移植片および/または合成セラミックス(リン酸三カルシウムまたはハイドロキシアパタイトまたはこれらの組合せ)は、方法#2または#3を用いてABGSを発生させる際に使用される)を含有する、ABGSによる炎症性反応および異物反応を克服するといった点で自己血の役割を評価するため、ラット皮下移植アッセイを使用した。rhBMP6骨形成活性を、種々の用量にて試験した。ABC/rhBMP6/ALLOインプラントであり、74〜420μmのラット同種移植片粒子を、0.1〜0.5g/mlで自己血に添加した。
ヒト血液および同種移植片を含有するABGSは、方法#2または#3のいずれかに記載されるように製剤化された。健康なヒトボランティアからの血液サンプルを、肘静脈から抗凝固剤を含まないチューブに採取した。回収時、血液は同種移植片(粒子サイズ2〜5mmまたは5〜8mm)および2つの濃度(血液1mlあたり62.5または125μgのいずれか)でrhBMP6を混合した。凝固完了後(60分)、ABC+rhBMP6と同種移植片を1mlの基礎培地ですすいだ。各インプラントを、3mlのダルベッコ変性イーグル培地を含有するファルコンチューブに静置した。チューブを37℃で10日間インキュベートし、1、3、6、8および10日目に培地を交換した。培地中のABCプラス同種移植片から放出されたBMP6の量は、rhBMP6特異的ELISA(R&D systems,DY507)によって測定された。
追加されたrhBMP6は、イオン相互作用および疎水性相互作用を介して、表面および細孔内部のセラミックスに強固かつ明確に結合した。結合タンパク質を溶出するために100mMのリン酸塩を必要とした。rhBMP6と凝塊との結合は、疎水性相互作用を有する、赤血球表面にて血漿タンパク質と細胞膜に基づくタンパク質−タンパク質である。また、BMP6はヘパリンスルファートと結合することで知られているため、ヘパリン様グリコソアミノグリカンとの高親和性結合を含み得る。したがって、rhBMP6がABGSを含有するCERAMIC−rhBMP6−ABCに保持されることによる、2つの(直交する)構造が存在する。
我々は、同種移植片(ALLO)粒子を用いて自己血液凝固物(ABC)内に分散した組換え型ヒトBMP6(rhBMP6)を含有する自家骨移植代替物(ABGS)が、新規骨形成を誘導可能であることを提示する。BMP6は、骨に豊富に存在する天然のBMPアンタゴニストであるノギンに強く結合しないため、好ましい形態形成タンパク質として選択された。また、BMP6は、I型およびII型BMP受容体のほとんどにも結合し、骨芽細胞の細胞培養物にて高い特異的アルカリホスファターゼ活性を示す。これにより、BMP2またはBMP7と比較して低用量の使用が可能である。自己血液凝固物(ABC)は、1)炎症を軽減し、2)循環骨前駆細胞を提供し、3)フィブリンの微細構造内にて、血漿タンパク質とrhBMP6との強固な結合を促進して、無傷のタンパク質としてゆっくりと放出し、4)免疫応答を低下させ、rhBMP6に対する抗体の生成を回避し、5)最終的に、軟骨内骨分化に対する許容環境を提供するため、担体として選択された。ALLO粒子は、ABC全体に均一に添加され、生体適合性、良好な取扱特性および圧縮抵抗を提供した。
ABGSは、自己血(AB)由来のrhBMP6を有する多血小板血漿(PRP)タンパク質を使用して製剤化され、これを自己血液凝固物(ABC)で製剤化されたABGSと比較した。更に、ABGSはABCおよびPRPで製剤化された。ABGS−ABC(ABCで製剤化)、ABGS−PRP(PRPで製剤化)およびABGS−ABC/PRP(ABCおよびPRPの両方で製剤化)をラット皮下移植アッセイで調べた。図23は、5〜20μgのBMP−6が、用量によって新規骨を誘導する自家PRP(白丸にて示される)に添加される一方で、ラットから調製され、ラット皮膚下に移植される自己PRPが、14日後に骨を形成しなかったことを示す。
ウサギの骨幹部切片の欠損モデル:
骨臨界サイズ欠損の縮小におけるABGSの有効性は、ウサギ尺骨分節欠損モデルにて試験された。ABCは、ウサギの耳翼辺縁静脈から1.5mlの容量で採取された。rhBMP6を、50mM濃度の塩化カルシウムとともに血液に25μg、50μg、100μgの量で添加し、チューブを回転させて混合した。ABC+rhBMP6を注射器で調製し、室温で60〜90分間静置して凝固させた。液体部分(血清)を取り除き、均質で粘着性、注射可能な柔軟性のあるABGSゲルを使用できる状態とした。
後側方固定術(PLF)ウサギモデルにおける脊椎固定術の骨誘導活性について、ABGSを評価した。研究プロトコルは、14週齢、3〜5kgの体重であるニュージーランド系のオス実験用白ウサギ(アナウサギ)で実施された。28匹の骨格が成熟したウサギは、腰椎L5〜L647間の両側の後方横突起間の固定術を受けた。動物はそれぞれ4匹ずつ、対照として機能するABC単独、50μg(0.05mg/ml、デバイスにつき125μg)のrhBMP6を含むABC、100μg(0.1mg/ml、デバイスにつき250μg)のrhBMP6を含むABC、200μg(0.2mg/ml、デバイスにつき500μg)のrhBMP6を含むABC、200μg(0.2mg/ml、デバイスにつき500μg)のrhBMP6を含むABCおよび失活ウサギ移植骨(0.3g/ml)、400μg(0.4mg/ml、デバイスにつき1000μg)のrhBMP6を含むABCおよび失活ウサギ移植骨(0.3g/ml)、対照として機能する、rhBMP6を含まないABCおよび失活ウサギ移植骨(0.3g/ml)といった7つの試験グループへと分けた。デバイス調製用のABCの体積は、移植側ごとに2.5mlであった。
研究プロトコルは、衛生証明書を有し、体重60〜70kgである2〜3歳の混合種のメスヒツジ(Ovis spp.)で実施された。
rhBMP6を用いたABGSSの有効性は、DePuy Cervical CFRP I/Fケージを移植後、ヒツジの前方腰椎固定術で試験された。体重50〜60kgである3〜4歳のメスヒツジ(Merinolandschaf種)10匹を実験に使用し、2つの実験グループ、すなわち、対照:rhBMP6なしのABCで充填されたケージ(n=4)および実験:1mlのrhBMP6あたり250μgを含む、自己血液凝固物で充填されたケージ(n=5)のグループへと分けた。
Asahina, I., Sampath, T.K., Nishimura, I. and Hauschka, P.V. (1993). Human Osteogenic Protein-1 induces both chondroblastic and osteoblastic differentiation of osteoprogenitor cells derived from newborn rat calvaria. J. Cell. Biol. 123:921-933.
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これまで、患者は脊椎固定術および他の整形外科手術に対する自家移植手術を受けるための可能性のある選択肢は、ごく少数の製品に限られている。明らかに、患者を自家移植片手術に関連する追加のリスク、疼痛および制限にさらす必要なく、骨欠損の正常な修復および脊椎固定術に必要となる新規骨成長のレベルと品質を促進し得る、改善された組成物への必要性が存在している。
後側方固定術(PLF)ウサギモデルにおける脊椎固定術の骨誘導活性について、ABGSを評価した。研究プロトコルは、14週齢、3〜5kgの体重であるニュージーランド系のオス実験用白ウサギ(アナウサギ)で実施された。28匹の骨格が成熟したウサギは、腰椎L5〜L6間の両側の後方横突起間の固定術を受けた。動物はそれぞれ4匹ずつ、対照として機能するABC単独、50μg(0.05mg/ml、デバイスにつき125μg)のrhBMP6を含むABC、100μg(0.1mg/ml、デバイスにつき250μg)のrhBMP6を含むABC、200μg(0.2mg/ml、デバイスにつき500μg)のrhBMP6を含むABC、200μg(0.2mg/ml、デバイスにつき500μg)のrhBMP6を含むABCおよび失活ウサギ移植骨(0.3g/ml)、400μg(0.4mg/ml、デバイスにつき1000μg)のrhBMP6を含むABCおよび失活ウサギ移植骨(0.3g/ml)、対照として機能する、rhBMP6を含まないABCおよび失活ウサギ移植骨(0.3g/ml)といった7つの試験グループへと分けた。デバイス調製用のABCの体積は、移植側ごとに2.5mlであった。
rhBMP6を用いたABGSの有効性は、DePuy Cervical CFRP I/Fケージを移植後、ヒツジの前方腰椎固定術で試験された。体重50〜60kgである3〜4歳のメスヒツジ(Merinolandschaf種)10匹を実験に使用し、2つの実験グループ、すなわち、対照:rhBMP6なしのABCで充填されたケージ(n=4)および実験:1mlのrhBMP6あたり250μgを含む、自己血液凝固物で充填されたケージ(n=5)のグループへと分けた。
Claims (65)
- 新規骨形成を誘導し、骨成長を促進し、かつ骨欠損を処置するための自家骨移植代替組成物(ABGS)であって、前記組成物が、
(i)自己血、
(ii)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
(iii)耐圧縮性基材(CRM)、
(iv)血液凝固剤を含み、
前記自己血が、骨形成を行う骨形成タンパク質と、前記耐圧縮性基材CRMと、を含む、凝塊ゲルを形成する、自家骨移植代替組成物。 - 前記自己血が、多血小板血漿(PRP)を更に含み、前記自己血と前記多血小板血漿(PRP)との比率が、1:1、2:1および3:1であり、好ましくは1:1である、請求項1に記載の組成物。
- 前記自己血が、前記多血小板血漿(PRP)を代用する、請求項1に記載の組成物。
- 前記血液凝固剤が、イオン溶液中またはナノ粒子における薬理学的に許容可能なカルシウム塩およびCa++マイクロスフェア複合体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記耐圧縮性基材(CRM)が、移植骨、リン酸カルシウム−炭酸カルシウム複合材料、生体吸収性ポリマーまたはコポリマー、硫酸カルシウム、生体吸収性ヒドロゲルおよびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記リン酸カルシウム−炭酸カルシウム複合材料が、ハイドロキシアパタイト(HA)、リン酸三カルシウム(TCP)およびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- 前記耐圧縮性基材(CRM)の顆粒サイズが74μmから8mmであり、前記顆粒サイズは骨欠損に応じる、請求項5および6に記載の組成物。
- 前記耐圧縮性基材(CRM)が、円柱、スラブ、シート、網から選択されるいずれか1種の形状、または骨欠損に応じる他の形状を有する、請求項1〜7に記載の組成物。
- 前記組成物が、外因的に提供された、骨細胞前駆細胞を含有する自家骨髄吸引物集団を更に含む、請求項1〜5に記載の組成物。
- 前記組成物が、外因的に提供された、生体外で拡大された間葉系幹細胞の集団を更に含む、請求項1〜5に記載の組成物。
- 外因的に提供された、生体外で拡大された間葉系幹細胞の集団が、骨髄、脂肪組織、骨膜層または臍帯に由来し、自家性または免疫適合同種性である、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、患者の隣接する局所骨、骨格筋および/または筋膜由来である、外因的に提供された細かい組織断片を更に含む、請求項1〜5に記載の組成物。
- 前記組成物が、同種脱灰骨基質を更に含む、請求項1〜5に記載の組成物。
- 前記組成物が、外因的に提供された多血小板血漿(PRP)、フィブリンの微細構造ならびに/またはPDGF、IGF、VEGFおよびTGF−ベータから選択される成長因子用供給源を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、逆相感熱性生分解性ポリマーを更に含む、請求項1〜5に記載の組成物。
- 前記逆相感熱性生分解性ポリマーが、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロック体から選択されるプルロナートである、請求項15に記載の組成物。
- 前記骨形成タンパク質がBMP−6である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己血1mlあたり、0.002〜1mgの骨形成タンパク質BMP−6が存在する、請求項17に記載の組成物。
- 自己血1mlあたり、0.002〜1mgの骨形成タンパク質BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せが存在する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、注射可能、押出可能または移植可能である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物の調製方法であって、方法が、
(1)
a)自己血または前記自己血および多血漿(PRP)もしくは多血小板血漿(PRP)、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
c)耐圧縮性基材(CRM)ならびに
d)血液凝固剤を組み合わせる工程と、
(2)凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートする工程と、を含む、調製方法。 - 工程(2)の前に、更なる自家骨移植代替組成物成分が添加される、請求項21に記載の調製方法。
- 前記方法が、
(1)
a)自己血、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
c)耐圧縮性基材(CRM)、
d)血液凝固剤、
e)任意選択的に、骨髄、脂肪組織、骨膜層もしくは臍帯に由来する、外因的に提供された、生体外で拡大された自家もしくは同種間葉系細胞の集団ならびに/または
f)任意選択的に、脱灰骨基質を組み合わせる工程と、
2)凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートする工程と、を含む、請求項22に記載の調製方法。 - 前記方法が、
(1)
a)自己血、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
c)耐圧縮性基材(CRM)、
d)血液凝固剤、
e)逆相感熱性生体吸収性ポリマー、
f)任意選択的に、骨髄、脂肪組織、骨膜層もしくは臍帯に由来する、外因的に提供された、生体外で拡大された自家もしくは同種間葉系細胞の集団ならびに/または
g)任意選択的に、脱灰骨基質を組み合わせる工程と、
2)レオロジーを有する凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートして、液相状態で室温にて注射され得、温度が体温に上昇するにつれて、送達/移植部位で生体適合性ゲルを形成する工程と、を含む、請求項22に記載の調製方法。 - 新規骨形成が必要とされる骨欠損の処置、骨成長の促進および/またはこれらの処置を必要とする個体の特定部位で、骨を生成または再生するための手術時の誘導に使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 後側方固定術、前方椎体間固定術、成体の脊柱管狭窄症、成体の脊柱管狭窄症、外傷(脊椎再建術)、上顎頭蓋再建術または高位脛骨骨切り術を処置する際に使用するための、請求項25に記載の組成物。
- 新規骨形成を誘導し、骨成長を促進し、骨欠損を処置するための自家骨移植代替組成物(ABGS)であって、前記組成物が、
(i)自己血と、
(ii)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質と、
(iii)血液凝固剤と、を含み、
前記自己血が、骨形成を行う骨形成タンパク質と、自己血液凝固剤とを含む、凝塊ゲルを形成する、自家骨移植代替組成物。 - 前記自己血が、多血小板血漿(PRP)を更に含み、前記自己血と前記多血小板血漿(PRP)との比率が、1:1、2:1および3:1であり、好ましくは1:1である、請求項27に記載の組成物。
- 前記自己血が、前記多血小板血漿(PRP)の代用となる、請求項27に記載の組成物。
- 前記血液凝固剤が、イオン溶液中またはナノ粒子における薬理学的に許容可能なカルシウム塩およびCa++マイクロスフェア複合体である、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が、外因的に提供された、骨細胞前駆細胞を含有する自家骨髄吸引物集団を更に含む、請求項27〜30に記載の組成物。
- 前記組成物が、外因的に提供された、生体外で拡大された間葉系幹細胞の集団を更に含む、請求項27〜30に記載の組成物。
- 外因的に提供された、生体外で拡大された間葉系幹細胞の集団が、骨髄、脂肪組織、骨膜層または臍帯に由来し、自家性または免疫適合同種性である、請求項32に記載の組成物。
- 前記組成物が、患者の隣接する局所骨、骨格筋および/または筋膜由来である、外因的に提供された細かい組織断片を更に含む、請求項27〜30に記載の組成物。
- 前記組成物が、同種脱灰骨基質を更に含む、請求項27〜30に記載の組成物。
- 前記組成物が、外因的に提供された多血小板血漿(PRP)、フィブリンの微細構造ならびに/またはPDGF、IGF、VEGFおよびTGF−ベータから選択される成長因子用供給源を更に含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が、逆相感熱性生分解性ポリマーを更に含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記逆相感熱性生分解性ポリマーが、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロック体から選択されるプルロナートである、請求項37に記載の組成物。
- 前記骨形成タンパク質がBMP−6である、請求項27〜38のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己血1mlあたり、0.002〜1mgの骨形成タンパク質BMP−6が存在する、請求項39に記載の組成物。
- 自己血1mlあたり、0.002〜1mgの骨形成タンパク質BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せが存在する、請求項27〜38のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、注射可能、押出可能または移植可能である、請求項27〜41のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項27〜42のいずれか1項に記載の組成物の調製方法であって、方法が、
(1)
a)自己血または前記自己血および多血漿(PRP)もしくは多血小板血漿(PRP)、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
d)血液凝固剤、を組み合わせる工程と、
(2)凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートする工程と、を含む、調製方法。 - 工程(2)の前に、更なる自家骨移植代替組成物成分が添加される、請求項43に記載の調製方法。
- 前記方法が、
(1)
a)自己血、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
d)血液凝固剤、
e)任意選択的に、骨髄、脂肪組織、骨膜層もしくは臍帯に由来する、外因的に提供された、生体外で拡大された自家もしくは同種間葉系細胞の集団ならびに/または
f)任意選択的に、脱灰骨基質を組み合わせる工程と、
(2)凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートする工程と、を含む、請求項44に記載の調製方法。 - 前記方法が、
(1)
a)自己血、
b)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質、
d)血液凝固剤、
e)逆相感熱性生分解性ポリマー、
e)任意選択的に、骨髄、脂肪組織、骨膜層もしくは臍帯に由来する、外因的に提供された、生体外で拡大された自家もしくは同種間葉系細胞の集団ならびに/または、
f)任意選択的に、脱灰骨基質を組み合わせる工程と、
(2)レオロジーを有する凝塊ゲルを形成するのに十分な時間、工程(1)の成分をインキュベートして、液相状態で室温にて注射され得、温度が体温に上昇するにつれて、送達/移植部位で生体適合性ゲルを形成する工程と、を含む、請求項44に記載の調製方法。 - 新規骨形成が必要とされる骨欠損の処置、骨成長の促進および/またはこれらの処置を必要とする個体の特定部位で、骨を生成または再生するための手術時の誘導に使用するための、請求項27〜42のいずれか1項に記載の組成物。
- 長骨および脊椎に関連する偽関節症、脛骨癒合不全骨折、低ホスファターゼ症、骨形成不全症、I型神経線維腫症、非定型骨粗鬆症性骨折、歯科適応症、歯周組織修復、歯/骨インプラント、歯槽堤増大術、骨粗鬆症性骨折、非定型大腿骨骨折、椎骨骨折または橈骨遠位骨折の処置に使用するための、請求項47に記載の組成物。
- 新規骨形成を誘導するためのインプラントの自家骨移植代替組成物(ABGS)であって、前記組成物が、
(i)自己血と、
(ii)BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12およびBMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質と、
(iii)耐圧縮性基材(CRM)と、を含み、
前記自己血が、骨形成を行う骨形成タンパク質と、前記CRMとを含む、凝塊ゲルを形成する、自家骨移植代替組成物。 - 前記耐圧縮性基材(CRM)が、移植骨および/またはリン酸カルシウム−炭酸カルシウム複合材料から成る群から選択される、請求項49に記載の組成物。
- 前記リン酸カルシウム−炭酸カルシウム複合材料が、ハイドロキシアパタイト(HA)、リン酸三カルシウム(TCP)およびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項50に記載の組成物。
- 前記耐圧縮性基材(CRM)の顆粒サイズが74μmから8mmであり、前記顆粒サイズは骨欠損に応じる、請求項50および51に記載の組成物。
- 前記耐圧縮性基材(CRM)が、円柱、スラブ、シート、網から選択されるいずれか1種の形状、または骨欠損に応じる他の形状を有する、請求項49〜52に記載の組成物。
- 前記骨形成を行う骨形成タンパク質が好ましくはBMP−6である、請求項49〜53のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己血1mlあたり、0.002〜1mgの前記骨形成を行う骨形成タンパク質BMP−6が存在する、請求項49〜53のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己血1mlあたり、0.002〜1mgの前記BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せが存在する、請求項49〜53のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が移植可能である、請求項49〜56のいずれか1項に記載の組成物。
- 新規骨形成を誘導するための自家骨移植代替組成物インプラントを調製するためのキットであって、
自己採血用の翼状針セット(6、7、8)と、
ゴムスリーブ(4)で保護された針(1)を含む凍結乾燥容器ホルダ(2)と、
前記翼状針セット(6、7、8)と前記凍結乾燥容器ホルダ(2)を接続する滅菌チューブ(5)と、
真空を解除するため、または前記自己血の流れを止めるためのチューブクランプ(3)と、
耐圧縮性基材(12)(CRM)と混合された凍結乾燥BMP−6を収容するための、ゴム栓(9)を含む凍結乾燥容器(10)と、を含む、キット。 - 前記耐圧縮性基材(12)(CRM)が、移植骨、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項58に記載のキット。
- 前記耐圧縮性基材(CRM)の前記顆粒サイズが74μmから8mmであり、前記顆粒サイズが骨欠損に応じる、請求項59に記載のキット。
- 前記耐圧縮性基材(CRM)が、円柱、スラブ、シートまたは網から選択されるいずれか1種の形状を有し、前記形状が骨欠損に応じる、請求項58〜60に記載のキット。
- 請求項49〜57のいずれか1項に記載の、新規骨形成を誘導するための自家骨移植代替組成物インプラントを調製するための方法であって、前記方法が、
(1)
a.自己血と、
b.BMP−6、BMP−2、BMP−7、BMP−4、BMP−5、BMP−8、BMP−9、BMP−12、BMP−13、これらの類似体、これらのヘテロ二量体およびこれらの組合せから選択される、骨形成を行う骨形成タンパク質と、
c.移植骨、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムおよびこれらの組合せから成る群から選択される、耐圧縮性基材(12)(CRM)と、を組み合わせる工程と、
(2)水溶液中の前記骨形成を行う骨形成タンパク質と前記耐圧縮性基材(12)(CRM)とを凍結乾燥容器(10)中で混合する工程であって、前記耐圧縮性基材(12)CRMに添加される骨形成を行う骨形成タンパク質水溶液の量が、前記耐圧縮性基材(12)CRMを完全に濡らすように最適化される、混合する工程と、
(3)前記骨形成を行う骨形成タンパク質および前記耐圧縮性基材(12)(CRM)を凍結乾燥する工程と、
(4)自己血を添加する工程と、
(5)凍結乾燥した骨形成を行う骨形成タンパク質および前記耐圧縮性基材(12)(CRM)および自己血を、生体力学的に安定可能な血餅(13)を前記凍結乾燥した骨形成を行う骨形成タンパク質と前記耐圧縮性基材(12)(CRM)の周辺に形成させるのに十分な時間、インキュベートする工程と、を含む、方法。 - 前記骨形成を行う骨形成タンパク質が、好ましくはBMP−6である、請求項62に記載の方法。
- 骨欠損であり、その処置を必要とする個体の特定部位で、新規骨形成が必要とされる骨欠損の処置時に使用するための、請求項49〜57のいずれか1項に記載の組成物。
- 後側方固定術、前方椎体間固定術、成体の脊柱管狭窄症、成体の脊柱管狭窄症、外傷(脊椎再建術)、上顎頭蓋再建術または高位脛骨骨切り術を処置する際に使用するための、請求項64に記載の組成物。
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