JP2002535134A

JP2002535134A - ビーズ採取装置および方法

Info

Publication number: JP2002535134A
Application number: JP2000595780A
Authority: JP
Inventors: ガイセン、エイチ・マリオ; ネルソン、ジェームス・シー; バックナー、チャールズ・エー
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2002-10-22
Also published as: US6151973A; WO2000044490A1; EP1154849A1; AU6363299A; CA2358986A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、代表的なシステム（３６）および固相支持体を処理するための方法（１４、３４）を提供する。１つのシステムによれば、遠位端（１８、２６）および遠位端（１８、２６）で終わる内腔を有するプローブ（１６、２４、６６）が提供される。輸送機構は、プローブ（１６、２４、６６）の遠位端（１８、２６）を流体の中に保持されている複数の固相支持体（１４、３４）を有するウエル（１０、１１８）に配置するのに適している。検出機構（２０、２２、２８、３０）は、遠位端（１８、２６）が流体の中にある間に、遠位端（１８、２６）における１つの固相支持体（１４、３４）の存在または不存在を検出するために提供される。測定システム（２８、３０、１００、１０２）は、付着した固相支持体（１８、２６）の一般的なサイズを測定するために提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は一般的にコンビナトリアルケミストリーの分野に関し、特に、ビーズ
のような固相支持体（ｓｏｌｉｄｓｕｐｐｏｒｔ）に合成されるケミカルライ
ブラリーに関する。特に、本発明は、個体基準でのそのような固相支持体の処理
に関する。

【０００２】コンビナトリアルケミカルライブラリーの使用は、薬物の発見プロセスの重要
な部分となった。さまざまの技術がそのようなライブラリーを作り出すために提
案されてきた。本発明について特に関心のもたれることは、固相支持体上で合成
される化合物の大きなライブラリーを作るために用いられるスプリットとリコン
バインの技術である。この技術は、一般的に、１９９８年６月２６日に出願され
たともに係属する米国特許出願シリアル番号第０９／０９１，９５４号（内部記
録番号ＰＵ３０７７）において記載され、その完全な開示は、参照により本明細
書に組み込まれる。合成の間、一般的に、Ｈ．マリオ・ギーセン、「コンビナト
リアルライブラリーのアイソトープまたは質量暗号化」、ケミストリー＆バイオ
ロジー、１９９６年８月、３：６７９〜６８８およびＤ．Ｓ．ワグナーら、「製
薬学的研究における安定なアイソトープによるコンビナトリアルライブラリーの
比暗号化およびその有用性」、コンビナトリアルケミストリー＆ハイスループッ
トスクリーニング、１９９８年、１、１４３〜１５３において記載されているよ
うなさまざまな暗号化スキームが利用され得る。それらの参照文献の完全な開示
は、参照により本明細書に組み込まれる。

【０００３】固相支持体上に化学物質を合成することの１つの利点は、固相支持体が合成さ
れた化学物質の動きを容易にする輸送機構として機能することである。固相支持
体には、典型的には、約９０μｍから約２５０μｍ台のサイズを有する球状ビー
ズが含まれる。１つの代表的なタイプのビーズは、わずかに架橋したポリスチレ
ンまたはポリエチレンオキシドグラフト化樹脂を含む樹脂ビーズである。ビーズ
が互いに粘着することを防ぐために、ビーズは典型的には、流体を収容するウエ
ルの中に貯蔵される。下記のように、ビーズが互いに分離し、他の位置に移動す
る必要のある多くの状況が存在する。

【０００４】例えば、合成プロセスの間、作り出されるライブラリーの品質を評価すること
がしばしば望ましい。そうするために、ライブラリーからサンプリングされるビ
ーズが取り出され、分析される。好ましくは、個々のビーズは、開裂（ｃｌｅａ
ｖａｇｅ）が行われ、開裂した化合物がマススペクトロメトリーを用いて分析さ
れるようにビーズのプールから取り出される。

【０００５】合成後、ビーズ上の化合物もまた分析される。このことは、例えば、ビーズの
プールから化合物の混合物を開裂させることにより達成され得る。ついで、それ
ぞれの混合物はスクリーニングされる。もしヒット（ｈｉｔ）が混合物中に見出
されるならば、ビーズのプールは単独のビーズとして列挙（ａｒｒａｙ）されね
ばならず、解読されねばならない。

【０００６】単独のビーズとしてプールを列挙するとき、それぞれのビーズは、ウエルから
個別に取り出され、目的のウエルに移される。結果を最適化するために、それぞ
れの目的のウエルは唯一のビーズを受け入れ、すべてのビーズはビーズのプール
から取り出されることを保証する必要が存在する。さもないと、より多くの供給
源が、解読プロセスの間に必要とされるかもしれない。また、ビーズが目的のウ
エルの中に配置されたかどうかについて不確定性が存在するならば、価値のある
情報が移動の間に失われたかどうかについて不確定性が存在し得る。

【０００７】ビーズがウエルの間を移動するとき、移動するビーズのサイズを知る必要もま
た存在し得る。例えば、ときどき、ビーズは、単に部分的なビーズであり得る。
他の場合において、１以上のビーズが移動するビーズに粘着し得る。そのような
ことが起こるのは、解読プロセスに不利に影響し得る。

【０００８】固相支持体を輸送するためのすでに提案された技術には、顕微鏡と１本のピン
セットまたは固相支持体を引き付けるために観察者により吸引されるガラスキャ
ピラリーの使用が含まれる。そのような、それらの先行技術の手動のプロセスは
、容易でなく、労働集約的であり、遅く、そして採取ミスをする傾向がある。実
際、そのような手動の方法は、あまりに非効率で採取ミスをしやすいので、それ
は、今日の巨大なコンビナトリアルライブラリーにとっては実際的には有用でな
い。

【０００９】したがって、固相支持体を処理するための従来技術に関連する問題を克服し、
または大きく減少させるであろうシステムと方法を提供することが望ましいであ
ろう。特に、個体基準で合成プロセスに続いて固相支持体を効率的に処理するた
めのシステムおよび方法を提供することが望ましいであろう。そのシステムと方
法は、一般的に、単独のビーズが実際にそれぞれの場合に移動し、単独のビーズ
のみを移動させることを意図することを保証するべきである。システムおよび方
法はまた、部分的なビーズか集合したビーズかについて確認もすべきである。最
後に、システムおよび方法は、多量のビーズを処理するのに必要な時間を最小化
するように効率的であるべきである。

【００１０】発明の概要本発明は、固相支持体を処理するための代表的なシステムおよび方法を提供す
る。１つの代表的な態様において、システムは、遠位端および遠位端で終わる内
腔を有するプローブを含む。輸送機構は、流体の中に保持される複数の固相支持
体を有するウエルにプローブの遠位端を配置するように設けられる。検出機構も
また、遠位端が流体の中にある間に遠位端で固相支持体の１つの存在または不存
在を検出するように設けられる。さらに、システムは、付着した固相支持体の一
般的なサイズを測定するために用いられる測定システムを含む。

【００１１】そのようなシステムは、検出機構がウエルからすべての固相支持体を取り出す
、すなわち、本質的に１００％の正確さで完全に空になるまで採取する有効な方
法を提供することにおいて特に有益である。重要なことに、検出機構は、遠位端
が流体の中にある間、固相支持体の存在または不存在を検出するように配置され
る。この方式においては、プローブは、固相支持体が移動しているかどうかを調
べるためにウエルから取り出される必要はない。このように、空になるまで採取
するのに必要とされる時間は、大きく減少し、それにより、処理量を有意に増加
させる。

【００１２】測定システムは、固相支持体がプローブの遠位端に付着しているままであるか
どうかを決定（ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ）する上で２回目の確認を与えるという点で
有益である。さらに、測定システムは、固相支持体が単に部分的なビーズである
か、または、１以上のビーズが移動するビーズに付着しているかを決定するため
に固相支持体のサイズを測定することが可能である。この方式において、（部分
的なビーズまたは複数のビーズではなく）単に単独のビーズがウエルに移動する
ことを保証する方法が提供される。

【００１３】１つの特定の側面において、検出機構は、プローブの遠位端を通るように電流
を通過させるように配置される１対の電極を含む。検出機構はまた、電極の間を
通過する電流の変化を測定するための回路も含む。この方式において、検出機構
は、ビーズが遠位端に付着するとき、より低い電流レベルを検出することが可能
である。もう１つの側面において、測定システムは、好ましくは、１対の離間し
た光ファイバーを含む。光ファイバーの１本は、光線を作り出し、その光線は、
他の光ファイバーにより集められる。光線は、プローブの遠位端が輸送機構によ
りウエルから取り出されてのち固相支持体により少なくとも部分的に遮断される
。測定システムは、光の遮断を検出することが可能であり、固相支持体の一般的
なサイズを定量するためにこの値を定量することが可能である。

【００１４】さらにもう１つの特定の側面において、システムは、好ましくはまた、プロー
ブの遠位端にビーズを引き付けるためにウエルから内腔に、ある体積の流体を引
き出すために用いられるポンプも含む。好ましくは、ポンプには、プローブの末
端に固相支持体を保持する吸引力を維持するシリンジポンプが含まれる。ポンプ
は、好ましくはまた、付着した固相支持体を吐き出すために内腔から流体を排出
するようにも作られている。

【００１５】もう１つの特定の側面において、輸送機構は好ましくは、垂直ｚ軸に沿ってプ
ローブを動かすように作られている。便利には、輸送機構はまた、水平ｘ軸に沿
ってプローブを動かすようにも作られ得る。好ましくは、ステージが、水平ｙ軸
に沿ってウエルを保持し、ウエルを動かすようにさらに設けられる。この方式に
おいて、輸送機構は、ステージ上に配置される複数のウエルの１つに挿入され得
るようにプローブをさまざまの位置に動かすことを可能とする３次元の動きを提
供する。便利には、１以上の保持機構がウエルを保持するために提供され得る。
保持機構は、プローブに対するウエルの配置を容易にするようにステージに取着
可能である。

【００１６】もう１つの側面において、システムは、好ましくはまた、輸送機構、検出機構
および測定システムの操作を制御するように処理する１以上のプロセッサーをも
含む。プロセッサーはまた、ポンプの操作を制御するようにも処理しうる。この
方式において、固相支持体の処理は、完全に自動化された方式で進行し得る。

【００１７】本発明はさらに、固相支持体を処理するための代表的な方法を提供する。その
方法によれば、複数の固相支持体が提供され、流体を収容するウエルの中に配置
される。プローブはウエルに挿入され、プローブは、遠位端および遠位端で終わ
る内腔を有する。プローブの遠位端が流体の中にある間、ある体積の流体がウエ
ルから内腔に吸引される。そのとき、遠位端における１つの固相支持体の存在ま
たは不存在は、遠位端が流体の中にある間に検出される。もし固相支持体の不存
在が検出されるならば、１つの固相支持体の存在が検出されるまでまたは検出さ
れない場合には所定回数吸引工程が反復されるまで吸引工程が反復される。一旦
遠位端で固相支持体の存在が検出されると、固相支持体が別の位置に移動するよ
うにプローブはウエルから取り出される。

【００１８】そのような方法は、プローブの遠位端における１つの固相支持体の存在または
不存在が、プローブが流体の中にある間に検出され得るときに有利である。もし
固相支持体が検出されないならば、吸引工程は、固相支持体が検出されるまで単
純に反復され得る。この方式において、空になるまで固相支持体を採取するため
に必要とされる時間は大きく減少する。さらに、プローブが取り出されるとき固
相支持体が実際にウエルから取り出されることを保証する方法が提供される。

【００１９】１つの特に好ましい側面において、固相支持体のサイズは、固相支持体がプロ
ーブの遠位端に付着している間に測定される。固相支持体の測定は、好ましくは
、光線の経路に固相支持体を配置し、固相支持体により引き起こされる光の通過
の変化を測定することにより達成される。この方式において、プローブがウエル
から取り出された後（または洗浄ステーションのような別のウエルから取り出さ
れた後）、固相支持体がプローブに付着したままであることを保証する２次確認
が提供される。さらに、光の通過の変化を検出することにより、ビーズの相対的
なサイズは、ビーズが単に部分的なビーズであるかまたは１以上のビーズが移動
するビーズに付着しているかどうかを評価するように定量されうる。

【００２０】好ましくは、検出過程は、流体として導電性媒体を利用することにより達成さ
れる。この構成で、電流は、好ましくは、プローブの遠位端を通過し、電流は、
電流の量の変化を検出するためにずっと測定される。もし電流の変化が検出され
るならば、そのような変化は、固相支持体がプローブの遠位端に引き付けられた
ことを示し、それにより、プローブを通過する電流の量が減少する。

【００２１】もう１つの特定の側面において、吸入ステップを反復する前に、好ましくは一
定量の流体が、内腔からウエルに排出される。好ましくは、排出される流体の体
積と吸入される流体の体積は、実質的に等しい。このようにして、プローブは、
電流が流体を通過し、すでに記載されたように遠位端における固相支持体の検出
を可能とするように遠位端を通り過ぎるように準備されたままである（ｒｅｍａ
ｉｎｐｒｉｍｅｄ）。

【００２２】もう１つの特定の側面において、固相支持体は、約１μｍから約１０００μｍ
、より好ましくは約９０μｍから約２５０μｍの範囲のサイズを有する一般的に
球状のビーズを含む。もう１つの側面において、固相支持体を有するプローブの
遠位端は、洗浄溶液を有する別のウエルに配置される。ついで、遠位端は、洗浄
溶液から取り出され、プローブの遠位端は、固相支持体が遠位端についたままで
あるかどうかを調べるために検知される。このようにして、固相支持体が洗浄過
程の間に分離しないことを保証するように確認がなされる。別過程において、固
相支持体を有するプローブの遠位端は目的のウエルに配置され、流体は、目的の
ウエルに固相支持体を吐き出すように内腔から排出される。この過程に続いて、
遠位端は目的のウエルから取り出され、遠位端は、固相支持体が目的のウエルに
うまく吐き出されたかどうかを調べるために検知される。

【００２３】好ましい態様の記載本発明は、固相支持体を処理するための代表的なシステムおよび方法を提供す
る。好ましくは、固相支持体は、背景の記載の部分ですでに記載されているよう
にそこで合成される化合物を有する。固相支持体には、好ましくは、当該技術に
おいて公知である化合物が合成されたビーズが含まれる。本発明のシステムおよ
び方法では、限定されないが、ノバ・バイオケムおよびラップ・ポリメーレＧｍ
ｂＨのような供給者から商業的に入手可能なわずかに架橋したポリスチレン（メ
リフィールド樹脂）またはポリエチレンオキサイドグラフト化メリフィールド樹
脂（テンタ・ゲル樹脂）を含む球状樹脂ビーズを含む本質的にいずれのタイプの
商業的に入手可能なビーズでも用いられ得る。典型的には、球状樹脂ビーズは、
約１μｍから約１０００μｍ、より好ましくは、約９０μｍから約２５０μｍの
範囲の直径を有する。

【００２４】本発明は、スプリット・アンド・リコンバイン（ｓｐｌｉｔａｎｄｒｅｃ
ｏｍｂｉｎｅ）法を用いてコンビナトリアルケミカルライブラリーが合成された
固相支持体の処理において大きな有用性を見出す。しかしながら、そのシステム
と方法は、１つの位置からもう１つの位置へ動かされる必要のある本質的にいず
れのタイプの固相支持体でも利用され得ることが理解されるであろう。スプリッ
ト・アンド・リコンバイン技術を用いて構築されたケミカルライブラリーと関連
して利用されるとき、本発明のシステムおよび方法は、アッセイが固相支持体上
で実施される前および本明細書で以後より詳細に記載されるアッセイが実施され
た後の両方で固相支持体を処理するために用いられ得る。

【００２５】本発明のシステムおよび方法の１つの重要な特徴は、それが、プローブが固相
支持体のプールを保持するウエルの中にある間にプローブの遠位端における固相
支持体の存在または不存在を検出することが可能であることである。この方式に
おいて、プローブがウエルから取り出されるとき固相支持体が実際にウエルから
取り出されることを保証する方法が提供される。このように、本発明のシステム
および方法は、１００％効率の採取、すなわち、空になるまでの採取を容易にす
る。重要なことに、ビーズの検出は、プローブが流体の中にある間に達成される
。この技術は、処理量が大きく高められるように極めて効率的である。そのよう
な処理量は、極端に大きくなり得る、すなわち、数万個台のビーズの今日の現代
的コンビナトリアルライブラリーにとって必要である。

【００２６】ビーズがプローブが取り出されるそれぞれのときにウエルから取り出されるこ
とを保証することにより、そして、ビーズが空になるまで採取されることを保証
することにより、一般的に、それぞれの目的のウエルが唯一のビーズを有するよ
うに保証され得る。この方法で、解読プロセスの正確さは大きく向上する。さら
に、化合物を解読するために必要とされる供給源がより少なくてすむ。

【００２７】本発明のシステムおよび方法はまた、プローブに付着する固相支持体の一般的
なサイズも測定する。この測定過程は、固相支持体が実際にウエルから取り出さ
れたことを確認する２次確認として役割を果たし得る。さらに、ビーズのサイズ
の測定は、単に部分的なビーズが取り出されたか、または１以上のビーズが移動
するビーズに粘着していたかの定量を可能とする。この方式で、それぞれの目的
のウエルが唯一で損なわれていないビーズを受け取ることを保証する方法が提供
される。

【００２８】ここで図１Ａ〜Ｃを参照すると、ビーズがウエルの中にある間にビーズの存在
または不存在を検出するための１つの代表的な構成が模式的に記載されている。
図１Ａ〜Ｃにおいて示されているのは、導電性媒体１２で満たされているウエル
１０である。媒体１２の中に分布しているのは複数のビーズ１４である。ウエル
１０の中に位置しているのは、遠位端１８を有するプローブ１６である。示され
ていないけれども、内腔はプローブ１６の長さに伸び、遠位端１８で終わる。内
腔のサイズは、吸引力が遠位端１８にビーズを引き付けるために用いられるとき
、ビーズが遠位端１８に当接して保持されるようにビーズ１４の外径より小さい
。さらに、プローブ１６は１対の電極２０および２２を含み、それらは、プロー
ブ１６の中の内腔が導電性媒体で満たされ、（およびプローブ１６が図１Ａにお
いて示されているように媒体１２に挿入されているとき、）導電経路が電極２０
と２２との間に与えられるように取り付けられる。特に、電流は内腔と遠位端１
８を通過し、そこでは電流は媒体１２を通って電極２２に通過する。

【００２９】そのような構成で、遠位端１８におけるビーズ１４の１つの存在または不存在
が、電極２０と２２および媒体１２により形成される電気回路における電流の変
化を測定することにより検出され得る。特に、もし電気回路の中の電流が減少す
るならば、これは、ビーズが遠位端１８に付着し、そのことが電極２０と２２と
の間の電気の流れを遮断していることの指標である。

【００３０】図１Ａ〜Ｃの検出スキームは、シークエンサー（ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ）溶液と
非シークエンサー（ｎｏｎ−ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ）溶液の両方を含む本質的にい
ずれのタイプの導電性媒体でも用いられ得る。特に好ましいタイプの導電性媒体
には、ＮＨ₄ＯＡｃ、ＮａＣｌなどが含まれる。代表的な導電性媒体および導電
についての基準は、一般的に、フィリップＨ．リーガー、「電気化学」、プレ
ンティス・ホール，Ｉｎｃ．、１９８７年において記載されており、その完全な
開示は、参照により本明細書に組み込まれている。導電媒体性１２は、好ましく
は、ウエルの側面へのビーズの凝集および付着を最小にするように選択される。

【００３１】遠位端１８にビーズ１４を引き付けるために、プローブ２０は、図１のＢにお
いて示されるように、ビーズ１４の周辺に動く。ついで、（図示されていない）
ポンプが、ウエル１０からプローブ１６の内腔に媒体１４を吸引するように用い
られる。そのようにして、ビーズ１４の１つが遠位端１８に引かれる。吸引圧力
は、プローブ１６が（図１のＣにおいて示されるように）ウエル１０から取り出
されるように維持され、ビーズ１４は付着したままである。すでに記載されたよ
うに、電極２０および２２は、プローブ１６が引き出される前にビーズが付着し
たかどうかを検出するために用いられる。

【００３２】ある体積の媒体が吸引され、電極２０および２２が遠位端１８へのビーズの付
着を検出し得ない場合に、吸引された媒体の体積に本質的に等しい体積の媒体は
、ウエル１０に吐き戻される。この方式において、プローブ１６の中の内腔は、
導電性媒体について準備されたままであり得る。さらに、その体積の媒体が出さ
れるとき、ビーズ１４を攪拌する乱流がウエル１０の底部に作り出される。つい
で、別の体積の導電性媒体１２が吸引され、電極２０と２２が、ビーズが遠位端
１８にうまく引き付けられたかどうかを検出するために用いられる。このプロセ
スは、ビーズがうまくひきつけられるまで必要なだけの回数反復され得る。好ま
しくは、試行のしきい値は、プロセスがエンドレスに反復されないようにあらか
じめ決められている。しきい値は、好ましくは、しきい値に達したならばビーズ
がウエル１０の中にとどまらないことの合理的な程度の確実性を与えるのに十分
に大きくなるように選択される。この方式において、ユーザーは、ビーズが空に
なるまで採取されることを確実にし得る。単に例として、５０付近のしきい値が
設定され得る。もしこのしきい値に達するならば、ビーズはウエルの中にとどま
らないとみなされる。

【００３３】プローブ１６が媒体１２の中にある間の遠位端１８におけるビーズの存在また
は不存在の検出は、そのことがビーズの存在または不存在を測定するのに必要と
される時間を減少させるという点において特に有益である。この方式において、
排出および吸入過程は、ビーズ１４をひきつけることを試みるためにすばやく反
復され得る。理解されうるように、ウエル１６の中のビーズの数が数としてより
小さくなると、ビーズの１つをうまくひきつける機会も減少する。したがって、
ウエルの中のビーズの数が減少すると、ビーズをうまくひきつけるために必要と
される回数はより多くなるであろう。ビーズの存在または不存在について検出す
る間にウエル１０の中に遠位端１８を維持することにより、処理量は大きく増加
する。

【００３４】ここで図２を参照すると、導電度測定を用いての遠位端１８におけるビーズの
検出がより詳細に記載される。ビーズの存在または不存在を測定するために、導
電度測定が吸入の前後両方に遠位端１８において内腔を通してなされ、差が計算
される。図２は、多数のビーズが単独のウエルの中に含まれていた場合の単独の
プロセスから得られた差分の値のグラフである。しきい値未満の値は、失敗であ
る、すなわち、ビーズはうまく引き付けられなかったとみなされる。しきい値を
超える値は成功である、すなわち、ビーズがうまく引き付けられたとみなされた
。すでに記載されたように、もしビーズが検出されなければ、そのときは、プロ
ーブ１６は、その位置にとどまり、吸入された体積の媒体が排出される。好まし
くは、吸入される媒体の体積は、約２マイクロリットルから約５マイクロリット
ルの範囲にある。この吸入体積は好ましい。というのは、遠位端１８とビーズ表
面との間の適切な吸引力を維持するのに十分であるからである。好ましくは、排
出と吸入のプロセスは、ビーズが検出されるか不検出の場合の最大回数（ｄｅｆ
ａｕｌｔｍａｘｉｍｕｍ）に達するまで分あたり約２０から３０サイクル反復
される。

【００３５】遠位端１８におけるビーズの検出が導電度測定と関連して記載されてきたけれ
ども、導電性媒体の使用を必要としない他のタイプの検出スキームも用いられ得
ることが理解されるであろう。便利には、そのような別の検出スキームは、導電
度測定と同様な方式で遠位端１８を通して測定を行うことによりビーズの存在ま
たは不存在を検出し得る。１例として、ＬＥＤを有するレーザーは、プローブ１
６の中に配置され、遠位端１８を通してシグナルを送るようにパルス化されうる
。ついで、リターンシグナルが測定され、ビーズが遠位端１８における開口をふ
さぐかどうかを調べるために評価される。もう１つの別態様として、光ファイバ
ーがプローブ１６の中に配置され、遠位端１８における開口を通過する光を捉え
るために用いられ得る。ついでウエル１０の低部末端にレーザーが配置され、ウ
エルを通ってプローブ１６の内腔に光線を送るために用いられる。もしビーズが
うまく遠位端１８にひきつけられるならば、光の通路はさえぎられ、ビーズがう
まく引き付けられたことを示す。

【００３６】図３ＡおよびＢにおいて示されるように、本発明はまた、好ましくは、ビーズ
がウエルから取り出された後、ビーズのサイズの測定値をも提供する。図３Ａお
よびＢにおいて模式的に示されているのは、遠位端２６を有するプローブ２４で
ある。図３ＡおよびＢにおいて示されるように、プローブ２４はあらかじめ決め
られた対照位置にある。プローブ２４は、プローブ２４が上下に動くとき２つの
光ファイバーセンサー２８と３０との間を通過するように取り付けられる。光線
３２は、２つのセンサー２８と３０との間を通り、それらは通過した光の変化に
応答する。プローブ２４が対照位置にあり、（図３のＡにおいて示されているよ
うに）ビーズが遠位端２６に付着していないとき、そのときは、通過した光の変
化は検出されない。このようにして、ビーズは遠位端２６に付着していないとみ
なされ得る。しかしながら、もしビーズ３４が遠位端２６に付着し、プローブ２
４が図３のＢにおいて示されるように対照位置に存在するならば、そのときは、
光の変化はセンサー２８と３０により検出されるであろう。

【００３７】図４において示されるように、センサー２８と３０から得られたシグナルは、
ビーズ３４の直径に反比例する。したがって、空の遠位端２６についてビーズ３
２を較正することにより、遠位端２６におけるビーズの一般的なサイズが定量さ
れうる。さらに、センサー２８と３０もまたビーズの存在または不存在を確かめ
るために用いられ得る。

【００３８】図５において示されるように、センサー２８と３０もまた部分的なビーズが引
き付けられたかどうか、または１以上のビーズが遠位端２６に引き付けられたか
どうかを調べるために用いられ得る。図５においては、そのときのビーズが単に
部分的なビーズかまたは複数のビーズであるかについての定量を可能とするため
に、プロセスの間のビーズ直径の操作中の平均および偏差をそのときのビーズ直
径と比較する。図５において、単独のプロセスから得られる光学値ならびに操作
平均および範囲が示される。低いしきい値未満の値が２つがついたビーズとみな
される。高いしきい値を超える値が部分的なビーズであるとみなされる。

【００３９】光学センサーを用いることの１つの特別の利点は、それがプローブ２４につい
て水平に動くように取り付けられ得るということである。この方式において、プ
ローブ２４の水平位置に関係なく、プローブ２４が光線３２を通って動くそれぞ
れのときに、ビーズが遠位端２６に付着したままであるかどうかを評価するため
に確認がなされ得る。例えば、もしビーズが洗浄ステーションに動くならば、ビ
ーズが洗浄の間に除去されなかったことを保証するためにプローブが洗浄ステー
ションから取り出されてのちに評価がなされ得る。別の例として、別のウエルに
ビーズを分配することが所望されるとき、ビーズがうまく分配されたかどうかを
測定するために評価がなされ得る。

【００４０】ここで図６を参照すると、固相支持体を処理するためのシステム３６の代表的
な態様が記載されている。システム３６は、ステージ４０とヘッド４２を有する
プラットフォーム３８を具備する。ステージ４０はｙ軸に沿って動くように作ら
れており、一方、ヘッド４２は、ｘ軸（ページの内外方向）に沿って動くように
作られている。ヘッド４２に接続しているのは、プローブ４６が接続しているア
ーム４４である。プローブ４６はｚ軸に沿って動くように作られている。ステー
ジ４０上に配置されているのは、それぞれが１以上のウエルを含むマルチプルプ
レートホルダー４８である。この形態で、プローブ４６がプレートホルダー４８
の中のいずれのウエルの中にも正確に配置されるような３次元の動きが提供され
る。ステージ４０がｙ軸で動くことが示され、ヘッド４２がｘ軸で動くことが示
され、プローブ４６がｚ軸で動くことが示されているけれども、３次元の動きを
可能とする異なる構成が提供され得ることが理解されるであろう。したがって、
本発明は、特定の形態のプラットフォーム３８に限定されることは意図されてい
ない。上記の３次元の動きを有する代表的なプラットフォームは、カルテジアン
・テクノロジーズＩｎｃから商業的に入手可能なカルテジアンＸＹＺ３２００デ
ィスプレイ・プラットフォームである。

【００４１】プラットフォーム３８は、そのさまざまの部品の動きを制御するためのマイク
ロプロセッサーを含む。便利には、プラットフォーム３８の中のマイクロプロセ
ッサーはまた、プラットフォーム３８に電気的に接続されたシリンジポンプ５０
の操作を制御するようにも与えられ得る。

【００４２】シリンジポンプ５０は、ある長さのチューブ５２によりプローブ４６に接続さ
れている。シリンジポンプ５０はまた、チューブ５６により容器５４にも接続さ
れている。この方式において、ポンプ５０は、容器５４からプローブ４６に流体
を移動させるために用いられ得る。シリンジポンプ５０はまた、すでに記載され
たようにプローブ４６の中の内腔を通って流体を吸入するためにも用いられ得る
。この方式において、ビーズは、すでに記載されたように、プローブがウエルに
配置された後プローブ４６に引き付けられ得る。また、ポンプ５０は、導電度検
出を容易にするように、導電性媒体で満たされるようにプローブ４６を準備する
ためにも用いられ得る。本発明により用いられ得る代表的なシリンジポンプは、
カルテジアン・テクノロジーズ，Ｉｎｃから商業的に入手可能なカブロ・シリン
ジポンプである。シリンジポンプが示されているけれども、ウィスコンシン州ミ
ドルトンのジルソン，Ｉｎｃ．から入手可能なジルソン４０１Ｃダイリューター
を含むさまざまの他のポンプも本発明により用いられ得る。

【００４３】図１０を参照して本明細書で以後きわめて詳細に記載されるように、プローブ
４６は、すでに記載されたものと同様の方式で、ビーズがプローブ４６に付着し
たかどうかを検出するための（図示されていない）１対の電極を含む。アーム４
４に組み合わせられているものは、プローブ４６の反対側に配置された（図示さ
れていない）１対の光学センサーを含むトレー５８である。この方式において、
プローブ４６上のビーズのサイズがすでに記載されたのと同様の方式で定量され
うる。

【００４４】システム３６はさらに、プローブ４６の電極とトレー５８上に配置されている
光学センサーとの間に設置されているインターフェース６０およびコンピュータ
ー６２を含む。コンピューター６２には、当該技術において公知であるさまざま
のペンティアム（登録商標）タイプパーソナルコンピューターのいずれか１つが含まれ得る。インターフェース６０は、プローブ４６上の電極の導電度を測定し、コンピューター６２にこの情報を伝達する。インターフェース６０はまた、トレー５８上の光学検出装置とコンピューター６２との間のインターフェースをも提供する。用いられ得る代表的な光学センサーは、日本の大阪のキーエンス・コーポレーションから商業的に入手可能なキーエンス・オプティカル・システムである。コンピューター６２は、プラットフォーム３８にシグナルを送るように導電度測定値および光学センサーにより提供されるデータを処理し得るマイクロプロセッサーを含み、そのさまざまの部品を動かすときおよびポンプ５０を作動させるときをプラットフォーム３８に指示する。

【００４５】例えば、コンピューター６２は、プローブ４６に流体を吸入させるためにポン
プ５０に指示を送らせるようにプラットフォーム３８にシグナルを送り得る。イ
ンターフェース６０は、ビーズがうまくひきつけられたかどうかを調べるために
導電度を測定するために用いられる。この情報はコンピューター６２に送られる
。もしビーズがうまくひきつけられなかったならば、コンピューター６２は、プ
ローブ４６を上昇させるようにプラットフォーム３８にシグナルを送る。この時
点で、光学センサーが付着したビーズのサイズを定量するために用いられる。こ
の情報は、インターフェース６０からコンピューター６２に伝達される。ついで
、プローブ４６を別のプレートホルダー４８のウエルに動かし、付着したビーズ
を吐き出させるためにポンプに流体を排出させるように別のメッセージがコンピ
ューター６２からプラットフォーム３８に送られ得る。

【００４６】便利には、コンピューター１２は、さまざまのタイプの情報がコンピューター
１２に入ることを可能とするように便利なインターフェースを提供するようにア
プリケーションソフトウエアを備え得る。コンピューター６２について利用され
得る代表的なソフトウエアは、テキサス州、オースチンのナショナル・インスト
ルメンツから商業的に入手可能なラブ・ビュー５．０ソフトウエアである。

【００４７】ここで図７〜９を参照すると、プローブ６６が取り付けられるプラットフォー
ム６４の代表的な態様が記載される。プラットフォーム６４は、図６において模
式的に例示されているプラットフォーム３８と同様の方式で作動する。プラット
フォーム６４は、プラットフォーム６４を起動させるために用いられる適切なモ
ーター、歯車、電気回路などのハウジングとなるベース６８で構築されている。
ベース６８上に配置されているのはステージ７０である。ステージ７０は、水平
ｙ軸に沿って可動的である。また、ベース６８に組み合わせられているのは、ア
ーム７４が接続されているヘッド７２である。ヘッド７２は、水平ｘ軸に沿って
アーム７４を動かすように作られている。また、ヘッド７２に接続されているの
はプローブ６６である。ヘッド７２は、垂直ｚ軸に沿ってプローブを動かすよう
に作られている。プローブ６６は、延長部７６によりヘッド７２に接続されてい
る。ヘッド７２は、ステージ７０に対して上下運動で延長部７６を動かすように
作られている。延長部７６が動いている間は、プローブ６６がアーム７４に対し
て動くように、アーム７４は上下に動かない。便利には、延長部７６を上下に垂
直に動かすためにステッパーモーターが用いられ得る。

【００４８】図８において最もよく示されているように、延長部７６はプローブ６６を受け
入れる開孔７８を含む。本明細書で以後より詳細に記載されるように、プローブ
６６はプローブ６６の開孔７８への挿入の深さを制限する金属カラー８０を含む
。

【００４９】延長部７６はさらに、金属ねじ８４を備える回転式のジョー（ｊａｗ）８２を
含む。ジョー８２が延長部７６上に載るように回転すると、ねじ８４はプローブ
６６の金属チューブ８６と接触するようになる。このようにして、電気的接続が
、プローブ６６の電極の１つについて提供される。

【００５０】ここで図１０もまた参照すると、プローブ６６の構造がより詳細に記載されて
いる。すでに記載されたように、プローブ６６は、金属チューブ８６を含む。示
されていないけれども、金属チューブ８６を通って伸びるのは、流体が通過し得
る中央内腔である。金属チューブ８６に接続されているのは、セラミック製のキ
ャピラリーチップ８８である。キャピラリーチップ８８は、流体がチューブ８６
の内腔を通って、そしてキャピラリーチップ８８の遠位端を通って完全に通過す
るように、チューブ８６の内腔と整列する。用いられ得る代表的なキャピラリー
チップは、マイクロ・スイスから商業的に入手可能な５６ミクロンオリフィスの
キャピラリーチップである。

【００５１】好ましくは、金属チューブ８６には、１／１６インチ長のステンレススチール
チューブが含まれる。チューブ８６とキャピラリーチップ８８についてのプレス
はめは、好ましくは、ＰＥＡＫで作られているプラスチックスリーブ９０である
。スリーブ９０から離間しているのはもう１つのスリーブ９２であり、絶縁スペ
ーサーとして機能する。チューブ８６およびスリーブ９０と９２の周りに配置さ
れているのは、別の長さのステンレススチールチューブ９４であり、それは、好
ましくは、１／４インチステンレススチールチューブでできている。スリーブ９
２の末端がチューブ９４の末端と面一になるようにチューブ９４は配列される。
また、金属カラー８０もチューブ９４と面一になっている。チップ８８は、好ま
しくは、熱硬化性銀充填エポキシ９６でコートされている。エポキシ９６の使用
は、それがチューブ９４に対する導電性延長部を提供し、ほとんどの溶媒と適合
するという点で有益である。したがって、エポキシ９６は、いまだ導電経路を提
供しながら、比較的浅い溶媒にプローブ６６を配置することを可能とする。絶縁
性を提供することに加えて、スリーブ９０はまた、中央内腔の外側のプローブ６
６に液体が浸入することを防ぐための流体密封をも提供する。

【００５２】使用時に、流体は、キャピラリーチップ８８にビーズをひきつけるかキャピラ
リーチップからビーズを吐き出すかするために中央内腔から排出されるかまたは
中央内腔に吸入されるかいずれかされうる。さらに、プローブ６６の構成は、プ
ローブが２つの電極を含むようにする。一方の電極は金属チューブ８６により形
成され、他方の電極はエポキシ９６と組み合わせで金属チューブ６６により形成
される。この方式において、中央内腔が導電性媒体で満たされるとき、電流がキ
ャピラリーチップ８８のキャピラリーを通過し得る。例えば、電流は、チューブ
８６を通過し、導電性媒体を通過し、キャピラリーチップ８８に達し、チューブ
９４を通って回帰し得る。もちろん、電流は、反対方向にも通りうる。この方式
において、もしビーズがキャピラリーチップ８８に付着するならば、回路の中の
電流の変化がビーズが付着したことを示すように検出され得る。図８に戻って参
照すると、電流は、すでに記載されたように、ねじ８４によりチューブ８６に提
供され得る。回帰電流（ｒｅｔｕｒｎｃｕｒｒｅｎｔ）は、電気回路を提供す
るように、チューブ９４を通過し、延長部７６を通過し得る。

【００５３】図８において最もよく示されているように、アーム７４は１対の光学センサー
１００および１０２を含むトレー９８を含む。光学センサー１００および１０２
は、プローブ６６がセンサーを通過して動くときキャピラリーチップがセンサー
の間を通過する光線を遮断するように配列される。この方式において、付着した
ビーズのサイズがすでに記載されたように検出され得る。開孔７８は、好ましく
は、プローブ６６がそれぞれの時間に同じ位置に挿入されるように合わせられる
。この方式においては、システムは、プローブが取り出され再挿入されるそれぞ
れの際に再較正される必要がない。

【００５４】図７および９において最もよく示されるように、トレー９８は、調節ねじ１０
４およびばねの取り付けられた区画１０６を含む。区画１０６は、ねじ１０４を
回転させることにより前方および後方に動く。この方式において、光学センサー
１００および１０２の水平配向は、光の経路がキャピラリーチップ８８と交差す
ることを保証するように調整されうる。

【００５５】ここで図７を参照すると、ステージ７０はさまざまのタイプのプレートホルダ
ーを含む。示されるように、ステージ７０は、供給源プレートホルダー１０８、
目的プレートホルダー１１０および洗浄プレートホルダー１１２を含む。しかし
ながら、広範なプレートのタイプおよび配列がステージ７０上に与えられ得るし
、本発明は図７において示される具体的な配列により限定されることを意図しな
いことが理解されるであろう。便利には、ステージ７０は、さまざまのプレート
ホルダーを配置し位置固定するために用いられる複数の留め金（ｐｅｇ）１１４
を含む。

【００５６】供給源プレートホルダー１０８は、好ましくは、目的プレートホルダー１１０
のウエル１１８に移されるべきである複数のビーズを有する液体を保持する複数
のエッペンドルフチューブ１１６を保持することが示される。便利には、チュー
ブ１１６は、プローブ６６を利用してチューブ１１６からビーズを空になるまで
採取することを容易にするために先細の低部末端を有する。

【００５７】目的プレートホルダー１１０は、当該技術において公知である通常のウエル９
６フォーマットで配列されているウエル９６を保持するように作られている。プ
レートホルダー１１０は、一般的に水平の配向でウエル１１８を維持するように
設計されている頂部部材１２０を含む。便利には、頂部部材１２０は、中央のウ
エルが上方に撓むことを防ぐ中央ストリップ１２２を有する。ウエル１８を一般
的な水準に維持することにより、プローブ６６がそれぞれのウエルについて適切
な深さに挿入されることを保証する方法が提供される。プレート１１０からウエ
ル１８を取り出すために、頂部部材１２０は、ウエルが取り出されるようにピン
１２４の周りを回転する。

【００５８】洗浄プレートホルダー１１２は、洗浄溶液を保持するために用いられる３つの
ビーカー１２６を保持する。この方式において、チューブ１１６から取り出され
るビーズは、ビーズを洗浄するためにビーカー１２６に浸漬されうる。

【００５９】ここで図９を参照すると、チューブ１１６の１つへのプローブ６６の配置が記
載されている。最初に、プラットフォーム６４はホームポジションにある。最も
遠いチューブ１１６にプローブ６６を動かす指示を受け取った後、ステージ７０
は、チューブ１１６上にプローブ６６を配置するようにヘッド７２とともに動か
される。ついで、延長部７６が、プローブ６６がチューブ１１６の中に配置され
るまでヘッド７２により垂直に下方に動かされる。ついで、吸入と排出のサイク
ルが、すでに記載されたものと同様の方式でプローブ６６にビーズを引き付ける
ために用いられ得る。一旦ビーズが引き付けられたなら、延長部７６は、チュー
ブ１１６からプローブ６６を引き上げるために上昇する。プローブ６６は、ビー
ズのサイズが測定されるように、ビーズが光学センサー１００および１０２（図
８）の間にあるように上昇する。典型的には、プローブ６６は、ついで、ビーカ
ー１２６の１つの上に動かされ、ついで、ビーカー１２６の中の洗浄溶液に挿入
される。ビーカー１２６から取り出された後、センサー１００および１０２は再
びビーズがプローブ６６に付着したままであることを確認するために用いられる
。ついで、プローブ６６はウエル１１８の１つの上に動かされ、続いてウエルに
下げられる。ついで、ある量の流体がウエルにビーズを吐き出すためにプローブ
６６から排出される。ついで、プローブ６６は持ち上げられ、センサー１００お
よび１０２がビーズが実際に分配されたことを確認するために用いられる。

【００６０】すでに言及されたように、プローブ６６と関連してプラットフォーム６４は、
さまざまの異なる状況の下でさまざまの固相支持体を処理するために用いられ得
る。単に例として、２つの有用な応用が図１１および１２において記載されてい
る。しかしながら、他のレイアウトおよびプロセスもプラットフォーム６４を用
いて実施され得ることが理解されるであろう。

【００６１】図１１において、ステージ７０は、１つの供給源プレートホルダー１０８、１
つの洗浄プレートホルダー１１２および多数の目的プレートホルダー１１０を含
む。図１１のレイアウトは、好ましくは、ビーズについてのアッセイを実施する
前にライブラリーの品質をスクリーニングするために利用される。この形態では
、それぞれのチューブ１１６は好ましくは約１００から約１，０００のビーズを
含む。プローブ６６がチューブ１１６の１つに動かされ、ある体積がビーズを付
着させるために吸入される。プローブは、ビーズがうまく付着したかどうかを調
べるために検出し、もしうまくいかなければ、プロセスは反復される。一旦ビー
ズが付着すると、それはチューブ１１６から取り出され、光学的に測定され、次
いでそれが洗浄される洗浄ビーカー１２６に動かされる。一部の事例において、
洗浄１２６はまた、（光学的測定によりすでに検出されたかもしれない）関係の
ないビーズを取り除く役割も果たすであろう。ついで、ビーズは、目的プレート
ホルダー１１０の１つの中のウエル１１８の１つに分配される。

【００６２】図１２におけるレイアウトは、洗浄プレートホルダー１１２が供給源１０８に
おけるすべてのチューブ１１６について１つのビーカー１２６を含むことを除い
て図１１におけるレイアウトと本質的に同一である。図１２のレイアウトは、プ
ール由来のヒットが解読されるアッセイ後の手順のために特に有用である。プロ
ーブがチューブ１１６の１つからビーズを取り出した後、ビーズは、目的ウエル
１１８の中に配置される前に洗浄プレートホルダー１１２の中の対応するビーカ
ー１２６の中で洗浄される。

【００６３】本発明は本明細書で理解の明確化を目的として詳細に記載されてきた。しかし
ながら、ある種の変更および修正が特許請求の範囲の中で実施され得ることが理
解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１Ａ〜Ｃは、本発明によるウエルの中に保持された固相支持体を個別に取り
出すために典型的なプローブがウエルに挿入されている模式図である。

【図２】図２は、本発明による導電度検出機構を有するプローブを利用して固相支持体
をウエルから取り出すことを試みるときに検出されるインピーダンスの変化を示
すグラフである。

【図３】図３ＡおよびＢは、本発明による固相支持体のサイズを測定するために利用さ
れる代表的な光学センサーを例示する。

【図４】図４は、固相支持体のサイズの間の関係およびその関連する光学的値を示すグ
ラフである。

【図５】図５は、本発明によるプローブの遠位端でなされた光学的測定についての光学
的値を示すグラフである。

【図６】図６は、本発明による固相支持体を処理するための代表的なシステムの模式図
である。

【図７】図７は、本発明による固相支持体を処理するための代表的なシステムの部分斜
視図である。

【図８】図８は、図７のシステムのプローブの詳細図である。

【図９】図９は、ウエルに挿入されている図７のシステムのプローブを例示する。

【図１０】図１０は、本発明による代表的なプローブの断面図である。

【図１１】図１１は、図７のシステムについてのプレート配列の１つのタイプの模式的例
示である。

【図１２】図１２は、本発明による別のプレート配列の模式的例示である。

【符号の説明】

１０…ウエル、１４，３４…ビーズ、１６，２４，４６，６６…プローブ、
２０，２２…電極、２８，３０…センサー、３６…システム、３８，６４…プラ
ットフォーム、４０…ステージ、４２，７２…ヘッド、４４，７４…アーム、４
８…プレートホルダー、５０…ポンプ、５２，５６…チューブ、５４…容器、５
８，９８…トレー、６０…インターフェース、６２…コンピューター、６８…ベ
ース、７０…ステージ、１００，１０２…光学センサー

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ガイセン、エイチ・マリオアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27709 リサーチ・トライアングル・パーク、ボックス 13398、ファイブ・ムーア・ドライブ、グラクソスミスクライン内（番地なし) (72)発明者ネルソン、ジェームス・シーアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27513 カリー、トラッパーズ・ヒル・ドライブ 205 (72)発明者バックナー、チャールズ・エーアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27709 リサーチ・トライアングル・パーク、ボックス 13398、ファイブ・ムーア・ドライブ、グラクソスミスクライン内（番地なし) Ｆターム(参考） 4G068 AA04 AA07 AB22 AC20 AD37 AD48 AD49 AE10 4G075 AA27 AA39 AA65 BA10 DA02 EC01 EC06 EC21 4H006 AA02 AA05 AC90

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】固相支持体を処理するためのシステムであって、遠位端と該遠位端で終わる内腔を有するプローブ、流体の中に保持された複数の固相支持体を有するウエルに前記プローブの遠位
端を配置させるのに適合する輸送機構、前記遠位端が流体の中にある間に該遠位端における固相支持体の１つの存在ま
たは不存在を検出するのに適合する検出機構、および付着した固相支持体の一般的なサイズを測定するのに適合する測定システムを具備するシステム。
【請求項２】検出機構が、プローブの遠位端を通る電流を通過させるため
に配置された１対の電極および該電極間を通過する電流の変化を測定するための
回路を具備する請求項１記載のシステム。
【請求項３】測定システムが、遠位端が輸送機構によりウエルから取り出
されて後、プローブの遠位端における固相支持体により少なくとも部分的に遮断
される光線を作り出すように配置された１対の離間した光ファイバーを含む請求
項１記載のシステム。
【請求項４】プローブの遠位端に固相支持体をひきつけるためにウエルか
ら内腔に、ある体積の流体を吸入するためのポンプをさらに具備する請求項１記
載のシステム。
【請求項５】ポンプがシリンジポンプを含む請求項４記載のシステム。
【請求項６】ポンプが、付着した固相支持体を吐き出すように内腔から流
体を排出するように配置されている請求項４記載のシステム。
【請求項７】輸送機構が、垂直ｚ軸に沿ってプローブを動かすように構成
されている請求項１記載のシステム。
【請求項８】輸送機構が、水平ｘ軸に沿ってプローブを動かすように構成
されているヘッド、およびウエルを保持し、水平ｙ軸に沿って動くのに適合する
ステージをさらに具備する請求項７記載のシステム。
【請求項９】複数のウエルを保持するのに適合する保持機構をさらに具備
し、該保持機構がステージに取着可能である請求項８記載のシステム。
【請求項１０】輸送機構、検出機構および測定システムの操作を制御する
ように構成されている少なくとも１つのプロセッサーをさらに具備する請求項１
記載のシステム。
【請求項１１】固相支持体を処理する方法であって、流体を収容するウエルの中に配置されている複数の固相支持体を提供する工程
、遠位端と該遠位端で終わる内腔を有するプローブを該遠位端が流体の中にある
ようにウエルに挿入する工程、ある体積の流体をウエルから内腔に吸入する工程、遠位端が流体の中にある間に遠位端における固相支持体の１つの存在または不
存在を検出する工程であって、もし固相支持体の不存在が検出されるならば、固
相支持体の１つの存在が検出されるまでかまたは吸入工程が所定の回数反復され
るまで吸入工程を反復する工程、およびウエルからプローブを取り出す工程を具備する方法。
【請求項１２】吸入工程を反復する前に内腔からウエルに流体を排出する
工程をさらに具備する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】実質的に等しい体積で流体を排出し、吸入する工程をさら
に具備する請求項１２記載の方法。
【請求項１４】遠位端に付着している固相支持体のサイズを測定する工程
をさらに具備する請求項１１記載の方法。
【請求項１５】測定工程が、光線内に固相支持体を配置し、固相支持体に
より引き起こされる光の通過の変化を測定することを含む請求項１４記載の方法
。
【請求項１６】流体が導電性であり、検出工程が電流をプローブの遠位端
を通って流し、吸入工程後に電流の量の変化を検出するために測定することを含
む請求項１１記載の方法。
【請求項１７】固相支持体が、約１μｍから約１０００μｍの範囲のサイ
ズを有する一般的に球状のビーズを含む請求項１１記載の方法。
【請求項１８】洗浄溶液を有する別のウエルに、固相支持体を有するプロ
ーブの遠位端を配置する工程、洗浄溶液から遠位端を取り出す工程および固相支
持体が遠位端に付着しているままであるかどうかを検知する工程をさらに具備す
る請求項１１記載の方法。
【請求項１９】固相支持体を有するプローブの遠位端を目的のウエル内に
配置する工程、目的のウエル中に固相支持体を吐き出すように内腔から流体を排
出する工程、目的のウエルから遠位端を取り出す工程、および固相支持体が目的
のウエルにうまく吐き出されたかどうかを検知する工程をさらに具備する請求項
１１記載の方法。
【請求項２０】固相支持体を処理するための方法であって、流体を収容するウエルの中に配置される複数の固相支持体を提供する工程、遠位端と該遠位端で終わる内腔を有するプローブを該遠位端が流体の中にある
ようにウエル内に挿入する工程、ある体積の流体をウエルから内腔に吸入する工程、遠位端が流体の中にあるままである間に固相支持体の１つがプローブの遠位端
に引き付けられたかどうかを検出する工程、固相支持体の１つが検出されたときにウエルからプローブを取り出す工程、お
よび固相支持体がプローブの遠位端に付着している間に固相支持体のサイズを測定
する工程を具備する方法。
【請求項２１】流体が導電性であり、検出工程が電流をプローブの遠位端
を通って流し、吸入工程後に電流の量の変化を検出するために測定することを含
む請求項２０記載の方法。
【請求項２２】測定工程が、光線内に固相支持体を配置し、固相支持体に
より引き起こされる光の通過の変化を測定することを含む請求項２０記載の方法
。