JP2002532561A - ワクチン用の肺炎連鎖球菌タンパク質と免疫原断片 - Google Patents
ワクチン用の肺炎連鎖球菌タンパク質と免疫原断片Info
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Abstract
Description
/113,048号に基づくものであり、それはここでその全体を本出願に組み
込まれている。
び動物の免疫原薬としての細菌抗原とその用途に関する。より特異的には、これ
は病原体肺炎連鎖球菌の広範な血清型による感染からワクチン受容体を保護する
抗体の産生を刺激する機構として、肺炎連鎖球菌から得られる少なくとも1個の
保存ヒスチジン三つ組残基(HxxHxH)と少なくとも1個のへリックス形成
ポリペプチドより成るポリペプチドでの哺乳類へのワクチン接種に関する。更に
、本発明はそのような肺炎球菌感染の診断と処置に関連する診断と受動免疫療法
に有用なポリペプチドに対する抗体に関する。
気管支の各野、血液、脳脊髄液、その他の感染などの肺炎球菌感染の予防と処置
に関する。
、例えば敗血症、髄膜炎、中耳炎、大葉性肺炎などでの主要な作因となる(トゥ
オマネン他、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン、322巻
、1280〜1284ページ(1995年))。感染過程の一部として、肺炎球
菌はレクチン状のやり方で真核細胞炭水化物との結合により、上部および下部気
道の非炎症性ヒト上皮細胞と容易に結合する(カンデル他、マイクロビアル・パ
ソロジー、17巻、361〜374ページ(1994年))。結合細菌の侵襲性
肺炎球菌感染への変換は炎症性因子の局所生成を伴い、それは上皮細胞を活性化
してその表面で受容体の数と型を変化させる(カンデル他、ネイチャー、377
巻、435〜438ページ(1995年))。明らかにそのような一つの受容体
である血小板活性因子(PAF,パフ)は肺炎球菌により係合され、また非常に
短時間(分単位)の間に肺炎球菌は強力に高められた粘着性と組織の侵襲を示す
。ある可溶性受容体類似体は肺炎球菌感染の進行を防ぐことが示された(イダン
パーン−ヘイキーラ他、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ、1
76巻、704〜712ページ(1997年))。数多くの各種の他のタンパク
質が肺炎連鎖球菌の病原性に関連してきていることが示唆されてきている。広範
な種類の肺炎連鎖球菌に対する予防を提供するワクチンとしてこのようなポリペ
プチドを利用するために肺炎連鎖球菌の各種菌株から共同のエピトープを持つポ
リペプチドを同定する必要が存在する。
リペプチドの変異体およびまたはそのようなポリペプチドの活性断片を含むワク
チンおよびワクチン組成物が提供される。
プチドのコイルドコイル(高次コイル、多段コイル)領域を含む。
用語は、配列が、比較される配列の整列(アラインメント)からの請求されまた
は説明される配列(比較配列)を説明または請求された配列(基準配列)と比較
されることを意味する。パーセント同一性は以下のように定義される。
列の間の数の差の数であり、ここで(i)比較配列の整列塩基またはアミノ酸を
持たない基準配列の各塩基またはアミノ酸、(ii)基準配列の各ギャップおよび
(iii)比較配列の整列塩基またはアミノ酸とは異なる基準配列の各整列塩基ま
たはアミノ酸、のそれぞれは差異であり、またRは、同じく塩基またはアミノ酸
として計数される基準配列で創り出された、いずれかのギャップを持つ比較配列
との整列の全長にわたる基準配列の塩基またはアミノ酸の数である。
準配列の間に整列が存在するならば、比較配列以上の特定最小パーセント同一性
は、ここで計算されたパーセント同一性が特定パーセント同一性よりも少ないよ
うにたとえ整列が存在するとしても基準配列に対する特定の最小パーセント同一
性を持つ。
おける「分離された」という用語は、物質がもとの環境(例えば、それが自然に
生じる場合は自然環境)から移動されることを意味する。例えば、生体に存在す
る自然発生ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは分離されることはなく、自然
系にある共存物質のいくらかまたはすべてから分離された同じポリヌクレオチド
またはポリペプチドが分離される。このようなポリヌクレオチドはベクターの一
部であることができるし、およびまたはポリヌクレオチドまたはポリペプチドは
一つの組成物の一部でもあり得るし、更にまたそのようなベクターまたは組成物
が自然環境の一部ではないものとして分離される。本発明のポリペプチドおよび
ポリヌクレオチドは望ましくは分離形態で提供され、また望ましくは均質化のた
めに精製される。
れ、それは(i)配列識別番号4のアミノ酸1−819より成るポリペプチド配
列、または(ii)配列識別番号6のアミノ酸1−460より成るポリペプチド配
列、あるいは前者の活性断片のいずれかと少なくとも90%同一である少なくと
も1個のポリペプチドを含む。
供され、それは(i)配列識別番号8のアミノ酸1−800より成るポリペプチ
ド、または(ii)配列識別番号10のアミノ酸1−800より成るポリペプチド
、に少なくとも90%同一であるポリペプチドの活性断片を含む。
びまたは1個もしくはそれ以上のコイルドコイル領域を含む断片を意味する。「
ヒスチジン三つ組残基」は配列HxxHxHを持つポリペプチドの部分であり、
ここでHはヒスチジンでありxはヒスチジン以外のアミノ酸である。
。:ルーパス,A.,ファンダイク,M.,ストック,J.(1991年)タン
パク質配列からのコイルドコイルを予言する,サイエンス,252巻:1162
−1164ページ。
み残基と適用できるポリペプチド配列の少なくとも1個のコイルドコイル領域の
両方を含む。も一つの実施例に従って、活性断片は少なくとも2個のヒスチジン
三つ組残基を含む。
ポリペプチドの少なくとも1個のコイルドコイル領域を含む活性断片は、適用で
きるポリペプチドの少なくとも約10%と適用できるポリペプチドの少なくとも
約85%を含む。
20−140とアミノ酸750−779)を含み、また配列識別番号6のポリペ
プチドは1個のコイルドコイル領域(アミノ酸119−152)を含む。
染を予防しまたは処置する目的で投与される。
記ポリペプチドまたはその活性断片を含む。1個以上のポリペプチドまたは活性
断片を使用する時には、このような2個もしくはそれ以上のポリペプチドおよび
または活性断片は2個もしくはそれ以上のポリペプチドまたは活性断片の物理的
混合物または融合物として使用できる。融合断片または融合ポリペプチドは例え
ば組み換え技術によりまたは前もって調合されたポリペプチドまたは活性断片を
融合する適切なリンカーの使用により産生することができる。
り成るポリペプチド配列、または(ii)配列識別番号6のアミノ酸1−460
より成るポリペプチド配列、に少なくとも95%と同一または少なくとも97%
同一あるいは100%同一であるポリペプチド、もしくは(b)(a)のポリペ
プチドの活性断片が提供される。
るいは本発明の活性断片のいずれかよりなるポリペプチドの変異体である場合に
は、ポリペプチドまたは断片での変異は一般にこれらの領域の1個以上でも行わ
れるけれどもヒスチジン三つ組残基とコイルドコイル領域以外の部分にある。
囲内にあるが保存アミノ酸置換である。
され、およびまたは欠失され、およびまたは挿入されている変異体を含むポリペ
プチド変異体である。
活性断片に対する抗体から形成される受動免疫ワクチンに関する。このような受
動免疫ワクチンは患者の肺炎球菌感染を予防し、およびまたは処置するために利
用することができる。このように、本発明の更なる見地に従って、ワクチンは本
発明の合成または組換えポリペプチドあるいはそのようなポリペプチドに対する
抗体から産生できる。
または処置で前に説明したように、本発明のポリペプチドに対する1個またはそ
れ以上の(モノクローナル、ポリクローナルまたは血清)抗体を使用する方法に
関する。とりわけ、本発明は肺炎連鎖球菌により生じる感染性疾病の予防および
または処置のための方法に関する。更にまた望ましい見地において、本発明は本
発明のワクチンを利用することによりヒトの中耳炎、鼻咽頭感染症、気管支感染
症、その他の予防およびまたは処置のための方法に関する。
る。オイルベースのワクチンも吸入剤などで公知である。使用の前に溶解または
懸濁される固体形態のものも調合される。活性成分に融和性であり薬剤用途で許
容できる薬理担体が一般に加えられる。このような担体の例は、必ずしもそれに
限定されないが、水、食塩水、デキストロース、またはグリセロールを含む。担
体を組合わせたものも使用できる。
に役立ち得るアジュバント、湿潤剤、または乳化剤として機能するために更に追
加の物質を取り込むことができる。
る。このようなワクチンは従来公知の方法を使用して坐薬としてまたは経口投与
用に調合することができる。
り決定される。この量はワクチン受容体の特徴と必要とされる免疫水準に基づい
て決定されるであろう。典型的には、投与されるワクチン量は熟練し医師の判断
で決定されるであろう。ワクチンが皮下または筋肉内注射で投与される場合には
、50乃至500μgの範囲の精製タンパク質が与えられる。
ポリペプチドまたは活性断片をコード化するポリヌクレオチドの形態で送達また
は投与され、これによりポリヌクレオチドまたは活性断片が生体内で産生される
。ポリヌクレオチドは適切な発現ベクターに含まれる薬理許容担体と組合わせら
れる。
して使用のため、またアフィニティクロマトグラフィなどの他の工程で試薬とし
て使用のために抗体の産生を刺激する免疫原として使用できる。
性断片をコードするポリヌクレオチドを提供する。本発明のポリヌクレオチドは
RNAの形態またはDNAの形態にあり、このDNAはcDNA、ゲノムDNA
、および合成DNAを含む。DNAは二本鎖または一本鎖であり、一本鎖の場合
にはコーディング鎖または非コーディング鎖(アンチセンス鎖)である。
ii)配列識別番号6のアミノ酸1−460より成るポリペプチドをコード化す
るポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同一である分離ポリヌクレオチド、
または (B)活性ポリヌクレオチド断片をコード化する(A)のポリヌクレオチドの
断片、または (C)(i)配列識別番号8のアミノ酸1乃至800より成るポリヌクレオチ
ドまたは(ii)配列識別番号10のアミノ酸1乃至800より成るポリヌクレ
オチド、の活性断片をコード化するポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同
一であるポリヌクレオチド、 が提供される。
に少なくとも95%同一であり、望ましくは97%同一であり、また更には10
0%同一でさえある。
ング配列のみを含むポリヌクレオチド、ならびに追加のコーディングおよびまた
は非コーディング配列を含むポリヌクレオチドを包含する。
体はポリヌクレオチドの自然発生対立変異体またはポリヌクレオチドの非自然発
生変異体であることもある。変異体は1個またはそれ以上の塩基が置換され、欠
失しまたは挿入される変異体を含む。このようなコーディングポリヌクレオチド
への補体は同じまたは類似のポリペプチドをコード化するポリヌクレオチドを分
離するのに利用される。とりわけ、このような手順は、多数の免疫区域を含む「
連鎖」ポリヌクレオチドワクチンの産生に特に有用な肺炎連鎖球菌の異なった血
清型からのポリペプチドの自然免疫原部分を得るのに有用である。
チドの代表的な例であり、また配列識別番号7は配列識別番号6のポリペプチド
をコード化するポリヌクレオチドの代表的な例である。配列識別番号9は配列識
別番号8のポリペプチドをコード化するポリヌクレオチドの代表的な例であり、
また配列識別番号11は配列識別番号10のポリペプチドをコード化するポリヌ
クレオチドの代表的な例である。遺伝子コードの既知の縮重の結果として、配列
識別番号4、配列識別番号6、配列識別番号8、配列識別番号10のポリペプチ
ドをコード化する他のポリヌクレオチドはここでの教示から当業者にとっては当
然明らかであるに違いない。
ペプチドの精製を可能にするマーカー配列に対し骨組みに融合したコーディング
配列を持つ。マーカー配列は、例えば細菌宿主の場合にマーカーに融合された成
熟ポリペプチドの精製を提供するためにpQE−9ベクターで供給されるヘキサ
ヒスチジンtagであり、あるいは例えば、哺乳類宿主、例えばCOS−7細胞
が使用される時には赤血球凝集素(HA)tagであることもできる。HAta
gはインフルエンザ赤血球凝集素タンパク質から誘導されるエピトープに対応す
る(ウイルソン,I.,他.細胞,37巻,767ページ(1984年))。
ヌクレオチドを含むベクター、本発明のベクターで遺伝子操作された宿主細胞、
組み換え手法により分離され事実上免疫原的に純粋な形態でこのような免疫原ポ
リペプチドの産生に関する。
クターで遺伝子操作(形質導入または形質転換もしくは形質移入)される。ベク
ターは、例えばプラスミド、ウイルス粒子、ファージなどの形態にある。操作さ
れた宿主細胞はプロモーターを活性化し、形質転換株を選択し、あるいはこのよ
うなポリペプチドをコード化するポリヌクレオチドを増幅するのに適したように
修飾された従来の栄養培地で培養することができる。温度、pHおよびその他の
培養条件は発現のために選択された宿主細胞でこれまでに使用されたものであり
、当業者にとっては明らかなものであろう。
;細菌プラスミド;ファージDNA;バキュロウイルス;酵母プラスミド;プラ
スミドとファージDNA、ウイルスDNA、例えば痘疹、アデノウイルス、鶏痘
ウイルス、仮性狂犬病の組合わせから誘導されるベクターを含む。しかし他の何
れかのベクターでもそれが宿主内で複製可能で生存可能である限り使用されるで
あろう。
に、DNA配列は従来公知の技術による手順で適切な制限エンドヌクレアーゼ部
位に挿入される。このような手順およびその他は当業者の範囲内にあるものと見
做される。
配列(プロモーター)と操作的に結合される。このようなプロモーターの代表的
な例として言及されるのは、LTRまたはSV40プロモーター、E.coli (エシェリキア属、大腸菌)、lacまたはtrp、ファージラムPLプロモー
ターおよび原核または真核細胞あるいはそのウイルスで遺伝子の発現を制御する
ことで公知の他のプロモーターである。発現ベクターは更に翻訳開始のためのリ
ボソーム結合部位と転写終結因子を含む。ベクターはまた発現を増幅するための
適切な配列を含むことかできる。
ーゼまたはネオマイシン耐性など、あるいは大腸菌でのテトラサイクリンまたは
アンピシリン耐性などの形質転換宿主細胞の選択のための表現型特性を提供する
1個またはそれ以上の選択マーカー遺伝子を望ましくは含む。
クターは宿主タンパク質を発現できるように適切な宿主を形質転換するために採
用される。
、ネズミチフス菌などの細菌細胞;酵母などの真菌細胞;ショウジョウバエS2
およびスポドプテラSf9などの昆虫細胞;CHO,COSまたはBowes黒
色腫などの動物細胞;アデノウイルス;植物細胞などである。適切な宿主の選択
はここでの教示から当業者の範囲にあるものと見做される。
上の配列より成る組換え構築物を含む。構築物はプラスミドまたはウイルスベク
ターなどのベクターより成り、それに対して本発明の配列が前向きまたは後向き
配向で挿入された。本実施例の望ましい見地において、構築物は更に例えば配列
に操作可能に結合されたプロモーターを含む調節配列より成る。多数の適切なベ
クターとプロモーターは当業者にとって公知であり、商業的に利用できる。下記
のベクターが例として提供される。細菌系:pQE70,pQE60,pQE−
9(キャージェン,インコーポレイテッド),pbs,pD10,ファージスク
リプト,psiX174,ピーブルースクリプトSK,pbsks,pNH8A
,pNH16a,pNH18A,pNH46A(ストラータジーン);ptrc
99a,pKK223−3,pKK233−3,pDR540,pRIT5(フ
ァルマチア)。真核生物系:pWLNEO,pSV2CAT,pOG44,pX
T1,pSG(ストラータジーン),pSVK3,pBPV,pMSG,pSV
L(ファルマチア)。しかしいずれか他のプラスミドまたはベクターでも、それ
が宿主内で複製可能であり生存可能である限り使用できる。
他のベクターを選択マーカーと共に使用していずれか望ましい遺伝子から選択で
きる。2個の適切なベクターはpKK232−8とpCM7である。特に指定さ
れた細菌プロモーターはlac1,lacZ,T3,T7,gpt,ラムダPR
,PLおよびTRPを含む。真核生物プロモーターはCMV即時初期(プロモー
ター)、HSVチミジンキナーゼ(プロモーター)、初期および後期SV40(
プロモーター)、レトロウイルスからのLTRs(プロモーター)、およびマウ
スメタロチオネイン−I(プロモーター)を含む。適切なベクターとプロモータ
ーの選択は、従来の技術の水準内に十分ある。
細胞は高次の真核細胞、例えば哺乳類細胞、または低次の原核細胞、例えば細菌
細胞なでどあり得る。構築物の宿主細胞への導入はリン酸カルシウム形質移入、
DEAEデキストラン法、または電気穿孔法などにより実施することができる(
デービス,L.,ディブナー,M.,バッティ,I.,分子生物学での基本的方
法(1986年))。
る従来のやり方で使用することができる。選択肢として本発明のポリペプチドは
従来のペプチド合成装置で合成により産生することができる。
または他の細胞内で発現することができる。無細胞翻訳系も本発明のDNA構築
物から誘導されるRNAsを用いてこのようなタンパク質を産生するために使用
することができる。原核生物および真核生物宿主で使用される適切なクローニン
グおよび発現ベクターはサムブルック他、分子クローニング:実験マニュアル,
第2版、コールド・スプリング・ハーバー,ニューヨーク(1989年)に記載
されており、その開示はここで引用文献として組み込まれている。
はエンハンサー配列をベクターに挿入することで増加する。エンハンサーはDN
Aのシス作用領域であり、通常約10乃至300塩基対で転写を増加するために
プロモーターに作用する。その側は塩基対100乃至270の複製起点の後期側
にあるSV40プロモーター、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハン
サー、複製起点の後期側にあるポリオーマエンハンサー、アデノウイルスエンハ
ンサーなどを含む。
択的マーカー、例えば大腸菌のアンピシリン耐性遺伝子とサッカロミセス・セレ
ビシエ(ビール酵母菌等)TRP1遺伝子、および下流構造配列の直接転写に対
して高次に発現された遺伝子から誘導されたプロモーターを含む。このようなプ
ロモーターは解糖酵素をコード化するオペロン、例えば3−ホスホグリセリン酸
キナーゼ(PGK)、α因子、酸性ホスファターゼ、または熱ショックタンパク
質などから誘導することができる。異種構造配列は、翻訳開始および終結配列で
適切な相で組立てられる。選択肢として、異種配列は望ましい特性、例えば発現
された組換え産物の安定性または簡素化された精製を付与するN末端識別ペプチ
ドを含む融合タンパク質をコード化することができる。
取り相で適切な翻訳開始終結コドンと一緒に望ましいタンパク質をコード化する
構造DNA配列を挿入することにより構築される。ベクターは1個またはそれ以
上の表現型選択マーカーと、ベクターの保存を確実なものとしまた望ましければ
宿主内で増幅を提供する複製起点より成るであろう。形質転換のために適した原
核生物宿主は、大腸菌、枯草菌、ネズミチフス菌、ならびにシュードモナス属、
ストレプミセス属、ブドウ球菌層など各種のもの、また選択の対象として選ばれ
るものなどを含む。
知のクローニングベクターpBR322(ATCC37017)の遺伝要素より
成る商業的に利用可能なプラスミドから誘導される選択マーカーと複製起点より
成ることができる。このような商業的ベクターは、例えばpKK223−3(フ
ァルマチア・ファイン・ケミカルズ,ウプサラ,スエーデン)とGEM1(プロ
メガ・バイオテック,マジソン,ウィスコンシン,アメリカ合衆国)を含む。こ
れらのpBR322「バックボーン」切片は適切なプロモーターと発現される構
築配列と結合される。
されたプロモーターが適当な手段(温度シフトまたは化学的誘導)により導入さ
れ、細胞は追加の期間培養される。
抽出物は更なる精製のために保持される。
チプレス、機械的破砕、あるいは細胞溶解剤の使用などを含む何らかの都合のよ
い方法により破砕することができ、このような方法は当業者にとっては公知であ
る。しかし望ましいものは本発明のポリペプチドを分泌し培養培地からポリペプ
チドの回収を可能にする宿主細胞である。
。哺乳類発現系の例はグラズマン,細胞,23巻,175ページ(1981年)
に記載されたサル腎臓線維芽細胞のCOS−7系、および適合性ベクターを発現
できる他の細胞系、例えばC127,3T3,CHO,ヒーラおよびBHK細胞
系などを含む。哺乳類発現ベクターは複製起点、適切なプロモーターとエンハン
サーおよびいずれかの必要なリボーム結合部位、ポリアデニル化部位,スプライ
ス供与体と受容体部位、転写終結配列、ならびに5′フランキング非転写配列を
含むであろう。SV40スプライスから誘導されるDNA配列およびポリアデニ
ル化部位は必要とされる非転写遺伝要素の提供するのに使用できる。
ら回収されおよびまたは精製することができる。このような方法は硫酸アンモニ
ウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフ
ィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラ
フィー、およびレクチンクロマトグラフィーを含む。必要に応じて、成熟タンパ
ク質の配置を完成するため、タンパク質のリフォールディング(構造復元)段階
を使用することができる。この点に関し、分子シャペロンがこのようなリフォー
ルディング手順で使用される。最後に、高速流体クロマトグラフィー(HPLC
)が最終的精製段階で使用できる。
の産物、あるいは原核生物または真核生物宿主(例えば培養で微生物、酵母、高
次の植物、昆虫および哺乳類などの細胞によるもの)からの組換え技術により産
生される。組換え産生手順で採用される宿主に依存して、本発明のポリペプチド
はグリコシル化され、また非グリコシル化される。
法で分離される。このような分離の典型的な例はタンパク質構造の部分として発
現されるタンパク質の保存領域またはHis tagあるいは切断リーダーまた
は尾部に対する抗体を利用する。
らを発現する細胞はその抗体を産生するための免疫原として使用することができ
る。これらの抗体は、例えばポリクローナル抗体であり、あるいはモノクローナ
ル抗体である。本発明は更にキメラ抗体、一本鎖抗体およびヒト化抗体、ならび
にFab断片、またはFab発現ライブラリーの産物を含む。従来技術で公知の
各種技術はこのような抗体および断片の産生に使用することができる。
の動物への直接注射により得ることができる。
を提供する技術はいずれも使用することができる。その例はハイブリドーマ技術
(ケーラーとミルシュタイン、1975年、ネイチャー、256巻:495−4
97ページ)、トリオーマ技術、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術(コズボー他、
1983年、今日の免疫学、4巻:72ページ)、およびヒトモノクローナル抗
体を産生するためのEBV−ハイブリドーマ技術(コール、他、1985年、モ
ノクローナル抗体と癌治療、所収、アラン・R・リス,インコーポレイテッド、
77−96ページ)を含む。
ては本発明の免疫原ポリペプチドに対する一本鎖抗体の産生に適合させることが
できる。
囲はそれにより限定されるものではない。
菌株である肺炎連鎖球菌ノルウェー菌株(4血清型)から分離された。Sp36
遺伝子の完全な配列(配列識別番号9)、およびその予想アミノ酸配列(配列識
別番号8)はここに添付された配列表で与えられている。予想アミノ酸配列が疎
水性リーダー配列に続きII型シグナルペプチダーゼのコンセンサス配列(Lx
xC.xの両方は典型的に小さいアミノ酸を表す)に類似の配列(LSVC)を
含むことが注目された。プライマー(配列識別番号1−3として表示されたもの
)はSp36遺伝子を増幅し、またヒスチジンで標識されたタンパク質がニッケ
ルアフィニティークロマトグラフィーによる精製のためのシグナル配列を欠いて
いるためにSp36のpQE10へのクローニングと発現を可能にするように設
計された。配列識別番号1および3により増幅された断片のクローニングはSp
36ノアミノ酸2乃至800を含むタンパク質に帰着するであろう。配列識別番
号2および3により増幅された断片のクローニングはSp36のアミノ酸7乃至
800を含むタンパク質に帰着するであろう(アミノ酸数は配列識別番号8を引
用する)。
ス(グループ毎10匹)がSp36タンパク質(50μlの完全フロイトアジュ
バント(CFA)に乳化された50μlのPBSに15μg)で腹腔内(i.p
.)で免疫化された。10匹のシャム免疫化マウスのグループがアジュバントと
共にPBSを受けた。不完全フロイントアジュバント(IFA)での15μgの
タンパク質の第2免疫が4週後に投与された。シャムグループはIFAでのPB
Sを受けた。血液が3,6,9週に(眼窩側方での瀉血で)引き出された。また
各グループからの血清がエリザによる抗Sp36抗体の分析のために貯留された
。マウスは約500CFUの肺炎連鎖球菌SJ2菌株(6B血清型、テネシー、
メンフィス、セントジュード、チルドレンズ・リサーチ・ホスピタル、P.フリ
ンにより提供されたもの)の腹腔内注射により10週で攻撃された。予備実験で
は、この菌株のLD50は約10CFUであると決定された。マウスは14日間の
生存が観察された。
が使用された。図1Aと1Bで示された実験は、いずれもアミノ酸20−815
を含むSp36を使用したが、異なったバッチのタンパク質が2種の実験で使用
された。図1Cで示された実験は、アミノ酸25−815を含むSp36を使用
した。
マウスから収集された9週の血清が1:4,096,000の端点エリザ力価を
有していた。シャム免疫化マウスからの血清には抗Sp36抗体は検出されなか
った。Sp36タンパク質で免疫化されたマウスの100%が14日間の攻撃(
肺炎球菌の520CFU)に生存した。シャム免疫化マウスでは80%が4日ま
でで死に、残りは生存した。
マウスから収集された9週の血清が>1:4,096,000の端点エリザ力価
を有していた。シャム免疫化マウスからの血清には抗Sp36抗体は検出されな
かった。Sp36タンパク質で免疫化されたマウスの100%が14日間の攻撃
(肺炎球菌の510CFU)に生存した。シャム免疫化マウスでは80%が4日
までで死に、またその全てが9日までに死んだ。
免疫化された10匹のマウスから収集された9個の血清が1:4,096,00
0の端点エリザ力価を有していた。シャム免疫化マウスからの血清には抗Sp3
6抗体は検出されなかった。Sp36タンパク質で免疫化されたマウスの100
%が14日間の攻撃(肺炎球菌の510CFU)に生存した。シャム免疫化マウ
スでは90%が4日までに死に、またそのすべてが12日までに死んだ。これら
のデータは、組換えSp36タンパク質でのマウスの免疫化が全身肺炎球菌感染
と死に対して保護できる応答を引き出すことを示している。この保護は菌株特異
的ではなかった。組換え肺炎球菌タンパク質は4血清型菌株からクローンされ、
一方攻撃は異種菌株SJ2(6B血清型)のものであった。
内でSp36(アミノ酸20−815を含むもの)の250μgで免疫化された
。このラビットは29日と50日にIFA内で125μgのSp36の2個の抗
体補助刺激剤(ブースト)を受け、39日と60日に瀉血された。第2のラビッ
トは対照抗原である大腸菌FimCで免疫化された。
2回の腹腔内注射で免疫化された。最初の注射は肺炎連鎖球菌SJ2菌株の17
2cfuで攻撃される24時間前に投与され、また第2の注射は攻撃の4時間後
に与えられた。図2は肺炎球菌の2種の異なる菌株での感染後のマウスの生存%
を示す。
36タンパク質に対して応答して産生されたラビット免疫血清で免疫化されたマ
ウスの100%が21日の観察期間生存した。対照血清(抗FimC)で免疫化
されたマウスの内、80%が8日までに死に、90%が12日までに死んだ。図
12BはEF6796菌株862cfuを注射したマウスの内、Sp36タンパ
ク質に対して応答して産生されたラビット免疫血清で免疫化されたマウスの90
%が8日の観察期間生存した。(免疫化の前にラビットから収集された)対照血
清を与えたものの内、90%は8日までに死んだ。
が抗体媒介され、何故ならマウスは超免疫ラビットからの血清の受動移動により
保護できることを示している。前に記載のマウス能動攻撃実験で見られるように
、4血清型菌株からクローンされた組換えSp36タンパク質に対して向けられ
た血清は異種菌株での攻撃に対して保護的であった。
・コレクション(ATCC;メリーランド,ロックビル)から入手したもので多
価肺炎球菌ワクチンでの23個の血清型のそれぞれの1個の分離物を含む。全細
胞溶解産物に対して、肺炎球菌は酵母抽出物(メーン、デトロイト、ジフコ)0
.5%を含むドット−ヒューイット肉汁2ml内で37℃で中対数相(620n
mでの光学密度、0.4乃至0.6)に成長した。細菌は遠心分離で収穫され、
2回水で洗浄された。ペレットは200mlの細胞溶解緩衝液(ドデシル硫酸ナ
トリウム0.01%、クエン酸ナトリウム0.15M、デオキシコール酸ナトリ
ウム0.1%)に再懸濁され37℃で30分保温され、次いで、等量の2xSS
C(塩化ナトリウム0.3M、クエン酸ナトリウム0.03M)で稀釈された。
溶解産物はSDS−PAGE(ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動)で分離され、ニトロセルロース膜(カリフォルニア,ハーキュリー
ズ,バイオ−ラド・ラボラトリーズ)に移され、また標準ウェスタンブロット手
順で抗体でプローブされた。(実施例1記載の通り)Sp36で免疫化された1
0匹のC3H/HeJマウスからの血清が貯留され、1:3000の稀釈で使用
された。結合抗体はエイマシャム,インコーポレイテッド(マサチューセッツ,
ケンブリッジ)の化学発光キットを用いてペルオキシダーゼ接合ヒツジ抗マウス
IgGで検出された。
菌溶解産物すべてで97キロダルトンと100キロダルトンの明白な分子量を持
つ2個の主帯域を検出した。肺炎連鎖球菌血清型1、5、17Fおよび22Fか
ら得られたSp36シグナルは低く、これはSp36発現の水準がこれらの菌株
で減少しているか、もしくはこれらの菌株でのSp36が抗原として異なってい
るかのいずれかを示している。
炎球菌血清型の菌株の間で抗原的に保存されていることを示している。
た1個のSJ2菌株から調製された。DNAはPvuIIとBamHIで消化さ
れ、アガロースゲルで電気泳動されナイロン膜に移された。プローブがノルウェ
ー4型DNA(実施例1のもの)からのSp36遺伝子を増幅し、またエイマシ
ャムからのキットを用いてランダムプライマー法でフルオレセインを用いて増幅
断片を標識することにより調製された。雑種形成、洗浄、およびフィルムの露出
はエマルシャムから提供されたプロトコルに指示された通り実効された。図4は
、24個の菌株それぞれからのDNAで雑種形成されたSp36プローブが研究
されたことを示している。「M」で標識されたレーンは分子量マーカーとしてH
indIIIで消化されフルオレセインで標識されたラムダファージからのDN
Aを含んでいた。
培養証明された肺炎球菌菌血症の患者からの血清が組換えSp36タンパク質を
含むウェスタンブロット法で使用された。図5で示される実験において(1乃至
5として示される)5人の患者からの血清が1:3000稀釈され、全長Sp3
6、Sp36のN末端半分(プロリン豊富領域に先行するもの)、またはSp3
6のC末端半分(プロリン豊富領域に続くもの)を含むプローブブロットに使用
された。A(急性)と標識されたレーンは肺炎球菌感染の診断後すぐに収集され
た血清でプローブされた。レーンC(回復期)は最初の血清収集1ヶ月後(患者
1,2,および3)もしくは8日後(患者4および5)に収集された血清でプロ
ーブされた。患者2,3および5では、Sp36での回復期血清の反応性は対応
する急性(患者)血清の反応性よりも強かった。急性と回復期の血清間の差異は
タンパク質のC末端半分での反応性で特に顕著であった。
復期血清は全長Sp36での反応性を個別に検査された。23血清中20はウェ
スタンブロットでSp36を結合することが発見された。
p36タンパク質に結合できる抗体がヒトでの自然の肺炎連鎖球菌感染の間に産
生され得ることを示唆する。患者は多種多様の肺炎球菌菌で感染されたために、
これらのデータは更にSp36が抗原として保存されることを示している。
tD,およびPhtEの予想されたアミノ酸配列の整列は、各C末端での実質的
な開散(分岐)と共に強いN末端相同性を示した。同じ遺伝子のヌクレオチド配
列の整列は図7で示される。アミノ酸とヌクレオチド配列は、リップマン−ピア
ソン組状整列での同一性加重法を使って比較され、ここで適合する残基数が適合
残基数プラス非適合残基数プラスギャップ内残基数で除される。下記の表(1)
では、配列の各対の間のパーセント同一性は対応する行と列の交差部で示される
。
価(2,048,000乃至4,096,000にわたる相互端点力価)を生成
した。PhtDで免疫化されたマウスは3種の異種菌株、すなわちSJ2(6B
血清型;テネシー、メンフィス、セントジュード・チルドレンズ・リサーチ・ホ
スピタル、P.フリンにより提供されたもの)、EF6796(6A血清型)ま
たはEF5668(4血清型;いずれもバーミンガム、ユニバーシティ・オブ・
アラバマ、D.ブライルにより提供された菌株)のいずれかでの腹腔内注射後に
死に対して保護された。図8(パネルA)で示される実験では、シャム免疫マウ
スの10匹すべては有毒肺炎球菌(SJ2菌株)での攻撃10日後以内に死に、
一方PhtD免疫化マウスの80パーセントは15日の観察期間生存した。Ph
tDでの免疫化はまた6A血清型菌株、EF6796(パネルB)および4血清
型菌株、EF5668(パネルC)に対して保護された。図8(パネルB)で示
された実験では、シャム免疫化マウスの10匹すべてが有毒肺炎球菌(EF67
96菌株)での攻撃7日後以内に死に、一方PhtD免疫化マウスの90パーセ
ントが15日の観察期間生存した。図8(パネルC)で示された実験では、シャ
ム免疫化マウスの10匹すべてが有毒肺炎球菌(EF5668菌株)との攻撃6
日後以内に死んだが、一方PhtDで免疫化された9匹のマウスは15日の観察
期間生存した。
の実験の結果を報告する。その結果は肺炎球菌菌株ノルウェー4血清型から誘導
された組換えSp36での能動免疫化が異種菌株SJ2(6B血清型)を用いる
肺炎球菌敗血症のモデルでマウスを死から保護できることを示す。示された3種
の実験それぞれにおいて、Sp36で免疫化されたマウスの100パーセントが
肺炎球菌約500cfuでの攻撃後14日の観察期間生存し、一方(PBSとア
ジュバントを注射された)シャム免疫化マウスの80乃至100パーセントが同
じ期間に死んだ。
答して産生されたラビット抗血清の受動投与が2個の異種菌株を用いる肺炎球菌
敗血症のモデルでマウスを死から保護できたことを示す。図2AはSp36抗血
清で免疫化されたマウスの100パーセントがSJ2菌株(6B血清型)の17
2cfuでの攻撃後21日の観察期間生存したことを示す。対照血清(ラビット
抗FimC)で免疫されたマウスの80パーセントは8日までに死に、また90
パーセントが12日までに死んだ。図2BはSp36抗血清で免疫化されたマウ
スの90パーセントがEF3796菌株(6A血清型)の862cfuでの攻撃
後8日の観察期間生存した。(免疫化の前に収集された)対照血清で免疫化され
たマウスの90%は5日までに死んだ。
導された組換えSp36に対して応答して産生された抗血清の能力を示すウェス
タンブロットである。全細胞溶解産物はSp36に対するマウス抗血清でイムノ
ブロッティングされた。Sp36タンパク質を表す帯域は試験された23個の肺
炎連鎖球菌菌株すべてで検出され、それは現在の多糖類ワクチンで代表される2
3個の肺炎球菌血清型のそれぞれからの分離物を含んでいた。
株からのゲノムDNAで雑種形成することを示すサザンブロットであり、これら
全ての菌株で類似の配列の存在を示している。
る。Sp36(パネルAの全長,パネルBのN末端半分,あるいはパネルCのC
末端半分のいずれか)はSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で電気泳動さ
れ、ニトロセルロースに移された。病気の発症直後(急性血清、レーンA)また
は8日乃至30日後(回復期血清,レーンC)に収集された患者血清がブロット
をプローブするために使用された。患者2,3,5では、回復期血清は対応する
急性血清が反応したより以上にSp36とより強く反応した。
(PhtA;配列識別番号8)、Sp36B(PhtB;配列識別番号10)、
Sp36D(PhtD;配列識別番号4)、Sp36E(PhtE;配列識別番
号6)のアミノ酸整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最も最大
化するために導入されたギャップを示す。適合するアミノ酸残基はボックスされ
る。
(PhtA;配列識別番号8)、Sp36B(PhtB;配列識別番号10)、
Sp36D(PhtD;配列識別番号4)、Sp36E(PhtE;配列識別番
号6)のアミノ酸整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最も最大
化するために導入されたギャップを示す。適合するアミノ酸残基はボックスされ
る。
(PhtA;配列識別番号8)、Sp36B(PhtB;配列識別番号10)、
Sp36D(PhtD;配列識別番号4)、Sp36E(PhtE;配列識別番
号6)のアミノ酸整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最も最大
化するために導入されたギャップを示す。適合するアミノ酸残基はボックスされ
る。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
htA;配列識別番号9)、Sp36B(PhtB;配列識別番号11)、Sp
36D(PhtD;配列識別番号5)、Sp36E(PhtE;配列識別番号7
)のヌクレオチド整列比較である。配列内でのダッシュは配列類似性を最大化す
るために導入されたギャップを示す。
れは致死的敗血症からの保護に導く。C3H/HeJ(パネルAおよびB)また
はBalb/cByJ(パネルC)マウスはPhtDタンパク質(完全フロイン
トアジュバント(CFA)50μlで乳化されたPBS50μl内の15μg)
で皮下で免疫化された。保護実験で使用された組換えPhtDタンパク質は81
9アミノ酸残基より成り、システィン(残基20)で出発していた。10匹のシ
ャム免疫マウスのグループはアジュバントと共にPBSを受けた。不完全フロイ
ントアジュバント(IFA)を用いた15μgのタンパク質の第2免疫化は3週
後に投与された。シャムグループはIFAと共にPBSを受けた。血液は7週に
(眼窩側方での瀉血で)引き出された。また各グループからの血清はエリザによ
る抗PhtD抗体の分析のために貯留された。マウスは約550cfuの肺炎連
鎖球菌SJ2菌株、6B血清型(パネルA)、850cfuのEF6796菌株
、6A血清型(パネルB)、または450cfuのEF5668菌株、4血清型
(パネルC)の腹腔内(i.p.)注射で8週に攻撃された。予備実験では、S
J2とEF6796菌株に対するLD50は両菌株とも約10cfuであると決定
された。EF5668菌株に対するLD50は<5cfuであると決定された。生
存が以後15日間のコースにわたりすべてのグループで決定された。データは実
験グループ当り10匹のマウスの全体に対する生存のパーセントとして提示され
る。組換えPht免疫化マウスをシャム免疫化マウスと比較する統計分析のため
に2個のサンプルのログ−ランクテストが使用された。
Claims (3)
- 【請求項1】 一つのワクチン組成物であって、 (a)(i)配列識別番号4のアミノ酸1−819に少なくとも90%同一で
あるポリペプチド配列より成るポリペプチド、(ii)配列識別番号6のアミノ酸
1−460に少なくとも90%同一であるポリペプチド配列より成るポリペプチ
ド、(iii)ヒスチジン三つ組残基またはコイルドコイル領域の少なくとも1個
を含む(i)のポリペプチドの断片、(iv)ヒスチジン三つ組残基またはコイル
ドコイル領域の少なくとも1個を含む(ii)のポリペプチドの断片、(v)配列
識別番号8のアミノ酸1−800より成るポリペプチド配列に少なくとも90%
同一であるポリペプチドの断片、ここで前記断片はヒスチジン三つ組残基または
コイルドコイル領域の少なくとも1個を含みここで前記断片は少なくとも80個
のアミノ酸で680個以下のアミノ酸を含むもの、および(vi)配列識別番号1
0のアミノ酸1−800より成るポリペプチド配列に少なくとも90%同一であ
るポリペプチドの断片、ここで前記断片はヒスチジン三つ組残基またはコイルド
コイル領域の少なくとも1個を含みここで前記断片は少なくとも80個のアミノ
酸で680個以下のアミノ酸を含むもの、前記(i)乃至(vi)より成るグルー
プから選択される少なくとも1個の部材と、 (b)薬理許容担体 より成ることを特徴とするワクチン組成物。 - 【請求項2】 肺炎連鎖球菌により生じる感染を予防する一つの方法であっ
て、請求項1のワクチンを投与することより成ることを特徴とする方法。 - 【請求項3】 一つのワクチン組成物であって、 (a)(i)配列識別番号4のアミノ酸1−819に少なくとも90%同一
であるポリペプチド配列より成るポリペプチド、(ii)配列識別番号6のアミノ
酸1−460に少なくとも90%同一であるポリペプチド配列より成るポリペプ
チド、(iii)ヒスチジン三つ組残基またはコイルドコイル領域の少なくとも1
個を含む(i)のポリペプチドの断片、(iv)ヒスチジン三つ組残基またはコイ
ルドコイル領域の少なくとも1個を含む(ii)のポリペプチドの断片、(v)配
列識別番号8のアミノ酸1−800より成るポリペプチド配列に少なくとも90
%同一であるポリペプチドの断片、ここで前記断片はヒスチジン三つ組残基また
はコイルドコイル領域の少なくとも1個を含みここで前記断片は少なくとも80
個のアミノ酸で680個以下のアミノ酸を含むもの、および(vi)配列識別番号
10のアミノ酸1−800より成るポリペプチド配列に少なくとも90%同一で
あるポリペプチドの断片、ここで前記断片はヒスチジン三つ組残基またはコイル
ドコイル領域の少なくとも1個を含みここで前記断片は少なくとも80個のアミ
ノ酸で680個以下のアミノ酸を含むもの、前記(i)乃至(vi)より成るグル
ープから選択される少なくとも1個の部材、 より成ることを特徴とするワクチン組成物。
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