JP2002531534A - タモキシフェン含有リポソーム系腫瘍治療剤 - Google Patents
タモキシフェン含有リポソーム系腫瘍治療剤Info
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- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、抗エストロゲン薬、アルキルリン脂質およびリン脂質の組合せを基とした薬剤、その製造および使用に関する。本発明の応用分野は医学、薬品産業である。本発明の主要特徴は、抗腫瘍上有効なアルキルリン脂質と抗エストロゲン薬を脂質小胞内で組合せることにある。好ましい１例がオクタデシル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−イル）−ホスフェート（ＯＰＰ）と、ホスホコリン（ＰＣ）小胞内のタモキシフェン（Ｔａｍ）である。
Description
【０００１】 本発明は、抗エストロゲン薬、アルキルリン脂質およびリン脂質の組合せを基
礎した薬剤、その製造および使用に関する。本発明の応用分野は医薬、製薬産業
である。薬による腫瘍治療では薬に対する耐性の発生と中毒性副作用とによって
最適治療がしばしば妨げられる。こうした望ましくない作用の一部は薬剤をリポ
ソーム中にカプセル封入することによって除去しもしくは和らげることができる
(D. D. Lasic, D. Papahadjopoulos, Medical Applications of Liposomes, Els
evier, 1998)。リポソーム系アントラサイクリンは拡張臨床応用の段階に達して
いる。特別の利点が得られるのは、内在的抗腫瘍作用を有するリン脂質、例えば
アルキルリン脂質がリポソームの形成に利用されるときである(Arndt et al., D
rugs of Today 1998, 34, 83 - 96)。
礎した薬剤、その製造および使用に関する。本発明の応用分野は医薬、製薬産業
である。薬による腫瘍治療では薬に対する耐性の発生と中毒性副作用とによって
最適治療がしばしば妨げられる。こうした望ましくない作用の一部は薬剤をリポ
ソーム中にカプセル封入することによって除去しもしくは和らげることができる
(D. D. Lasic, D. Papahadjopoulos, Medical Applications of Liposomes, Els
evier, 1998)。リポソーム系アントラサイクリンは拡張臨床応用の段階に達して
いる。特別の利点が得られるのは、内在的抗腫瘍作用を有するリン脂質、例えば
アルキルリン脂質がリポソームの形成に利用されるときである(Arndt et al., D
rugs of Today 1998, 34, 83 - 96)。
【０００２】 アルキルリン脂質は新規な化合物であり、腫瘍成長に対するその作用は細胞膜
に対する作用によって実現する（アルキルホスホコリン：An update, Drugs of
Today, Vol. 34, Suppl. F. 1998）。特定条件のもとで、アルキルリン脂質は、
モノマー化合物もしくはミセル化合物に比べて一層好ましい特性を有する超分子
構造、特にリポソームを生じる(DE 41 32 345 A1, DE 44 08 011 C1)。内在的抗
腫瘍作用を有するこれらのリポソーム中に、抗腫瘍活性を有する他の物質を封入
することができる(Arndt et al., Breast Cancer Res. Treatm. 43 (1997) 237
- 246, DE 44 08 011 C1)。
に対する作用によって実現する（アルキルホスホコリン：An update, Drugs of
Today, Vol. 34, Suppl. F. 1998）。特定条件のもとで、アルキルリン脂質は、
モノマー化合物もしくはミセル化合物に比べて一層好ましい特性を有する超分子
構造、特にリポソームを生じる(DE 41 32 345 A1, DE 44 08 011 C1)。内在的抗
腫瘍作用を有するこれらのリポソーム中に、抗腫瘍活性を有する他の物質を封入
することができる(Arndt et al., Breast Cancer Res. Treatm. 43 (1997) 237
- 246, DE 44 08 011 C1)。
【０００３】 成人女性に最も多い腫瘍である乳癌は症例の約７５％において内分泌措置によ
って影響を及ぼすことができる。その際特にタモキシフェンによる競合的ホルモ
ン療法が重要であり、内因性ホルモンが受容体で拮抗される。しかし副作用の少
ないタモキシフェン治療は薬に対する耐性の発生によって制限される。耐性の原
因には特にリガンドでの変化、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのリガンドの結合
の変化、ＥＲの損失または変化、転写因子の変化、ＥＲ会合タンパクの変化、ま
たは抗エストロゲン薬結合タンパク質による阻害がある(Katzenellenbogen et a
l., Breast Cancer Res. Treat. 44 (1997) 23 - 38; Osborne. New Engl. J. M
ed. 339 (1998) 1609 - 18; US 005904930 A)。
って影響を及ぼすことができる。その際特にタモキシフェンによる競合的ホルモ
ン療法が重要であり、内因性ホルモンが受容体で拮抗される。しかし副作用の少
ないタモキシフェン治療は薬に対する耐性の発生によって制限される。耐性の原
因には特にリガンドでの変化、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのリガンドの結合
の変化、ＥＲの損失または変化、転写因子の変化、ＥＲ会合タンパクの変化、ま
たは抗エストロゲン薬結合タンパク質による阻害がある(Katzenellenbogen et a
l., Breast Cancer Res. Treat. 44 (1997) 23 - 38; Osborne. New Engl. J. M
ed. 339 (1998) 1609 - 18; US 005904930 A)。
【０００４】 本発明の目的は、抗エストロゲン薬耐性腫瘍において有効なまたは耐性の発生
を最小にするかもしくは防止する、抗エストロゲン薬とアルキルリン脂質とリン
脂質とに基づく医薬組成物を提供することである。
を最小にするかもしくは防止する、抗エストロゲン薬とアルキルリン脂質とリン
脂質とに基づく医薬組成物を提供することである。
【０００５】 本発明は主請求項によって特徴付けられる。従属請求項は好ましい変更形態で
ある。
ある。
【０００６】 本発明の主要な特徴は、抗腫瘍作用上有効なアルキルリン脂質と抗エストロゲ
ン薬を脂質小胞内で組合せることにある。好ましい１例がオクタデシル−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルピペリジン−４−イル−ホスフェート（ＯＰＰ）と、ホスホコリン
（ＰＣ）小胞内のタモキシフェン（Ｔａｍ）である。
ン薬を脂質小胞内で組合せることにある。好ましい１例がオクタデシル−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルピペリジン−４−イル−ホスフェート（ＯＰＰ）と、ホスホコリン
（ＰＣ）小胞内のタモキシフェン（Ｔａｍ）である。
【０００７】 詳細には、本発明の腫瘍治療剤は以下の組成によって特徴付けられている： −（抗腫瘍効果を有する）アルキルリン脂質、 −抗腫瘍効果を有する水溶性または脂溶性抗エストロゲン薬、 −抗腫瘍作用上不活性なリン脂質、 −場合により、コレステロールまたは他の好適なステロール、 −場合により、陽性または陰性の表面電荷を有する脂質、 −場合により、ポリエチレングリコール修飾脂質（ＰＥＧ脂質）、 −場合により、他の作用物質と薬学上一般的な担体物質および補助物質。
【０００８】 リン脂質類似体として、抗腫瘍作用を有する一般構造Ｉのアルキルリン脂質が
使用される。
使用される。
【０００９】 構造Ｉ： Ｒ−Ｙ−Ｐ−Ｘ ここで、 Ｒ：炭素原子数１２〜２２個のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基
、 Ｙ：酸素、硫黄またはＣＨ２、 Ｐ：ホスフェート残基（ＰＯ２）、 Ｘ：コリン基もしくは修飾コリン基、もしくはセリン残基、エタノールアミン
残基、グリセリン残基、またはこれら残基のピペリジン−４−イル残基等の合成
修飾体 を意味する。
、 Ｙ：酸素、硫黄またはＣＨ２、 Ｐ：ホスフェート残基（ＰＯ２）、 Ｘ：コリン基もしくは修飾コリン基、もしくはセリン残基、エタノールアミン
残基、グリセリン残基、またはこれら残基のピペリジン−４−イル残基等の合成
修飾体 を意味する。
【００１０】 好ましい化合物は、ヘキサデシルホスホコリン、オクタデシルホスホコリン、
エルシルホスホコリン、オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジノ）エチル
］ホスフェート、オクタデシルホスホエタノールアミン、ヘキサデシルホスホセ
リンである。
エルシルホスホコリン、オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジノ）エチル
］ホスフェート、オクタデシルホスホエタノールアミン、ヘキサデシルホスホセ
リンである。
【００１１】 リン脂質類似体と会合した水溶性または脂溶性抗エストロゲン薬は、タモキシ
フェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、
ミプロキシフェンホスフェート（ＴАＴ-５９）、ICI 1643,384, ICI 182,780、
ならびにタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびＮ−デスメチル
タモキシフェンの主要代謝産物によって代表される。
フェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、
ミプロキシフェンホスフェート（ＴАＴ-５９）、ICI 1643,384, ICI 182,780、
ならびにタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびＮ−デスメチル
タモキシフェンの主要代謝産物によって代表される。
【００１２】 独自の抗腫瘍作用を持たないリン脂質には、通常、リポソームの製造に使用さ
れるような天然源または合成起源の脂質、例えばホスファチジルコリンがある。
れるような天然源または合成起源の脂質、例えばホスファチジルコリンがある。
【００１３】 ＰＥＧ脂質として、好ましくは、ポリエチレングリコール修飾ホスファチジル
エタノールアミンが１０００〜６０００ダルトンの分子量範囲内で使用される。
特に、１，２−ジステアロイル−ｓ，ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ン−Ｎ−ポリエチレングリコール、ＭＧ−２７００（ＰＥＧ２０００ＤＳＰＥ）
、１，２−ジパルミトイル−ｓ，ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−
Ｎ−ポリエチレングリコール、ＭＧ−５７５０（ＰＥＧ5０００ＤＰＰＥ）が適
している。ＰＥＧ脂質であるとともに抗腫瘍作用上有効なリン脂質類似体でもあ
るヘキサデシルホスホエタノールアミン−Ｎ−ポリエチレングリコール等の化合
物の利用も有利である。
エタノールアミンが１０００〜６０００ダルトンの分子量範囲内で使用される。
特に、１，２−ジステアロイル−ｓ，ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ン−Ｎ−ポリエチレングリコール、ＭＧ−２７００（ＰＥＧ２０００ＤＳＰＥ）
、１，２−ジパルミトイル−ｓ，ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−
Ｎ−ポリエチレングリコール、ＭＧ−５７５０（ＰＥＧ5０００ＤＰＰＥ）が適
している。ＰＥＧ脂質であるとともに抗腫瘍作用上有効なリン脂質類似体でもあ
るヘキサデシルホスホエタノールアミン−Ｎ−ポリエチレングリコール等の化合
物の利用も有利である。
【００１４】 リポソームの形態は好ましくは単層もしくは多層小胞からなり、またはリポソ
ームは”reverse evaporation vesicle”として存在する。
ームは”reverse evaporation vesicle”として存在する。
【００１５】 本発明の腫瘍治療剤の耐性克服作用はin vitro、in vivoで裏付けることがで
きる。
きる。
【００１６】 本発明の腫瘍治療剤は製剤学的に安定し、生理学的に優れた適合性を有し、静
脈内投与に特に適している。抗エストロゲン薬の望ましくない代謝は防止もしく
は低減され、薬の吸収・分布向上が達成される。水に難溶性の抗エストロゲン薬
はリポソームの形態でうまく投与可能である。
脈内投与に特に適している。抗エストロゲン薬の望ましくない代謝は防止もしく
は低減され、薬の吸収・分布向上が達成される。水に難溶性の抗エストロゲン薬
はリポソームの形態でうまく投与可能である。
【００１７】 それゆえにこの腫瘍治療剤は腫瘍治療で応用するのにきわめて適している。
【００１８】 本発明を以下の実施例により説明する。
【００１９】実施例１ ４．６２ｍｇのオクタデシル−（１，１−ジメチル−ピペリジノ−４−イル−
ホスフェート（ＯＰＰ；１０μｍｏｌ）と０．３８７ｍｇのＺ−４−ヒドロキシ
−タモキシフェン（ＨＯ−Ｔａｍ、１μｍｏｌ）と１．５５ｍｇのコレステロー
ル（４μｍｏｌ）と１．１ｍｇのリン酸ジセチル（ＤＣＰ；２μｍｏｌ）を２５
ｍｌのクロロホルム／メタノール（７／３；ｖ／ｖ）中に完全に溶かし、次に溶
媒を回転蒸発器で完全に蒸発させる。得られる微細脂質膜を１ｍｌのリン酸緩衝
溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で再懸濁し、若干のガラスビーズの添加後、室温に
おいて振動機で少なくとも３時間集中的に動かす。得られる多層小胞（ＭＬＶ）
懸濁液を次に、単峰寸法分布と０．２以下の多分散性指数（動的光散乱測定、Ｄ
ＬＳ）とを有する平均直径１００ｎｍ前後の小胞が得られるまで、LiposoFast B
asis-System(Avestin, Inc. Ottawa, Canada)を有する孔径１００ｎｍのポリカ
ーボネートフィルタを通して何回か押し出す。
ホスフェート（ＯＰＰ；１０μｍｏｌ）と０．３８７ｍｇのＺ−４−ヒドロキシ
−タモキシフェン（ＨＯ−Ｔａｍ、１μｍｏｌ）と１．５５ｍｇのコレステロー
ル（４μｍｏｌ）と１．１ｍｇのリン酸ジセチル（ＤＣＰ；２μｍｏｌ）を２５
ｍｌのクロロホルム／メタノール（７／３；ｖ／ｖ）中に完全に溶かし、次に溶
媒を回転蒸発器で完全に蒸発させる。得られる微細脂質膜を１ｍｌのリン酸緩衝
溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で再懸濁し、若干のガラスビーズの添加後、室温に
おいて振動機で少なくとも３時間集中的に動かす。得られる多層小胞（ＭＬＶ）
懸濁液を次に、単峰寸法分布と０．２以下の多分散性指数（動的光散乱測定、Ｄ
ＬＳ）とを有する平均直径１００ｎｍ前後の小胞が得られるまで、LiposoFast B
asis-System(Avestin, Inc. Ottawa, Canada)を有する孔径１００ｎｍのポリカ
ーボネートフィルタを通して何回か押し出す。
【００２０】 ＯＰＰ、ＨＯ−Ｔａｍ、ＣＨおよびＤＣＰの含量をＨＰＴＬＣによって照査す
る。出発量の約８５％が得られる。リポソームの組成は出発組成に比べて変化し
ていない（偏差＜５％）。これらのＨＯ−Ｔａｍリポソームを好ましくはin vit
ro検査用に使用する。
る。出発量の約８５％が得られる。リポソームの組成は出発組成に比べて変化し
ていない（偏差＜５％）。これらのＨＯ−Ｔａｍリポソームを好ましくはin vit
ro検査用に使用する。
【００２１】実施例２ ３６ｍｇのＯＰＰと７２ｍｇのタモキシフェン−シトレート（Ｔａｍ）と１４
４ｍｇのホスファチジルコリン（ＰＣ）と８．５ｍｇのＤＣＰを１００ｍｌのク
ロロホルム／メタノール（７／３；ｖ／ｖ）中に完全に溶かし、次に溶媒を回転
蒸発器で完全に蒸発させる。得られる微細脂質膜を１２ｍｌのクエン酸／リン酸
塩緩衝液（ｐＨ６．０８）で再懸濁し、若干のガラスビーズの添加後、室温にお
いて振動機で少なくとも３時間集中的に動かす。得られるＭＬＶ懸濁液は小胞直
径１００〜５０００ｎｍでその寸法組成が不均質である。これらのＴａｍリポソ
ームを好ましくはin vitro検査用に、そして限定寸法の小胞用の出発リポソーム
として、使用する。
４ｍｇのホスファチジルコリン（ＰＣ）と８．５ｍｇのＤＣＰを１００ｍｌのク
ロロホルム／メタノール（７／３；ｖ／ｖ）中に完全に溶かし、次に溶媒を回転
蒸発器で完全に蒸発させる。得られる微細脂質膜を１２ｍｌのクエン酸／リン酸
塩緩衝液（ｐＨ６．０８）で再懸濁し、若干のガラスビーズの添加後、室温にお
いて振動機で少なくとも３時間集中的に動かす。得られるＭＬＶ懸濁液は小胞直
径１００〜５０００ｎｍでその寸法組成が不均質である。これらのＴａｍリポソ
ームを好ましくはin vitro検査用に、そして限定寸法の小胞用の出発リポソーム
として、使用する。
【００２２】実施例３ ３６ｍｇのＯＰＰと７２ｍｇのタモキシフェン−シトレート（Ｔａｍ）と１４
４ｍｇのホスファチジルコリン（ＰＣ）と８．５ｍｇのＤＣＰと付加的に９．７
ｍｇのＮ−（Ｏ−メチル−ポリエチレングリシル）−１，２−ジステアリール−
ｓ，ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ）
を１００ｍｌのクロロホルム／メタノール（７／３；ｖ／ｖ）中に完全に溶かし
、次に溶媒を回転蒸発器で完全に蒸発させる。得られる微細脂質膜を１２ｍｌの
クエン酸／リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０８）で再懸濁し、若干のガラスビーズの
添加後、室温において振動機で少なくとも３時間集中的に動かす。得られるＭＬ
Ｖ懸濁液は小胞直径１００〜５０００ｎｍでその寸法組成が不均質である。これ
らのＴａｍリポソームを好ましくはin vitro検査用に、そして限定寸法の小胞用
の出発リポソームとして、使用する。
４ｍｇのホスファチジルコリン（ＰＣ）と８．５ｍｇのＤＣＰと付加的に９．７
ｍｇのＮ−（Ｏ−メチル−ポリエチレングリシル）−１，２−ジステアリール−
ｓ，ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ）
を１００ｍｌのクロロホルム／メタノール（７／３；ｖ／ｖ）中に完全に溶かし
、次に溶媒を回転蒸発器で完全に蒸発させる。得られる微細脂質膜を１２ｍｌの
クエン酸／リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０８）で再懸濁し、若干のガラスビーズの
添加後、室温において振動機で少なくとも３時間集中的に動かす。得られるＭＬ
Ｖ懸濁液は小胞直径１００〜５０００ｎｍでその寸法組成が不均質である。これ
らのＴａｍリポソームを好ましくはin vitro検査用に、そして限定寸法の小胞用
の出発リポソームとして、使用する。
【００２３】実施例４ ０．３５以下の多分散性指数（動的光散乱測定、ＤＬＳ）を有する１８０ｎｍ
前後の単峰寸法分布が得られるまで、実施例２のＴａｍ−ＭＬＶをLiposoFast B
asis-System(Avestin, Inc. Ottawa, Canada)を有する孔径２００ｎｍのポリカ
ーボネートフィルタを通して何回か押し出す。
前後の単峰寸法分布が得られるまで、実施例２のＴａｍ−ＭＬＶをLiposoFast B
asis-System(Avestin, Inc. Ottawa, Canada)を有する孔径２００ｎｍのポリカ
ーボネートフィルタを通して何回か押し出す。
【００２４】 ＯＰＰ、Ｔａｍ、ＣＨおよびＤＣＰの含量をＨＰＴＬＣによって照査する。得
られるリポソーム懸濁液は使用されたＴａｍの約７５％、ＯＰＰの９８％を含有
している。さらに、これらのリポソームの組成は出発組成に比べて変化していな
い（偏差＜５％）。これらのＴａｍリポソームを好ましくはin vivo検査用に使
用する。
られるリポソーム懸濁液は使用されたＴａｍの約７５％、ＯＰＰの９８％を含有
している。さらに、これらのリポソームの組成は出発組成に比べて変化していな
い（偏差＜５％）。これらのＴａｍリポソームを好ましくはin vivo検査用に使
用する。
【００２５】実施例５ ０．３３以下の多分散性指数（動的光散乱測定、ＤＬＳ）を有する１８５ｎｍ
前後の単峰寸法分布が得られるまで、実施例３のＰｅｇ−Ｔａｍ−ＭＬＶをLipo
soFast Basis-System(Avestin, Inc. Ottawa, Canada)を有する孔径２００ｎｍ
のポリカーボネートフィルタを通して何回か押し出す。
前後の単峰寸法分布が得られるまで、実施例３のＰｅｇ−Ｔａｍ−ＭＬＶをLipo
soFast Basis-System(Avestin, Inc. Ottawa, Canada)を有する孔径２００ｎｍ
のポリカーボネートフィルタを通して何回か押し出す。
【００２６】 ＯＰＰ、Ｔａｍ、ＤＣＰおよびＰｅｇ２０００ＤＳＰＥの含量をＨＰＴＬＣに
よって照査する。得られるリポソーム懸濁液は使用されたＴａｍの約７５％、Ｏ
ＰＰの９８％を含有している。さらに、これらのリポソームの組成は出発組成に
比べて変化していない（偏差＜５％）。これらのＰｅｇ−Ｔａｍリポソームを好
ましくはin vivo検査用に使用する。
よって照査する。得られるリポソーム懸濁液は使用されたＴａｍの約７５％、Ｏ
ＰＰの９８％を含有している。さらに、これらのリポソームの組成は出発組成に
比べて変化していない（偏差＜５％）。これらのＰｅｇ−Ｔａｍリポソームを好
ましくはin vivo検査用に使用する。
【００２７】実施例６ 実施例１のＨＯ−Ｔａｍリポソームを１０％ウシ胎仔血清を有する（指示薬添
加なし、アドリアマイシン／ストレプトマイシンを有する）ＲＰＭＩ培地で希釈
し、ＯＰＰ濃度を２００ｎｍｏｌ／ｍｌに調整し、次にこの濃度をさらに段階的
に０．７８ｎｍｏｌ／ｍｌまで希釈する。作用物質ＨＯ−Ｔａｍの濃度はこの場
合相応に２０ｎｍｏｌ／ｍｌ〜０．０８ｎｍｏｌ／ｍｌである。
加なし、アドリアマイシン／ストレプトマイシンを有する）ＲＰＭＩ培地で希釈
し、ＯＰＰ濃度を２００ｎｍｏｌ／ｍｌに調整し、次にこの濃度をさらに段階的
に０．７８ｎｍｏｌ／ｍｌまで希釈する。作用物質ＨＯ−Ｔａｍの濃度はこの場
合相応に２０ｎｍｏｌ／ｍｌ〜０．０８ｎｍｏｌ／ｍｌである。
【００２８】 タモキシフェンに対して感受性の乳癌細胞ＭＣＦ７と、抗エストロゲン薬に対
して耐性のＭＣＦ７−Ｒを、マイクロタイタープレートにウェル当り２×１０４ 細胞、分注し、その後ＨＯ−Ｔａｍリポソーム、ＨＯ−Ｔａｍリポソーム等の、
ただしＨＯ−Ｔａｍなしの組成の対照リポソーム、ＤＭＳＯに溶かしたＨＯ−Ｔ
ａｍ、そしてＨＯ−Ｔａｍを溶かすのに必要とされるのと同じ量のＤＭＳＯで、
３日間培養する。次に上清液を取り除き、細胞をＰＢＳで洗浄し、次に細胞成長
抑制をＭＴＴ効力検定で測定する。このため、細胞を２００μｌのＭＴＴ溶液（
４，６−ジメチルチオゾール−２−イル−２，５−ジフェニル−テトラゾリウム
；０．５ｍｇ／ｍｌ）で３７℃において４時間培養し、１７０μｌの上清液を慎
重に取り去り、沈殿したホルマザン結晶を７０％イソプロパノール溶液で集中的
ピペット操作と振動とによって完全に溶解する。引き続き、マイクロタイタープ
レートを５４０ｎｍにおいて光分光測定し、未処理細胞の成長と比較して成長抑
制を計算する。得られる成長抑制を図１に示す。
して耐性のＭＣＦ７−Ｒを、マイクロタイタープレートにウェル当り２×１０４ 細胞、分注し、その後ＨＯ−Ｔａｍリポソーム、ＨＯ−Ｔａｍリポソーム等の、
ただしＨＯ−Ｔａｍなしの組成の対照リポソーム、ＤＭＳＯに溶かしたＨＯ−Ｔ
ａｍ、そしてＨＯ−Ｔａｍを溶かすのに必要とされるのと同じ量のＤＭＳＯで、
３日間培養する。次に上清液を取り除き、細胞をＰＢＳで洗浄し、次に細胞成長
抑制をＭＴＴ効力検定で測定する。このため、細胞を２００μｌのＭＴＴ溶液（
４，６−ジメチルチオゾール−２−イル−２，５−ジフェニル−テトラゾリウム
；０．５ｍｇ／ｍｌ）で３７℃において４時間培養し、１７０μｌの上清液を慎
重に取り去り、沈殿したホルマザン結晶を７０％イソプロパノール溶液で集中的
ピペット操作と振動とによって完全に溶解する。引き続き、マイクロタイタープ
レートを５４０ｎｍにおいて光分光測定し、未処理細胞の成長と比較して成長抑
制を計算する。得られる成長抑制を図１に示す。
【００２９】実施例７ 実施例４のＴａｍリポソームをin vivoテスト用に使用する。腫瘍モデルとし
て乳癌３３６６／Ｔａｍを雌のＮＭＲＩヌードマウスに移植し、腫瘍が判然とす
ると処理が開始される。マウスは５０ｍｇ／ｋｇＴａｍ（２５ｍｇ／ｋｇＯＰＰ
に相当）の量のリポソームを週に２回、４週間にわたって投与する。Ｔａｍを含
まないリポソームを対照物として投与し、さらになお１群を遊離Ｔａｍで処理す
る。腫瘍成長を対照群（生理的塩類溶液）と比較して測定し、Ｔ／Ｃ値として表
１にパーセントで示す。
て乳癌３３６６／Ｔａｍを雌のＮＭＲＩヌードマウスに移植し、腫瘍が判然とす
ると処理が開始される。マウスは５０ｍｇ／ｋｇＴａｍ（２５ｍｇ／ｋｇＯＰＰ
に相当）の量のリポソームを週に２回、４週間にわたって投与する。Ｔａｍを含
まないリポソームを対照物として投与し、さらになお１群を遊離Ｔａｍで処理す
る。腫瘍成長を対照群（生理的塩類溶液）と比較して測定し、Ｔ／Ｃ値として表
１にパーセントで示す。
【００３０】
【表１】 表１：耐性乳癌腫瘍３３６６／Ｔａｍに対するタモキシフェン・リポソームの治
療効果
療効果
【図１】 図１は、乳癌細胞に対するタモキシフェン・リポソームの細胞障害作用を示す
。
。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月１０日（２００１．２．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】 本発明によれば、好ましくは、ホスホコリン、ホスホセリン、ホスホエタノー
ルアミン、ホスホグリセロールまたはその他の類似脂質等の天然起源または合成
起源の抗腫瘍作用上不活性な脂質が膜形成用塩基性脂質として利用され、脂質と
抗エストロゲン薬との比が０〜１０：１（質量比：ｍ／ｍ）である。好ましくは
、コレステロールまたは別の好適なシトステロール等のステロールが含有されて
おり、ステロールとアルキルリン脂質とのモル比が０〜１：１である。 リポソームの形態は好ましくは単層もしくは多層小胞からなり、またはリポソ
ームは”reverse evaporation vesicle”として存在する。
ルアミン、ホスホグリセロールまたはその他の類似脂質等の天然起源または合成
起源の抗腫瘍作用上不活性な脂質が膜形成用塩基性脂質として利用され、脂質と
抗エストロゲン薬との比が０〜１０：１（質量比：ｍ／ｍ）である。好ましくは
、コレステロールまたは別の好適なシトステロール等のステロールが含有されて
おり、ステロールとアルキルリン脂質とのモル比が０〜１：１である。 リポソームの形態は好ましくは単層もしくは多層小胞からなり、またはリポソ
ームは”reverse evaporation vesicle”として存在する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/575 Ａ６１Ｋ 31/575 38/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/22 (72)発明者 アルント、ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 ディ−12589 ベルリ ン、ペテルスハゲナー ヴェグ 19 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 CC27 CC30 DD63 DD70 FF70 4C084 AA02 AA03 AA18 AA27 BA47 MA02 MA05 MA24 NA20 ZB261 ZB262 ZC032 4C086 AA02 BC07 BC21 DA11 MA02 MA05 MA24 MA70 ZB26 ZC03 4C206 AA02 FA23 MA02 MA05 MA12 MA14 MA21 MA24 MA44 NA20 ZB26 ZC03
Claims (8)
- 【請求項１】 抗腫瘍効果を有するアルキルリン脂質、 抗腫瘍作用を有し、リポソームの形態でアルキルリン脂質と会合した単数もし
くは複数の水溶性または脂溶性抗エストロゲン薬、 抗腫瘍効果のないリン脂質、 場合により、コレステロールまたは他の好適なステロール、 場合により、陽性または陰性の電荷を有する脂質、 場合により、ポリエチレングリコール修飾脂質（ＰＥＧ脂質）、 薬学上一般的な担体物質および補足物質 を含有するリポソーム系腫瘍治療剤。 - 【請求項２】 アルキルリン脂質として一般構造Ｉの化合物が使用され、
構造Ｉ： Ｒ−Ｙ−Ｐ−Ｘ ここで、 Ｒ：炭素原子数１２〜２２個のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基
、 Ｙ：酸素、硫黄またはＣＨ２、 Ｐ：ホスフェート（ＰＯ２）、 Ｘ：コリン基もしくは修飾コリン基、もしくはセリン残基、エタノールアミン
残基、グリセリン残基、またはこれら残基のピペリジン−４−イル残基等の合成
修飾体 を意味することを特徴とする、請求項１記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項３】 好ましくはヘキサデシルホスホコリン、オクタデシルホス
ホコリン、エルシルホスホコリン、オクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジ
ノ）エチル］ホスフェート、オクタデシルホスホエタノールアミン、ヘキサデシ
ルホスホセリンが使用されることを特徴とする、請求項１または２記載の腫瘍治
療剤。 - 【請求項４】 リポソームの形態でアルキルリン脂質と会合したその他の
抗腫瘍作用上有効な物質としてタモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェ
ン、イドキシフェン、ラロキシフェン、ミプロキシフェンホスフェート（ＴАＴ
-５９）、ICI 164,3384, ICI 182,780等の抗エストロゲン薬、ならびにタモキシ
フェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびＮ−デスメチルタモキシフェンの
主要代謝産物が、従来まだ記載されていない新規な抗エストロゲン薬も含めて使
用されることを特徴とする、請求項１記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項５】 ホスホコリン、ホスホセリン、ホスホエタノールアミン、
ホスホグリセロールまたはその他の類似脂質等の天然起源または合成起源の抗腫
瘍作用上不活性な脂質が膜形成用塩基性脂質として利用され、脂質と抗エストロ
ゲン薬との比が０〜１０：１（ｍ／ｍ）であることを特徴とする、請求項１記載
の腫瘍治療剤。 - 【請求項６】 コレステロールまたは別の好適なシトステロール等のステ
ロールが含有されており、ステロールとアルキルリン脂質とのモル比が０〜１：
１であることを特徴とする、請求項１記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項７】 ポリエチレングリコール修飾脂質（ＰＥＧ脂質）、好まし
くはＮ−（Ｏ−メトキシ−ポリエチレングリシル）−１，２−ジステアリール−
ｓ，ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ）
が添加されることを特徴とする、請求項１記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項８】 抗腫瘍作用上有効な第１物質としてＯＰＰを含有し、他の
抗腫瘍作用上有効な物質としてタモキシフェンを含有し、場合により他の不活性
リン脂質をさらに含有することを特徴とする、請求項１記載の腫瘍治療剤。
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|---|---|---|---|---|
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| JP2009519999A (ja) * | 2005-12-19 | 2009-05-21 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用 |
| JP2014503582A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-02-13 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 親水性プロドラッグの局所放出用担体 |
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| US8383605B2 (en) | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| US7968115B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
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| DE102007008484A1 (de) * | 2007-02-19 | 2008-08-21 | Epo Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin-Buch Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Metastasen |
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| CN110037987B (zh) * | 2018-01-15 | 2021-07-13 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种枸橼酸他莫昔芬脂质体及其制备方法 |
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