JP2002526218A - 感温性の材料を処理する方法および装置 - Google Patents
感温性の材料を処理する方法および装置Info
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Classifications
-
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
- B01D15/3861—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36 using an external stimulus
- B01D15/3866—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36 using an external stimulus using ultra-sound
-
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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- B01D17/02—Separation of non-miscible liquids
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- B01D17/042—Breaking emulsions by changing the temperature
-
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-
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Vaporization, Distillation, Condensation, Sublimation, And Cold Traps (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
選択的に材料の１つの成分を除去し、それによって材料のその他の成分を濃縮する方法およびシステム10が開示されている。材料は冷却チャンネル20を有する熱伝導プレートにより超冷却された液相を形成するために材料の溶融温度より低温に冷却される。超音波駆動装置42からの超音波エネルギは除去される成分の固相結晶を形成するために材料へ与えられる。これらの結晶は濃縮された生成物を残すために除去される。超音波エネルギは結晶の樹枝状結晶の成長を防止し、残りの成分に損傷を与えずまたはそれらの成分を除去せずに、除去されるべき成分の小さい結晶を形成して除去する。クレオプレシピテートおよびクロマトグラフのための方法および装置も開示されている。
Description
【０００１】
本発明は、一般的に液体材料の濃縮方法およびシステムに関し、特に材料の１
以上の成分の増加された濃縮物を有する生成物を形成するために感温性で多成分
材料の１以上の成分を選択的に除去する方法およびシステムに関する。さらに、
本発明は血漿等の感温性材料を処理する方法および装置、特に、クレオプレシピ
テート（クリオグロプリンの沈殿）およびクロマトグラフの少なくとも一方によ
って、血漿等の感温性材料を濃縮し血漿等の感温性材料を処理する方法および装
置に関する。
以上の成分の増加された濃縮物を有する生成物を形成するために感温性で多成分
材料の１以上の成分を選択的に除去する方法およびシステムに関する。さらに、
本発明は血漿等の感温性材料を処理する方法および装置、特に、クレオプレシピ
テート（クリオグロプリンの沈殿）およびクロマトグラフの少なくとも一方によ
って、血漿等の感温性材料を濃縮し血漿等の感温性材料を処理する方法および装
置に関する。
【０００２】
血漿は血液の全ての細胞成分が除去された後に残留する淡黄色の液体である。
水、電解質、種々の栄養分、免疫要素、凝固プロテインからなる血漿は多数の生
命サポート機能を有する。この理由で、血漿はしばしば主に大量出血を含む場合
に直接的な輸血に使用される。血漿の多数の個々の成分はまた分離され種々の病
気を処理するためにも使用され、１００を超えるこのような生成物は数１０億ド
ルの世界規模の産業により生産されている。
水、電解質、種々の栄養分、免疫要素、凝固プロテインからなる血漿は多数の生
命サポート機能を有する。この理由で、血漿はしばしば主に大量出血を含む場合
に直接的な輸血に使用される。血漿の多数の個々の成分はまた分離され種々の病
気を処理するためにも使用され、１００を超えるこのような生成物は数１０億ド
ルの世界規模の産業により生産されている。
【０００３】 したがって、血漿と血漿生成物に莫大な需要がある。しかしながら、これら
の需要を満たすのに十分な材料を獲得することができない。種々の合成技術で幾
つか成功を納めているが、血漿と血漿生成物の主要な供給源は依然として人間の
ドナーである。全体的な寄付プロセスは集収センタで開始する。この時点で、血
漿は寄付された血液全体から分離され、またはアフェレーシス、即ちドナーから
の血液の血漿成分だけを取出すプロセスにより得られる。ある血漿は直接的な輸
血に使用され、ある血漿は冷凍され、その後寒冷沈殿物と呼ばれる低温の不溶性
のプロテインを得るために解凍される。ほとんどの集収された血漿は中央の処理
設備へ送られ、ここで大きなバットへ混合され、そこから個々の成分が分離され
る。
の需要を満たすのに十分な材料を獲得することができない。種々の合成技術で幾
つか成功を納めているが、血漿と血漿生成物の主要な供給源は依然として人間の
ドナーである。全体的な寄付プロセスは集収センタで開始する。この時点で、血
漿は寄付された血液全体から分離され、またはアフェレーシス、即ちドナーから
の血液の血漿成分だけを取出すプロセスにより得られる。ある血漿は直接的な輸
血に使用され、ある血漿は冷凍され、その後寒冷沈殿物と呼ばれる低温の不溶性
のプロテインを得るために解凍される。ほとんどの集収された血漿は中央の処理
設備へ送られ、ここで大きなバットへ混合され、そこから個々の成分が分離され
る。
【０００４】 広範囲の理由で多成分材料の１以上の成分を濃縮することが所望であること
が発見されている。例えば、生物医学分野では、水および／または材料の他の成
分を除去することにより、血漿、免疫グロブリン、フィブリノゲンおよび／また
は凝固要素を含む血液構成要素等の材料の濃縮を増加することがしばしば所望さ
れる。薬学分野では、薬または希釈された液体形状または溶液で発生された他の
材料の濃縮はしばしば実効的または市場で実行可能な生成物を生成するために必
要とされている。コンデンスミルク等の食物製品も材料濃縮プロセスにより製造
される。材料濃縮プロセスはまた例えば水溶液からの水除去、有機溶液からのア
ルコールまたはアルカン等の有機物溶媒の除去、無機溶液からの酸等の無機物溶
媒の除去のように化学処理産業でも応用が認められている。濃縮された材料は水
、塩溶液または他の材料の付加により使用するために再構成され、または濃縮形
状で使用されるかさらに処理されてもよい。
が発見されている。例えば、生物医学分野では、水および／または材料の他の成
分を除去することにより、血漿、免疫グロブリン、フィブリノゲンおよび／また
は凝固要素を含む血液構成要素等の材料の濃縮を増加することがしばしば所望さ
れる。薬学分野では、薬または希釈された液体形状または溶液で発生された他の
材料の濃縮はしばしば実効的または市場で実行可能な生成物を生成するために必
要とされている。コンデンスミルク等の食物製品も材料濃縮プロセスにより製造
される。材料濃縮プロセスはまた例えば水溶液からの水除去、有機溶液からのア
ルコールまたはアルカン等の有機物溶媒の除去、無機溶液からの酸等の無機物溶
媒の除去のように化学処理産業でも応用が認められている。濃縮された材料は水
、塩溶液または他の材料の付加により使用するために再構成され、または濃縮形
状で使用されるかさらに処理されてもよい。
【０００５】 材料の濃縮は材料の保存および輸送に関する費用および空間的な要件を最少
にするために望まれている。例えば血液生成物の保存および輸送は典型的に高価
な冷凍装置を必要とする。有効な装置の実効的な容量は、材料濃縮によって輸送
または保存される生成物量を最少にすることにより増加されることができる。血
液生成物の増加した有効性は、天災または戦争等の緊急状況で人命を救い、緊急
時ではない応用でも実質的に経済的な節約を与えることができる。材料の濃縮は
また材料の特性または治療効果を強化または変更するために望まれることがある
。例えばフィブリノゲンの濃縮により形成されたフィブリングルーおよび他の血
漿中の成分は外傷の生物学的組織の修復に増大した応用を発見している。また材
料の濃縮は材料の付加的な処理を補助しまたはその効率を強化する。例えば血漿
の濃縮は次の浄化および分別ステップで処理される材料の量を減少し、それによ
ってこれらの処理の時間、価格、装置の要求を減少する。材料の濃縮は汚染物質
の濃縮を増加し、それによってこれらをさらに容易に検出可能にすることにより
生成物中の汚染物質の検出を高めることもできる。
にするために望まれている。例えば血液生成物の保存および輸送は典型的に高価
な冷凍装置を必要とする。有効な装置の実効的な容量は、材料濃縮によって輸送
または保存される生成物量を最少にすることにより増加されることができる。血
液生成物の増加した有効性は、天災または戦争等の緊急状況で人命を救い、緊急
時ではない応用でも実質的に経済的な節約を与えることができる。材料の濃縮は
また材料の特性または治療効果を強化または変更するために望まれることがある
。例えばフィブリノゲンの濃縮により形成されたフィブリングルーおよび他の血
漿中の成分は外傷の生物学的組織の修復に増大した応用を発見している。また材
料の濃縮は材料の付加的な処理を補助しまたはその効率を強化する。例えば血漿
の濃縮は次の浄化および分別ステップで処理される材料の量を減少し、それによ
ってこれらの処理の時間、価格、装置の要求を減少する。材料の濃縮は汚染物質
の濃縮を増加し、それによってこれらをさらに容易に検出可能にすることにより
生成物中の汚染物質の検出を高めることもできる。
【０００６】 従来知られている材料の濃縮方法は多数の応用で十分成功するとはいえない
ことが発見されている。特に、感温性の材料はしばしば既知の材料の濃縮方法に
より損傷を受ける。例えば、典型的に濃縮される材料へ熱を与えることを含んで
いる濃縮方法である強制的な蒸発および蒸留方法は不可逆的にプロテインを変性
し、またはそうでなければ生成物に損傷を与える。典型的に濃縮される材料の全
体量を冷凍することを含んでいる従来知られている濃縮のクレオプレシピテート
方法は同様に感温性の生成物に損傷を与える。従来知られている材料濃縮のフィ
ルタ処理方法は典型的にフィルタ媒体の凝固により非効率的であり、フィルタを
頻繁に交換または洗浄することを必要とする。従来知られている濃縮方法および
システムはまた低い生産性と非効率を受ける。例えばポンプおよびラインの損失
はしばしば既知の方法およびシステムで濃縮物の全体量を消費する。
ことが発見されている。特に、感温性の材料はしばしば既知の材料の濃縮方法に
より損傷を受ける。例えば、典型的に濃縮される材料へ熱を与えることを含んで
いる濃縮方法である強制的な蒸発および蒸留方法は不可逆的にプロテインを変性
し、またはそうでなければ生成物に損傷を与える。典型的に濃縮される材料の全
体量を冷凍することを含んでいる従来知られている濃縮のクレオプレシピテート
方法は同様に感温性の生成物に損傷を与える。従来知られている材料濃縮のフィ
ルタ処理方法は典型的にフィルタ媒体の凝固により非効率的であり、フィルタを
頻繁に交換または洗浄することを必要とする。従来知られている濃縮方法および
システムはまた低い生産性と非効率を受ける。例えばポンプおよびラインの損失
はしばしば既知の方法およびシステムで濃縮物の全体量を消費する。
【０００７】
したがって、材料に対する損傷を減少または除去し、非効率を減少し、生産性
を増加することのできる感温性の材料の濃縮方法およびシステムの必要性が依然
として存在することが認められる。
を増加することのできる感温性の材料の濃縮方法およびシステムの必要性が依然
として存在することが認められる。
【０００８】 クレオプレシピテートによって血漿から幾らかプロテインを分離することも
知られている。クレオプレシピテートの基本原理は凍結するときに幾らかの血漿
プロテインが塊状化し、その後、温度が５℃より低い十分な低温に維持されるな
らば、解凍したときに塊状のままである。したがってこの技術はバルクな血漿か
らファクターVIII、フィブリノゲン、von Willebrands ファクターのようなある
プロテインを分離するために使用されることができる。
知られている。クレオプレシピテートの基本原理は凍結するときに幾らかの血漿
プロテインが塊状化し、その後、温度が５℃より低い十分な低温に維持されるな
らば、解凍したときに塊状のままである。したがってこの技術はバルクな血漿か
らファクターVIII、フィブリノゲン、von Willebrands ファクターのようなある
プロテインを分離するために使用されることができる。
【０００９】 しかしながら一般的なクレオプレシピテート技術は、長い処理時間と、少な
い生産率を有する欠点があり、これらの限定は濃縮装置の幾つかの主要な動機で
ある。それ故、特に濃縮された血漿のクレオプレシピテート技術を開発すること
が所望される。
い生産率を有する欠点があり、これらの限定は濃縮装置の幾つかの主要な動機で
ある。それ故、特に濃縮された血漿のクレオプレシピテート技術を開発すること
が所望される。
【００１０】 またクロマトグラフにより材料を分離および／または純化することも知られ
ている。クロマトグラフの基礎原理は異なる材料が異なる速度で異なる媒質を通
って拡散することである。これらの速度差はしたがって複雑な混合物の種々の成
分を分離する手段を与える。このような分離はトキシンまたは他の未知の物質の
ような個々の成分を識別し、血漿等の既知の混合物の商業的な高価な分別を処理
するために共通して使用される。
ている。クロマトグラフの基礎原理は異なる材料が異なる速度で異なる媒質を通
って拡散することである。これらの速度差はしたがって複雑な混合物の種々の成
分を分離する手段を与える。このような分離はトキシンまたは他の未知の物質の
ような個々の成分を識別し、血漿等の既知の混合物の商業的な高価な分別を処理
するために共通して使用される。
【００１１】 通常のクロマトグラフでは、関心のあるターゲット材料はしばしば有機物の
混合物であり、これは液体または気体の形態である。ターゲット材料は通常アル
コール等の溶媒で溶解される。媒体は典型的に紙またはゲル等の吸収材料からな
る。
混合物であり、これは液体または気体の形態である。ターゲット材料は通常アル
コール等の溶媒で溶解される。媒体は典型的に紙またはゲル等の吸収材料からな
る。
【００１２】 プロセス全体は平衡状況の進行になり（K.Hostettmann 、Preparative Chrom
atographic Techniques、Springer Verlag 、1988年）その期間に分離される材
料は媒体および溶媒との平衡に到達する。理想的な状態は流動速度と相対的な吸
収強度が成分を溶解するのに十分に均衡されている状態である。
atographic Techniques、Springer Verlag 、1988年）その期間に分離される材
料は媒体および溶媒との平衡に到達する。理想的な状態は流動速度と相対的な吸
収強度が成分を溶解するのに十分に均衡されている状態である。
【００１３】 しかしながら、これらの理想的な状態に反して動作する４つの主要な要因が
存在する。第１にサンプルが大きいので開始状態が良好に限定されず、即ちサン
プルの一部分が溶媒動作を受け、残りのサンプルは処理を受けないことである。
第２に、増加する濃縮勾配の動作下における溶質の分子の拡散は全方向に材料を
拡散する傾向がある。第３に、媒体の不規則性のために渦拡散も全方向で溶質を
分散することができる。第４に、大量転送に対する媒介の抵抗性は局部的な平衡
を隠蔽する。これらの実質的な効果および他の少ない要因は、成分を拡散し（即
ち成分は狭く分解された帯域とは反対に広くオバーラップ可能な帯域として移動
する）それによってシステムの分解能を減少する。
存在する。第１にサンプルが大きいので開始状態が良好に限定されず、即ちサン
プルの一部分が溶媒動作を受け、残りのサンプルは処理を受けないことである。
第２に、増加する濃縮勾配の動作下における溶質の分子の拡散は全方向に材料を
拡散する傾向がある。第３に、媒体の不規則性のために渦拡散も全方向で溶質を
分散することができる。第４に、大量転送に対する媒介の抵抗性は局部的な平衡
を隠蔽する。これらの実質的な効果および他の少ない要因は、成分を拡散し（即
ち成分は狭く分解された帯域とは反対に広くオバーラップ可能な帯域として移動
する）それによってシステムの分解能を減少する。
【００１４】 これらの問題を克服するため、多くの別の手段が利用可能である。高圧力、
回転、イオン交換、親和性等の使用を含むこれらの技術はしばしば成功している
が、高価で複雑で長い処理時間を必要とする。これらの問題は特に血漿プロテイ
ンのような高分子重量成分には厳しい。
回転、イオン交換、親和性等の使用を含むこれらの技術はしばしば成功している
が、高価で複雑で長い処理時間を必要とする。これらの問題は特に血漿プロテイ
ンのような高分子重量成分には厳しい。
【００１５】 それにもかかわらず、クロマトグラフは血漿を隔離する好ましい技術である
。依然として実施されている古い技術、即ちCohnまたは冷エタノール、分別処理
と比較してクロマトグラフは分解能が大きくプロテイン損傷が少ない。これらの
理由で、オーストラリア国家ユニットのような新しい設備がクロマトグラフ用に
設計されている。しかしながらこの既に開発された技術の設備でさえも、プロセ
スは依然としてかなり必要とされ、長時間である。例えば血漿の所定のバッチは
プロセス完了に約３か月を要する。この非常に長い時間は実際に、最近の米国の
種々の免疫グロブリンの不足に潜む基礎的な問題であり、不足が過酷であるので
ＦＤＡは幾らか安全基準を緩和している。
。依然として実施されている古い技術、即ちCohnまたは冷エタノール、分別処理
と比較してクロマトグラフは分解能が大きくプロテイン損傷が少ない。これらの
理由で、オーストラリア国家ユニットのような新しい設備がクロマトグラフ用に
設計されている。しかしながらこの既に開発された技術の設備でさえも、プロセ
スは依然としてかなり必要とされ、長時間である。例えば血漿の所定のバッチは
プロセス完了に約３か月を要する。この非常に長い時間は実際に、最近の米国の
種々の免疫グロブリンの不足に潜む基礎的な問題であり、不足が過酷であるので
ＦＤＡは幾らか安全基準を緩和している。
【００１６】 したがって、材料、特に血漿のような感温性の材料の分離および／または純
化のための改良されたクロマトグラフ技術の必要性が残されている。
化のための改良されたクロマトグラフ技術の必要性が残されている。
【００１７】 すなわち、本発明の１つの目的は感温性の材料を処理する優れたシステムを
提供することである。
提供することである。
【００１８】 本発明の別の目的は、血漿処理のための優れたシステムを提供することであ
る。
る。
【００１９】 本発明の別の目的は、感温性の材料を濃縮するための優れたシステムを提供
することである。
することである。
【００２０】 本発明の別の目的は、血漿を濃縮するための優れたシステムを提供すること
である。
である。
【００２１】 本発明の別の目的は、感温性の材料を濃縮するための優れた容器を提供する
ことである。
ことである。
【００２２】 本発明の別の目的は、血漿を濃縮するための優れた容器を提供することであ
る。
る。
【００２３】 本発明の別の目的は、感温性の材料を濃縮するための優れた方法を提供する
ことである。
ことである。
【００２４】 本発明の別の目的は、血漿を濃縮するための優れた方法を提供することであ
る。
る。
【００２５】 本発明の別の目的は、クレオプレシピテートにより材料を分離および／また
は純化するための優れた装置を提供することである。
は純化するための優れた装置を提供することである。
【００２６】 本発明の別の目的は、クレオプレシピテートにより血漿を分離および／また
は純化するための優れた装置を提供することである。
は純化するための優れた装置を提供することである。
【００２７】 本発明の別の目的は、クレオプレシピテートにより材料を分離および／また
は純化するための優れた方法を提供することである。
は純化するための優れた方法を提供することである。
【００２８】 本発明の別の目的は、クレオプレシピテートにより血漿を分離および／また
は純化するための優れた方法を提供することである。
は純化するための優れた方法を提供することである。
【００２９】 本発明の別の目的は、クロマトグラフにより材料を分離および／または純化
するための優れた装置を提供することである。
するための優れた装置を提供することである。
【００３０】 本発明の別の目的は、クロマトグラフにより血漿を分離および／または純化
するための優れた装置を提供することである。
するための優れた装置を提供することである。
【００３１】 本発明の別の目的は、クロマトグラフにより材料を分離および／または純化
するための優れた方法を提供することである。
するための優れた方法を提供することである。
【００３２】 本発明の別の目的は、クロマトグラフにより血漿を分離および／または純化
するための優れた方法を提供することである。
するための優れた方法を提供することである。
【００３３】
これらおよび以下の詳細な説明で明白になるその他の目的は、材料、特に少な
くとも第１の成分と第２の成分を含む血漿等の感温性の材料が以下の方法によっ
て第１の成分と第２の成分のうちの一方の増加した濃縮物を有する生成物を形成
するために濃縮されてもよいという発明者の発見により達成される。この方法は
、 （ａ）材料の少なくとも一部分を材料の溶融点の温度以下まで冷却し、前記一
部分は液相の第１の成分を含んでおり、 （ｂ）固相と液相を含むシステムを形成するように材料の少なくとも冷却され
た部分へ超音波エネルギを与え、前記固相は前記第１の成分を含み、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
くとも第１の成分と第２の成分を含む血漿等の感温性の材料が以下の方法によっ
て第１の成分と第２の成分のうちの一方の増加した濃縮物を有する生成物を形成
するために濃縮されてもよいという発明者の発見により達成される。この方法は
、 （ａ）材料の少なくとも一部分を材料の溶融点の温度以下まで冷却し、前記一
部分は液相の第１の成分を含んでおり、 （ｂ）固相と液相を含むシステムを形成するように材料の少なくとも冷却され
た部分へ超音波エネルギを与え、前記固相は前記第１の成分を含み、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
【００３４】 本発明者はまた材料、特に少なくとも第１の成分と第２の成分を有する血漿
等の感温性の材料がシステムによって第１の成分と第２の成分のうちの一方の増
加した濃縮物を有する生成物を形成するために濃縮されることができることを発
見しており、このシステムは、 （ａ）液相の第１の成分を含んでいる材料の少なくとも一部分を材料の溶融点
の温度以下まで冷却する熱伝導装置と、 （ｂ）前記第１の成分を含む固相と液相とを含むシステムを形成するように材
料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを供給する超音波エネルギソー
スと、 （ｃ）前記固相を集収する手段を有する。
等の感温性の材料がシステムによって第１の成分と第２の成分のうちの一方の増
加した濃縮物を有する生成物を形成するために濃縮されることができることを発
見しており、このシステムは、 （ａ）液相の第１の成分を含んでいる材料の少なくとも一部分を材料の溶融点
の温度以下まで冷却する熱伝導装置と、 （ｂ）前記第１の成分を含む固相と液相とを含むシステムを形成するように材
料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを供給する超音波エネルギソー
スと、 （ｃ）前記固相を集収する手段を有する。
【００３５】 本発明者はまた材料、特に少なくとも第１の成分と第２の成分を含む血漿等
の感温性の材料が容器によって第１の成分と第２の成分のうちの一方の増加した
濃縮物を含む生成物を形成するため濃縮されることができることを発見しており
、この容器は、 （ａ）外部熱伝導装置と材料との間に熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を有するフレ
キシブルな壁部分と、 （ｂ）第１の成分の除去された部分を集収する集収室と、 （ｃ）生成物を集収する生成物室とを具備している。
の感温性の材料が容器によって第１の成分と第２の成分のうちの一方の増加した
濃縮物を含む生成物を形成するため濃縮されることができることを発見しており
、この容器は、 （ａ）外部熱伝導装置と材料との間に熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を有するフレ
キシブルな壁部分と、 （ｂ）第１の成分の除去された部分を集収する集収室と、 （ｃ）生成物を集収する生成物室とを具備している。
【００３６】 本発明者はまた、血漿濃縮物が以下のプロセスにより処理されることを発見
しており、このプロセスは、 （ａ）固相と液相を含むシステムを形成するのに十分な温度まで血漿濃縮物を
冷却し、 （ｂ）前記固相を集収するステップを有する。
しており、このプロセスは、 （ａ）固相と液相を含むシステムを形成するのに十分な温度まで血漿濃縮物を
冷却し、 （ｂ）前記固相を集収するステップを有する。
【００３７】 本発明者はまた、血漿が以下のプロセスにより処理されることができること
を発見しており、このプロセスは、 （ａ）固相と液相を含むシステムを形成するために、少なくとも血漿の一部分
を冷却し、超音波エネルギを前記血漿の少なくとも冷却部分へ供給し、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
を発見しており、このプロセスは、 （ａ）固相と液相を含むシステムを形成するために、少なくとも血漿の一部分
を冷却し、超音波エネルギを前記血漿の少なくとも冷却部分へ供給し、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
【００３８】 本発明者はまた、容器の使用によって血漿濃縮物が処理されることができる
ことを発見しており、この容器は、 （ａ）外部熱伝導装置と血漿との間に熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を包囲するフ
レキシブルな壁部分と、 （ｂ）液相を集収する集収室と、 （ｃ）固相を集収する生成物室とを具備している。
ことを発見しており、この容器は、 （ａ）外部熱伝導装置と血漿との間に熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を包囲するフ
レキシブルな壁部分と、 （ｂ）液相を集収する集収室と、 （ｃ）固相を集収する生成物室とを具備している。
【００３９】 本発明者はまた、材料、特に少なくとも第１の成分と第２の成分を有する血
漿等の感温性の材料がクロマトグラフ方法によって構成成分に分離され、および
、または純化されることができることを発見しており、この方法は、 （ａ）外部エネルギソースから材料へ超音波エネルギを供給して伝送しながら
前記材料を固定相を通して抽出するステップを有する。
漿等の感温性の材料がクロマトグラフ方法によって構成成分に分離され、および
、または純化されることができることを発見しており、この方法は、 （ａ）外部エネルギソースから材料へ超音波エネルギを供給して伝送しながら
前記材料を固定相を通して抽出するステップを有する。
【００４０】 本発明者はさらに、材料、特に少なくとも第１の成分と第２の成分とを有す
る血漿等の感温性の材料がクロマトグラフ装置によって構成成分に分離され、お
よび、または純化されることを発見しており、このクロマトグラフ装置は、 （ａ）前記材料を固定相を通して溶出し、外部エネルギソースから材料への超
音波エネルギの伝送を可能にするのに適した容器と、 （ｂ）外部超音波エネルギソースとを具備している。
る血漿等の感温性の材料がクロマトグラフ装置によって構成成分に分離され、お
よび、または純化されることを発見しており、このクロマトグラフ装置は、 （ａ）前記材料を固定相を通して溶出し、外部エネルギソースから材料への超
音波エネルギの伝送を可能にするのに適した容器と、 （ｂ）外部超音波エネルギソースとを具備している。
【００４１】 好ましい形態で簡単に説明すると、本発明は材料を濃縮する方法およびシス
テムを有する。本発明の方法およびシステムは特に感温性の材料の濃縮に適して
いるが、感温性ではない材料の濃縮にも使用されることができる。ここでさらに
詳細に説明されている本発明の好ましい形態にしたがって、本発明の方法および
システムは少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材料を濃縮することに適
用される。材料の少なくとも第１の成分の一部は最初の材料中の第２の成分の濃
縮に関して、第２の成分の増加された濃縮物を有する生成物を形成するように除
去される。本発明の方法およびシステムは、血漿および／またはその他の血液構
成要素等の生物学的材料、薬学、化学、研究所の試験診断、食物製品を含むがそ
れに限定していない材料の濃縮に応用可能である。
テムを有する。本発明の方法およびシステムは特に感温性の材料の濃縮に適して
いるが、感温性ではない材料の濃縮にも使用されることができる。ここでさらに
詳細に説明されている本発明の好ましい形態にしたがって、本発明の方法および
システムは少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材料を濃縮することに適
用される。材料の少なくとも第１の成分の一部は最初の材料中の第２の成分の濃
縮に関して、第２の成分の増加された濃縮物を有する生成物を形成するように除
去される。本発明の方法およびシステムは、血漿および／またはその他の血液構
成要素等の生物学的材料、薬学、化学、研究所の試験診断、食物製品を含むがそ
れに限定していない材料の濃縮に応用可能である。
【００４２】 本発明の１特徴は、少なくとも第１の成分と第２の成分を有する溶液または
他の材料の濃縮方法を提供し、これらの成分のうちの一方の増加した濃縮物を有
する生成物を形成する。この方法は、材料の少なくとも一部分を溶液の溶融点以
下の温度まで冷却するステップを含むことが好ましく、前記部分は液相の第１の
成分を含んでいる。この方法はまた固相の第１の成分の結晶を形成するように材
料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを与えるステップをさらに含む
ことが好ましい。また、この方法は濃縮された生成物を形成するために材料から
結晶を除去するステップも含んでいる。生成物は結晶の除去後に残留し、第２の
成分の増加した濃縮物を有する材料であるか、反対に第２の成分の増加した濃縮
物を有する除去された結晶である。
他の材料の濃縮方法を提供し、これらの成分のうちの一方の増加した濃縮物を有
する生成物を形成する。この方法は、材料の少なくとも一部分を溶液の溶融点以
下の温度まで冷却するステップを含むことが好ましく、前記部分は液相の第１の
成分を含んでいる。この方法はまた固相の第１の成分の結晶を形成するように材
料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを与えるステップをさらに含む
ことが好ましい。また、この方法は濃縮された生成物を形成するために材料から
結晶を除去するステップも含んでいる。生成物は結晶の除去後に残留し、第２の
成分の増加した濃縮物を有する材料であるか、反対に第２の成分の増加した濃縮
物を有する除去された結晶である。
【００４３】 別の特徴では、本発明は少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材料を
濃縮し、これらの成分のうちの一方の増加した濃縮物を有する生成物を形成する
システムを具備する。このシステムは材料の少なくとも一部分を材料の溶融点の
温度以下まで冷却する熱伝導装置を含むことが好ましく、前記部分は液相の第１
の成分を含んでいる。このシステムは、固相の第１の成分の結晶を形成するよう
に、材料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを供給する超音波エネル
ギソースを含むことも好ましい。システムは生成物を形成するように材料から結
晶を集収する手段を含むことも好ましい。生成物は結晶の除去後に残留し、第２
の成分の増加した濃縮物を有する材料であるか、反対に第２の成分の増加した濃
縮物を有する除去された結晶である。
濃縮し、これらの成分のうちの一方の増加した濃縮物を有する生成物を形成する
システムを具備する。このシステムは材料の少なくとも一部分を材料の溶融点の
温度以下まで冷却する熱伝導装置を含むことが好ましく、前記部分は液相の第１
の成分を含んでいる。このシステムは、固相の第１の成分の結晶を形成するよう
に、材料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを供給する超音波エネル
ギソースを含むことも好ましい。システムは生成物を形成するように材料から結
晶を集収する手段を含むことも好ましい。生成物は結晶の除去後に残留し、第２
の成分の増加した濃縮物を有する材料であるか、反対に第２の成分の増加した濃
縮物を有する除去された結晶である。
【００４４】 別の特徴では、本発明は、第１の成分の増加した濃縮物を有する第１の生成
物と、材料の第２の成分の増加した濃縮物を有する第２の生成物とを形成するた
め、材料から第１の成分を分離する期間中に材料の（全体）量を収容している容
器を具備している。この容器は、外部熱伝導装置と材料との間に熱を伝導するこ
とを可能にし、外部エネルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能に
する処理室を有するフレキシブルな壁部分を具備することが好ましい。容器は第
１の生成物の除去された部分を集収する集収室をさらに具備することが好ましい
。さらに容器は第２の生成物を集収する生成物室も具備することが好ましい。
物と、材料の第２の成分の増加した濃縮物を有する第２の生成物とを形成するた
め、材料から第１の成分を分離する期間中に材料の（全体）量を収容している容
器を具備している。この容器は、外部熱伝導装置と材料との間に熱を伝導するこ
とを可能にし、外部エネルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能に
する処理室を有するフレキシブルな壁部分を具備することが好ましい。容器は第
１の生成物の除去された部分を集収する集収室をさらに具備することが好ましい
。さらに容器は第２の生成物を集収する生成物室も具備することが好ましい。
【００４５】 本発明のシステムおよび方法は多数の分野、例えば血漿その他の血液構成要
素等の生物学的材料の濃縮、薬物の濃縮、化学物質の濃縮、低濃縮成分の認識を
増加するための研究所の試験標本の濃縮、食物製品の濃縮等において応用を発見
する。
素等の生物学的材料の濃縮、薬物の濃縮、化学物質の濃縮、低濃縮成分の認識を
増加するための研究所の試験標本の濃縮、食物製品の濃縮等において応用を発見
する。
【００４６】
本発明のこれらおよびその他の特徴および利点を添付図面を参照してここで説
明する。 濃縮方法 すなわち、第１の実施形態では、本発明は第１の成分と第２の成分のうち一方
の増加された濃縮物を有する生成物を形成するために少なくとも第１の成分と第
２の成分とを含む材料の濃縮方法を提供し、その方法は、 （ａ）材料の少なくとも一部分を材料の溶融点以下の温度まで冷却し、前記部
分は液相の第１の成分を含んでおり、 （ｂ）固相と液相と含むシステムを形成するように材料の少なくとも冷却され
た部分へ超音波エネルギを与え、前記固相は前記第１の成分を含み、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
明する。 濃縮方法 すなわち、第１の実施形態では、本発明は第１の成分と第２の成分のうち一方
の増加された濃縮物を有する生成物を形成するために少なくとも第１の成分と第
２の成分とを含む材料の濃縮方法を提供し、その方法は、 （ａ）材料の少なくとも一部分を材料の溶融点以下の温度まで冷却し、前記部
分は液相の第１の成分を含んでおり、 （ｂ）固相と液相と含むシステムを形成するように材料の少なくとも冷却され
た部分へ超音波エネルギを与え、前記固相は前記第１の成分を含み、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
【００４７】 本発明は超音波補助冷凍方法にしたがって、溶液および感温性の材料を含む
他の材料の濃縮を可能にする。本発明の超音波補助冷凍方法は、少なくとも第１
の成分の一部分を除去し、第２の成分の増加された濃縮物を有する生成物を形成
することによって少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材料の処理を含ん
でいる。この方法は材料の少なくとも一部分を溶液の溶融点以下の温度まで冷却
し、それによって過冷却された液相を形成することを含んでいる。この冷却ステ
ップは以下詳細に説明する熱伝導装置の動作によって行われることができる。超
音波エネルギは第１の成分の固相（多数の材料の場合、結晶の核形成）の形成を
誘発するように材料の少なくとも冷却された部分に与えられる。過冷却された液
体へ超音波エネルギを与えることは結晶の形成を促進することが発見されている
。超音波エネルギの供給は以下さらに詳細に説明するように超音波エネルギソー
スの動作により実行されることができる。第１の成分のこれらの結晶は材料から
除去され、第１の成分の増加された濃縮物を有する第１の生成物を形成し、第２
の成分の増加された濃縮物を有する第２の生成物を残す。結晶の除去は以下詳細
に説明する集収手段の動作により実行されることができる。
他の材料の濃縮を可能にする。本発明の超音波補助冷凍方法は、少なくとも第１
の成分の一部分を除去し、第２の成分の増加された濃縮物を有する生成物を形成
することによって少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材料の処理を含ん
でいる。この方法は材料の少なくとも一部分を溶液の溶融点以下の温度まで冷却
し、それによって過冷却された液相を形成することを含んでいる。この冷却ステ
ップは以下詳細に説明する熱伝導装置の動作によって行われることができる。超
音波エネルギは第１の成分の固相（多数の材料の場合、結晶の核形成）の形成を
誘発するように材料の少なくとも冷却された部分に与えられる。過冷却された液
体へ超音波エネルギを与えることは結晶の形成を促進することが発見されている
。超音波エネルギの供給は以下さらに詳細に説明するように超音波エネルギソー
スの動作により実行されることができる。第１の成分のこれらの結晶は材料から
除去され、第１の成分の増加された濃縮物を有する第１の生成物を形成し、第２
の成分の増加された濃縮物を有する第２の生成物を残す。結晶の除去は以下詳細
に説明する集収手段の動作により実行されることができる。
【００４８】 本発明の濃縮方法は、固相が結晶として存在する多数のタイプの材料に対し
て固相を形成することに関して説明されている。これは水で真であり、幾つかの
固体はアモルファス形態（ガラス化に留意する）としてまたは不適切に限定され
た結晶固体として沈殿するかもしれない。したがって本発明の方法は氷のような
容易に識別可能ではない結晶を形成する材料だけに限定されない。したがって本
発明の濃縮方法は他の“固体”または“沈殿物”を含み、これは材料の温度を低
下する結果として形成される。
て固相を形成することに関して説明されている。これは水で真であり、幾つかの
固体はアモルファス形態（ガラス化に留意する）としてまたは不適切に限定され
た結晶固体として沈殿するかもしれない。したがって本発明の方法は氷のような
容易に識別可能ではない結晶を形成する材料だけに限定されない。したがって本
発明の濃縮方法は他の“固体”または“沈殿物”を含み、これは材料の温度を低
下する結果として形成される。
【００４９】 冷却ステップと超音波エネルギの供給ステップは別々の装置を使用して別々
に実行されることができるか、音響伝達冷却プレートを形成するように図１で示
されている冷却プレート22等の冷却手段に超音波トランスデューサを取付けるこ
とにより結合されることができる。濃縮される材料を音響伝達冷却プレートに隣
接してバイパスすることにより、冷却と超音波エネルギ供給が同時に実現される
。さらに好ましくは、濃縮される材料の薄層は、熱の伝導と結晶形成を増加する
ために第１の冷却プレートと第２の冷却プレイートとの間に位置付けられ、少な
くともその一方は音響伝達冷却プレートである。
に実行されることができるか、音響伝達冷却プレートを形成するように図１で示
されている冷却プレート22等の冷却手段に超音波トランスデューサを取付けるこ
とにより結合されることができる。濃縮される材料を音響伝達冷却プレートに隣
接してバイパスすることにより、冷却と超音波エネルギ供給が同時に実現される
。さらに好ましくは、濃縮される材料の薄層は、熱の伝導と結晶形成を増加する
ために第１の冷却プレートと第２の冷却プレイートとの間に位置付けられ、少な
くともその一方は音響伝達冷却プレートである。
【００５０】 ここで使用される用語“溶融点”は熱が材料に吸収されたとき、固相から液
相へ材料が変化する温度を意味している。この温度は材料の組成に基づいて変化
し、所定の材料に対して実験的に決定されることができる。無限の時間と適切な
核形成サイトが与えられると、“凍結点”（熱が材料から除去されたとき、材料
が液相から固相へ変化する温度）は溶融点に等しい。しかしながら実際には、材
料の凍結点はほぼ常に溶融点よりも僅かに下である。溶融点より下の温度におい
て液相に留まった材料は“過冷却された”材料と呼ばれる。冷凍機構の説明は米
国特許第5,139 496 号明細書に記載されている。
相へ材料が変化する温度を意味している。この温度は材料の組成に基づいて変化
し、所定の材料に対して実験的に決定されることができる。無限の時間と適切な
核形成サイトが与えられると、“凍結点”（熱が材料から除去されたとき、材料
が液相から固相へ変化する温度）は溶融点に等しい。しかしながら実際には、材
料の凍結点はほぼ常に溶融点よりも僅かに下である。溶融点より下の温度におい
て液相に留まった材料は“過冷却された”材料と呼ばれる。冷凍機構の説明は米
国特許第5,139 496 号明細書に記載されている。
【００５１】 濃縮される材料が冷却される温度は材料とその成分の組成に基づいて変化し
、ルーチンの実験により決定されることができる。例えば、濃縮される材料が水
溶性材料であり、除去される成分が水であるならば、材料は０℃以下まで冷却さ
れることができる。水溶性材料は−１乃至−０．５℃の間まで冷却されることが
さらに好ましく、約−０．５℃が最も好ましい。血漿は最初に約−１℃まで冷却
されることにより濃縮されることが好ましい。材料の濃縮が増加すると、その溶
融点は低下し、材料がさらに濃縮されるにつれて低温への漸進的な冷却が必要で
ある。この方法により、材料は即時の溶融点よりも数度だけ低い僅かに過冷却状
態に維持される。これは氷の結晶が小さく、樹枝状結晶が決裂した状態であり、
それによって材料の全体量が冷凍しないことを確実にする。
、ルーチンの実験により決定されることができる。例えば、濃縮される材料が水
溶性材料であり、除去される成分が水であるならば、材料は０℃以下まで冷却さ
れることができる。水溶性材料は−１乃至−０．５℃の間まで冷却されることが
さらに好ましく、約−０．５℃が最も好ましい。血漿は最初に約−１℃まで冷却
されることにより濃縮されることが好ましい。材料の濃縮が増加すると、その溶
融点は低下し、材料がさらに濃縮されるにつれて低温への漸進的な冷却が必要で
ある。この方法により、材料は即時の溶融点よりも数度だけ低い僅かに過冷却状
態に維持される。これは氷の結晶が小さく、樹枝状結晶が決裂した状態であり、
それによって材料の全体量が冷凍しないことを確実にする。
【００５２】 核形成と加速された氷結晶成長を起こす超音波の能力は周波数とは大きく独
立している。これはキャビテーションの範囲のパワーと大きく独立し、測定可能
なキャビテーションの開始の少なくとも５０％下である（I. T. Sokolov 、“Ef
fects of Ultrasonics on Supercooled Water 、Zh.Tekh.Fiz 、８巻、 901頁、
（1988年）”）。
立している。これはキャビテーションの範囲のパワーと大きく独立し、測定可能
なキャビテーションの開始の少なくとも５０％下である（I. T. Sokolov 、“Ef
fects of Ultrasonics on Supercooled Water 、Zh.Tekh.Fiz 、８巻、 901頁、
（1988年）”）。
【００５３】 従って、周波数に関して、本発明の方法は既存の技術により与えられる超音
波エネルギを使用することができる。商業的な技術（Sonics and Materials, In
c., Danbury 、CT）は２０ｋＨｚと４０ｋＨｚの装置を強調し、ここで２０ｋＨ
ｚは人間の聴力の範囲を僅かに超えている。このような周波数は本発明の方法で
使用するのに適している。
波エネルギを使用することができる。商業的な技術（Sonics and Materials, In
c., Danbury 、CT）は２０ｋＨｚと４０ｋＨｚの装置を強調し、ここで２０ｋＨ
ｚは人間の聴力の範囲を僅かに超えている。このような周波数は本発明の方法で
使用するのに適している。
【００５４】 パワーについては、オブジェクトはキャビテーションレベルのすぐ下に位置
している。キャビテーションは水蒸気圧力よりも小さくなり、気泡の形成を生じ
る。これは通常ボートのプロペラの後部で観察される。超音波の実際の使用につ
いては、キャビテーションは宝石のクリーナと、化学反応の加速と、細胞膜の破
壊に使用される。血漿では、血漿のプロテインを損傷するので強力なキャビテー
ションは避けられる。他方で、十分な音響伝達が核形成と結晶成長を生じさせる
のに必要とされる。さらに、キャビテーションの程度は液体の粘度に依存し、上
限は約８，０００乃至１０，０００ｃｐ（センチボイズ）である。血漿はこの限
界よりもずっと少ない粘度で開始し、その後血漿が濃縮されるにしたがってこの
限界を超え、フィードバック回路が超音波発生器へのパワーレベルを制御するた
めに使用される。このようなフィードバック回路はよく知られ、Sonics and Mat
erials, Inc., Danbury 、CTから市場で入手可能である。人間の血漿のように低
い粘性の材料では、初期の強度は１ワット／ｃｍ2 を超えないことが好ましい。
している。キャビテーションは水蒸気圧力よりも小さくなり、気泡の形成を生じ
る。これは通常ボートのプロペラの後部で観察される。超音波の実際の使用につ
いては、キャビテーションは宝石のクリーナと、化学反応の加速と、細胞膜の破
壊に使用される。血漿では、血漿のプロテインを損傷するので強力なキャビテー
ションは避けられる。他方で、十分な音響伝達が核形成と結晶成長を生じさせる
のに必要とされる。さらに、キャビテーションの程度は液体の粘度に依存し、上
限は約８，０００乃至１０，０００ｃｐ（センチボイズ）である。血漿はこの限
界よりもずっと少ない粘度で開始し、その後血漿が濃縮されるにしたがってこの
限界を超え、フィードバック回路が超音波発生器へのパワーレベルを制御するた
めに使用される。このようなフィードバック回路はよく知られ、Sonics and Mat
erials, Inc., Danbury 、CTから市場で入手可能である。人間の血漿のように低
い粘性の材料では、初期の強度は１ワット／ｃｍ2 を超えないことが好ましい。
【００５５】 超音波は結晶の成長に３つの影響を有する。即ち、これは核形成サイトを提
供することによりこれの成長を開始し、その後この成長を加速し、結果的な結晶
の純度に影響を与える。
供することによりこれの成長を開始し、その後この成長を加速し、結果的な結晶
の純度に影響を与える。
【００５６】 冷凍の理論は序説的な化学テキストブックに良好に説明されている（Leonard
W. Fine, Chemistry, Appleton Century Crofts 、ニューヨーク、1972年）。
基本的な概念は、凍結点に到達し液体が固体になり始めるまで、熱が純水のよう
な液体から連続して除去され、それに対応して液体の温度は減少することである
。この時点で、温度は一定であり、残りの液体は付加的な熱が除去されるとき凝
固する。この付加的な熱は溶解熱として知られている。凝固ステップの終了時に
、さらに熱を除去すると固体の温度の減少が生じる。反対に、固体に熱を付加す
ると溶融点に到達するまで固体の温度は上昇する。この点で、溶解熱がシステム
に付加され全ての残りの固体を液体に変化するまで温度は一定である。熱を次に
付加すると単に液体の温度を上昇する。
W. Fine, Chemistry, Appleton Century Crofts 、ニューヨーク、1972年）。
基本的な概念は、凍結点に到達し液体が固体になり始めるまで、熱が純水のよう
な液体から連続して除去され、それに対応して液体の温度は減少することである
。この時点で、温度は一定であり、残りの液体は付加的な熱が除去されるとき凝
固する。この付加的な熱は溶解熱として知られている。凝固ステップの終了時に
、さらに熱を除去すると固体の温度の減少が生じる。反対に、固体に熱を付加す
ると溶融点に到達するまで固体の温度は上昇する。この点で、溶解熱がシステム
に付加され全ての残りの固体を液体に変化するまで温度は一定である。熱を次に
付加すると単に液体の温度を上昇する。
【００５７】 しかしながら理想的な状態と無限の時間期間を除いて、凍結点と溶融点は同
一である。代わりに、２つの競合する熱力学プロセスと、溶解熱が解放されたと
きのシステムの自由エネルギの減少と、表面エネルギが吸収されたときのシステ
ムの自由エネルギの増加のために凍結点は典型的に溶融点よりも明らかに低い。
これらの処理は核と呼ばれる小さい隔離された冷凍サイトで競合する。この競合
結果は臨界的な小さい寸法を超える核が安定で氷結晶へ成長し、さらに小さい核
はこれらが熱力学的に不安定であるので溶融物へ再吸収されることである。した
がって冷凍される液体では、温度は溶融点より下でなければならず、安定な冷凍
核が存在しなければならない。
一である。代わりに、２つの競合する熱力学プロセスと、溶解熱が解放されたと
きのシステムの自由エネルギの減少と、表面エネルギが吸収されたときのシステ
ムの自由エネルギの増加のために凍結点は典型的に溶融点よりも明らかに低い。
これらの処理は核と呼ばれる小さい隔離された冷凍サイトで競合する。この競合
結果は臨界的な小さい寸法を超える核が安定で氷結晶へ成長し、さらに小さい核
はこれらが熱力学的に不安定であるので溶融物へ再吸収されることである。した
がって冷凍される液体では、温度は溶融点より下でなければならず、安定な冷凍
核が存在しなければならない。
【００５８】 これらの核がないときには、さらに熱を除去すると、溶融点よりも低温の液
体である過冷却液体が生じる。過冷却された液体はしたがって非常に不安定であ
り、核が与えられると急速に冷凍し、純水による実験では約２０ｍｓｅｃの冷凍
時間を示している（D. R. Worsnop 、“Heterogeneous Reaction Kinetics of I
mportance to Stratospheric Chemistry”、Aerodyne Research Report No.ARI-
RR-613、1988年）。これらが固有に不安定であるために、過冷却された液体も外
部で与えられた核で冷凍することもできる。不均一核形成と呼ばれるこのプロセ
スは典型的に粗い壁表面または固体の不純物で発生する。核なしでは、過冷却さ
れた液体は均一な凝固点まで冷やされ、ここで冷凍は核形成表面なしで生じる。
純水では、不均一な凍結点は−４０℃として許容される。
体である過冷却液体が生じる。過冷却された液体はしたがって非常に不安定であ
り、核が与えられると急速に冷凍し、純水による実験では約２０ｍｓｅｃの冷凍
時間を示している（D. R. Worsnop 、“Heterogeneous Reaction Kinetics of I
mportance to Stratospheric Chemistry”、Aerodyne Research Report No.ARI-
RR-613、1988年）。これらが固有に不安定であるために、過冷却された液体も外
部で与えられた核で冷凍することもできる。不均一核形成と呼ばれるこのプロセ
スは典型的に粗い壁表面または固体の不純物で発生する。核なしでは、過冷却さ
れた液体は均一な凝固点まで冷やされ、ここで冷凍は核形成表面なしで生じる。
純水では、不均一な凍結点は−４０℃として許容される。
【００５９】 しかしながら、水溶液の冷凍は純水の冷凍よりも非常に複雑である。特に、
塩または他の電解質等の溶質は結晶が溶質を変位できる程度に温度が十分低くな
るまで氷結晶の格子の形成を阻止することによって凍結点を下げる。実質的な結
果は溶質濃縮物の増加と共に非常に純粋な氷結晶の成長である。この増加した濃
縮は結果的にさらに凍結点を下げ、さらに大きい溶質濃縮物を生成する。熱の連
続的な除去により、このプロセスは液体が残らなくなるまで継続し、これは共晶
点と呼ばれる。この点より低い温度では、塩水和物または別々の塩および氷結晶
が形成する。
塩または他の電解質等の溶質は結晶が溶質を変位できる程度に温度が十分低くな
るまで氷結晶の格子の形成を阻止することによって凍結点を下げる。実質的な結
果は溶質濃縮物の増加と共に非常に純粋な氷結晶の成長である。この増加した濃
縮は結果的にさらに凍結点を下げ、さらに大きい溶質濃縮物を生成する。熱の連
続的な除去により、このプロセスは液体が残らなくなるまで継続し、これは共晶
点と呼ばれる。この点より低い温度では、塩水和物または別々の塩および氷結晶
が形成する。
【００６０】 しかしながら前述の状態では、基本的に平衡なプロセスで、現実的にしばし
ば満たされない状況だけを保持する。代わりに局部化された加熱と冷却は、進行
する冷凍フロントまたは氷結晶成長面に不安定性を発生できる。これらの不安定
性によって、急速に進行する冷凍フロントはさらに多くの希釈ゾーンで冷凍する
ように溶質の局部的に高い濃縮にわたってジャンプでき、それによって濃縮され
たプール中の溶質を捕らえる（W. B. Hardy 、Proc. Roy. Soc. Lond. A.、 112
巻、47頁（1926年））。この現象は進行する冷凍フロントの樹枝状結晶または枝
に含まれるものとして普通に観察される。別の重要な非平衡プロセスはガラス化
であり、ここでは冷凍濃縮曲線は基本的に共晶点よりも低く延在する。この区域
では、不安定な溶液は粘性が高くなり、有効なエネルギは結晶化を好まず、した
がってガラスを生成する。十分に迅速な熱除去により、平衡が中間の状態でさえ
も実効的に回避され、実質的な結果はアモルファス固体である（G. S. H. Lock
、The Growth and Decay of Ice 、Cambridge University Press、Cambridge 、
305−308 、1990年）。
ば満たされない状況だけを保持する。代わりに局部化された加熱と冷却は、進行
する冷凍フロントまたは氷結晶成長面に不安定性を発生できる。これらの不安定
性によって、急速に進行する冷凍フロントはさらに多くの希釈ゾーンで冷凍する
ように溶質の局部的に高い濃縮にわたってジャンプでき、それによって濃縮され
たプール中の溶質を捕らえる（W. B. Hardy 、Proc. Roy. Soc. Lond. A.、 112
巻、47頁（1926年））。この現象は進行する冷凍フロントの樹枝状結晶または枝
に含まれるものとして普通に観察される。別の重要な非平衡プロセスはガラス化
であり、ここでは冷凍濃縮曲線は基本的に共晶点よりも低く延在する。この区域
では、不安定な溶液は粘性が高くなり、有効なエネルギは結晶化を好まず、した
がってガラスを生成する。十分に迅速な熱除去により、平衡が中間の状態でさえ
も実効的に回避され、実質的な結果はアモルファス固体である（G. S. H. Lock
、The Growth and Decay of Ice 、Cambridge University Press、Cambridge 、
305−308 、1990年）。
【００６１】 超音波は５０乃至１００またはそれ以上の係数だけ結晶の成長を加速できる
。この効果に隠されたメカニズムは、超音波が流体の実効的な粘度を減少し、拡
散を改良し、境界層を分離し、流体内の熱伝導を改良することである。超音波は
また進行する樹枝状結晶の枝を決裂し、したがって溶解された不純物のポケット
に含まれることを阻止しながら新しい核形成サイトを与える（A. P. Kapustin、
The Effects of Ultrasound on the Kinetics of Crystallization、Consultant
s BUREAU、New York、1963年）。
。この効果に隠されたメカニズムは、超音波が流体の実効的な粘度を減少し、拡
散を改良し、境界層を分離し、流体内の熱伝導を改良することである。超音波は
また進行する樹枝状結晶の枝を決裂し、したがって溶解された不純物のポケット
に含まれることを阻止しながら新しい核形成サイトを与える（A. P. Kapustin、
The Effects of Ultrasound on the Kinetics of Crystallization、Consultant
s BUREAU、New York、1963年）。
【００６２】 最終的に、超音波は氷壁を破壊し、それによって冷却プレートと、処理され
る液体との間の絶縁層の成長を防止する。これは血漿の迅速な処理には臨界的で
ある。
る液体との間の絶縁層の成長を防止する。これは血漿の迅速な処理には臨界的で
ある。
【００６３】 冷却生物学的組織における超音波の主な使用は、主に神経学、心臓学、皮膚
科学を目的とした冷凍外科である。最良の特許例はHed （A. Z. Hed 、“Ultras
onic Freeze Ablation Catheters and Probes ”、米国特許第5,139,496 号明細
書）により与えられている。唯一のその他の使用は簡単な研究所の細胞壁破壊プ
ロセスである。
科学を目的とした冷凍外科である。最良の特許例はHed （A. Z. Hed 、“Ultras
onic Freeze Ablation Catheters and Probes ”、米国特許第5,139,496 号明細
書）により与えられている。唯一のその他の使用は簡単な研究所の細胞壁破壊プ
ロセスである。
【００６４】 本発明の方法では、システム（細胞）全体が僅かにのみ過冷却され、それに
よって前述のゾーンジャンピングと急速な樹枝状結晶の成長とを阻止し、急速に
形成された氷マトリックスの血漿プロテインの一部を捕捉することを防止する。
次に超音波は熱伝導プレート間の処理ゾーンを通じて核形成サイトを発生するよ
うに与えられる。この連続的な供給は過冷却液体がほぼ瞬時に凍結し始めること
を確実にし、さらに溶質が含まれることを阻止することによって生成物の純度を
確実にする。この連続的な音響伝達は均一な冷却により材料の均一な混合を確証
する。壁上の氷の成長も境界層の破壊および継続された撹拌により防止される。
最終的に、形成されるこれらの結晶は安定性に必要な臨界的寸法に急速に到達し
、その後粘度の減少により処理ゾーン外で素早く浮遊する。樹枝状結晶の捕捉ま
たはゾーンジャンピングせずに、後者の成長が生じ、したがって高い純度になる
。
よって前述のゾーンジャンピングと急速な樹枝状結晶の成長とを阻止し、急速に
形成された氷マトリックスの血漿プロテインの一部を捕捉することを防止する。
次に超音波は熱伝導プレート間の処理ゾーンを通じて核形成サイトを発生するよ
うに与えられる。この連続的な供給は過冷却液体がほぼ瞬時に凍結し始めること
を確実にし、さらに溶質が含まれることを阻止することによって生成物の純度を
確実にする。この連続的な音響伝達は均一な冷却により材料の均一な混合を確証
する。壁上の氷の成長も境界層の破壊および継続された撹拌により防止される。
最終的に、形成されるこれらの結晶は安定性に必要な臨界的寸法に急速に到達し
、その後粘度の減少により処理ゾーン外で素早く浮遊する。樹枝状結晶の捕捉ま
たはゾーンジャンピングせずに、後者の成長が生じ、したがって高い純度になる
。
【００６５】 前述の共晶現象によって濃制限が課される。しかしながら血漿の場合、共晶
は１つの点ではなく、約−５乃至−３０℃の範囲である。これは氷が基本的に純
粋で、約０．５℃乃至約−５℃の結晶凍結点で理想的な濃縮を発生する。この制
限はしたがって溶質が氷マトリックスに含まれる前に幾つかの濃縮係数を与える
。
は１つの点ではなく、約−５乃至−３０℃の範囲である。これは氷が基本的に純
粋で、約０．５℃乃至約−５℃の結晶凍結点で理想的な濃縮を発生する。この制
限はしたがって溶質が氷マトリックスに含まれる前に幾つかの濃縮係数を与える
。
【００６６】 しかしながら、重要な強化は、漸進的に濃縮された溶液から塩を除去するた
め透析を使用することである。塩はプロテイン、糖分、脂肪等を有する溶液の全
体的な凍結態様を決定し、及ぼす影響が非常に少ないので、塩の除去がターゲッ
トである。また高濃縮では、塩は実際にプロテインの反応サイトを毒し、プロテ
インを変性する架橋を誘発する。凍結プロセス中の塩の除去はしたがってさらに
多くの水が共晶限定を超えずに除去されることを可能にし、また血漿プロテイン
を保護する。したがって非常に高い濃縮物に到達されることができ、制限はペー
ストと一貫して材料を処理するシステム（組織）の能力であり、多数の血漿生成
物はペースト状で供給されることに注意すべきである。
め透析を使用することである。塩はプロテイン、糖分、脂肪等を有する溶液の全
体的な凍結態様を決定し、及ぼす影響が非常に少ないので、塩の除去がターゲッ
トである。また高濃縮では、塩は実際にプロテインの反応サイトを毒し、プロテ
インを変性する架橋を誘発する。凍結プロセス中の塩の除去はしたがってさらに
多くの水が共晶限定を超えずに除去されることを可能にし、また血漿プロテイン
を保護する。したがって非常に高い濃縮物に到達されることができ、制限はペー
ストと一貫して材料を処理するシステム（組織）の能力であり、多数の血漿生成
物はペースト状で供給されることに注意すべきである。
【００６７】 第１の成分の固体結晶粒子はスキミング、フィルタ処理、またはその他の材
料から結晶を集収および分離する方法により材料から除去されることができる。
代わりに、ここで説明した濃縮容器が設けられるならば、結晶は除去するため濃
縮容器の集収室で集められることができる。さらに別の実施形態では、結晶は遠
心力またはその他の機械的な分離手段、化学的分離プロセスおよび／または電磁
分離プロセスにより除去されることができる。
料から結晶を集収および分離する方法により材料から除去されることができる。
代わりに、ここで説明した濃縮容器が設けられるならば、結晶は除去するため濃
縮容器の集収室で集められることができる。さらに別の実施形態では、結晶は遠
心力またはその他の機械的な分離手段、化学的分離プロセスおよび／または電磁
分離プロセスにより除去されることができる。
【００６８】 本発明の方法は種々のサンプリングおよび試験ステップをさらに有すること
ができる。例えば生成物の種々の成分の濃縮を決定し、抵抗、粘性、光透過性、
温度、ｐＨおよび／または処理材料の他の特性を決定し、および／または処理さ
れた材料中の汚染物質の存在を検出するステップを含むことができる。また多数
の材料の溶融点は濃縮の増加と共に減少するので、材料の濃縮は結晶が形成され
る観察された温度に基づいて決定されることができる。本発明の方法は例えば透
析膜を通って濃縮中または濃縮後に、濃縮された生成物から塩または他の構成要
素を除去する等の生成物処理をさらに選択的に有することができる。
ができる。例えば生成物の種々の成分の濃縮を決定し、抵抗、粘性、光透過性、
温度、ｐＨおよび／または処理材料の他の特性を決定し、および／または処理さ
れた材料中の汚染物質の存在を検出するステップを含むことができる。また多数
の材料の溶融点は濃縮の増加と共に減少するので、材料の濃縮は結晶が形成され
る観察された温度に基づいて決定されることができる。本発明の方法は例えば透
析膜を通って濃縮中または濃縮後に、濃縮された生成物から塩または他の構成要
素を除去する等の生成物処理をさらに選択的に有することができる。
【００６９】 本発明にしたがって超音波エネルギの供給と組み合わせて処理される材料の
冷却は予期せぬ結果を実現する。例えば、与えられた超音波エネルギは材料表面
においてだけというよりも、材料の全体的な量にわたって選択された位置での結
晶形成を可能にする。超音波エネルギの供給は結晶から樹枝状結晶の成長を制限
し、形成される最初の樹枝状結晶を破断するように結晶に振動を励起する。樹枝
状結晶の形成の阻止または最小化は、第１の成分の純粋な結晶だけが材料から除
去され、樹枝状結晶内で捕らえられ結晶と共に除去される材料のその他の成分は
ないことを保証する。材料への超音波エネルギの供給はまた材料の粘度を減少し
、それによって第１の材料の結晶が材料の表面へ素早く浮遊し、または除去のた
めに集収することを可能にする。また、超音波エネルギの供給は材料内の熱伝導
速度を強化し、材料の全体量にわたって高速度で均一な冷却を行うものと考えら
れる。音響伝達冷却プレートを形成するために冷却プレート上の超音波トランス
デューサの配置は冷却プレートに近接する材料中の氷の成長を防止する付加的な
利点を有し、この氷の成長は材料から冷却プレートまでの熱伝導に抵抗する絶縁
層を形成する。
冷却は予期せぬ結果を実現する。例えば、与えられた超音波エネルギは材料表面
においてだけというよりも、材料の全体的な量にわたって選択された位置での結
晶形成を可能にする。超音波エネルギの供給は結晶から樹枝状結晶の成長を制限
し、形成される最初の樹枝状結晶を破断するように結晶に振動を励起する。樹枝
状結晶の形成の阻止または最小化は、第１の成分の純粋な結晶だけが材料から除
去され、樹枝状結晶内で捕らえられ結晶と共に除去される材料のその他の成分は
ないことを保証する。材料への超音波エネルギの供給はまた材料の粘度を減少し
、それによって第１の材料の結晶が材料の表面へ素早く浮遊し、または除去のた
めに集収することを可能にする。また、超音波エネルギの供給は材料内の熱伝導
速度を強化し、材料の全体量にわたって高速度で均一な冷却を行うものと考えら
れる。音響伝達冷却プレートを形成するために冷却プレート上の超音波トランス
デューサの配置は冷却プレートに近接する材料中の氷の成長を防止する付加的な
利点を有し、この氷の成長は材料から冷却プレートまでの熱伝導に抵抗する絶縁
層を形成する。
【００７０】 濃縮システム 第２の実施形態では、本発明は少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材
料を濃縮して、第１の成分と第２の成分のうち一方の増加された濃縮物を有する
生成物を形成するシステムを提供し、このシステムは、 （ａ）液相の第１の成分を含んでいる材料の少なくとも一部分を材料の溶融点
の温度以下まで冷却する熱伝導装置と、 （ｂ）前記第１の成分を有する固相と液相とを含むシステムを形成するように
材料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを与える超音波エネルギソー
スと、 （ｃ）前記固相を集収する手段を有する。
料を濃縮して、第１の成分と第２の成分のうち一方の増加された濃縮物を有する
生成物を形成するシステムを提供し、このシステムは、 （ａ）液相の第１の成分を含んでいる材料の少なくとも一部分を材料の溶融点
の温度以下まで冷却する熱伝導装置と、 （ｂ）前記第１の成分を有する固相と液相とを含むシステムを形成するように
材料の少なくとも冷却された部分へ超音波エネルギを与える超音波エネルギソー
スと、 （ｃ）前記固相を集収する手段を有する。
【００７１】 濃縮システムを図面を参照してさらに詳細に説明し、同一の参照符号は全体
を通じて同じ部分を表している。図１は本発明の好ましい実施形態にしたがった
材料の成分を濃縮するシステム10を示している。システム10は通常、濃縮される
材料を冷却するための１以上の熱伝導装置20と、超音波エネルギを濃縮されるべ
き材料へ与える１以上の超音波エネルギソース40と、材料の成分の結晶化された
粒子を集収する手段とを具備している。システム10はシステム10内で処理するた
めに材料を転送する転送手段をさらに具備することができる。本発明のシステム
10のこれらおよび他の特徴を以下詳細に説明する。
を通じて同じ部分を表している。図１は本発明の好ましい実施形態にしたがった
材料の成分を濃縮するシステム10を示している。システム10は通常、濃縮される
材料を冷却するための１以上の熱伝導装置20と、超音波エネルギを濃縮されるべ
き材料へ与える１以上の超音波エネルギソース40と、材料の成分の結晶化された
粒子を集収する手段とを具備している。システム10はシステム10内で処理するた
めに材料を転送する転送手段をさらに具備することができる。本発明のシステム
10のこれらおよび他の特徴を以下詳細に説明する。
【００７２】 １以上の熱伝導装置20は濃縮される材料と熱接触して配置され、材料から熱
を吸収して材料を冷却する。１以上の熱伝導装置20の容量および動作温度は濃縮
される材料のタイプおよび量に基づいて変化する。熱伝導装置20は濃縮される材
料を、瞬時の濃縮で溶液の溶融点以下の温度まで冷却する。
を吸収して材料を冷却する。１以上の熱伝導装置20の容量および動作温度は濃縮
される材料のタイプおよび量に基づいて変化する。熱伝導装置20は濃縮される材
料を、瞬時の濃縮で溶液の溶融点以下の温度まで冷却する。
【００７３】 １以上の熱伝導装置20は好ましくは濃縮される材料から熱を吸収するための
少なくとも１つの冷却プレート22を具備している。さらに好ましい形態では、１
以上の熱伝導装置20は第１の冷却プレート22ａと第２の冷却プレート22ｂを具備
し、熱伝導を速くするために濃縮される材料が第１の冷却プレート22ａと第２の
冷却プレート22ｂとの間の薄い層中に挟まれることを可能にする。冷却プレート
22ａと22ｂは好ましくはアルミニウム、銅またはステンレス鋼のような高い熱伝
導性を有する材料から製造される。１以上の熱伝導装置20は好ましくは標準的な
設計の冷凍装置（図示せず）と、冷凍装置と冷却プレート22ａ、22ｂとの間で冷
媒を通過するための冷媒導管26をさらに具備している。本発明の１以上の熱伝導
装置20はシステム10により除去される材料の少なくともこれらの成分の過冷却が
濃縮された生成物を形成することを可能にするように選択される。
少なくとも１つの冷却プレート22を具備している。さらに好ましい形態では、１
以上の熱伝導装置20は第１の冷却プレート22ａと第２の冷却プレート22ｂを具備
し、熱伝導を速くするために濃縮される材料が第１の冷却プレート22ａと第２の
冷却プレート22ｂとの間の薄い層中に挟まれることを可能にする。冷却プレート
22ａと22ｂは好ましくはアルミニウム、銅またはステンレス鋼のような高い熱伝
導性を有する材料から製造される。１以上の熱伝導装置20は好ましくは標準的な
設計の冷凍装置（図示せず）と、冷凍装置と冷却プレート22ａ、22ｂとの間で冷
媒を通過するための冷媒導管26をさらに具備している。本発明の１以上の熱伝導
装置20はシステム10により除去される材料の少なくともこれらの成分の過冷却が
濃縮された生成物を形成することを可能にするように選択される。
【００７４】 本発明のシステム10はさらに少なくとも濃縮され熱伝導装置20により冷却さ
れる材料部分へ超音波エネルギを供給するため、１以上の超音波エネルギソース
（図示せず）を具備する。超音波エネルギソースは好ましくは超音波エネルギを
発生するためピエゾ電気トランスデューサのような超音波トランスデューサ42を
具備する。１以上の超音波エネルギソース40は好ましくは、濃縮方法で同じ周波
数と前述したパワー密度で濃縮される材料へ超音波エネルギを供給する。好まし
い実施形態では、トランスデューサ42は熱伝導装置20の冷却プレート22上に取付
けられ、音響伝達（sonify）された冷却プレートを提供し、少なくとも濃縮され
る材料部分の冷却および超音波エネルギの供給を同時に許容する。さらに好まし
い形態では、第１の超音波トランスデューサ42ａは第１の冷却プレート22ａに取
付けられ、第２の超音波トランスデューサ42ｂは第２の冷却プレート22ｂに取付
けられ、それによって濃縮される材料部分の対向面に冷却および超音波エネルギ
の供給を同時に許容する。
れる材料部分へ超音波エネルギを供給するため、１以上の超音波エネルギソース
（図示せず）を具備する。超音波エネルギソースは好ましくは超音波エネルギを
発生するためピエゾ電気トランスデューサのような超音波トランスデューサ42を
具備する。１以上の超音波エネルギソース40は好ましくは、濃縮方法で同じ周波
数と前述したパワー密度で濃縮される材料へ超音波エネルギを供給する。好まし
い実施形態では、トランスデューサ42は熱伝導装置20の冷却プレート22上に取付
けられ、音響伝達（sonify）された冷却プレートを提供し、少なくとも濃縮され
る材料部分の冷却および超音波エネルギの供給を同時に許容する。さらに好まし
い形態では、第１の超音波トランスデューサ42ａは第１の冷却プレート22ａに取
付けられ、第２の超音波トランスデューサ42ｂは第２の冷却プレート22ｂに取付
けられ、それによって濃縮される材料部分の対向面に冷却および超音波エネルギ
の供給を同時に許容する。
【００７５】 本発明のシステム10はここで説明する方法にしたがって、濃縮された生成物
を形成するために材料から結晶化された成分を集収する手段をさらに備えている
ことが好ましい。集収手段は、多くの数の形態を取ることができる。例えば、ス
キマーまたはセパレータは材料の上部および下部から固体結晶粒子を集めること
ができる。その代わりに、ここで説明する濃縮容器が設けられたならば、集収手
段は濃縮容器の集収室を具備する。さらに別の実施形態では、集収手段はフィル
タ素子、遠心分離その他の機械的分離手段、化学的分離プロセス、および／また
は電磁分離プロセスを具備することができる。
を形成するために材料から結晶化された成分を集収する手段をさらに備えている
ことが好ましい。集収手段は、多くの数の形態を取ることができる。例えば、ス
キマーまたはセパレータは材料の上部および下部から固体結晶粒子を集めること
ができる。その代わりに、ここで説明する濃縮容器が設けられたならば、集収手
段は濃縮容器の集収室を具備する。さらに別の実施形態では、集収手段はフィル
タ素子、遠心分離その他の機械的分離手段、化学的分離プロセス、および／また
は電磁分離プロセスを具備することができる。
【００７６】 本発明のシステム10はシステム10内で処理するための材料を伝送する伝送手
段をさらに具備してもよい。それが設けられたならば、伝送手段は少なくとも濃
縮される材料部分が１以上の冷却プレート22の表面に沿って熱伝導位置および／
または１以上の超音波エネルギソースからの超音波エネルギの供給位置へ通過さ
れるように機能する。例えば、好ましい実施形態では、伝送手段は、第１および
第２の超音波トランスデューサ42ａ、42ｂを具備する第１と第２の冷却プレート
22ａ、22ｂ間に処理されるべき材料を通過させる。その代わりにまたは付加的に
、伝送手段はここで説明した濃縮容器、および逐次的処理のためにシステムを通
る供給容器のような、濃縮される材料の個々の容器を獲得する。伝送手段はポン
プ、重力供給システム、またはその他の連続的な伝送機構を具備でき、および／
または真空または摩擦グリッパのような１以上の機械的アクチュエイタ、材料の
個々の容器を伝送するためのコンベアまたはロボット伝送アームを具備すること
ができる。
段をさらに具備してもよい。それが設けられたならば、伝送手段は少なくとも濃
縮される材料部分が１以上の冷却プレート22の表面に沿って熱伝導位置および／
または１以上の超音波エネルギソースからの超音波エネルギの供給位置へ通過さ
れるように機能する。例えば、好ましい実施形態では、伝送手段は、第１および
第２の超音波トランスデューサ42ａ、42ｂを具備する第１と第２の冷却プレート
22ａ、22ｂ間に処理されるべき材料を通過させる。その代わりにまたは付加的に
、伝送手段はここで説明した濃縮容器、および逐次的処理のためにシステムを通
る供給容器のような、濃縮される材料の個々の容器を獲得する。伝送手段はポン
プ、重力供給システム、またはその他の連続的な伝送機構を具備でき、および／
または真空または摩擦グリッパのような１以上の機械的アクチュエイタ、材料の
個々の容器を伝送するためのコンベアまたはロボット伝送アームを具備すること
ができる。
【００７７】 本発明のシステム10は種々のサンプリングおよび試験装置をさらに随意的に
具備することができる。例えば、システムは生成物の種々の成分の濃縮を決定す
るために１以上のセンサを具備することができる。例えばセンサは抵抗、粘度、
光透過性、温度、ｐＨ、および／または処理された材料のその他の特性を測定す
るために設けられることができる。システムは処理された材料の汚染物質の存在
を検出する手段をさらに具備することができる。検出された汚染物質はウィルス
、バクテリアのような生物組織体、プリオン等の他の病気媒介ベクトル、ゴミま
たは塵等の粒子の外来因子を含んでもよい。
具備することができる。例えば、システムは生成物の種々の成分の濃縮を決定す
るために１以上のセンサを具備することができる。例えばセンサは抵抗、粘度、
光透過性、温度、ｐＨ、および／または処理された材料のその他の特性を測定す
るために設けられることができる。システムは処理された材料の汚染物質の存在
を検出する手段をさらに具備することができる。検出された汚染物質はウィルス
、バクテリアのような生物組織体、プリオン等の他の病気媒介ベクトル、ゴミま
たは塵等の粒子の外来因子を含んでもよい。
【００７８】 本発明のシステム10は生成物処理手段をさらに随意的に具備することができ
る。生成物処理手段は例えば、濃縮中または濃縮後に濃縮された生成物から塩ま
たは他の構成成分を除去するための透析膜で構成してもよい。
る。生成物処理手段は例えば、濃縮中または濃縮後に濃縮された生成物から塩ま
たは他の構成成分を除去するための透析膜で構成してもよい。
【００７９】 濃縮容器 第３の実施形態では、本発明は材料の第２の成分の濃縮度が増加している生成
物を形成するために、材料の第１の成分の分離中に材料を含む容器を提供し、前
記容器は、 （ａ）外部熱伝導装置と材料との間に熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を構成するフ
レキシブルな壁部分と、 （ｂ）第１の成分の除去部分を集収する集収室と、 （ｃ）生成物を集収する生成物室とを具備している。
物を形成するために、材料の第１の成分の分離中に材料を含む容器を提供し、前
記容器は、 （ａ）外部熱伝導装置と材料との間に熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を構成するフ
レキシブルな壁部分と、 （ｂ）第１の成分の除去部分を集収する集収室と、 （ｃ）生成物を集収する生成物室とを具備している。
【００８０】 本発明の方法およびシステムは、濃縮される個々の量の材料を含み、ここで
説明する方法およびシステムを使用して濃縮容器内の材料量を処理する濃縮容器
を用いることにより非常に容易にされる。本発明の濃縮容器の実施形態は図２お
よび３に示されている。図２で示されているように、本発明の濃縮容器100 は処
理室110 と、集収室120 と、生成物室130 とを含んでいる多室として構成され薄
い壁のフレキシブルな容器を具備することが好ましい。処理室110 は好ましくは
可動室壁112 、114 により画定され、比較的薄く、それによって材料を通る熱お
よび超音波エネルギの伝導を促進する。室壁112 、114 は好ましくはポリエチレ
ンまたは他のプラスティックフィルム等のフレキシブルな生物学的に両立する材
料から製造され、これは処理される材料と両立し、無反応であり、低温度でフレ
キシブル性を維持する。１以上の強化された固定点116 は伝送手段および／また
は冷却プレート22による結合のために設けられることができる。固定点116 はま
たプラスティックフレームまたは他の剛性な支持装置の位置に容器100 を固定す
るために設けられることができる。
説明する方法およびシステムを使用して濃縮容器内の材料量を処理する濃縮容器
を用いることにより非常に容易にされる。本発明の濃縮容器の実施形態は図２お
よび３に示されている。図２で示されているように、本発明の濃縮容器100 は処
理室110 と、集収室120 と、生成物室130 とを含んでいる多室として構成され薄
い壁のフレキシブルな容器を具備することが好ましい。処理室110 は好ましくは
可動室壁112 、114 により画定され、比較的薄く、それによって材料を通る熱お
よび超音波エネルギの伝導を促進する。室壁112 、114 は好ましくはポリエチレ
ンまたは他のプラスティックフィルム等のフレキシブルな生物学的に両立する材
料から製造され、これは処理される材料と両立し、無反応であり、低温度でフレ
キシブル性を維持する。１以上の強化された固定点116 は伝送手段および／また
は冷却プレート22による結合のために設けられることができる。固定点116 はま
たプラスティックフレームまたは他の剛性な支持装置の位置に容器100 を固定す
るために設けられることができる。
【００８１】 集収室120 は好ましくは処理室110 の上部と連通し、それによって材料から
除去される成分の結晶が形成されるとき、結晶は材料の上部に浮上し、スキムさ
れる（表面部分を採取する）か、または他の方法で集収ポート122 を経て集収室
120 へ伝送される。濃縮容器100 に最初に設けられる材料のレベル124 は処理さ
れていない材料が集収室120 へあふれ出ないように集収ポート122 のレベルの丁
度下であることが好ましい。
除去される成分の結晶が形成されるとき、結晶は材料の上部に浮上し、スキムさ
れる（表面部分を採取する）か、または他の方法で集収ポート122 を経て集収室
120 へ伝送される。濃縮容器100 に最初に設けられる材料のレベル124 は処理さ
れていない材料が集収室120 へあふれ出ないように集収ポート122 のレベルの丁
度下であることが好ましい。
【００８２】 生成物室130 は好ましくは処理室110 上に配置され、生成物伝送ポート132
を経て処理室110 と連通する。フィルタ素子134 は固体相を捕らえるために生成
物伝送ポート132 に設けられることができる。濃縮容器100 には好ましくは、処
理される材料を処理室へ誘導する再閉鎖可能で密封可能な材料の入口部品140 と
、生成物室130 から濃縮された生成物を集収し抽出する再閉鎖可能で密封可能な
生成物集収部品142 が設けられている。材料の入口部品140 と生成物集収部品14
2 は無菌の材料を伝送するための滅菌ドックを具備することが好ましい。
を経て処理室110 と連通する。フィルタ素子134 は固体相を捕らえるために生成
物伝送ポート132 に設けられることができる。濃縮容器100 には好ましくは、処
理される材料を処理室へ誘導する再閉鎖可能で密封可能な材料の入口部品140 と
、生成物室130 から濃縮された生成物を集収し抽出する再閉鎖可能で密封可能な
生成物集収部品142 が設けられている。材料の入口部品140 と生成物集収部品14
2 は無菌の材料を伝送するための滅菌ドックを具備することが好ましい。
【００８３】 １以上のセンサ150 は濃縮容器100 上の種々の位置に設けられることができ
、そこの材料の特性を監視し、または構成成分または汚染物質の存在または濃縮
を検出する。さらに、例えば透析膜のような１以上の生成物処理手段が濃縮容器
100 の種々の位置に設けられることができる。
、そこの材料の特性を監視し、または構成成分または汚染物質の存在または濃縮
を検出する。さらに、例えば透析膜のような１以上の生成物処理手段が濃縮容器
100 の種々の位置に設けられることができる。
【００８４】 この設計の基本的な目的は、簡単で、バッグ等に取付けるチューブをなくす
ことであり、このチューブは一般的なアフェーレシスまたは他の血漿処理装置で
さえも使用されている。このアレンジメントには２つの理由がある。簡単化はシ
ステムの価格と設定問題を減少するので有効である。簡単なシステムはまたチュ
ーブまたは補助的なバッグ中の残留物による損失を防止し、これは高い固有濃縮
値により臨界的である。
ことであり、このチューブは一般的なアフェーレシスまたは他の血漿処理装置で
さえも使用されている。このアレンジメントには２つの理由がある。簡単化はシ
ステムの価格と設定問題を減少するので有効である。簡単なシステムはまたチュ
ーブまたは補助的なバッグ中の残留物による損失を防止し、これは高い固有濃縮
値により臨界的である。
【００８５】 全体的な簡単化の目的の別の部分として、システムにポンプは存在しない。
材料の損失を防止することに加えて、氷の結晶がチューブを遮断し、ポンプ機構
に損傷を与え、砕けた氷により生成物を汚染するので、ポンプは本発明のシステ
ムでは避けられている。
材料の損失を防止することに加えて、氷の結晶がチューブを遮断し、ポンプ機構
に損傷を与え、砕けた氷により生成物を汚染するので、ポンプは本発明のシステ
ムでは避けられている。
【００８６】 簡単化は１つのモールドされたプラスティックプロセッサバッグ設計でも絶
対的である。この方法の１つの利点は、単一ピースの構造が製造価格を減少する
ことである。単一ピースの構造はまた、プロセッサに容易に素早く取付けられる
装置を生成する。単一ピースの装置はまたＦＤＡ規制により閉鎖された環境で完
全な処理を行うアクセスポートの滅菌ドックによってガンマ殺菌するために容易
に密封されることもできる。
対的である。この方法の１つの利点は、単一ピースの構造が製造価格を減少する
ことである。単一ピースの構造はまた、プロセッサに容易に素早く取付けられる
装置を生成する。単一ピースの装置はまたＦＤＡ規制により閉鎖された環境で完
全な処理を行うアクセスポートの滅菌ドックによってガンマ殺菌するために容易
に密封されることもできる。
【００８７】 単一ピースの装置は多数の濃縮サイクルに適合されることもでき、これは人
間の血漿を含む多数の応用で必要である。特に、正常な血漿は約１５０ｍｇ／ｄ
ｌ（ミリグラム／デシリットル）のフィブリノゲンを含んでいる。しかしながら
、凍結した高品質のフィブリングルーはバルクな血漿レベルよりも少なくとも１
０倍で、凍結乾燥生成物の１００倍までのフィブリノゲン濃縮物を有する。この
ような濃縮物は、基本的に氷だけからなる結晶化混合物に対応し、したがってせ
いぜい約１０％の流体だけを残す。残念ながら、氷結晶を浮遊するのに不適切な
流体が存在しシステムの故障を起こすのでこのようなアレンジメントは可能では
ない。本発明の濃縮方法は各サイクル中に残留する氷を除去することによりこの
問題を解決する。
間の血漿を含む多数の応用で必要である。特に、正常な血漿は約１５０ｍｇ／ｄ
ｌ（ミリグラム／デシリットル）のフィブリノゲンを含んでいる。しかしながら
、凍結した高品質のフィブリングルーはバルクな血漿レベルよりも少なくとも１
０倍で、凍結乾燥生成物の１００倍までのフィブリノゲン濃縮物を有する。この
ような濃縮物は、基本的に氷だけからなる結晶化混合物に対応し、したがってせ
いぜい約１０％の流体だけを残す。残念ながら、氷結晶を浮遊するのに不適切な
流体が存在しシステムの故障を起こすのでこのようなアレンジメントは可能では
ない。本発明の濃縮方法は各サイクル中に残留する氷を除去することによりこの
問題を解決する。
【００８８】 濃縮システムの動作 システムは特定に応用に基づいて２つの異なる動作モードで動作する。さらに
簡単で明白な方法は連続的な処理で逐次的順序で成分を配置することである。こ
の方法では、バルクな材料は入口に連続して供給され、最終的な生成物は使用さ
れるステップ数に直接基づいた濃縮度で連続して取出される。勿論、一連の成分
を通じて一度に１つのバッチを処理することは、診断試験のための小さいサンプ
ルを処理するために使用されるように、この技術を拡張したものである。この方
法全体はしたがって薬剤、化学、診断標本、クロス（cross ）汚染が問題とされ
ないその他のユニットに対して適切であり、この技術はドナー選択および／また
は適切な消勢技術が感染の危険性を制御するために使用されるならばプールされ
た血漿に適用されることもできる。
簡単で明白な方法は連続的な処理で逐次的順序で成分を配置することである。こ
の方法では、バルクな材料は入口に連続して供給され、最終的な生成物は使用さ
れるステップ数に直接基づいた濃縮度で連続して取出される。勿論、一連の成分
を通じて一度に１つのバッチを処理することは、診断試験のための小さいサンプ
ルを処理するために使用されるように、この技術を拡張したものである。この方
法全体はしたがって薬剤、化学、診断標本、クロス（cross ）汚染が問題とされ
ないその他のユニットに対して適切であり、この技術はドナー選択および／また
は適切な消勢技術が感染の危険性を制御するために使用されるならばプールされ
た血漿に適用されることもできる。
【００８９】 反対に、このシステムは１つの血漿ドナーユニットを処理するようにアレン
ジされることもでき、したがって大きなプールに関連する問題を防止する。結果
的な濃縮はその後、直接輸血され、輸血するために再構成され、または成分の製
造業者へ輸送される。
ジされることもでき、したがって大きなプールに関連する問題を防止する。結果
的な濃縮はその後、直接輸血され、輸血するために再構成され、または成分の製
造業者へ輸送される。
【００９０】 この方法により、血漿をシステムへ導入する幾つかの異なる技術が存在する
が、これらの全ての技術は同じ結晶化およびフィルタ処理ステップを共有する。
血漿集収センター自体の日常的な動作から直接この区別が行われる。特に、血漿
はアフェーレシス装置から、または血液全体の遠心分離から得られる。これらの
２つの選択肢の区別はアフェーレシス量が７００ｍｌ程度であり、血液から得ら
れた血漿量は全体で２００ｍｌ程度である。さらに即時の集収から得られた血漿
は温いが、要素Ｖおよびその他の不安定な成分を維持するように既に冷却されて
もよい。
が、これらの全ての技術は同じ結晶化およびフィルタ処理ステップを共有する。
血漿集収センター自体の日常的な動作から直接この区別が行われる。特に、血漿
はアフェーレシス装置から、または血液全体の遠心分離から得られる。これらの
２つの選択肢の区別はアフェーレシス量が７００ｍｌ程度であり、血液から得ら
れた血漿量は全体で２００ｍｌ程度である。さらに即時の集収から得られた血漿
は温いが、要素Ｖおよびその他の不安定な成分を維持するように既に冷却されて
もよい。
【００９１】 したがって主な差は量と温度である。量は異なる寸法のバッグ、異なる寸法
の冷却プレートおよび／または同一サイズのバッグおよびプレートによる反復サ
イクルを使用することにより考慮されることができる。
の冷却プレートおよび／または同一サイズのバッグおよびプレートによる反復サ
イクルを使用することにより考慮されることができる。
【００９２】 温度差は幾つかの異なる選択肢によって克服されることができる。全ての血
漿は冷凍保存を延長することにより比較的均一な温度にされることができる。こ
の技術は時間経過後または別々の設備の処理に適している。その代わりに、血漿
は処理バッグに導入される前に１組の冷却プレートに通過して送られ、したがっ
て均一な流入温度を確証する。この技術はアフェーレシス装置への直接結合およ
び、基本的にアフェーレシスプロセスの終了のときの濃縮物の生成に適している
。最終的に、温い血漿は処理バッグに直接導入され、それに続いてプロセッサ内
で冷却される。この技術は直ちに処理する必要がない設備に適しているが、時間
経過後または同時的な処理はスタッフまたは空間の制限上、困難である。
漿は冷凍保存を延長することにより比較的均一な温度にされることができる。こ
の技術は時間経過後または別々の設備の処理に適している。その代わりに、血漿
は処理バッグに導入される前に１組の冷却プレートに通過して送られ、したがっ
て均一な流入温度を確証する。この技術はアフェーレシス装置への直接結合およ
び、基本的にアフェーレシスプロセスの終了のときの濃縮物の生成に適している
。最終的に、温い血漿は処理バッグに直接導入され、それに続いてプロセッサ内
で冷却される。この技術は直ちに処理する必要がない設備に適しているが、時間
経過後または同時的な処理はスタッフまたは空間の制限上、困難である。
【００９３】 前述したように、これらの結果を得るために使用される容器（使い捨てバッ
グ）の２つの実施形態が図２および３で示されている。凝固シーケンスの活性化
を防止するため、これらのバッグは一般的な血漿バッグに使用されるのと同一の
プラスティックから作られる。また通常のバッグのように、中空のニードルまた
は滅菌した結合装置を受けることができる標準的なドッキングポートによりアク
セスが行われる。
グ）の２つの実施形態が図２および３で示されている。凝固シーケンスの活性化
を防止するため、これらのバッグは一般的な血漿バッグに使用されるのと同一の
プラスティックから作られる。また通常のバッグのように、中空のニードルまた
は滅菌した結合装置を受けることができる標準的なドッキングポートによりアク
セスが行われる。
【００９４】 しかしながら、通常のバッグとは違って、これらのバッグは側面上にポート
を有する。このポートはバッグに血漿濃縮物を充填するために使用され、その後
、ポートは通常の装置と経験を使用して永久的に加熱密封される。また通常のバ
ッグとは違って、このバッグはそれに剛性のフレームを取付けるためのフックを
有し、剛性のフレームはロボットのアームによって容易に掴まれる。
を有する。このポートはバッグに血漿濃縮物を充填するために使用され、その後
、ポートは通常の装置と経験を使用して永久的に加熱密封される。また通常のバ
ッグとは違って、このバッグはそれに剛性のフレームを取付けるためのフックを
有し、剛性のフレームはロボットのアームによって容易に掴まれる。
【００９５】 充填後、前述したようにフレームはロボットのアームにより濃縮室へ置かれ
、ここで血漿が冷却され、超音波を受ける。したがってこの処理の結果は氷と濃
縮された血漿の混合物である。
、ここで血漿が冷却され、超音波を受ける。したがってこの処理の結果は氷と濃
縮された血漿の混合物である。
【００９６】 ロボットのアームはその後、フレームを処理室から取出し、これを９０度回
転し、それによって充填ポートが上部に置かれ、血漿が最長の面に沿ってプール
される。ロボットのアームはその後、フィルタおよび外方向を向いた排出端部の
状態でフレームを遠心分離機中に置く。この構造では、液体と氷の混合物は適切
に入口ポート下であり、それによって偶然にポート周辺にとどまることができる
材料はなく、さらに、フィルタはしたがって遠心力下で液柱の圧力ヘッド全体に
直接露出されない。
転し、それによって充填ポートが上部に置かれ、血漿が最長の面に沿ってプール
される。ロボットのアームはその後、フィルタおよび外方向を向いた排出端部の
状態でフレームを遠心分離機中に置く。この構造では、液体と氷の混合物は適切
に入口ポート下であり、それによって偶然にポート周辺にとどまることができる
材料はなく、さらに、フィルタはしたがって遠心力下で液柱の圧力ヘッド全体に
直接露出されない。
【００９７】 遠心力はフィルタを通して全ての残りの液体をバッグ外に押しやりながら、
バッグ中に氷結晶を捕らえる。このフィルタはバッグの内部壁に加熱密封された
スリーブに取付けられているナイロンメッシュからなり、それによって安全で安
定な取付けを確実にする。濃縮された血漿はその後、このフィルタを通って取付
けられた集収バッグに供給される。
バッグ中に氷結晶を捕らえる。このフィルタはバッグの内部壁に加熱密封された
スリーブに取付けられているナイロンメッシュからなり、それによって安全で安
定な取付けを確実にする。濃縮された血漿はその後、このフィルタを通って取付
けられた集収バッグに供給される。
【００９８】 集収バッグのタイプは特定の使用者の必要性に基づく。最も簡単な選択肢は
直接的に輸血、保存、または分別器への輸送用の一般的な血漿バッグ中に濃縮物
を集収することである。これはしたがって、水が少なく、さらに処理を行わず最
初の状態にできる限り近い状態に血漿を維持したい使用者に対する選択肢である
。別の選択肢は過剰な塩をその後で除去するために透析バッグ中で血漿を集収す
ることであり、この選択肢は塩分の弊害を減少させることによりさらに高品質の
生成物を与える。透析によりまたは透析せずに、次の選択肢は以下のセクション
で説明するように、クレオプレシピテートのために設計されたバッグで血漿を集
収することである。最終的な選択肢は透析によりまたは透析せずに、濃縮を反復
するために別の濃縮室で血漿を集収することである。これらの選択肢の幾つかの
組合わせが可能であり、適切なバッグを組立て、制御装置をプログラミングする
ことにより選択される。
直接的に輸血、保存、または分別器への輸送用の一般的な血漿バッグ中に濃縮物
を集収することである。これはしたがって、水が少なく、さらに処理を行わず最
初の状態にできる限り近い状態に血漿を維持したい使用者に対する選択肢である
。別の選択肢は過剰な塩をその後で除去するために透析バッグ中で血漿を集収す
ることであり、この選択肢は塩分の弊害を減少させることによりさらに高品質の
生成物を与える。透析によりまたは透析せずに、次の選択肢は以下のセクション
で説明するように、クレオプレシピテートのために設計されたバッグで血漿を集
収することである。最終的な選択肢は透析によりまたは透析せずに、濃縮を反復
するために別の濃縮室で血漿を集収することである。これらの選択肢の幾つかの
組合わせが可能であり、適切なバッグを組立て、制御装置をプログラミングする
ことにより選択される。
【００９９】 遠心分離後、制御装置はロボットのアームを制御してフレームを遠心分離機
外に持上げ、先に選択された次のモジュールへ置き、その次のモジュールでは、
任意の所望の付加的な処理が透析および／または濃縮モジュールで実行されるこ
とができる。
外に持上げ、先に選択された次のモジュールへ置き、その次のモジュールでは、
任意の所望の付加的な処理が透析および／または濃縮モジュールで実行されるこ
とができる。
【０１００】 最終的に、全てのこのような処理が完了した後、フレームはシーラー／カッ
ター中に置かれ、最初に、接続チューブを加熱密封し、その後このシールを横切
って切断し、処理パッグから最終的な濃縮容器を分離する。結果的に得られた濃
縮は個々の使用者の必要に基づいて、輸血され、保存され、さらに処理される。
バッグはその後廃棄され、フレームは後で使用するために洗浄される。
ター中に置かれ、最初に、接続チューブを加熱密封し、その後このシールを横切
って切断し、処理パッグから最終的な濃縮容器を分離する。結果的に得られた濃
縮は個々の使用者の必要に基づいて、輸血され、保存され、さらに処理される。
バッグはその後廃棄され、フレームは後で使用するために洗浄される。
【０１０１】 総合的なプロセスは従って、組立てと動作が簡単であるシステムを開発する
ことになる。それ故、システムの構成は簡単で破棄可能である個々の血漿ユニッ
トと、バッチ使用における簡単で逐次的なコンポーネントを中心としている。動
作は反復され、標準化された結晶化および氷除去ステップを実行することにより
簡単にされる。総合的な結果として感熱性材料を濃縮するための廉価で高い効率
のプロセスが得られる。 システム寸法について説明すると、最適な結果を実現するため、システムは適
切な熱伝導および均一な音響伝達用に適切な寸法にされることが最も好ましい。
１人のドナーの血液全体から得られた血漿では、適切な処理ゾーンの寸法は、約
１５ｃｃの量に対応して高さ約１０ｃｍ、長さ３０ｃｍ、厚さ０．０５ｍｍであ
る。これらの寸法は所望ならば多数の濃縮ステップの余地を残し、必要な熱伝導
と音響伝達を与える。アフェーレシス応用では、同じバッグが使用されることが
できるか、または２倍の高さ或いは２倍の長さ（但しその両方ではない）のバッ
グがさらに多くの量を扱うために使用されることができるが、厚さは同じでなけ
ればならない。
ことになる。それ故、システムの構成は簡単で破棄可能である個々の血漿ユニッ
トと、バッチ使用における簡単で逐次的なコンポーネントを中心としている。動
作は反復され、標準化された結晶化および氷除去ステップを実行することにより
簡単にされる。総合的な結果として感熱性材料を濃縮するための廉価で高い効率
のプロセスが得られる。 システム寸法について説明すると、最適な結果を実現するため、システムは適
切な熱伝導および均一な音響伝達用に適切な寸法にされることが最も好ましい。
１人のドナーの血液全体から得られた血漿では、適切な処理ゾーンの寸法は、約
１５ｃｃの量に対応して高さ約１０ｃｍ、長さ３０ｃｍ、厚さ０．０５ｍｍであ
る。これらの寸法は所望ならば多数の濃縮ステップの余地を残し、必要な熱伝導
と音響伝達を与える。アフェーレシス応用では、同じバッグが使用されることが
できるか、または２倍の高さ或いは２倍の長さ（但しその両方ではない）のバッ
グがさらに多くの量を扱うために使用されることができるが、厚さは同じでなけ
ればならない。
【０１０２】 ｄ．濃縮の応用 輸送、管理、浄化、クレオプレシピテート、分割に加えて、本発明の濃縮シス
テムには他の新たな応用が存在する。１つのこのような応用は患者の血漿の幾つ
かの成分だけを除去し、その後残りを戻す新しい血漿交換技術の速度と効率を増
強する。第２の応用は希釈なしの濃縮物の直接的な輸血である。この方法はオー
バーロードした水の臨床的問題なしに血漿輸血の全ての利点を実現する潜在性を
有する。この方法はしたがってワルファリン効果を一変し、大きな外傷または火
傷を処置する大きな可能性を有する。
テムには他の新たな応用が存在する。１つのこのような応用は患者の血漿の幾つ
かの成分だけを除去し、その後残りを戻す新しい血漿交換技術の速度と効率を増
強する。第２の応用は希釈なしの濃縮物の直接的な輸血である。この方法はオー
バーロードした水の臨床的問題なしに血漿輸血の全ての利点を実現する潜在性を
有する。この方法はしたがってワルファリン効果を一変し、大きな外傷または火
傷を処置する大きな可能性を有する。
【０１０３】 クレオプレシピテート ａ．血漿濃縮物のクレオプレシピテート 別の実施形態では、本発明は血漿濃縮物の処理方法を提供し、その方法は、 （ａ）固相と液相を有するシステムを形成するのに十分な温度まで血漿濃縮物
を冷却し、 （ｂ）前記固相を集収するステップを有する。
を冷却し、 （ｂ）前記固相を集収するステップを有する。
【０１０４】 実行は簡単であるが、この技術はそれにかかわらず概念的に不明瞭である。
主要な問題は、クレオプレシピテートプロテインが個々のドナーの身体の化学的
性質に基づいて異なる血漿ユニットでは異なる割合で発見されることである。
主要な問題は、クレオプレシピテートプロテインが個々のドナーの身体の化学的
性質に基づいて異なる血漿ユニットでは異なる割合で発見されることである。
【０１０５】 実質的な結果は、生じる寒冷沈降物に多数の変化が存在する。例えば、約１
５０ｍｇ／ｄｌの正常なフィブリノゲンレベルを有する個人からの血漿は数ミリ
リットルの寒冷沈降物を生成することができる。同様に、１５０のフィブリノゲ
ンレベルを有する別の人は係数VIII等の相対レベルに基づいてそれより多い、あ
るいは少いクレオプレシピテートを発生するが、恐らくそれ程大きな差はない。
他方で約７５ｍｇ／ｄｌの低いフィブリノゲンレベルを有する個人からの血漿は
実質上測定可能な寒冷沈降物を発生せず、これは１５０ｍｇ／ｄｌのケースから
発生される量のほぼ半分ではない。反対に、３００ｍｇ／ｄｌを超える高いフィ
ブリノゲンレベルを有する人からの血漿は１５０ｍｇ／ｄｌレベルで発生される
寒冷沈降物量の２倍よりもはるかに多い。
５０ｍｇ／ｄｌの正常なフィブリノゲンレベルを有する個人からの血漿は数ミリ
リットルの寒冷沈降物を生成することができる。同様に、１５０のフィブリノゲ
ンレベルを有する別の人は係数VIII等の相対レベルに基づいてそれより多い、あ
るいは少いクレオプレシピテートを発生するが、恐らくそれ程大きな差はない。
他方で約７５ｍｇ／ｄｌの低いフィブリノゲンレベルを有する個人からの血漿は
実質上測定可能な寒冷沈降物を発生せず、これは１５０ｍｇ／ｄｌのケースから
発生される量のほぼ半分ではない。反対に、３００ｍｇ／ｄｌを超える高いフィ
ブリノゲンレベルを有する人からの血漿は１５０ｍｇ／ｄｌレベルで発生される
寒冷沈降物量の２倍よりもはるかに多い。
【０１０６】 しかしながら、臨床的な見地からさらに重要なことはこれらのクレオプレシ
ピテートから作られるフィブリングルーの強度の可変性である。寒冷沈降物とト
ロンビンの混合物であるこれらのグルーは傷の近似と止血に使用される。しかし
ながら寒冷沈降物の品質の広範囲の変化は生成物をかなり予測不可能にする。
ピテートから作られるフィブリングルーの強度の可変性である。寒冷沈降物とト
ロンビンの混合物であるこれらのグルーは傷の近似と止血に使用される。しかし
ながら寒冷沈降物の品質の広範囲の変化は生成物をかなり予測不可能にする。
【０１０７】 さらに、血漿の処理と処置にも問題がある。特に、撹拌せずに２４時間低温
に血漿を保持することは寒冷沈降物の発生を増加する。代わりに、冷凍解凍プロ
セスの反復（the University of Alabama −Birmingham procedure）は所定の血
漿ユニットでさらに多くの寒冷沈降物と高い強度のフィブリングルーを発生する
。他方で、第１のサイクル後の寒冷沈降物を除去し、その後“クレオレジュース
された”血漿のクレオプレシピテートを試みると、基本的に生成物を発生しない
。最後に小さいチューブにおいて−８０℃のエタノールを滴下するフラッシュ冷
凍も寒冷沈降物を発生しない。比較では、血漿が通常のバッグでゆっくりと凍結
するかまたは特別なバッグおよびファンを使用して“急速冷凍”されても、通常
の技術はほぼ等しい生成物を発生することに注意すべきである。どちらの場合で
も、寒冷沈降物を徐々に形成する材料は容器のコア中に位置される。
に血漿を保持することは寒冷沈降物の発生を増加する。代わりに、冷凍解凍プロ
セスの反復（the University of Alabama −Birmingham procedure）は所定の血
漿ユニットでさらに多くの寒冷沈降物と高い強度のフィブリングルーを発生する
。他方で、第１のサイクル後の寒冷沈降物を除去し、その後“クレオレジュース
された”血漿のクレオプレシピテートを試みると、基本的に生成物を発生しない
。最後に小さいチューブにおいて−８０℃のエタノールを滴下するフラッシュ冷
凍も寒冷沈降物を発生しない。比較では、血漿が通常のバッグでゆっくりと凍結
するかまたは特別なバッグおよびファンを使用して“急速冷凍”されても、通常
の技術はほぼ等しい生成物を発生することに注意すべきである。どちらの場合で
も、寒冷沈降物を徐々に形成する材料は容器のコア中に位置される。
【０１０８】 これらの全ての観察は血漿プロテイン濃縮に関して説明される。特別に、ク
レオプレシピテートはプロテインが衝突し、その後塊になることを必要とする。
したがって、濃縮が高い程、プロテインは共に近接し、それ故衝突はさらに頻繁
であり、さらに塊状化が発生する。反対に、濃縮が低い程、衝突の可能性は減少
し、対応して生成率は低くなる。
レオプレシピテートはプロテインが衝突し、その後塊になることを必要とする。
したがって、濃縮が高い程、プロテインは共に近接し、それ故衝突はさらに頻繁
であり、さらに塊状化が発生する。反対に、濃縮が低い程、衝突の可能性は減少
し、対応して生成率は低くなる。
【０１０９】 異なるドナーからの前述の生成物の変化が迅速に生じる。即ち、平均的な１
５０ｍｇ／ｄｌのサンプルは平均的な生成物を発生する。他方で、７５ｍｇ／ｄ
ｌのサンプルのプロテインは多くの有効な衝突を生成するにはほど遠く、したが
って１５０ｍｇ／ｄｌのサンプルの生成物の半分である代わりに、この低い濃縮
で生成物が基本的に形成されないようなしきい値効果が存在する。
５０ｍｇ／ｄｌのサンプルは平均的な生成物を発生する。他方で、７５ｍｇ／ｄ
ｌのサンプルのプロテインは多くの有効な衝突を生成するにはほど遠く、したが
って１５０ｍｇ／ｄｌのサンプルの生成物の半分である代わりに、この低い濃縮
で生成物が基本的に形成されないようなしきい値効果が存在する。
【０１１０】 ３００ｍｇ／ｄｌのサンプルが１５０ｍｇ／ｄｌのサンプルから得られる寒
冷沈降物の２倍よりも遥かに多くの寒冷沈降物を生成する観察に関して、衝突の
可能性は濃縮に関する３次元効果であることに留意すべきである。例えば、クレ
オプレシピテートを受ける１つのプロテイン分子を考える。均一な分散では、平
均的な半径方向距離ｒにおける他の類似の分子がこの分子を包囲する。係数８に
よる血漿の濃縮はこの平均距離をｒ／２へ半分にカットし、それによって塊状化
衝突の機会を著しく改良する。さらに、係数８による濃縮の増加はまた係数４に
よる分子間のターゲット区域を増加し、生成物の衝突の可能性を増加する。
冷沈降物の２倍よりも遥かに多くの寒冷沈降物を生成する観察に関して、衝突の
可能性は濃縮に関する３次元効果であることに留意すべきである。例えば、クレ
オプレシピテートを受ける１つのプロテイン分子を考える。均一な分散では、平
均的な半径方向距離ｒにおける他の類似の分子がこの分子を包囲する。係数８に
よる血漿の濃縮はこの平均距離をｒ／２へ半分にカットし、それによって塊状化
衝突の機会を著しく改良する。さらに、係数８による濃縮の増加はまた係数４に
よる分子間のターゲット区域を増加し、生成物の衝突の可能性を増加する。
【０１１１】 実質的な効果は、一度、分子が塊状化衝突を開始するのに十分に近接すると
、これらの衝突の可能性と対応する生成物の生成率は濃縮の増加により急速に増
加する。
、これらの衝突の可能性と対応する生成物の生成率は濃縮の増加により急速に増
加する。
【０１１２】 したがって濃縮に関する生成物の変化を考慮すると、次の問題はグルー強度
の変化である。フィブリノゲン濃縮の関数としてのクロット（凝血）強度の解析
は、関係式Ｆb ＝αＣf 2 が得られ、ここでＦb は結合強度であり、αは比例定
数であり、Ｃf はフィブリノゲン濃縮度である。定性的に、結束サイト（bindin
g site）数は濃縮に基づき、結合区域は２乗項として変化するので、この関係式
に従う。実質的な結果は、結合力はフィブリノゲン濃縮に強く基づき、異なる血
漿からの異なるグルーはしたがって大きく異なる特性を有する。
の変化である。フィブリノゲン濃縮の関数としてのクロット（凝血）強度の解析
は、関係式Ｆb ＝αＣf 2 が得られ、ここでＦb は結合強度であり、αは比例定
数であり、Ｃf はフィブリノゲン濃縮度である。定性的に、結束サイト（bindin
g site）数は濃縮に基づき、結合区域は２乗項として変化するので、この関係式
に従う。実質的な結果は、結合力はフィブリノゲン濃縮に強く基づき、異なる血
漿からの異なるグルーはしたがって大きく異なる特性を有する。
【０１１３】 血漿の処理と処置の管理はこの濃縮効果の大きさも示す。特に延長した時間
の期間にわたって低温に血漿を保持することはブラウン運動衝突からの部分的な
塊状化を可能にする。結果として部分的な濃縮が冷凍前に生じる。局部的な濃縮
における小さい変化は生成物の大きな増加を生じるが、このプロセスは時間の制
約と濃縮勾配の制限のために広く使用されない。
の期間にわたって低温に血漿を保持することはブラウン運動衝突からの部分的な
塊状化を可能にする。結果として部分的な濃縮が冷凍前に生じる。局部的な濃縮
における小さい変化は生成物の大きな増加を生じるが、このプロセスは時間の制
約と濃縮勾配の制限のために広く使用されない。
【０１１４】 冷凍／解凍サイクルに関しては、第１のサイクル中に形成される寒冷沈降物
はそれに続くサイクルでは冷凍核として動作する。漸進的に少なくなる生成物は
各サイクルで得られるが、残留する血漿中で有効な自由材料は少ないので、この
材料の少量が塊になる程度に既存の核に十分近接する。任意のサイクルで核を分
裂または溶融することはしたがって次の生成物を減少し、この効果は各冷凍ステ
ップ中にプロテインに生じる約１０％以上の損傷を明白に修復できないことに留
意すべきである。同様に、第１の冷凍後に寒冷沈降物を除去すると、次のステッ
プでは核は残らず、これらは基本的にしきい値濃縮以下であるクレオレジュース
された血漿で実行されるので、失敗である。
はそれに続くサイクルでは冷凍核として動作する。漸進的に少なくなる生成物は
各サイクルで得られるが、残留する血漿中で有効な自由材料は少ないので、この
材料の少量が塊になる程度に既存の核に十分近接する。任意のサイクルで核を分
裂または溶融することはしたがって次の生成物を減少し、この効果は各冷凍ステ
ップ中にプロテインに生じる約１０％以上の損傷を明白に修復できないことに留
意すべきである。同様に、第１の冷凍後に寒冷沈降物を除去すると、次のステッ
プでは核は残らず、これらは基本的にしきい値濃縮以下であるクレオレジュース
された血漿で実行されるので、失敗である。
【０１１５】 最後に、これはフラッシュ冷凍対一般的に冷凍された血漿の問題を残す。フ
ラッシュ冷凍は診断試験用の小さい血漿サンプルを保持するために広く使用され
るが、冷凍プロセスが非常に迅速に生じるために溶質が衝突し塊になる程度に十
分に濃縮されないので、寒冷沈降物を生成しない。反対に、低速度の冷凍はサン
プル中心方向に漸進的に高い濃縮を起こし、したがって主にサンプルのコアにク
レオプレシピテートを生じる。
ラッシュ冷凍は診断試験用の小さい血漿サンプルを保持するために広く使用され
るが、冷凍プロセスが非常に迅速に生じるために溶質が衝突し塊になる程度に十
分に濃縮されないので、寒冷沈降物を生成しない。反対に、低速度の冷凍はサン
プル中心方向に漸進的に高い濃縮を起こし、したがって主にサンプルのコアにク
レオプレシピテートを生じる。
【０１１６】 したがって、濃縮はクレオプレシピテートの臨界的な係数である。このよう
に、クレオプレシピテートを濃縮された血漿で実行することは正常の血漿から得
られるよりも高い率で生成物を生成する。さらに、濃縮された開始材料の使用は
任意の所定の血漿サンプルが実効的なクレオプレシピテートに必要なしきい値内
であることを確実にし、したがって通常の１人のドナーの処理の多くの可変性を
除去する。この可変性の除去はプールされた血漿生成物の使用の調整と共通して
呼ばれることに留意する。
に、クレオプレシピテートを濃縮された血漿で実行することは正常の血漿から得
られるよりも高い率で生成物を生成する。さらに、濃縮された開始材料の使用は
任意の所定の血漿サンプルが実効的なクレオプレシピテートに必要なしきい値内
であることを確実にし、したがって通常の１人のドナーの処理の多くの可変性を
除去する。この可変性の除去はプールされた血漿生成物の使用の調整と共通して
呼ばれることに留意する。
【０１１７】 前述したように、濃縮された血漿だけが生成物を改良する。また前述したよ
うに、クレオプレシピテートプロセス自体は血漿をある程度まで濃縮する。他方
で、濃縮装置からの血漿は既に共晶限界にあるか、それに近い。しかしながらこ
の限界は実際に−５乃至−３０℃の範囲であり、１点ではない。
うに、クレオプレシピテートプロセス自体は血漿をある程度まで濃縮する。他方
で、濃縮装置からの血漿は既に共晶限界にあるか、それに近い。しかしながらこ
の限界は実際に−５乃至−３０℃の範囲であり、１点ではない。
【０１１８】 実質的な結果は、冷凍するとき、血漿で生じる幾つかのプロセスが存在する
ことである。さらに、多くの材料は良好に混合されず、局部的な化学的な潜在的
不安定と種々の他の非平衡状態につながる。これらの要因は直接制御されること
ができないが、これらは濃縮装置のセクションで説明されているように超音波技
術を適用することにより少なくとも部分的に管理されることができる。過剰な過
冷却はしたがって結果的な樹枝状結晶トラップおよび濃縮ゾーンのジャンプと共
に避けられることができる。したがって生成物は、行われるあらゆる濃縮改良を
実現することによって改良される。さらに、過剰な塩を早期に除去することによ
り、濃縮されたプロテインは、それらが通常の技術による程度には害されず、さ
らに高品質の生成物を生成することを確実にする。
ことである。さらに、多くの材料は良好に混合されず、局部的な化学的な潜在的
不安定と種々の他の非平衡状態につながる。これらの要因は直接制御されること
ができないが、これらは濃縮装置のセクションで説明されているように超音波技
術を適用することにより少なくとも部分的に管理されることができる。過剰な過
冷却はしたがって結果的な樹枝状結晶トラップおよび濃縮ゾーンのジャンプと共
に避けられることができる。したがって生成物は、行われるあらゆる濃縮改良を
実現することによって改良される。さらに、過剰な塩を早期に除去することによ
り、濃縮されたプロテインは、それらが通常の技術による程度には害されず、さ
らに高品質の生成物を生成することを確実にする。
【０１１９】 処理速度に関しては、正常の血漿と比較して、大きな改良が減少された量の
血漿濃縮から迅速に行われる。クレオプレシピテートの限定要因は水の潜在的な
溶融熱の除去であるので、少量は、少ない熱が除去されなければならないことを
意味する。濃縮物の冷凍プロセスはしたがって正常な血漿の冷凍プロセスよりも
ずっと高速度である。さらに減少された量はさらに非常に薄いサンプルの使用を
可能にし、したがって処理速度も増加する。ここでの限定要因はコアであり、こ
れは残りの液体の潜熱が絶縁性の氷の漸進的に厚い層から除去されなければなら
ないので凍結は遅く、薄いサンプルは薄いコアを有し、したがって厚いサンプル
よりも非常に迅速に冷凍する。
血漿濃縮から迅速に行われる。クレオプレシピテートの限定要因は水の潜在的な
溶融熱の除去であるので、少量は、少ない熱が除去されなければならないことを
意味する。濃縮物の冷凍プロセスはしたがって正常な血漿の冷凍プロセスよりも
ずっと高速度である。さらに減少された量はさらに非常に薄いサンプルの使用を
可能にし、したがって処理速度も増加する。ここでの限定要因はコアであり、こ
れは残りの液体の潜熱が絶縁性の氷の漸進的に厚い層から除去されなければなら
ないので凍結は遅く、薄いサンプルは薄いコアを有し、したがって厚いサンプル
よりも非常に迅速に冷凍する。
【０１２０】 ｂ．超音波補助によるクレオプレシピテート 別の実施形態では、本発明は血漿を処理する方法を提供し、その方法は、 （ａ）固相と液相を含むシステムを形成するために、少なくとも血漿の一部分
を冷却し、超音波エネルギを前記血漿の少なくとも冷却された部分へ供給し、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
を冷却し、超音波エネルギを前記血漿の少なくとも冷却された部分へ供給し、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する。
【０１２１】 超音波の使用は熱伝導速度を改良することにより速度も増加し、強化された
混合、氷壁の破壊、バルク内の氷結晶の成長についての先の説明を参照する。実
質的な効果は控え目に見積もっても少なくとも係数３０の処理速度における増加
である。
混合、氷壁の破壊、バルク内の氷結晶の成長についての先の説明を参照する。実
質的な効果は控え目に見積もっても少なくとも係数３０の処理速度における増加
である。
【０１２２】 使用される超音波装置と、この実施形態で与えられる超音波エネルギのパワ
ーおよび周波数は前述の濃縮方法の内容では前述の説明と同様である。
ーおよび周波数は前述の濃縮方法の内容では前述の説明と同様である。
【０１２３】 これらの実施形態でさえも、２４時間の固定時間の幾つかの利点が存在する
ことにも留意すべきである。
ことにも留意すべきである。
【０１２４】 ｃ．クレオレジュース（cryoreduce）された血漿 本発明のクレオプレシピテート方法により、沈殿物は迅速に効率的に除去され
ることができる。これらは大きな利点であるが、残留する材料は非常に純粋であ
り、特にアルブミンおよび種々の免疫グロブリン等、クレオプレシピテートしな
い血漿プロテインの高く濃縮された混合物であることに留意することが重要であ
る。一般的なクレオレジュースされた血漿と比較して、この濃縮物はさらに少な
いクレオプレシピテート沈殿物の汚染を有し、既に非常に濃縮された形態である
。このように、種々のCohnおよびまたはクロマトグラフ分離工業に対して理想的
である。
ることができる。これらは大きな利点であるが、残留する材料は非常に純粋であ
り、特にアルブミンおよび種々の免疫グロブリン等、クレオプレシピテートしな
い血漿プロテインの高く濃縮された混合物であることに留意することが重要であ
る。一般的なクレオレジュースされた血漿と比較して、この濃縮物はさらに少な
いクレオプレシピテート沈殿物の汚染を有し、既に非常に濃縮された形態である
。このように、種々のCohnおよびまたはクロマトグラフ分離工業に対して理想的
である。
【０１２５】 ｄ．システム設計 別の実施形態では、本発明は血漿を処理する容器を提供し、これは （ａ）外部熱伝導装置と血漿との間で熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料へ超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を有するフレキ
シブルな壁部分と、 （ｂ）液相を集収する集収室と、 （ｃ）固相を集収する生成物室とを具備している。
ルギソースから材料へ超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を有するフレキ
シブルな壁部分と、 （ｂ）液相を集収する集収室と、 （ｃ）固相を集収する生成物室とを具備している。
【０１２６】 これらの所望の結果を実際に実現するために、新しいシステムが開発されて
いる。システムの第１の部分は前述の濃縮システムで使用されるのと同一であり
、熱伝導、超音波、制御等に使用される同一のモジュールからなる。唯一の変形
は処理室を９０度回転し、血漿バッグが垂直ではなく水平に保持することである
。
いる。システムの第１の部分は前述の濃縮システムで使用されるのと同一であり
、熱伝導、超音波、制御等に使用される同一のモジュールからなる。唯一の変形
は処理室を９０度回転し、血漿バッグが垂直ではなく水平に保持することである
。
【０１２７】 クリオプレシピテータの第２の部分は図４で示されているように容器、好ま
しくは使い捨て容器自体である。凝血シーケンスの活性化を防止するため、この
バッグは通常の血漿バッグに使用される同一のプラスティックから作られる。一
般的なバッグと同様に、標準的なドッキングポート 240、 242、 243を通じてア
クセスが行われ、それらのドッキングポートは中空の針または滅菌結合装置によ
りアクセスされることができる。
しくは使い捨て容器自体である。凝血シーケンスの活性化を防止するため、この
バッグは通常の血漿バッグに使用される同一のプラスティックから作られる。一
般的なバッグと同様に、標準的なドッキングポート 240、 242、 243を通じてア
クセスが行われ、それらのドッキングポートは中空の針または滅菌結合装置によ
りアクセスされることができる。
【０１２８】 しかしながら通常のバッグと異なり、このバッグは対向端部にそのポートを
有する。これらのポート240 の１つは血漿濃縮物でバッグを充満するために使用
され、その後このポートは通常の装置で実際に使用されているように永久的に加
熱密封される。
有する。これらのポート240 の１つは血漿濃縮物でバッグを充満するために使用
され、その後このポートは通常の装置で実際に使用されているように永久的に加
熱密封される。
【０１２９】 充填後、バッグは処理室中に置かれる。濃縮に使用される冷却プロセスがそ
の後反復されるが、この場合プロセスは全ての血漿が冷凍されるまで継続される
。特に、氷の除去または液体の残留成分がこのプロセスには存在しない。
の後反復されるが、この場合プロセスは全ての血漿が冷凍されるまで継続される
。特に、氷の除去または液体の残留成分がこのプロセスには存在しない。
【０１３０】 完全な冷凍後、バッグは除去され、フリーザー中に保存されるか、すぐに処
理される。フリーザーの保存は最も濃縮された材料のポケットでさえも良好に冷
凍され、僅かに生成物を増加する。冷凍はまた中心処理設備への輸送、または普
通の集収時間後に多数のユニットを処理することを可能にする。しかしながら、
所定の全体的なプロセス速度では、ほとんどの使用者は恐らくフリーザー保存せ
ずにプロセスを継続する。
理される。フリーザーの保存は最も濃縮された材料のポケットでさえも良好に冷
凍され、僅かに生成物を増加する。冷凍はまた中心処理設備への輸送、または普
通の集収時間後に多数のユニットを処理することを可能にする。しかしながら、
所定の全体的なプロセス速度では、ほとんどの使用者は恐らくフリーザー保存せ
ずにプロセスを継続する。
【０１３１】 どちらの場合でも、次のステップは寒冷沈降物を生成するためサンプルを暖
めることである。この加温は種々のウォーターバス浸漬、マイクロ波、電気抵抗
等の血漿処理で既に使用され、または試験されている技術により実現されること
ができる。この点についての重要な考察は過剰な加熱を避けるために温度を制御
することであり、温度に関する品質の変化はよく知られている。
めることである。この加温は種々のウォーターバス浸漬、マイクロ波、電気抵抗
等の血漿処理で既に使用され、または試験されている技術により実現されること
ができる。この点についての重要な考察は過剰な加熱を避けるために温度を制御
することであり、温度に関する品質の変化はよく知られている。
【０１３２】 加熱技術の１つの変形は冷凍された材料に超音波を使用することであり、こ
れは材料を急速に暖める。超音波を溶融物に与えることは液体を急速に過熱し、
塊状物を崩壊するので、この技術は慎重な制御を必要とする。
れは材料を急速に暖める。超音波を溶融物に与えることは液体を急速に過熱し、
塊状物を崩壊するので、この技術は慎重な制御を必要とする。
【０１３３】 別の変形は部分的にのみ材料を解凍することであり、優先的な核生成のため
に寒冷沈降物を最初に非常に解凍することに留意する。しかしながら、この方法
はクレオレジュースされた材料の品質を犠牲にして寒冷沈降物を改良し、したが
って限定された状況下でのみ適している。
に寒冷沈降物を最初に非常に解凍することに留意する。しかしながら、この方法
はクレオレジュースされた材料の品質を犠牲にして寒冷沈降物を改良し、したが
って限定された状況下でのみ適している。
【０１３４】 任意のケースでは、加温後、バッグは狭いチップが外方向に向くように遠心
分離機に配置される。バッグ上のフック216 は遠心分離機にマッチされ、バッグ
が適切に取付けられて適切な位置に置かれることを確実にする。遠心分離機の付
勢（２℃において１５分で５，０００ｇまたは類似の値が十分である）は寒冷沈
降物をバッグのネックへ押しやる。クレオレジュースされた血漿はしたがってバ
ッグ量の残留物を占める。
分離機に配置される。バッグ上のフック216 は遠心分離機にマッチされ、バッグ
が適切に取付けられて適切な位置に置かれることを確実にする。遠心分離機の付
勢（２℃において１５分で５，０００ｇまたは類似の値が十分である）は寒冷沈
降物をバッグのネックへ押しやる。クレオレジュースされた血漿はしたがってバ
ッグ量の残留物を占める。
【０１３５】 遠心分離後、白色の寒冷沈降物と黄色の残留材料との境界は肉眼または自動
化スキャナに非常に明白である。図４で示されている実施形態は熱密封範囲260
を含んでいる。この点でバッグを横切って熱密封を位置付けることによって分別
物を隔離する。
化スキャナに非常に明白である。図４で示されている実施形態は熱密封範囲260
を含んでいる。この点でバッグを横切って熱密封を位置付けることによって分別
物を隔離する。
【０１３６】 この点で、隔離された材料はすぐに使用するためまたは次に処理するため密
封部で随意的に分離される。例えば、血液バンクが局部的に寒冷沈降物を必要と
するが、クレオレジュースされた材料を必要としないとき、これは分別設備に送
られる。その代わりに、両成分は共に接合された状態にされ、トラッキングを容
易にし、試験が感染作用を示したならば撤収を行う。
封部で随意的に分離される。例えば、血液バンクが局部的に寒冷沈降物を必要と
するが、クレオレジュースされた材料を必要としないとき、これは分別設備に送
られる。その代わりに、両成分は共に接合された状態にされ、トラッキングを容
易にし、試験が感染作用を示したならば撤収を行う。
【０１３７】 ｅ．圧力強化 前述の技術は一般的なクレオプレシピテートの原理に基づき、それにおいては
冷凍は溶剤を濃縮させ、塊状化のための十分に長い時間、近接して接触した状態
を保持する。他方で、早期のプロセスからの濃縮された血漿は既に共晶限界にあ
るか、それに近く、それによって僅かに付加的な濃縮のみが可能である。したが
って全ての残留物は十分な時間に十分な圧力である。
冷凍は溶剤を濃縮させ、塊状化のための十分に長い時間、近接して接触した状態
を保持する。他方で、早期のプロセスからの濃縮された血漿は既に共晶限界にあ
るか、それに近く、それによって僅かに付加的な濃縮のみが可能である。したが
って全ての残留物は十分な時間に十分な圧力である。
【０１３８】 これらの状態を実現するために、一般的な高圧容器が使用されることができ
る。４５乃至６０ｋｐｓｉの範囲で動作するとき、これらの容器は沈殿を誘発す
るだけでなく、包囲されたウイルスを不活性にする。ウイルスの不活性化だけを
実現する現在の成果は、正常で非濃縮血漿が研究されていないだけの理由で、沈
殿効果を説明していないことに留意すべきである。この血漿のプロテインは非常
に希釈であるので塊状化しない。
る。４５乃至６０ｋｐｓｉの範囲で動作するとき、これらの容器は沈殿を誘発す
るだけでなく、包囲されたウイルスを不活性にする。ウイルスの不活性化だけを
実現する現在の成果は、正常で非濃縮血漿が研究されていないだけの理由で、沈
殿効果を説明していないことに留意すべきである。この血漿のプロテインは非常
に希釈であるので塊状化しない。
【０１３９】 圧力プロセスの主要な利点は一般的な技術に関する１０％以上の冷凍損失を
減少することである。欠点は圧力容器を使用することによる費用と時間であるが
、これらの問題は幾つかのウイルスの汚染除去が行われるならば部分的に撤回さ
れる。
減少することである。欠点は圧力容器を使用することによる費用と時間であるが
、これらの問題は幾つかのウイルスの汚染除去が行われるならば部分的に撤回さ
れる。
【０１４０】 最後に、次のステップのために核を与える圧力により、混合したプロセスも
使用される。この方法は多数の冷凍／解凍サイクルの利点を与えるが、プロテイ
ンに対して関連する冷凍損傷はない。
使用される。この方法は多数の冷凍／解凍サイクルの利点を与えるが、プロテイ
ンに対して関連する冷凍損傷はない。
【０１４１】 クロマトグラフ 前述したように、クロマトグラフの基本となる原理は、異なる材料が異なる速
度で異なる媒介を通って拡散することである。これらの速度の差は複雑な混合物
の種々の成分を分離する手段を提供する。このような分離はトキシンまたはその
他の未知の物質等の個々の成分を識別し、市場で価値のある血漿等の既知の混合
物の破砕を処理するために共通して使用される。
度で異なる媒介を通って拡散することである。これらの速度の差は複雑な混合物
の種々の成分を分離する手段を提供する。このような分離はトキシンまたはその
他の未知の物質等の個々の成分を識別し、市場で価値のある血漿等の既知の混合
物の破砕を処理するために共通して使用される。
【０１４２】 ａ．開始材料としての血漿濃縮物の使用 別の実施形態では、本発明は血漿濃縮物を処理する方法を提供し、この方法は
、 （ａ）前記血漿濃縮物を固定相を通して抽出するステップを有する。
、 （ａ）前記血漿濃縮物を固定相を通して抽出するステップを有する。
【０１４３】 人間の血漿では、開始材料として良好に処理された濃縮物の使用が多くの利
点を提供する。第１のこのような利点は濃縮がサンプルの寸法の減少により所定
のシステムの分解能を改良することである。この利点によって実効的な開始位置
における変化の減少と、この点の媒介接触の改良が得られる。
点を提供する。第１のこのような利点は濃縮がサンプルの寸法の減少により所定
のシステムの分解能を改良することである。この利点によって実効的な開始位置
における変化の減少と、この点の媒介接触の改良が得られる。
【０１４４】 この点まで処理したときの濃縮物の次の利点は、寒冷沈降物が既に非常に効
果的に除去されることである。これは寒冷沈降物がフィブリノゲンのように大き
くやや本質的に粘着性である成分を含んでいるので重要である。このように、こ
れらはクロマトグラフ媒体に固着して全体的な流動を妨げる傾向がある。さらに
、これらの成分は血漿に存在する多くのウィルス汚染を潜伏させる傾向がある。
実効的な寒冷沈降物の除去はしたがって少ない時間と少ない汚染で良好に分離し
た生成物を提供する。
果的に除去されることである。これは寒冷沈降物がフィブリノゲンのように大き
くやや本質的に粘着性である成分を含んでいるので重要である。このように、こ
れらはクロマトグラフ媒体に固着して全体的な流動を妨げる傾向がある。さらに
、これらの成分は血漿に存在する多くのウィルス汚染を潜伏させる傾向がある。
実効的な寒冷沈降物の除去はしたがって少ない時間と少ない汚染で良好に分離し
た生成物を提供する。
【０１４５】 ｂ．超音波補助クロマトグラフ 別の実施形態では、本発明は材料、特に血漿のような感温性の材料の分離およ
び／または純化方法を提供し、この方法は、 （ａ）前記材料を固定相を通して抽出し、外部エネルギソースから材料へ超音
波エネルギの伝送を与えるステップを有する。
び／または純化方法を提供し、この方法は、 （ａ）前記材料を固定相を通して抽出し、外部エネルギソースから材料へ超音
波エネルギの伝送を与えるステップを有する。
【０１４６】 しかしながら、濃縮された開始材料の使用はクロマトグラフの基本的限界に
影響しない。特に、濃縮物においてさえも、プロセスは特に血漿プロテイン等の
困難な標本では依然として長時間で高価である。
影響しない。特に、濃縮物においてさえも、プロセスは特に血漿プロテイン等の
困難な標本では依然として長時間で高価である。
【０１４７】 この問題に対する解決策は室を通してまたは室内の材料の流動を容易にする
ために超音波を使用することである。このような技術はそれ自体が幾つかの応用
で非常に有効であるが、これは圧力または遠心力を与えるのと同じではないこと
に留意すべきである。
ために超音波を使用することである。このような技術はそれ自体が幾つかの応用
で非常に有効であるが、これは圧力または遠心力を与えるのと同じではないこと
に留意すべきである。
【０１４８】 代わりに、超音波の使用は基本的に流動自体の特性を変化する。最も明白な
このような効果は超音波を粘性の流体へ供給することにより容易に説明される。
キャビテーションより下のパワーレベルでさえも、粘性の実効的な減少により、
超音波の供給は流体をさらに非常に迅速に流動させる。クロマトグラフの場合、
超音波は室全体を通じて材料を迅速に素早く拡散でき、したがって分解損失の原
因として渦拡散と、質量輸送に対する抵抗との両者を減少する。
このような効果は超音波を粘性の流体へ供給することにより容易に説明される。
キャビテーションより下のパワーレベルでさえも、粘性の実効的な減少により、
超音波の供給は流体をさらに非常に迅速に流動させる。クロマトグラフの場合、
超音波は室全体を通じて材料を迅速に素早く拡散でき、したがって分解損失の原
因として渦拡散と、質量輸送に対する抵抗との両者を減少する。
【０１４９】 他方で、この急速な拡散は材料を濃縮勾配下でさらに急速に拡散させ、分解
を減少させる。これが発生することを阻止するために、超音波が供給されなけれ
ばならず、各局部ゾーンは迅速に平衡に到達する。特に流体と吸収体との間の境
界層を除去するために必要である。超音波はこのような層を破砕するのに非常に
有効であるので、ゾーン平衡はバルクな拡散前に生じる。実質的な結果は超音波
が分解を保持するだけでなく、プロセスを加速しながらも実際にそれをシャープ
にする。
を減少させる。これが発生することを阻止するために、超音波が供給されなけれ
ばならず、各局部ゾーンは迅速に平衡に到達する。特に流体と吸収体との間の境
界層を除去するために必要である。超音波はこのような層を破砕するのに非常に
有効であるので、ゾーン平衡はバルクな拡散前に生じる。実質的な結果は超音波
が分解を保持するだけでなく、プロセスを加速しながらも実際にそれをシャープ
にする。
【０１５０】 勿論この新しい方法から最大の可能な利点を得ることが明らかに望ましい。
それ故、供給する理想的なタイプの超音波と適用の理想的な方法を決定すること
も必要である。所望の超音波特性に関しては、血漿システムの他の成分に使用さ
れる通常の規則はここでは適切である。特に、キャビテーションを防止するのに
十分な低いパワーを維持し、そうでなければプロテインを損傷する。主に市販の
装置の利用性によって支配されている周波数は比較的マイナーな問題である。し
かしながらこの場合、音が長期間にわたってオンであり、成分の耐久性は成分故
障を警告するための別々の検出器と共に臨界的であることに留意することが重要
である。さらに、支持装置と導波管も使用の延長と、ノードデッドスポットの除
去に必要とされる可変掃引周波数および進行波反射に耐えるだけの強さがなけれ
ばならない。
それ故、供給する理想的なタイプの超音波と適用の理想的な方法を決定すること
も必要である。所望の超音波特性に関しては、血漿システムの他の成分に使用さ
れる通常の規則はここでは適切である。特に、キャビテーションを防止するのに
十分な低いパワーを維持し、そうでなければプロテインを損傷する。主に市販の
装置の利用性によって支配されている周波数は比較的マイナーな問題である。し
かしながらこの場合、音が長期間にわたってオンであり、成分の耐久性は成分故
障を警告するための別々の検出器と共に臨界的であることに留意することが重要
である。さらに、支持装置と導波管も使用の延長と、ノードデッドスポットの除
去に必要とされる可変掃引周波数および進行波反射に耐えるだけの強さがなけれ
ばならない。
【０１５１】 しかしながら、最も重要な考察は音響伝達手段である。特に主要なオプショ
ンはターゲット材料を音響伝達性にするかまたは媒介を音響伝達性にすることで
ある。これらの２つの選択のうち媒介の音響伝達は良好な境界層の破砕を与え、
それ故ほとんどの応用で好ましい。しかしながらターゲット材料の音響伝達はタ
ーゲット材料の粘度が高い場合、または媒介が強力に超音波を減衰する場合では
有効である。第３の選択肢では、両者の方法の利点を結合することによってター
ゲット材料と媒介との両者を音響伝達する。
ンはターゲット材料を音響伝達性にするかまたは媒介を音響伝達性にすることで
ある。これらの２つの選択のうち媒介の音響伝達は良好な境界層の破砕を与え、
それ故ほとんどの応用で好ましい。しかしながらターゲット材料の音響伝達はタ
ーゲット材料の粘度が高い場合、または媒介が強力に超音波を減衰する場合では
有効である。第３の選択肢では、両者の方法の利点を結合することによってター
ゲット材料と媒介との両者を音響伝達する。
【０１５２】 要約すると、一般的なクロマトグラフシステムは流動速度、平衡、相対的な
吸収等の間に慎重な均衡を必要とするが、これらのシステムは種々の競合する要
因を制御する手段に欠けている。超音波の供給はこの制御を実現する手段を提供
し、したがってシステム全体の性能を改良する。
吸収等の間に慎重な均衡を必要とするが、これらのシステムは種々の競合する要
因を制御する手段に欠けている。超音波の供給はこの制御を実現する手段を提供
し、したがってシステム全体の性能を改良する。
【０１５３】 使用される超音波装置と、この実施形態で与えられる超音波エネルギのパワ
ーおよび周波数は前述の濃縮方法について説明したのと同一である。
ーおよび周波数は前述の濃縮方法について説明したのと同一である。
【０１５４】 本発明のクロマトグラフ方法に使用される適切な固定相および移動相は、米
国特許第5,833,861 号、第5,880,265 号明細書と、文献（Harrison、Thrombosis
Research 、50巻、 295−305 頁（1988年））と、文献（Curling 、Methods of
Plasma Protein Fractionation 、Academic Press、ＮＹ，77−97頁、1980年）
と、文献（Stemberger、Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem 、 357巻、1003−10
05頁（1976年））に記載されている。
国特許第5,833,861 号、第5,880,265 号明細書と、文献（Harrison、Thrombosis
Research 、50巻、 295−305 頁（1988年））と、文献（Curling 、Methods of
Plasma Protein Fractionation 、Academic Press、ＮＹ，77−97頁、1980年）
と、文献（Stemberger、Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem 、 357巻、1003−10
05頁（1976年））に記載されている。
【０１５５】 ある材料の場合、１以上の移動相で材料を混合または溶解する必要があるか
、それが有効である。血漿または血漿濃縮物の場合、移動相は血漿または血漿濃
縮物自体に含まれている水であることが好ましい。
、それが有効である。血漿または血漿濃縮物の場合、移動相は血漿または血漿濃
縮物自体に含まれている水であることが好ましい。
【０１５６】 ｃ．音響伝達クロマトグラフの血漿応用 音響伝達システムの１応用は非常に急速な予備的分離である。このような分離
は血漿、または転送速度が非常に異なった非常に広範囲の成分からなるその他の
複雑な混合物に有効である。特に、血漿プロテインは多種の分子重量、形状、電
荷分布を有する。予備的分離はしたがって特性が類似する成分を生成し、これは
さらに特別な成分用に設計された次のステップでさらに容易に分離されることが
できるので有益である。
は血漿、または転送速度が非常に異なった非常に広範囲の成分からなるその他の
複雑な混合物に有効である。特に、血漿プロテインは多種の分子重量、形状、電
荷分布を有する。予備的分離はしたがって特性が類似する成分を生成し、これは
さらに特別な成分用に設計された次のステップでさらに容易に分離されることが
できるので有益である。
【０１５７】 この予備的ステップは特に血漿プロテインがウィルス、バクテリア、細胞等
の汚染物質を除外するのに有効である。全てのこれらの汚染物質はかなり大きい
ので実効的な除去が予測される。特に、ヤコブ（Creutzfeldt-Jacob ）病は汚染
された細胞が偶然含まれたことによって血漿生成物に拡散される恐れがあること
を最近の証拠が示しているので、予備的分散はこのような溶剤を浄化する唯一の
可能な手段を提供する。この場合、予備セパレータは通常の短い長さの吸収体だ
けであり、プロテイン分子から細胞全体またはセルの断片を分離するためにほと
んど弁別は必要ではない。
の汚染物質を除外するのに有効である。全てのこれらの汚染物質はかなり大きい
ので実効的な除去が予測される。特に、ヤコブ（Creutzfeldt-Jacob ）病は汚染
された細胞が偶然含まれたことによって血漿生成物に拡散される恐れがあること
を最近の証拠が示しているので、予備的分散はこのような溶剤を浄化する唯一の
可能な手段を提供する。この場合、予備セパレータは通常の短い長さの吸収体だ
けであり、プロテイン分子から細胞全体またはセルの断片を分離するためにほと
んど弁別は必要ではない。
【０１５８】 このような予備的な分離は非常に有効であるが、音響伝達の主要な値は勿論
、種々の寒冷沈降していない血漿プロテイン、特に免疫グロブリンの分離を加速
する。この場合、速度の改良は重大である。
、種々の寒冷沈降していない血漿プロテイン、特に免疫グロブリンの分離を加速
する。この場合、速度の改良は重大である。
【０１５９】 最後に、濃縮装置と音響伝達クロマトグラフシステムの結合は超臨界流体と
、類似のクロマトグラフにわたって、分離産業全体の応用に実質的な節約を与え
る。
、類似のクロマトグラフにわたって、分離産業全体の応用に実質的な節約を与え
る。
【０１６０】 ｄ．典型的な構造 別の実施形態では、本発明はクロマトグラフ装置を与え、 （ａ）材料を固定相を通して抽出し、外部エネルギソースから材料中へ超音波
エネルギの伝送を可能にするのに適した容器と、 （ｂ）外部超音波エネルギソースとを具備している。
エネルギの伝送を可能にするのに適した容器と、 （ｂ）外部超音波エネルギソースとを具備している。
【０１６１】 本発明のクロマトグラフ装置の特別な実施形態が図５で示されている。この
好ましい実施形態では、多数の超音波ソース340 は波減衰を考慮するために使用
される。
好ましい実施形態では、多数の超音波ソース340 は波減衰を考慮するために使用
される。
【０１６２】 コラムの形態が示されているが、超音波の既知の原理に基づいて類似の構成
の装置もプレート、ジェル、サイズ除外システム等に適用されることにも留意す
る。分離される／または純化される材料は入口310 に導入され、シリンダ320 に
含まれる固定相を通して抽出されることを可能にされる。抽出された生成物は他
の出口330 で集められる。
の装置もプレート、ジェル、サイズ除外システム等に適用されることにも留意す
る。分離される／または純化される材料は入口310 に導入され、シリンダ320 に
含まれる固定相を通して抽出されることを可能にされる。抽出された生成物は他
の出口330 で集められる。
【０１６３】 血漿または他の薬剤の場合、システムは閉鎖された動作用にも設計される。
この場合、システム全体はガンマ線、またはベータ線放射に露出することによっ
てまたはその他の標準的な技術により滅菌される。この分野では、滅菌ポートを
通じてアクセスが得られる。システム全体は凝固を発生せず、使用後に焼却され
ることができる構成要素から作られている。
この場合、システム全体はガンマ線、またはベータ線放射に露出することによっ
てまたはその他の標準的な技術により滅菌される。この分野では、滅菌ポートを
通じてアクセスが得られる。システム全体は凝固を発生せず、使用後に焼却され
ることができる構成要素から作られている。
【０１６４】 例 例示により、前述の特定の実施形態に限定されずに、本発明を以下の例によっ
てさらに説明する。約２００ｍＬの人間の血漿が、実質上前述したような方法で
材料入口部140 を通って濃縮容器100 の処理室110 へ導入される。濃縮容器100
は集収ポート122 のすぐ下の初期レベル124 まで充填される。濃縮容器100 また
は支持フレーム（図示せず）は濃縮容器100 と結合する真空補助グリッパを有す
るロボットアームにより固定点116 で握られ、２つの冷却プレート22ａと22ｂと
の間の位置に運ばれる。冷却プレート22ａと22ｂは処理室110 の可動室壁112 と
114 に結合するように可動フレームアームにより閉じられる。冷却プレート22ａ
と22ｂの真空補助グリッパは壁112 と114 をその位置に保持する。冷却プレート
22ａと22ｂはそれらの間の間隔を所望に維持するために相互方向へ接近または離
間するように可動である。このようにして、血漿からの熱伝導は冷却プレート22
ａと22ｂの間の血漿量を調節することにより制御されることができる。血漿は熱
および材料の混合のために冷却プレート22ａと22ｂの移動により容器100 内で循
環されてもよい。
てさらに説明する。約２００ｍＬの人間の血漿が、実質上前述したような方法で
材料入口部140 を通って濃縮容器100 の処理室110 へ導入される。濃縮容器100
は集収ポート122 のすぐ下の初期レベル124 まで充填される。濃縮容器100 また
は支持フレーム（図示せず）は濃縮容器100 と結合する真空補助グリッパを有す
るロボットアームにより固定点116 で握られ、２つの冷却プレート22ａと22ｂと
の間の位置に運ばれる。冷却プレート22ａと22ｂは処理室110 の可動室壁112 と
114 に結合するように可動フレームアームにより閉じられる。冷却プレート22ａ
と22ｂの真空補助グリッパは壁112 と114 をその位置に保持する。冷却プレート
22ａと22ｂはそれらの間の間隔を所望に維持するために相互方向へ接近または離
間するように可動である。このようにして、血漿からの熱伝導は冷却プレート22
ａと22ｂの間の血漿量を調節することにより制御されることができる。血漿は熱
および材料の混合のために冷却プレート22ａと22ｂの移動により容器100 内で循
環されてもよい。
【０１６５】 冷凍装置24は冷却プレート22ａと22ｂを冷却し、容器100 の壁 112と114 を
通して血漿からの熱を吸収するために冷剤導管26を通して冷剤をポンプする。ほ
ぼ同時に、超音波エネルギソース40の超音波トランスデューサ42は超音波エネル
ギを血漿に供給するように付勢される。血漿が約０℃以下まで冷却されるとき、
血漿中の水は氷結晶を形成するように、処理室内の超音波で誘起された核形成サ
イトで凍結する。血漿の超音波励起は氷結晶の核形成を誘起するだけでなく、氷
結晶の樹枝状結晶の形成を防止し、そうでなければ結晶質マトリックス中の血漿
の非水成分を捕捉する。血漿の超音波励起は血漿内の熱伝導速度を増加し、それ
によってさらに高速度の冷却を可能にし、血漿の粘度を減少し、氷の結晶が処理
室110 の上部へさらに迅速に浮遊することを可能にする。超音波励起はまた冷却
プレート22ａと22ｂに隣接する表面に氷層を形成するのではなく処理室110 中の
血漿の全体量を通じて結晶の形成を生じる。超音波励起はまた血漿からの熱伝導
速度も増加させる。
通して血漿からの熱を吸収するために冷剤導管26を通して冷剤をポンプする。ほ
ぼ同時に、超音波エネルギソース40の超音波トランスデューサ42は超音波エネル
ギを血漿に供給するように付勢される。血漿が約０℃以下まで冷却されるとき、
血漿中の水は氷結晶を形成するように、処理室内の超音波で誘起された核形成サ
イトで凍結する。血漿の超音波励起は氷結晶の核形成を誘起するだけでなく、氷
結晶の樹枝状結晶の形成を防止し、そうでなければ結晶質マトリックス中の血漿
の非水成分を捕捉する。血漿の超音波励起は血漿内の熱伝導速度を増加し、それ
によってさらに高速度の冷却を可能にし、血漿の粘度を減少し、氷の結晶が処理
室110 の上部へさらに迅速に浮遊することを可能にする。超音波励起はまた冷却
プレート22ａと22ｂに隣接する表面に氷層を形成するのではなく処理室110 中の
血漿の全体量を通じて結晶の形成を生じる。超音波励起はまた血漿からの熱伝導
速度も増加させる。
【０１６６】 氷結晶は処理室110 の上部で集められ、集収ポート122 を通して集収室120
へ転送される。処理室110 のセンサ150 は氷結晶が除去されたとき処理室110 に
残された血漿の濃縮状態を監視する。予め定められた濃縮に到達したとき、冷却
プレートは濃縮容器100 から外され、超音波エネルギソース40は減勢される。
へ転送される。処理室110 のセンサ150 は氷結晶が除去されたとき処理室110 に
残された血漿の濃縮状態を監視する。予め定められた濃縮に到達したとき、冷却
プレートは濃縮容器100 から外され、超音波エネルギソース40は減勢される。
【０１６７】 濃縮された血漿生成物はその後、生成物転送ポート132 および関連するフィ
ルタ134 を通して処理室110 から生成物室130 へ転送される。濃縮された血漿生
成物はその後、使用、保存または付加的な処理のため生成物集収部142 を通して
生成物室130 から除去されることができる。プロセスは所望の濃縮が実現される
まで反復されることができる。
ルタ134 を通して処理室110 から生成物室130 へ転送される。濃縮された血漿生
成物はその後、使用、保存または付加的な処理のため生成物集収部142 を通して
生成物室130 から除去されることができる。プロセスは所望の濃縮が実現される
まで反復されることができる。
【０１６８】 本発明を好ましい形態で説明したが、多数の付加、変形、削除が本発明の技
術的範囲を逸脱せずに行われることができることは当業者に容易に明らかであろ
う。
術的範囲を逸脱せずに行われることができることは当業者に容易に明らかであろ
う。
【図１】 本発明のシステムの好ましい実施形態の斜視図。
【図２】 本発明の好ましい形態による材料を濃縮するための容器の第１の実施形態の概
略図。
略図。
【図３】 本発明の好ましい形態による材料を濃縮するための容器の第２の実施形態の概
略図。
略図。
【図４】 本発明の好ましい形態によるクレオプレシピテートによる材料の分離および／
または純化のための装置の実施形態の概略図。
または純化のための装置の実施形態の概略図。
【図５】 本発明の好ましい形態によるクレオプレシピテートによる材料の分離および／
または純化のための装置の実施形態の概略図。
または純化のための装置の実施形態の概略図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０５ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０５ ６１１ ６１１Ａ ６１５ ６１５Ａ ６１９ ６１９Ｚ ６２２ ６２２ ６２５ ６２５Ｚ 9/04 9/04 61/24 61/24 Ｂ０１Ｊ 19/10 Ｂ０１Ｊ 19/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C077 AA12 BB01 BB02 BB04 CC01 CC07 DD13 DD18 DD30 EE01 HH03 HH12 HH20 JJ03 JJ12 JJ15 JJ24 KK11 KK30 NN03 4D006 GA13 PA01 PB42 PC41 4G075 AA13 BB01 CA03 CA23 DA02 EA06 FB12 FC02
Claims (39)
- 【請求項１】 少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材料を濃縮して
第１の成分と第２の成分のうちの一方の増加した濃縮物を有する生成物を形成す
る方法において、 （ａ）材料の少なくとも一部分を材料の溶融点以下の温度まで冷却し、前記一
部分は液相の第１の成分を含んでおり、 （ｂ）前記第１の成分を含む固相を形成するように材料の少なくとも冷却され
た部分へ超音波エネルギを供給し、 （ｃ）前記固相を集収するステップを有する方法。 - 【請求項２】 前記冷却ステップおよび超音波エネルギ供給ステップにおい
て第１の音響伝達冷却プレートに隣接する材料を通過するステップを有する請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記冷却ステップおよび超音波エネルギ供給ステップにおい
て第１と第２の冷却プレートの間を材料を通過させ、少なくとも第１の冷却プレ
ートは音響伝達冷却プレートを具備する請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 前記第１および第２の冷却プレートはそれぞれ音響伝達され
た冷却プレートを具備する請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 前記材料は水溶性材料を含み、前記第１の成分は水を含み、
前記冷却ステップは少なくとも水溶性材料の一部分を０℃より低い温度まで冷却
するステップを有する請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 材料を薄い壁のフレキシブルな容器へ収容し、冷却ステップ
および超音波エネルギ供給ステップはフレキシブルな容器の壁部分を横切って実
行される請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 前記固相を除去するステップは前記固相を含む材料を遠心分
離するステップを有する請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 材料から塩を除去するステップをさらに含む請求項１記載の
方法。 - 【請求項９】 材料から塩を除去する前記ステップにおいて透析膜を横切っ
て塩の転送が行われる請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 さらに、前記生成物中の少なくとも１つの成分の濃縮状態
を監視する請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 濃縮状態を監視する前記ステップにおいて前記生成物の抵
抗が感知される請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 濃縮状態を監視する前記ステップにおいて前記生成物の粘
性または光特性が感知される請求項１０記載の方法。 - 【請求項１３】 さらに、前記生成物の１以上の汚染物の存在を試験する請
求項１記載の方法。 - 【請求項１４】 少なくとも第１の成分と第２の成分を有する材料を濃縮し
て第１の成分と第２の成分のうちの一方の増加した濃縮物を有する生成物を形成
するシステムにおいて、 （ａ）液相の前記第１の成分を含んでいる前記材料の少なくとも一部分を材料
の溶融点以下の温度まで冷却する熱伝導装置と、 （ｂ）前記第１の成分を有する固相を形成するように前記材料の少なくとも冷
却された部分へ超音波エネルギを供給する超音波エネルギソースと、 （ｃ）前記固相を集収する手段とを有するシステム。 - 【請求項１５】 前記熱伝導装置は第１の冷却プレートを具備している請求
項１４記載のシステム。 - 【請求項１６】 前記第１の冷却プレートは前記超音波エネルギソースのト
ランスデューサ素子を具備している請求項１５記載のシステム。 - 【請求項１７】 少なくとも材料の一部分を少なくとも１つの冷却プレート
の表面に沿って通過させるための手段をさらに具備している請求項１５記載のシ
ステム。 - 【請求項１８】 前記熱伝導装置は第１および第２の冷却プレートを具備し
ており、前記システムはさらに、前記第１と第２の冷却プレート間に材料を通過
させる手段を具備している請求項１６記載のシステム。 - 【請求項１９】 前記第１および第２の冷却プレートはそれぞれ前記超音波
エネルギソースのトランスデューサを備えている請求項１８記載のシステム。 - 【請求項２０】 超音波エネルギの供給中に材料を含む薄膜のフレキシブル
な容器をさらに具備している請求項１４記載のシステム。 - 【請求項２１】 前記薄膜のフレキシブルな容器はフィルタ素子を具備して
いる請求項２０記載のシステム。 - 【請求項２２】 前記集収手段は遠心分離機を具備している請求項１４記載
のシステム。 - 【請求項２３】 前記生成物から塩を除去する透析材料をさらに具備してい
る請求項１４記載のシステム。 - 【請求項２４】 さらに、前記生成物の少なくとも１つの成分の濃縮状態を
検出するセンサを具備している請求項１４記載のシステム。 - 【請求項２５】 さらに、前記生成物の１以上の汚染物の存在を検出する手
段を具備している請求項１４記載のシステム。 - 【請求項２６】 材料の第１の成分の分離中に材料を収容し、材料の第２の
成分の増加した濃縮物を有する生成物を形成する容器において、 （ａ）外部熱伝導装置と前記材料との間に熱を伝導することを可能にし、外部
エネルギソースから前記材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を有
するフレキシブルな壁部分と、 （ｂ）第１の成分の除去された部分を集収する集収室と、 （ｃ）前記生成物を集収する生成物室とを具備している容器。 - 【請求項２７】 さらに、前記処理室と前記生成物室との間にフィルタを具
備している請求項２６記載の容器。 - 【請求項２８】 さらに、濃縮された生成物の成分の濃縮状態を検出するセ
ンサを具備している請求項２６記載の容器。 - 【請求項２９】 前記センサは前記濃縮された生成物内の塩の濃縮状態を検
出する抵抗センサを具備している請求項２６記載の容器。 - 【請求項３０】 水溶性材料の水ではない成分を濃縮するように水溶性材料
から水を除去する方法において、 （ａ）水溶性材料の少なくとも一部分を０℃以下の温度まで冷却し、 （ｂ）氷の結晶を形成するために超音波エネルギを水溶性材料へ供給し、 （ｃ）生成物を形成するために水溶性材料から氷の結晶を除去するステップを
有する方法。 - 【請求項３１】 水溶性材料から水を除去し、水ではない材料成分の増加し
た濃縮物を有する生成物を形成するシステムにおいて、 （ａ）水溶性材料の少なくとも一部分を０℃以下の温度まで冷却する熱伝導装
置と、 （ｂ）氷の結晶を形成するために超音波エネルギを少なくとも水溶性材料の冷
却された部分へ供給する超音波エネルギソースと、 （ｃ）生成物を形成するために水溶性材料から氷の結晶を集収する手段とを有
するシステム。 - 【請求項３２】 （ａ）固相と液相を有するシステムを形成するのに十分な
温度まで血漿濃縮物の少なくとも一部分を冷却し、 （ｂ）前記液相から前記固相を分離するステップを有する血漿濃縮物の処理方
法 - 【請求項３３】 （ａ）固相と液相とを含むシステムを形成するために血漿
の少なくとも一部分を冷却し、 （ｂ）固相と液相とを含むシステムを得るために超音波エネルギを前記血漿の
少なくとも冷却された部分へ供給し、 （ｃ）前記液相から前記固相を分離するステップを有する血漿の処理方法。 - 【請求項３４】 クレオプレシピテートによって血漿を処理する容器におい
て、 （ａ）外部熱伝導装置と材料との間に熱を伝導することを可能にし、外部エネ
ルギソースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にする処理室を形成してい
るフレキシブルな壁部分と、 （ｂ）第１の成分の除去された部分を集収する集収室と、 （ｃ）生成物を集収する生成物室とを具備している容器。 - 【請求項３５】 （ａ）外部エネルギソースから材料へ超音波エネルギを供
給して伝送しながら前記材料を固定相を通して溶出するステップを有する感温性
の材料の処理方法。 - 【請求項３６】 前記感温性の材料は血漿または血漿濃縮物である請求項３
５記載の方法。 - 【請求項３７】 （ａ）前記血漿を固定相を通して溶出するステップを有す
る血漿濃縮物の処理方法。 - 【請求項３８】 外部エネルギソースから材料へ超音波エネルギを供給しな
がら前記溶出を実行する請求項３７記載の方法。 - 【請求項３９】 （ａ）前記材料を固定相を通して溶出し、外部エネルギソ
ースから材料への超音波エネルギの伝送を可能にするのに適した容器と、 （ｂ）外部超音波エネルギソースとを具備している感温性の材料の処理装置。
Applications Claiming Priority (3)
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| PCT/US1999/021836 WO2000016872A1 (en) | 1998-09-21 | 1999-09-21 | Methods and apparatus for processing temperature sensitive materials |
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|---|---|
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| JP2000573828A Expired - Fee Related JP4216478B2 (ja) | 1998-09-21 | 1999-09-21 | 感温性の材料を処理する方法および装置 |
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| JP2008202264A Pending JP2009040784A (ja) | 1998-09-21 | 2008-08-05 | 感温性の材料を処理する方法および装置 |
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| KR101316025B1 (ko) * | 2012-08-10 | 2013-10-07 | 한국생산기술연구원 | 냉각 및 충격파를 이용한 혼합물 분리 장치 |
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|---|---|---|---|---|
| SE9902202D0 (sv) * | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Astra Ab | Production of aggregates |
| GB2370004A (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-19 | Elizabeth Acton | Reducing solids deposition from supercooled solutions using ultrasound |
| US20030031584A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-13 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing biological materials using dipeptide stabilizers |
| US7326355B2 (en) * | 2004-03-31 | 2008-02-05 | Hyclone Laboratories, Inc. | Mobile filtration facility and methods of use |
| DE102006016629B4 (de) * | 2006-04-06 | 2014-06-26 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Biomolekülen |
| GB0615870D0 (en) * | 2006-08-10 | 2006-09-20 | Oxis Energy Ltd | An electrolyte for batteries with a metal lithium electrode |
| KR101915445B1 (ko) * | 2007-12-28 | 2018-11-05 | 박스알타 인코퍼레이티드 | 단백질의 역압 여과 |
| US8192618B1 (en) * | 2008-08-25 | 2012-06-05 | Ashok Kumar Shuklla | Ultrasonic dialyzer |
| WO2010085792A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Oregon Biomedical Engineering Institute | Dehydrated plasma kit |
| US20110000231A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Mccormick Stephen A | Method and apparatus for ultrasonic freezing |
| US9284346B2 (en) * | 2011-09-07 | 2016-03-15 | Therapeutic Proteins International, LLC | Preparative chromatography column and methods |
| NL1039053C2 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-21 | Stichting Wetsus Ct Excellence Sustainable Water Technology | Device and method for a bioreactor, catalysis reactor or crystallizer without internals. |
| WO2014195252A2 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Avance Medical Sàrl | Extemporaneous preparation of autologous fibrin |
| WO2014194930A1 (en) * | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Avance Medical Sàrl | Extemporaneous preparation of autologous fibrin |
| WO2018022722A1 (en) * | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Bloodworks | Methods and systems for blood donor assessment |
| CN111638239B (zh) * | 2020-05-24 | 2022-04-05 | 西安交通大学 | 一种可原位观测无机盐结晶演变过程的超临界水装置 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT321244B (de) * | 1971-10-13 | 1975-03-25 | Ver Oesterreichischer Papier Z | Verfahren und Vorrichtung zum Eindicken von Lösungen |
| US4156645A (en) * | 1973-07-26 | 1979-05-29 | Desalination Systems Inc. | Conversion of sea water by reverse osmosis |
| JPS50107565A (ja) * | 1974-01-29 | 1975-08-25 | ||
| US3986506A (en) * | 1974-09-03 | 1976-10-19 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Apparatus for separation of cryoprecipitate from blood plasma and method |
| US3978961A (en) * | 1975-04-21 | 1976-09-07 | Western Stamping Corporation | Typewriter carriage actuating mechanism |
| US4574876A (en) * | 1981-05-11 | 1986-03-11 | Extracorporeal Medical Specialties, Inc. | Container with tapered walls for heating or cooling fluids |
| US4479989A (en) * | 1982-12-02 | 1984-10-30 | Cutter Laboratories, Inc. | Flexible container material |
| EP0196128B1 (en) * | 1985-03-25 | 1988-06-29 | Duphar International Research B.V | Device for concentrating solutions |
| AU578554B2 (en) * | 1986-01-24 | 1988-10-27 | Japanese Red Cross Society | Centrifugal method of separating blood components |
| US5135719A (en) | 1986-10-29 | 1992-08-04 | Biotrack, Inc. | Blood separation device comprising a filter and a capillary flow pathway exiting the filter |
| NO160487C (no) * | 1986-11-26 | 1989-04-26 | Fasting Biotech As | Anordning for fjerning av kryoglobuliner. |
| US4780212A (en) * | 1987-07-31 | 1988-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enchancement of membrane permeability |
| US5021663B1 (en) * | 1988-08-12 | 1997-07-01 | Texas Instruments Inc | Infrared detector |
| US5228989A (en) | 1989-07-06 | 1993-07-20 | Perseptive Biosystems, Inc. | Perfusive chromatography |
| US4981391A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-01 | Klementovich William L | Inflatable portable dam for containment of hazardous liquids |
| CA2074806A1 (en) * | 1990-12-20 | 1992-06-21 | Ludwig Wolf Jr. | Systems for eradicating contaminants in fluids |
| US5139496A (en) * | 1990-12-20 | 1992-08-18 | Hed Aharon Z | Ultrasonic freeze ablation catheters and probes |
| WO1992020420A1 (en) * | 1991-05-03 | 1992-11-26 | Elizabeth Acton | Method and apparatus for the control of solidification in liquids |
| CA2044825C (en) * | 1991-06-18 | 2004-05-18 | Marc A. Paradis | Full-range, high efficiency liquid chiller |
| IL101862A (en) | 1992-05-14 | 1995-08-31 | Ontec Ltd | Method and installation for continuous production of liquid ice |
| US5520885A (en) * | 1993-01-19 | 1996-05-28 | Thermogenesis Corporation | Fibrinogen processing apparatus, method and container |
| WO1995031266A1 (en) * | 1994-05-11 | 1995-11-23 | Baxter International Inc. | Blood collection system |
| DE4435485C1 (de) | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
| US5585007A (en) * | 1994-12-07 | 1996-12-17 | Plasmaseal Corporation | Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant |
| US5656154A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-12 | Organ, Inc. | Method and apparatus for separating a fluid into components and for washing a material |
| DE69526502T2 (de) * | 1995-09-27 | 2002-11-21 | Kraft Jacobs Suchard R & D, Inc. | Verfahren zur Beschleunigung der polymorphen Umwandlung essbarer Fette mittels Ultraschall |
| CA2257484A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Unilever Plc | Manufacture of a frozen food product |
| US5966966A (en) * | 1997-05-21 | 1999-10-19 | Trustees Of Tufts College | Process and system for freeze concentration using ultrasonic nucleation useful in effluent processing |
| US5961934A (en) * | 1998-02-18 | 1999-10-05 | Biospace International Inc. | Dynamically controlled crystallization method and apparatus and crystals obtained thereby |
| US6397661B1 (en) * | 1998-12-30 | 2002-06-04 | University Of Kentucky Research Foundation | Remote magneto-elastic analyte, viscosity and temperature sensing apparatus and associated methods of sensing |
| US6749851B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-06-15 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of digestive enzymes |
| US20030064000A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Wilson Burgess | Methods of sterilizing biological mixtures using stabilizer mixtures |
| US20030059338A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-03-27 | Mann David M. | Methods for sterilizing biological materials using flavonoid/flavonol stabilizers |
| US6783968B2 (en) | 2001-09-24 | 2004-08-31 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of glycosidases |
-
1999
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- 1999-09-21 DE DE69941157T patent/DE69941157D1/de not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-21 US US10/944,817 patent/US20050054839A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-28 US US11/680,203 patent/US20070138095A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-05 JP JP2008202264A patent/JP2009040784A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008142473A (ja) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Terumo Corp | 検査用血液容器および採血器具 |
| KR101283101B1 (ko) * | 2011-10-24 | 2013-07-23 | 한국수력원자력 주식회사 | 초음파유닛을 구비하는 콜드 트랩장치 |
| KR101316025B1 (ko) * | 2012-08-10 | 2013-10-07 | 한국생산기술연구원 | 냉각 및 충격파를 이용한 혼합물 분리 장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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