JP2002517391A - 薬剤としての芳香族アミン誘導体 - Google Patents

薬剤としての芳香族アミン誘導体

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JP2002517391A
JP2002517391A JP2000552112A JP2000552112A JP2002517391A JP 2002517391 A JP2002517391 A JP 2002517391A JP 2000552112 A JP2000552112 A JP 2000552112A JP 2000552112 A JP2000552112 A JP 2000552112A JP 2002517391 A JP2002517391 A JP 2002517391A
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ヘッド、ジョン、クリフォード
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ポーター、ジョン、ロバート
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セルテック セラピューティックス リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（１）の芳香族アミン（式中、Ａｚは、随時置換された単環式６員環窒素含有芳香族基であり；Ｌ1 は、リンカー原子または基であり；Ｒは、カルボン酸またはその誘導体であり；そしてＲ5 は、基−Ｌ2 （ＣＨ2 ）t Ｒ6 であり、ここで、Ｌ2 は、−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＳ−基である）が記載される。この化合物は、そのリガンドへのα４インテグリンの結合を阻害することができ、免疫または炎症障害の予防と治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一連の芳香族アミン誘導体、これらを含有する組成物、これらの製
造法、および医学におけるこれらの使用に関する。
【０００２】 過去数年間、炎症性白血球のそれ自身および体の他の細胞との物理的相互作用
が、免疫応答や炎症応答を制御するのに重要な役割を果たしていることが、明ら
かになってきた［ティー・エー・スプリンガー（Springer, T. A.） Nature, 34
6, 425 (1990)；ティー・エー・スプリンガー（Springer, T. A.） Cell 76, 30
1 (1994)］。これらの相互作用の多くは、まとめて細胞接着分子と呼ばれる特異
的細胞表面分子により仲介される。
【０００３】 接着分子は、その構造に基づき異なる群に分類されている。免疫応答や炎症応
答を制御するのに特に重要な役割を果たしていると考えられる接着分子の１つの
ファミリーは、インテグリン（integrin）ファミリーである。このファミリーの
細胞表面糖タンパク質は、典型的な非共有結合ヘテロダイマー構造を有する。少
なくとも１４個の異なるインテグリンアルファ鎖と８個の異なるインテグリンベ
ータ鎖が同定されている［エー・ソネンバーグ（A. Sonnenberg） Current Topi
cs in Microbiology and Immunology, 184, 7 (1993)］。このファミリーのメン
バーは、典型的にはそのヘテロダイマー組成に従って命名されるが、慣用的な命
名法が広く使用されている。すなわちα4 β1 とよぶインテグリンは、４つのα
鎖とこれと会合した１つのβ鎖からなるが、超後期抗原４（Very Late Antigen
4）またはＶＬＡ４とも呼ばれる。天然には必ずしもインテグリンアルファとベ
ータ鎖の可能なすべての対が観察されているわけではないが、インテグリンファ
ミリーは、認識されている対合に基づいていくつかの亜群に分けられている［エ
ー・ソネンバーグ（A. Sonnenberg）、同上］。
【０００４】 ヒトの白血球機能における細胞接着分子の重要性は、白血球インテグリンのフ
ァミリーの１つが発現されない白血球接着欠損（Leukocyte Adhesion Deficienc
y）（ＬＡＤ）と呼ばれる遺伝性欠損疾患により、さらに強調される［エス・デ
ィー・マーチン（Martin, S.D.）ら、J. Exp. Med. 164, 855 (1986)］。この疾
患の患者は、炎症部位に白血球を集める能力が低下しており、感染を繰り返し、
最悪の場合は死に至る。
【０００５】 免疫応答や炎症性応答を有益な方向に調節するような接着分子機能の修飾は、
これらの分子の種々の機能をブロックする特異的モノクローナル抗体を使用して
、動物モデルで広範に検討されている［例えば、ティー・ビー・イッセクズ（Is
sekutz, T.B.） J. Immunol. 3394 (1992)；ゼット・リー（Li, Z.）ら、Am. J.
Physiol. 263, L723 (1992)；アール・エム・ビンズ（Binns, R.M.）ら、J. Im
munol. 157, 4094 (1996)］。接着分子機能をブロックする多くのモノクローナ
ル抗体が、ヒトの疾患におけるその治療的可能性について現在研究されている。
【０００６】 目的の１つの具体的なインテグリンサブグループは、２つの異なるベータ鎖β
１およびβ７と対合するα４鎖を含む［エー・ソネンバーグ（A. Sonnenberg）
、同上］。α4 β1 対合は、多くの循環白血球（例えば、リンパ球、単球および
好酸球）で起きるが、循環好中球では欠如しているかまたは低レベルで存在する
。α4 β1 は、接着分子（血管細胞接着分子−１はＶＣＡＭ−１としても知られ
ている）に結合し、しばしば炎症部位の内皮細胞上でアップレギュレートされて
いる［エル・オズバオーン（Osborne, L.） Cell, 62, 3 (1990)］。この分子は
また、マトリックス分子フィブロネクチンの少なくとも３つの部位に結合するこ
とが証明されている［エム・ジェイ・ハンフィリーズ（Humphries, M.J.）ら、C
iba Foundation Symposium, 189, 177 (1995)］。動物モデルでモノクローナル
抗体を使用して得られたデータに基づいて、α4 β1 と他の細胞上のリガンドお
よび細胞外マトリックスとの相互作用は、白血球遊走と活性化に重要な役割を果
たすと考えられている［ティー・エー・イェドノック（Yednock, T.A.）ら、Nat
ure, 356, 63 (1992)；ディー・ケー・ポドルスキー（Podolsky, D.K.）ら、J.
Clin. Invest. 92, 373 (1993)・ダブリュー・エム・アブラハム（Abraham, W.M
.）ら、J. Clin. Invest. 93, 776 (1994)］。
【０００７】 α4 とβ7 との対合により生成するインテグリンは、ＬＰＡＭ−１と呼ばれ［
ビー・ホルツマン（Holtzmann, B）とアイ・ワイスマン（Weissman, I.）EMMBO
J. 8, 1735 (1989)］、α4 β1 と同様に、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンに
結合する。さらにα4 β7 は、ＭＡｄＣＡＭ−１［シー・ベルリン（Berlin, C.
）ら、Cell, 74, 185 (1993)］と呼ぶ粘膜組織への白血球のホーミングに関与す
ると考えられている接着分子に結合する。α4 β7 とＭＡｄＣＡＭ−１との相互
作用はまた、粘膜組織外の炎症部位で重要であるかも知れない［エックス・ディ
ー・ヤング（Yang, X-D）ら、PNAS, 91, 12604 (1994)］。
【０００８】 リガンドに結合する時にα4 β1 とα4 β7 により認識されるペプチド配列の
領域が、同定されている。α4 β1 は、フィブロネクチン中のＬＤＶ、ＩＤＡま
たはＲＥＤＶペプチド配列と、ＶＣＡＭ−１中のＱＩＤＳＰ配列を認識するよう
であり［エム・ジェイ・ハンフリーズ（Humphries, M.J.）ら、同上］、α4 β7
は、ＭＡｄＣＡＭ−１のＬＤＴ配列を認識する［エム・ブリスキン（Briskin,
M.）ら、J. Immunol. 156, 719 (1996)］。これらの短い配列を修飾して、これ
らの相互作用のインヒビターを設計するいくつかの報告がある［ピー・エム・カ
ルダレリ（Cardarelli, P.M.）ら、J. Biol. Chem. 269, 18668 (1994)；エィチ
・エヌ・シュロフ（Shroff, H.N.） Bioorganic. Med. Chem. Lett. 6, 2495 (
1996)；ピー・バンダースライス（Vanderslice, P.）、J. Immunol. 158, 1710
(1997)］。また、フィブロネクチン中のα4 β1 結合部位から得られる短いペプ
チド配列が、トリニトロクロロベンゼン感作マウスで接触過敏症反応を阻害する
ことができることが報告されている［ティー・エー・ファーガソン（Ferguson,
T.A.）ら、PNAS 88, 8072 (1991)］。
【０００９】 インテグリンのアルファ４サブグループは、主に白血球上で発現されるため、
そのリガンド結合機能の阻害は、多くの免疫または炎症疾患状態において有用で
あると期待される。しかしインテグリンファミリーの他のメンバーが示す機能の
遍在性と広範囲のために、アルファ４サブグループの選択的インヒビターを同定
できることは非常に重要である。
【００１０】 我々は、そのリガンドへのα４インテグリンの結合の強力で選択的なインヒビ
ターである化合物群を見いだした。この群のメンバーは、他のサブグループのα
インテグリンへの作用がないかまたは非常に小さい作用のみを有する濃度で、α
４インテグリン（例えば、α4 β1 および／またはα4 β7 ）のそのリガンドへ
の結合を阻害することができる。従ってこの化合物は、医学での使用、例えば後
述の免疫または炎症障害の予防と治療において有用である。
【００１１】 従って、本発明の１つの面において、我々は、式（１）
【００１２】 （式中、 Ａｚは、随時置換された単環式６員環窒素含有芳香族基であり； Ｒ1 は、水素原子、または随時置換された脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ脂環式
、ポリヘテロ脂環式、芳香族、または複素環式芳香族基であり； Ａｌｋ1 は、随時置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； Ｌ1 は、リンカー原子または基であり； ｒとｓは、各ゼロまたは整数１であり； Ａｌｋ2 は、直鎖または分岐鎖アルキレン鎖であり； ｍは、ゼロまたは整数１であり； Ｒ4 は、水素原子またはメチル基であり； Ｒ5 は、基−Ｌ2 （ＣＨ2 ）t Ｒ6 であり、ここでＬ2 は、−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ
−［ここで、Ｒ7 は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である］
または−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＳ−基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、Ｒ6 は、随
時置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ脂環式、ポリ
ヘテロ脂環式、芳香族、または複素環式芳香族基であり； Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2 Ｈ）またはその誘導体である）の化合物、および
その塩、溶媒和物、および水和物を提供する。
【００１３】 式（１）の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有してもよいことは
理解されるであろう。１つまたはそれ以上のキラル中心が存在する場合、エナン
チオマーまたはジアステレオ異性体が存在してもよく、本発明は、すべてのかか
るエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物（ラセミ体を含む
）を包含する。式（１）および以後の式は、特に明記しない場合は、すべての個
々の異性体とこれらの混合物を示す。
【００１４】 本発明の化合物において、基Ａｚで示される６員環窒素含有芳香族基には、ピ
リジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル
、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニル基がある。一般に
、上記基のそれぞれは、Ａｚで示される環中の利用可能な炭素原子を介して、式
（１）の化合物の残りに結合してもよい。所望であれば、１つまたは２つの追加
の置換基（例えば、１つまたは２つのハロゲン原子および／または直鎖もしくは
分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルま
たはニトロ基）が、各Ａｚ基上に存在してもよい。
【００１５】 Ａｚ上の随時置換基がアルキル基である時、これは例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−
ブチル基のような直鎖または分岐鎖Ｃ1-6 アルキル基でもよい。Ａｚ上に随時存
在するアルコキシ基には、直鎖または分岐鎖Ｃ1-6 アルコキシ基（例えば、メト
キシまたはエトキシ基）がある。ハロ原子には、例えばフッ素、塩素、臭素、ま
たはヨウ素原子がある。Ａｚ上の随時置換基がハロアルキルまたはハロアルコキ
シ基である時、これは例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子から選択さ
れる１つ、２つ、または３つのハロ原子を含有するハロＣ1-6 アルキルまたはハ
ロＣ1-6 アルコキシ基でもよい。このタイプの基の具体例には、−ＣＦ3 、−Ｏ
ＣＦ3 、−ＣＣｌ3 、−ＯＣＣｌ3 、−ＣＨＦ2 、−ＯＣＨＦ2 、−ＣＨＣｌ2
、−ＯＣＨＣｌ2 、−ＣＨ2 Ｆ、−ＯＣＨ2 Ｆ、−ＣＨ2 Ｃｌおよび−ＯＣＨ2
Ｃｌ基がある。
【００１６】 式（１）の化合物において、カルボン酸基Ｒの誘導体には、カルボン酸エステ
ルおよびアミドがある。具体的なエステルおよびアミドには、基Ｒ6 に関連して
後述する−ＣＯ2 Ａｌｋ5 、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＯＮＨＲ12、および−ＣＯＮ［
Ｒ12］2 基がある。
【００１７】 本発明の化合物においてＡｌｋ2 は、例えば直鎖または分岐鎖Ｃ1-3 アルキレ
ン鎖でもよい。具体例には、−ＣＨ2 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−および−（ＣＨ2
）2 −がある。
【００１８】 本発明の化合物においてＬ1 がリンカー原子または基として存在する時、これ
は任意の２価の結合原子または基でもよい。具体例には−Ｏ−もしくはＳ−原子
、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（
Ｏ）2 −、−Ｎ（Ｒ8 ）−［ここで、Ｒ8 は、水素原子または随時置換された直
鎖または分岐鎖アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ8 ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 8 ）−、−ＣＳＮ（Ｒ8 ）−、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ8 ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ8 ）−、−Ｎ（Ｒ8 ）Ｓ（Ｏ）2 −
、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＳＮ（Ｒ8 ）−、または−Ｎ（Ｒ8 ）ＳＯ2 Ｎ（Ｒ8 ）−基が
ある。ここで、リンカー基が２つのＲ8 置換基を含有する時、これらは同じかま
たは異なってよい。
【００１９】 式（１）の化合物中のＡｌｋ1 および／またはＲ6 が随時置換された脂肪族鎖
である時、これは随時置換されたＣ1-10脂肪族鎖でもよい。具体例には、随時置
換された直鎖または分岐鎖Ｃ1-6 アルキレン、Ｃ2-6 アルケニレン、またはＣ2- 6 アルキニレン鎖がある。
【００２０】 Ａｌｋ1 および／またはＲ6 で示されるヘテロ脂肪族鎖には、直前に記載した
脂肪族鎖を含むが、各鎖はさらに、１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子
またはヘテロ原子含有基を含有する。具体的なヘテロ原子または基には、原子ま
たは基Ｌ3 がある（ここで、Ｌ3 は、Ｌ1 がリンカー原子または基である時、上
記でＬ1 について定義したものである）。各Ｌ3 原子または基は、脂肪族鎖を中
断させるか、または末端炭素原子に位置して、鎖を隣接原子または基に連結して
もよい。
【００２１】 Ａｌｋ1 およびＲ6 で示される具体的な例には、随時置換された−ＣＨ2 −、
−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −、−（ＣＨ2 ）2
ＣＨ2 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −、−（ＣＨ3 ）3 ＣＨ2 −、−ＣＨ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ 2 −、−（ＣＨ2 ）4 ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）5 ＣＨ2 −、−ＣＨＣＨ−、−Ｃ
ＨＣＨＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨＣＨ−、−ＣＨＣＨＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｃ
ＨＣＨＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）2 ＣＨＣＨ−、−ＣＣ−、−ＣＣＣＨ2 −、−Ｃ
Ｈ2 ＣＣ−、−ＣＣＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＣＣＨ2 −、または−（ＣＨ2
）2 ＣＣ−鎖がある。上記鎖のそれぞれは適宜、１つまたは２つの原子および／
または基Ｌ3 により随時中断されて、随時置換されたヘテロ脂肪族鎖を形成して
もよい。具体例には随時置換された−Ｌ3 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｌ3 ＣＨ2 −、−
Ｌ3 （ＣＨ2 ）2 −、−ＣＨ2 Ｌ3 （ＣＨ2 ）2 −、−（ＣＨ2 ）2 Ｌ3 ＣＨ2
−、−Ｌ3 （ＣＨ2 ）3 −および−（ＣＨ2 ）2 Ｌ3 （ＣＨ2 ）2 −鎖がある。
【００２２】 Ａｌｋ1 およびＲ6 で示される脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖上に存在しても
よい随時置換基には、各置換基は同じかまたは異なり、ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子）、またはＣ1-6 アルコキシ（例えば、
メトキシまたはエトキシ）、チオール、Ｃ1-6 アルキルチオ（例えば、メチルチ
オまたはエチルチオ）、アミノまたは置換アミノ基から選択される１つ、２つ、
３つまたはそれ以上の置換基がある。置換アミノ基には、−ＮＨＲ9 および−Ｎ
（Ｒ9 ）2 基（ここでＲ9 は、直鎖または分岐鎖アルキル基である）がある。２
つのＲ9 基が存在する時、これらは同じかまたは異なってよい。Ａｌｋ1 で示さ
れる置換鎖の具体例には、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子（例えば、フ
ッ素原子）で置換された直前に記載した具体的な鎖、例えば、−ＣＨ（ＣＦ3 ）
−、−Ｃ（ＣＦ3 ）2 −、−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＦ3 ）−、−ＣＨ2 Ｃ（ＣＦ3 ）2
−、−ＣＨ（ＣＦ3 ）−および−Ｃ（ＣＦ3 ）2 ＣＨ2 がある。
【００２３】 本発明の化合物においてＲ1 および／またはＲ6 で示される随時置換された脂
環式基には、随時置換されたＣ3-10脂環式基がある。具体例には、随時置換され
たＣ3-10シクロアルキル（例えばＣ3-7 シクロアルキル）、またはＣ3-10シクロ
アルケニル（例えばＣ3-7 シクロアルケニル）基がある。
【００２４】 Ｒ1 および／またはＲ6 で示される随時置換されたヘテロ脂環式基には、随時
置換されたＣ3-10ヘテロ脂環式基がある。具体例には、随時置換されたＣ3-10ヘ
テロシクロアルキル（例えば、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキル）、またはＣ3-10ヘ
テロシクロアルケニル（例えば、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルケニル）基があり、各
基は、直前に記載した１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子もしくはヘテロ
原子含有基Ｌ3 を含有する。
【００２５】 Ｒ1 および／またはＲ6 で示される随時置換されたポリ脂環式基には、随時置
換されたＣ7-10ビ−もしくはトリシクロアルキルまたはＣ7-10ビ−もしくはトリ
シクロアルケニル基がある。Ｒ1 および／またはＲ6 で示される随時置換された
ポリヘテロ脂環式基には、直前に記載した随時置換されたポリ脂環式基があるが
、各基は１つ、２つ、３つまたは４つのＬ3 原子もしくは基をさらに含有する。
【００２６】 Ｒ1 およびＲ7 脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ脂環式およびポリヘテロ脂環式基
の具体例には、随時置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロ
ペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、アダマンチル、ノルボル
ニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、ピロリン（例えば２−または３
−ピロリニル）、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリ
ジノン、ジオキソラニル（例えば１，３−ジオキソラニル）、イミダゾリニル（
例えば２−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル、ピロゾリニル（例えば２−ピ
ラゾリニル）、ピラゾリジニル、ピラニル（例えば２−または４−ピラニル）、
ピペリジニル、ピペリジノン、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、モルホリ
ノン、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−ト
リチアニル、オキサジニル（例えば２Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１
，２−、２Ｈ−１，２−、または４Ｈ−１，４−オキサジニル）、１，２，５−
オキサチアジニル、イソキサジニル（例えばｏ−またはｐ−イソキサジニル）、
オキサチアジニル（例えば１，２，５または１，２，６−オキサチアジニル）、
または１，３，５−オキサジアジニル基がある。
【００２７】 Ｒ1 およびＲ6 脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ脂環式またはポリヘテロ脂環式基
上に存在してもよい随時置換基には、それぞれ、ハロゲン原子（例えば、フッ素
、塩素、臭素、またはヨウ素原子）、またはＣ1-6 アルキル（例えば、メチルま
たはエチル）、ハロＣ1-6 アルキル（例えば、ハロメチルまたはハロエチル、例
えばヒドロキシルにより随時置換されたジフルオロメチルまたはトリフルオロメ
チル、例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3 ）2 ）、Ｃ1-6 アルコキシ（例えば、メトキ
シまたはエトキシ）、ハロＣ1-6 アルコキシ（例えば、ハロメトキシまたはハロ
エトキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ）、チオール
、Ｃ1-6 アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、または−（Ａ
ｌｋ）v Ｒ9 基（ここで、Ａｌｋは、直鎖または分岐鎖Ｃ1-3 アルキレン鎖であ
り、ｖはゼロまたは整数１であり、Ｒ9 は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ8a）2 −
、−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ8a、−ＮＯ2 、−ＣＯＮ（Ｒ8a）2 、−ＣＳＮ（Ｒ8a）2
、−ＣＯＲ8a、−ＣＳＮ（Ｒ8a）2 、−Ｎ（Ｒ8a）ＣＯＲ8a、−Ｎ（Ｒ8a）ＣＳ
Ｒ8a、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ8a）2 、−Ｎ（Ｒ8a）ＳＯ2 Ｒ8a、−Ｎ（Ｒ8a）ＣＯＮ（
Ｒ8a）2 、−Ｎ（Ｒ8a）ＣＳＮ（Ｒ8a）または−Ｎ（Ｒ8a）ＳＯ2 Ｎ（Ｒ8a）2
基であり、ここでＲ8aはＲ8 について本明細書で定義される原子または基である
）から選択される、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基がある。さらに、
Ｒ6 が１つまたはそれ以上の窒素原子を含有するヘテロ脂環式基である時、各窒
素原子は、基−（Ｌ4 ）p （Ａｌｋ3 ）q Ｒ10（ここで、Ｌ4 は、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）2 −、−ＣＯＮ（Ｒ8 ）−、−Ｃ
ＳＮ（Ｒ8 ）−、−ＳＯＮ（Ｒ8 ）−、またはＳＯ2 Ｎ（Ｒ8 ）−であり；ｐは
、ゼロまたは整数１であり；Ａｌｋ3 は、随時置換された脂肪族またはヘテロ脂
肪族鎖であり；ｑは、ゼロまたは整数１であり；およびＲ10は、水素原子または
随時置換された脂環式、ヘテロ脂環式、ポリ脂環式、ポリヘテロ脂環式、芳香族
または複素環芳香族基である）で随時置換されてよい。
【００２８】 Ａｌｋ3 で示される随時置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖には、Ａｌｋ 1 について前述した随時置換された鎖がある。
【００２９】 Ｒ10で示される脂環式、ヘテロ脂環式、ポリ脂環式、またはポリヘテロ脂環式
基には、Ｒ1 とＲ6 について直前に記載した基がある。これらの基上に存在して
もよい随時置換基には、Ａｌｋ1 脂肪族およびヘテロ脂肪族鎖について記載した
ものがある。
【００３０】 Ｒ10で示される随時置換された芳香族または複素環芳香族基には、Ｒ1 および
／またはＲ6 について一般的かつ具体的に記載した芳香族および複素環芳香族基
がある。
【００３１】 式（１）の化合物において、基Ｒ1 、Ｒ6 および／またはＲ10で示される随時
置換された芳香族基には、例えば随時置換された単環式または二環式縮合環Ｃ6- 12 芳香族基（例えば、随時置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、１
−もしくは２−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基）がある
。
【００３２】 式（１）の化合物中の基Ｒ1 、Ｒ6 および／またはＲ10で示される随時置換さ
れた複素環芳香族基には、例えば、酸素、イオウ、または窒素原子から選択され
る１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含有する、随時置換されたＣ1-9
複素環芳香族基がある。一般に、複素環芳香族基は、例えば単環式または二環式
縮合複素環芳香族基である。単環式複素環芳香族基には、例えば、酸素、イオウ
、または窒素原子から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含
有する５−もしくは６−員複素環芳香族基がある。二環式複素環芳香族基には、
例えば酸素、イオウ、または窒素原子から選択される１つ、２つまたはそれ以上
のヘテロ原子を含有する９−〜１３−員環縮合複素環芳香族基がある。
【００３３】 これらのタイプの複素環芳香族基の具体例には、随時置換されたピロリル、フ
リル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−エチルイミダゾ
リル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル
、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，
４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒ
ドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル
、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラニル、［３，４−
ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−
ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル
、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、およびイミジル（
例えば、スクシニミジル、フタリミジルまたはナフタリミジル（例えば１，８−
ナフタリミジル）がある。Ｒ1 で示される芳香族または複素環芳香族基上に存在
してもよい随時置換基には、Ｒ1 脂環式基について直前に記載した１つ、２つ、
３つ、またはそれ以上の置換基がある。
【００３４】 Ｒ1 、Ｒ6 および／またはＲ10で示される芳香族または複素環芳香族基上に存
在してもよい随時置換基には、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基があり
、それぞれは、原子または基Ｒ11（ここで、Ｒ11は、−Ｒ11a または−Ａｌｋ4
（Ｒ11a ）m であり、Ｒ11a は、ハロゲン原子、またはアミノ（−ＮＨ2 ）、置
換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキ
シル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ2 Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオ
ール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯ2 Ｒ12［ここで、Ｒ12は、−Ａｌｋ4 （
Ｒ11a ）m 、アリールまたはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ12、−ＳＯ3
Ｈ、−ＳＯ2 Ｒ12、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 ＮＨＲ12、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ12）2 、
−ＣＯＮＨ2 、−ＣＳＮＨ2 、−ＣＯＮＨＲ12、−ＣＳＮＨＲ12、−ＣＯＮ［Ｒ 12 ］2 、−ＣＳＮ（Ｒ12）2 、−Ｎ（Ｒ8 ）ＳＯ2 Ｒ12、−Ｎ（ＳＯ2 Ｒ12）2
、−Ｎ（Ｒ8 ）ＳＯ2 ＮＨ2 、−Ｎ（Ｒ8 ）ＳＯ2 ＮＨＲ12、−Ｎ（Ｒ8 ）ＳＯ 2 Ｎ（Ｒ12）2 、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＯＲ12、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＯＮ（Ｒ12）2 、−Ｎ
（Ｒ8 ）ＣＳＮ（Ｒ12）2 、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＳＲ12、−Ｎ（Ｒ8 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 12 、−ＳＯ2 ＮＨｅｔ1 ［ここで、−ＮＨｅｔ1 は、１つまたはそれ以上の他の
−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子、または−Ｎ（Ｒ8 ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ
（Ｓ）−基を随時含有する、随時置換された単環式Ｃ5-7 環状アミノ基である］
、−ＣＯＮＨｅｔ1 、−ＣＳＮＨｅｔ1 、−Ｎ（Ｒ8 ）ＳＯ2 ＮＨｅｔ1 、−Ｎ
（Ｒ8 ）ＣＯＮＨｅｔ1 、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＳＮＨｅｔ1 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ8 ）Ｈ
ｅｔ2 ［ここで、Ｈｅｔ2 は、１つまたはそれ以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子
、または−Ｎ（Ｒ8 ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｓ）−基を随時含有する
、随時置換された単環式Ｃ5-7 炭素環式基である］、−ＣＯＮ（Ｒ8 ）Ｈｅｔ2
、−ＣＳＮ（Ｒ8 ）Ｈｅｔ2 、−Ｎ（Ｒ8 ）ＣＯＮ（Ｒ8 ）Ｈｅｔ2 、−Ｎ（Ｒ 8 ）ＣＳＮ（Ｒ8 ）Ｈｅｔ2 、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ａｌｋ 4 は、１つ、２つ、または３つの−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）n
［ここで、ｎは整数１または２である］、または−Ｎ（Ｒ13）−基［ここで、Ｒ 13 は、水素原子またはＣ1-6 アルキル（例えば、メチルまたはエチル）基である
］で随時中断された、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-6 アルキレン、Ｃ2-6 アルケニレ
ンまたはＣ2-6 アルキニレン鎖であり；および、ｍはゼロまたは整数１、２もし
くは３である）から選択される。２つのＲ8 またはＲ12基が、上記置換基の１つ
に存在する時、Ｒ8 またはＲ12基は、同じかまたは異 なってよいことは理解さ
れるであろう。
【００３５】 基Ａｌｋ4 （Ｒ11a ）m においてｍが整数１、２または３である時、置換基Ｒ 11a は、−Ａｌｋ4 中の任意の適当な炭素原子上に存在してもよいことは理解さ
れたい。２つ以上のＲ11a 置換基が存在する時、これらは同じかまたは異なって
もよく、かつ−Ａｌｋ4 中の同じかまたは異なる原子上に存在してもよい。ｍが
ゼロであり、置換基Ｒ11a が存在しない時、明らかに、Ａｌｋ4 で示されるアル
キレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたは
アルキニル基になる。
【００３６】 Ｒ11a が置換アミノ基である時、これは例えば、基−ＮＨＲ12［ここで、Ｒ12 は上記で定義したものである］または基−Ｎ（Ｒ12）2 （ここで、各Ｒ12基は同
じかまたは異なってよい）でもよい。
【００３７】 Ｒ11a がハロ原子である時、これは例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ
素原子でもよい。
【００３８】 Ｒ11a が置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である時、これは例えば、そ
れぞれ基−ＯＲ12または−ＳＲ12または−ＣＳ（＝ＮＨ）ＮＨ2 基でもよい。
【００３９】 Ｒ11a で示されるエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ2 Ａｌｋ5 （ここ
で、Ａｌｋ5 は、直鎖または分岐鎖の随時置換されたＣ1-8 アルキル基（例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ
−ブチルまたはｔ−ブチル基）；Ｃ6-12アリールＣ1-8 アルキル基（例えば、随
時置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチ
ル、または２−ナフチルメチル基）；Ｃ6-12アリール基（例えば、随時置換され
たフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基）；Ｃ6-12アリールオキシＣ1- 8 アルキル基（例えば、随時置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシ
エチル、１−ナフチルオキシメチル、または２−ナフチルオキシメチル基）；随
時置換されたＣ1-8 アルカノイルオキシＣ1-8 アルキル基（例えば、ピバロイル
オキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基
）；またはＣ6-12アロイルオキシＣ1-8 アルキル基（例えば、随時置換されたベ
ンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基）である）の基がある
。Ａｌｋ5 基上に存在する随時置換基には、前述のＲ11a 置換基がある。
【００４０】 Ａｌｋ4 が置換基中または置換基として存在する時、これは例えば、１つ、２
つ、または３つの−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子、または−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −または−Ｎ（Ｒ8 ）−基で随時中断された、メチレン、エチレン、ｎ−プロ
ピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブ
チレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エ
チニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖でもよい
。
【００４１】 基Ｒ11a またはＲ12で示されるアリールまたはヘテロアリール基には、基Ｒ6
について前述した、単環式または二環式の随時置換されたＣ6-12芳香族またはＣ 1-9 複素環芳香族基がある。芳香族および複素環芳香族基は、適宜任意の炭素ま
たはヘテロ（例えば窒素）原子により、式（１）の化合物の残りに結合してもよ
い。
【００４２】 −ＮＨｅｔ1 または−Ｈｅｔ2 が置換基Ｒ11の一部を形成する時、それぞれは
、例えば随時置換されたピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはチアゾリジニル基でもよい。さ
らにＨｅｔ2 は、例えば随時置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル基
でもよい。Ｎ−Ｈｅｔ1 または−Ｈｅｔ2 上に存在してもよい随時置換基には、
Ａｌｋ1 鎖に関連して前述した置換基がある。
【００４３】 Ｒ11で示される特に有用な原子または基には、フッ素、塩素、臭素、またはヨ
ウ素原子、またはＣ1-6 アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、随時置換されたフェニル、ピリジ
ル、ピロリル、フリル、チアゾリル、またはチエニル、Ｃ1-6 アルキルアミノ（
例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ1-6 ヒドロキシルアルキル（例
えば、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシルエチル）、カルボキシＣ1-6 アル
キル（例えば、カルボキシエチル）、Ｃ1-6 アルキルチオ（例えば、メチルチオ
またはエチルチオ）、カルボキシＣ1-6 アルキルチオ（例えば、カルボキシメチ
ルチオ、２−カルボキシエチルチオまたは３−カルボキシプロピルチオ）、Ｃ1- 6 アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、ヒドロキシＣ1-6 アルコキ
シ（例えば、２−ヒドロキシルエトキシ）、随時置換されたフェノキシ、ピリジ
ルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオまたはピリジルチオ、Ｃ5-7 シクロ
アルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）、ハロＣ1-6 アルキル（例えば、
トリフルオロメチル）、ハロＣ1-6 アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ
）、Ｃ1-6 アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、アミ
ノ（−ＮＨ2 ）、アミノＣ1-6 アルキル（例えば、アミノメチルまたはアミノエ
チル）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミ
ノ）、Ｃ1-6 アルキルアミノＣ1-6 アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、
Ｃ1-6 ジアルキルアミノＣ1-6 アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、ア
ミノＣ1-6 アルコキシ（例えば、アミノエトキシ）、Ｃ1-6 アルキルアミノＣ1- 6 アルコキシ（例えば、メチルアミノエトキシ）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノＣ1- 6 アルコキシ（例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、イ
ソプロピルアミノエトキシ、またはジメチルアミノプロポキシ）、イミド（例え
ば、フタルイミドまたはナフタルイミド、例えば１，８−ナフタルイミド）、ニ
トロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］
、カルボキシル（−ＣＯ2 Ｈ）、−ＣＯ2 Ａｌｋ6 ［ここでＡｌｋ6 は上記で定
義したものである］、Ｃ1-6 アルカノイル（例えば、アセチル）、随時置換され
たベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1-6 アルキル（例えば、チオメチル
またはチオエチル）、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 、スルホニル（ＳＯ3 Ｈ）、Ｃ1- 6 アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ 2 ＮＨ2 ））、Ｃ1-6 アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホ
ニルまたはエチルアミノスルホニル）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノスルホニル（例
えば、ジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル）、フェニル
アミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ2 ）、Ｃ1-6 アルキルアミノカ
ルボニル（例えば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、
Ｃ1-6 ジアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニルまたは
ジエチルアミノカルボニル）、アミノＣ1-6 アルキルアミノカルボニル（例えば
、アミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノＣ1-6 アルキルア
ミノカルボニル（例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカル
ボニルアミノ）、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミ
ノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6 ジアルキル
アミノカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエ
チルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルＣ1-6 アルキ
ルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ）、アミノチオカルボ
ニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、メチルアミ
ノチオカルボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6 ジ
アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノチオカルボニル
アミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6 アルキルアミノチ
オカルボニルＣ1-6 アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチ
ルアミノ）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ
（例えば、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6 ジ
アルキルスルホニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチル
スルホニルアミノ）、随時置換されたフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホ
ニルアミノ（−ＮＨＳＯ2 ＮＨ2 ）、Ｃ1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ（
例えば、メチルアミノスルホニル−アミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ
）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチルアミノスルホ
ニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノ）、随時置換されたモルホリ
ンスルホニルアミノまたはモルホリンスルホニルＣ1-6 アルキルアミノ、随時置
換されたフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6 アルカノイルアミノ（例えば
、アセチルアミノ）、アミノＣ1-6 アルカノイルアミノ（例えば、アミノアセチ
ルアミノ）、Ｃ1-6 ジアルキルアミノＣ1-6 アルカノイルアミノ（例えば、ジメ
チルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6 アルカノイルアミノＣ1-6 アルキル（例え
ば、アセチルアミノメチル）、Ｃ1-6 アルカノイルアミノＣ1-6 アルキルアミノ
（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ（
例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）、または随時置換されたベンジルオキシ、ピリジルメト
キシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ
カルボニルアミノＣ1-6 アルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエ
チル）、ベンゾチオ、ピリジルメチルチオまたはチアゾリルメチルチオ基がある
。
【００４４】 所望であれば、２つのＲ11置換基は互いに結合して、環状基（例えば、環状エ
チル、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシのようなＣ1-6 アルキレ
ンジオキシ基）を形成してもよい。
【００４５】 ２つまたはそれ以上のＲ11置換基が存在する場合、これらは必ずしも同じ原子
および／または基である必要はないことは理解されるであろう。一般に、Ｒ1 、
Ｒ6 および／またはＲ10で示される芳香族または複素環芳香族基中の任意の利用
可能な環の位置に、置換基が存在してもよい。
【００４６】 本発明の化合物においてＲ7 、Ｒ8 および／またはＲ9 で示される直鎖または
分岐鎖アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ1-6 アルキル（例えば、メチルまたは
エチル基のようなＣ1-3 アルキル基）を含む。各Ｒ8 基は、例えば随時のＡｌｋ 1 置換基で前述したようなタイプの１つまたはそれ以上の原子または基で随時置
換されてよい。
【００４７】 式（１）の化合物中のいくつかの置換基の存在は、化合物の塩の形成を可能に
する。適当な塩には、薬剤学的に許容される塩、例えば無機または有機酸から得
られる酸付加塩、および無機および有機塩基から得られる塩がある。
【００４８】 酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸
塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイソチオン酸塩
）、アリールスルホン酸塩（例えば、トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩または
ナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハ
ク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩がある。
【００４９】 無機または有機塩基由来の塩には、アルキル金属塩（例えばナトリウムまたは
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩
）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンま
たはジエチルアミン塩）がある。
【００５０】 本発明の化合物の特に有用な塩には、薬剤学的に許容される塩、特に薬剤学的
に許容される酸付加塩がある。
【００５１】 一般に本発明の化合物中で基Ｒは、好ましくは−ＣＯ2 Ｈ基である。
【００５２】 式（１）の化合物中のＡｌｋ2 は、好ましくは−ＣＨ2 −鎖であり、ｍは好ま
しくは整数１である。 本発明の化合物中のＲ4 は、好ましくは好ましくは水素原子である。
【００５３】 一般に式（１）の化合物において、−（Ａｌｋ1 ）r （Ｌ1 ）s −は、好まし
くは−ＣＨ2 Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2 Ｏ−または−ＣＯＮ（Ｒ8 ）−、特に−ＣＯＮ
Ｈ−である。
【００５４】 一般に式（１）の化合物において、基Ｒ1 は、好ましくは随時置換された芳香
族または複素環芳香族基である。これらのタイプの特に有用な基には、随時置換
されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基がある。特に有用な置換基には
、本明細書において一般的または具体的に説明される１つまたは２つのＲ11原子
または基がある。このタイプの特に有用な置換基には、本明細書に記載の１つま
たは２つのハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハ
ロアルコキシ基がある。
【００５５】 本発明の化合物において基Ａｚは、特に随時置換されたピリジル基でもよい。
【００５６】 本発明の具体的なクラスの化合物は、式（１ａ）
【００５７】 （式中、Ｒ1 、Ａｌｋ1 、ｒ、Ｌ1 、ｓ、Ａｌｋ2 、ｍ、Ｒ、Ｒ4 およびＲ5 は
、式（１）について定義したものであり、Ｒ2 とＲ3 は同じかまたは異なってよ
く、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはニトロ基であ
る）、および、その塩、溶媒和物、および水和物がある。
【００５８】 Ｒ2 および／またはＲ3 で示される具体的なハロゲン原子、アルキル、ハロア
ルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシ基は、随時のＡｚ置換基に関連して
前述した原子および基を含む。
【００５９】 式（１ａ）の１つの具体的なクラスの化合物は、Ｒ1 （Ａｌｋ1 ）r （Ｌ1 ） s 基が、記載のようにピリジル環の５位に存在するものである。
【００６０】 式（１）および（１ａ）の特に有用なクラスの化合物は、Ｒ5 が−ＮＨＣＯＲ 6 または−ＮＨＣＳＲ6 基であるものである。
【００６１】 一般に、本発明の化合物において、Ｒ6 は特に、本明細書に記載の随時置換さ
れた脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族または複素環芳香族基である。このタイプの
特に有用な基には、随時置換されたＣ5-7 ヘテロ脂環式、特に随時置換されたピ
ロリジニルまたはチアゾリジニル、随時置換されたフェニル、および随時置換さ
れたＣ5-7 複素環芳香族、特に随時置換されたピリジル基がある。これらの基上
の随時置換基には、特にＲ11原子または基（ここで、この基は芳香族または複素
環芳香族基である）および前述した−（Ｌ4 ）p （Ａｌｋ3 ）q Ｒ10基（ここで
、この基は、窒素含有ヘテロ脂環式基、例えばピロリジニルまたはチアゾリジニ
ル基である）である。特に有用な−（Ｌ4 ）p （Ａｌｋ3 ）q Ｒ10基には、Ｌ3 が−ＣＯ−基であるものを含む。これらの基中にＡｌｋ3 が存在する（すなわち
、ｑは好ましくは整数１である）ことが好ましく、特に−ＣＨ2 −鎖であること
が好ましい。Ｒ10が水素原子であるかまたは随時置換された芳香族または複素環
芳香族基（特に、随時置換されたフェニル、ピリジルまたはイミダゾリル基）で
あるこのタイプの化合物が、特に好ましい。
【００６２】 本発明の特に有用な化合物には、以下がある： Ｎ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ−３−［５−（２，
６−ジクロロベンジルオキシ）−ピリド−２−イル］プロパン酸； Ｎ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ−３−［５−ベンゼ
ンスルホニルオキシピリド−２−イル）プロパン酸； ２−［Ｎ−（２−クロロピリド−３−オイル）−アミノ］−３−［Ｎ’−（ジ
クロロベンゾイル）−６−アミノ−ピリド−３−イル］プロピオン酸； およびその塩、溶媒和物、および水和物。
【００６３】 本発明の化合物は、α４インテグリンのそのリガンドへの結合の強力で選択的
なインヒビターである。こうして作用するこの化合物の活性は、以後の例に記載
のような試験を使用して簡単に測定できる。
【００６４】 本化合物は、細胞接着の調節に有用であり、特に白血球の管外遊出が関与する
炎症を含む疾患または障害の予防と治療に有用である。本発明は、そのような使
用に関し、かつそのような疾患または障害を治療するための薬剤の製造の化合物
の使用にも関する。このタイプの疾患または障害の具体例には、炎症性関節炎（
例えば、リウマチ様関節炎、血管炎、またはポリ皮膚筋炎（polydermatomyositi
s））、多発性硬化症、同種移植片拒絶、糖尿病、炎症性皮膚病（例えば、乾癬
または皮膚炎）、喘息および炎症性腸疾患がある。
【００６５】 疾患の予防または治療のために本発明の化合物は、医薬組成物として投与され
、本発明のさらなる面において我々は、１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容さ
れる担体、賦形剤または希釈剤と一緒の式（１）の化合物を含む医薬組成物を提
供する。
【００６６】 本発明で使用される医薬組成物は、経口、頬、非経口、経鼻、局所的または直
腸投与に適した型、または吸入もしくは吹送による投与に適した型でもよい。
【００６７】 経口投与用には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプ
ン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填
剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば
、ポテトデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラ
ウリル硫酸ナトリウム）のような薬剤学的に許容される賦形剤と一緒の、従来法
により調製される型（例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤）でもよい。錠
剤は、当業者に公知の方法により被覆される。経口投与のための液体調製物は、
例えば液剤、シロップ剤または懸濁剤の型でもよく、またはこれらは、水または
他の適当なビヒクルにより使用前に復元される乾燥製品として提供されてもよい
。このような液体調製物は、薬剤学的に許容される添加剤（例えば、懸濁剤、乳
化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤）とともに、従来法により調製される。この
調製物はまた、適宜緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤を含有してもよい。
【００６８】 経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出を与えるように適切に製剤
化される。
【００６９】 頬投与のために、本組成物は、従来法により製剤化される錠剤またはトローチ
剤の型でもよい。
【００７０】 式（１）の化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または注入）による非経口
投与用に製剤化されてよい。注入用の製剤は、単位投与型（例えば、ガラスアン
プル）または多回投与容器（例えば、ガラスバイアル）で提供される。注入用の
組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような型でも
よく、かつ懸濁化剤、安定剤、保存剤および／または分散剤のような配合剤を含
有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、無菌
のパイロジェンを含まない水）で復元するための粉末型でもよい。
【００７１】 上記製剤以外に、式（１）の化合物はデポ製剤として調製してもよい。このよ
うな長期作用型製剤は、埋め込みまたは筋肉内注射により投与される。
【００７２】 経鼻投与または吸入による投与のために、本発明で使用される化合物は、適当
な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当な気体または気体の
混合物）を使用して、加圧パックまたはネブライザーのためのエアゾルスプレー
剤の型で提供することが便利である。
【００７３】 所望であれば本組成物は、活性成分を含有する１つまたはそれ以上の単位投与
型を含有するパックまたはディスペンサー器具中に提供してもよい。パックまた
はディスペンサー器具は、投与のための装置が付属してもよい。
【００７４】 特定の症状の予防または治療に必要な本発明の化合物の量は、選択される化合
物、および治療される患者の症状により変わる。しかし一般的に、１日当たりの
有効な投与量は、約１００ng/kg〜１００mg/kg、例えば、経口投与または頬投与
用には約０．０１mg/kg〜４０mg/kg体重、非経口投与用には約１０ng/kg〜５０m
g/kg体重、および経鼻投与または吸入または吹送による投与用には、約０．０５
mg〜１０００mg、例えば約０．５mg〜１０００mgの範囲である。
【００７５】 本発明の化合物は、一般的には下記で説明され、より詳細には後述の例により
説明される多くの方法により調製される。以下の方法の説明において、Ｒ、Ｒ1
〜Ｒ5 、Ｌ1 、Ａｚ、Ａｌｋ1 、Ａｌｋ2 、ｍ、ｒ、およびｓという記号は、記
載の式中で使用される時、特に明記しない場合は、式（１）に関連して前記した
ものを示すと理解すべきである。以下の反応において、反応性官能基（例えばヒ
ドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基）を保護することが必要であり、こ
れらは最終生成物中で、反応中への不要な参加を避けることが好ましい。常法に
従って従来の保護基が使用される［例えば、ティー・ダブリュー・グリーン（Gr
een, T.W.）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synt
hesis）」、ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、1991］。い
くつかの例において、脱保護は、式（１）の化合物の合成の最終工程であり、以
後記載する方法は、保護基のそのような除去も包含することを理解されたい。
【００７６】 すなわち、Ｒが−ＣＯ2 Ｈ基である式（１）の化合物は、式（２）：
【００７７】 （式中、Ｒa はアルキル基、例えばメチルまたはエチル基のようなＣ1-6 アルキ
ル基である）のエステルの加水分解により得られる。
【００７８】 加水分解は、Ｒa の性質に依存して酸または塩基を使用して行われ、例えばア
ミドのような水性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドのような置換アミド
、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテ
ル）、アルコール（例えば、メタノール））中の、トリフルオロ酢酸のような有
機酸、または水酸化リチウムのような無機塩基中で、ほぼ周囲温度で行われる。
所望であれば、そのような溶媒の混合物が使用される。
【００７９】 Ｒ5 が−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ（ＣＨ2 ）t Ｒ6 基である式（２）のエステルは、式
（３）：
【００８０】 のアミンまたはその塩を、酸Ｒ6 （ＣＨ2 ）t ＣＯ2 Ｈまたはその活性誘導体と
結合させることにより調製される。酸の活性誘導体には、無水物、エステルおよ
びハロゲン化物がある。
【００８１】 結合反応は、このタイプの反応の標準的条件を使用して行われる。すなわち、
例えば反応は、溶媒、例えば不活性有機溶媒（例えば、アミド例えばジメチルホ
ルムアミドのような置換アミド、エーテル例えばテトラヒドロフランのような環
状エーテル、またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中で低温（例
えば、約−３０℃〜ほぼ周囲温度）で、随時塩基（例えば、トリエチルアミン、
ピリジンまたはジメチルアミノピリジンのようなアミンのような有機塩基、また
はＮ−メチルモルホリンのような環状アミン）の存在下で行われる。
【００８２】 酸Ｒ6 （ＣＨ2 ）t ＣＯ2 Ｈが使用される場合、反応はさらに、縮合剤、例え
ばジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で行われ
、例えばＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
ようなＮ−ヒドロキシトリアゾール）の存在下で行うことが有利である。あるい
は、酸は、式（２）のアミンと反応する前に、クロロ蟻酸（例えば、エチルクロ
ロ蟻酸）と反応させられる。
【００８３】 Ｒ5 が−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＳ（ＣＨ2 ）t Ｒ6 基である式（２）のエステルは、Ｒ 5 が−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ（ＣＨ2 ）t Ｒ6 基である対応するエステルを、チア化（
thiation）試薬（例えば、ローウェッソン（Lawesson）試薬）で、無水溶媒（例
えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）中で高温（例えば、還流温度
）で処理して、調製される。
【００８４】 その中に他のカルボニル基が存在（例えばＬ1 および／またはＲ6 中）し、反
応への参加が好ましくない出発物質を用いる反応は、特に適していないかも知れ
ない。これを避けるために、チア化（thiation）試薬との反応は、本発明の化合
物の合成の初期に、他のカルボニル基が存在しない中間体を用いて行い、次に必
要なカルボニル基は、以下に一般的に説明される例えばアシル化により導入され
る。
【００８５】 式（３）のアミンは、より簡単な既知の化合物から、置換、酸化、還元または
切断反応を使用する１つまたはそれ以上の標準的合成法を使用して得られる。具
体的な置換アプローチには、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化
、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化
、および結合法がある。これらの方法は、式（１）と（２）の他の化合物（ここ
では、これらの化合物中に適当な官能基が存在する）を得るためまたは修飾する
ために使用される。さらに、上記結合反応で使用される多くの酸中間体Ｒ6 （Ｃ
Ｈ2 ）t ＣＯ2 Ｈが知られているが、これらの標準的合成法を使用して、ここか
ら他の酸を得ることができる。
【００８６】 すなわち、例えば式（１）、（２）および（３）の化合物および酸Ｒ6 （ＣＨ 2 ）t ＣＯ2 Ｈは、アルキル化、アリール化、またはヘテロアリール化により調
製される。ある例において、Ｌ1 ＨまたはＬ4 Ｈを含有する化合物は、試薬Ｒ1
（Ａｌｋ1 ）r ＸまたはＲ10（Ａｌｋ3 ）q Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン原子（
例えば、フッ素、臭素、ヨウ素または塩素）、またはスルホニルオキシ基（例え
ばトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシ、ま
たはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基）のよ
うな脱離原子または基である）を使用して、アルキル化またはアリール化される
。
【００８７】 アルキル化またはアリール化反応は、例えば炭酸塩（例えば、炭酸セシウムま
たはカリウム）、アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）、または水
素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような塩基の存在下で、アミド（例えば
、ジメチルホルムアミドのような置換アミド）またはエーテル（例えば、テトラ
ヒドロフランのような環状エーテル）のような両性非プロトン性溶媒中で行われ
る。
【００８８】 第２の例において、式（３）の中間体は、グリシン例えばＮ−（ジフェニルメ
チレン）グリシネートをハロゲン化物Ｒ1 （Ａｌｋ1 ）r （Ｌ1 ）s ＡｚＣＨ2
Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原子である
）と、強い塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミドのような立体障害された
非求核性塩基）の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環
状エーテル）のような溶媒中で、例えば低温（例えば、約−７０℃）でアルキル
化することにより調製される。この方法のための中間体ハロゲン化物出発物質は
、既知の化合物であるかまたは既知の出発物質の調製に類似の方法を使用して、
容易に入手できる化合物から調製される［例えば、エー・ジー・マイヤーズ（My
ers, A.G.）とジェイ・エル・グリーソン（Gleason, J.L.）、J. Org. Chem. (1
996) 61, 813-815］。
【００８９】 別の例において、Ｌ1 Ｈ基（ここで、Ｌ1 は例えば−ＮＨ−基である）と酸Ｒ 6 （ＣＨ2 ）t ＣＯ2 Ｈを含有する式（１）、（２）および（３）の化合物は、
アシル化またはチオアシル化、例えば、塩基（例えば、水素化ナトリウムのよう
な水素化物、または例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのよ
うなアミン）の存在下で、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンまたは
四塩化炭素）またはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような溶媒中で
、試薬Ｒ1 （Ａｌｋ1 ）r Ｌ1 Ｘ［ここで、Ｌ1 は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−
、−Ｎ（Ｒ8 ）Ｃ（Ｏ）または−Ｎ（Ｒ8 ）Ｃ（Ｓ）−基である］、Ｒ10（Ａｌ
ｋ3 ）q ＣＯＸまたはＲ10（Ａｌｋ3 ）q ＮＨＣＯＸとの反応により、例えば周
囲温度で官能基化するか、または、例えば式（２）のエステルの調製について上
記したような、Ｒ1 （Ａｌｋ1 ）r ＣＯ2 ＨまたはＲ10（Ａｌｋ3 ）q ＣＯ2 Ｈ
またはその活性化誘導体との反応により官能基化される。
【００９０】 さらなる例において、Ｒ1 （Ａｌｋ1 ）r （Ｌ1 ）s が−ＯＨ基である化合物
を、試薬Ｒ1 （Ａｌｋ1 ）r Ｌ1 Ｈａｌ［ここでＬ1 は−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ
Ｏ2 −であり、Ｈａｌはハロゲン原子（例えば、塩素原子）である］と、塩基（
例えば、水素化ナトリウムのような無機塩基）の存在下で、アミド（例えば、ジ
メチルホルムアミドのような置換アミド）のような溶媒中で、例えば周囲温度で
反応させて、スルホニル化することにより得られる。
【００９１】 別の例において、Ｒ1 （Ａｌｋ1 ）r （Ｌ1 ）s が−Ｌ1 Ｈ基である化合物は
、試薬Ｒ1 ＯＨ（ここで、Ｒ1 は水素原子以外である）またはＲ1 Ａｌｋ1 ＯＨ
と、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ホスフィン（例えば、トリフェニル
ホスフィン）とアクチベーター（例えば、ジエチル、ジイソプロピル−またはジ
メチルアゾジカルボキシレート）の存在下で、結合させられ、Ｒ1 （Ａｌｋ1 ） r Ｏ−基を含有する化合物が得られる。
【００９２】 さらなる例において、化合物中のエステル基−ＣＯ2 Ａｌｋ5 は基Ａｌｋ5 の
性質に依存して酸または塩基加水分解により、式（２）のエステルの加水分解に
ついて前述した反応物と条件を使用して、対応する酸［−ＣＯ2 Ｈ］に変換され
る。
【００９３】 別の例において、式（１）または（２）の化合物中の−ＯＲ12基［ここで、Ｒ 12 は、メチル基のようなアルキル基である］は、ハロゲン化炭化水素（例えば、
ジクロロメタン）のような溶媒中で三臭化ボロンと、低温（例えば、約−７８℃
）で反応させることにより切断して、対応するアルコール−ＯＨにすることがで
きる。
【００９４】 アルコール［−ＯＨ］基はまた、対応する−ＯＣＨ2 Ｒ12 基（ここで、Ｒ12
はアリール基である）を、金属触媒、例えば支持体（例えば、炭素）上のパラジ
ウムを使用して、エタノールのような溶媒中で、蟻酸アンモニウム、シクロヘキ
サジエンまたは水素の存在下で、ほぼ周囲温度〜還流温度で、水素化することに
より得られる。別の例において、−ＯＨ基は、対応するエステル［−ＣＯ2 Ａｌ
ｋ5 ］またはアルデヒド［−ＣＨＯ］から、例えば水素化アルミニウムリチウム
または水素化ホウ素ナトリウムのような複金属水素化物を使用して、メタノール
のような溶媒中で、還元することにより作成される。
【００９５】 化合物中のアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ2 ＮＨ2 ］基は、対応するア
ミン［−ＮＨ2 ］を、ピリジンのような有機塩基の存在下で、高温（例えば、還
流温度）で、スルファミドと反応させることにより得られる。
【００９６】 さらなる例において、アミン（−ＮＨ2 ）基は、アルデヒドとホウ化水素（例
えば、トリアセトキシホウ化水素またはシアノホウ化水素ナトリウム）を用いる
還元アルキル化反応を使用して、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン
）、ケトン（例えば、アセトン）、またはアルコール（例えば、エタノール）の
ような溶媒中で、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下でほぼ周囲温度で、
アルキル化される。
【００９７】 さらなる例において、式（１）または（２）の化合物中のアミン［−ＮＨ2 ］
基は、対応するイミドから、アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中
で周囲温度で、ヒドラジンと反応させて加水分解することにより得られる。
【００９８】 別の例においてニトロ［−ＮＯ2 ］基は、例えば、支持体（例えば、炭素）上
の金属触媒（例えば、パラジウム）を使用して、エーテル（例えば、テトラヒド
ロフラン）またはアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒中で、例えば
水素を使用して接触水素化することによりアミン［−ＮＨ2 ］に還元するか、ま
たは金属（例えば、スズまたは鉄）を使用して、塩酸のような酸の存在下で、化
学的に還元することによりアミン［−ＮＨ2 ］に還元される。
【００９９】 本化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、ｎ−ブチルまたはｔ−
ブチルリチウムのようなリチウム塩基）で、随時低温（例えば、ほぼ−７８℃）
でテトラヒドロフランのような溶媒中で、ハロゲン−金属交換を行い、次に親電
子物質によりクエンチして、所望の置換基を導入する。すなわち、例えばホルミ
ル基は、親電子物質としてジメチルホルムアミドを使用することにより導入され
、チオメチル基は、親電子物質としてジメチルジスルフィドを使用することによ
り導入される。
【０１００】 別の例において、本化合物中のイオウ原子は、例えばリンカー基Ｌ1 またはＬ 3 中に存在する時、酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ
酸）を使用して、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化
水素）中で、ほぼ周囲温度で、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され
る。
【０１０１】 式（１）の化合物のＮ−酸化物は、例えば酸化剤（例えば、過酸化水素）を使
用して、酸（例えば、酢酸）の存在下で、高温（例えば、約７０℃〜８０℃）で
、対応する窒素塩基を酸化するか、または溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で
周囲温度で、過酸（例えば、過酢酸）と反応させて、調製される。
【０１０２】 式（１）の化合物の塩は、適当な溶媒または溶媒混合物（エーテル（例えば、
ジエチルエーテル）またはアルコール（例えば、エタノール）のような有機溶媒
）中で、従来法を使用して、式（１）の化合物を適当な塩基と反応させることに
より調製される。
【０１０３】 式（１）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望の場合、これは、
エナンチオマーを分離するための任意の適当な従来法を使用して、対応するエナ
ンチオマーの混合物から産生される。
【０１０４】 すなわち、例えば、ジアステレオ異性体誘導体（例えば、塩）は、式（１）の
エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）と適当なキラル化合物（例えば、
キラル塩基）を反応させることにより、産生される。次にジアステレオ異性体を
、任意の便利な手段（例えば結晶化）により分離し、所望のエナンチオマーを、
例えばジアステレオ異性体が塩である場合は酸で処理して、回収される。
【０１０５】 別の分離方法では、式（１）のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィ
ーを使用して分離される。あるいは、上記方法の１つで適当なキラル中間体を使
用することにより、所望の特定エナンチオマーが得られる。
【０１０６】 以下の例において本発明を例示する。温度はすべて℃である。すべての 1Ｈｎ
ｍｒデータは、特に明記しない場合は、３００mHz と３００°Ｋのものである。
以下の略号を使用する。
【０１０７】 ＥＤＣ − １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
； ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド； ＨＯＢＴ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール； ＴＨＦ − テトラヒドロフラン； ＤＣＭ − ジクロロメタン； ＭｅＯＨ − メタノール； ＬＤＡ − リチウムジイソプロピルアミド； ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル； ＮＭＭ − Ｎ−メチルモルホリン； ＥｔＯＨ − エタノール； ｐｙｒ − ピリジン； Ａｒ − アリール； Ｍｅ − メチル； チオプロ − チオプロリン； Ｅｔ2 Ｏ − ジエチルエーテル
【０１０８】 中間体１ エチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−アミノ−３−（５−ベンゼンスルホニ
ルオキシ−ピリド−２−イル）プロピオネート 無水ＴＨＦ（１０ml）中のエチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネートの
溶液（１．７１ｇ，６．４０mmol）を、−７０℃で窒素下で無水ＴＨＦ（１０ml
）中のＬＤＡの攪拌溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、３．２０
ml、６．４０mmol）に加えた。この温度で０．７５時間攪拌後、無水ＴＨＦ（１
０ml）中の５−ベンゼンスルホニルオキシ−２−ブロモエチル−ピリジン［２．
００ｇ，６．０１mmol；マイヤーズ（Myers）ら、J. Org. Chem. (1996) 61, 81
3］の溶液を加えた。反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次に室温で１８時
間攪拌した。反応を水（１０ml）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（７０ml）と食
塩水（３０ml）とで分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（２
×４０ml）。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、真空下で溶媒を留去して、粗生成物を黒い油状物として得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、６０％〜７５％Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン；ＤＣＭ
溶液として適用した）により、標題の化合物を黄褐色の固形物として得た（２．
２５ｇ，７２％）。δH (CDCl3) 8.02 (1H, d, J 2.8 Hz, pyr-H(6), 7.72 (2H,
d, J 〜8 Hz, オルト-Ar-H), 7.59 (1H, t, J 〜8 Hz, パラ-Ar-H), 7.50 (2H,
dd, J 8.4, 1.4 Hz, フェニル-H), 7.40-7.27 (8H, ms, Ar およびフェニル-H)
, 7.19 (1H, dd, J 8.5, 2.8 Hz, pyr-H(4), 7.11 (1H, d, J 8.5 Hz, pyr-H(3)
, 6.67 (2H, br d, J 〜8 Hz, フェニル-H), 4.50 (1H, dd, J 9, 4.6 Hz, CH-
α), 4.24-4.10 (2H, sym.m. CH2CH3), 3.50-3.33 (2H, m, pyr-CH2), 1.24 (3H
, t, J 7.2 Hz, CH2CH3); m/z (ESI) 515 (MH+)。
【０１０９】 中間体２ エチル２−アミノ−３−（５−ベンゼンスルホニルオキシピリド−２−イル）プ
ロピオネート １０％ＨＣｌ（５ml）とエタノール（１２０ml）中の中間体１の溶液（１．９
ｇ，３．７mmol）を、室温で１．５時間攪拌した。ほとんどの溶媒を真空下で除
去し、残渣を半飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（５０ml）とＥｔＯＡｃ（８０ml）とで
分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×４０ml）で再抽出し、真空下で
溶媒を留去した。得られた黄色の油状物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯ
Ａｃ）を行い、標題の化合物を無色の油状物として得た（１．１５ｇ，７８％）
。δH (CDCl3) 8.04 (1H, d, J 2.8 Hz, pyr-H(6)), 7.80 (2H, d, J 〜8 Hz,
オルト-Ar-H), 7.65 (1H, t, J 〜8 Hz, パラ-Ar-H), 7.51 (2H, t, J 〜8, メ
タ-Ar-H), 7.31 (1H, dd, J 8.5, 2.8 Hz, pyr-H(3)), 7.12 (1H, dd, J 8.5 Hz
, pyr-H(3)), 4.10 (2H, q, J 7.1 Hz, CH2CH3), 3.86 (1H, dd, J 7.9, 4.9 Hz
, CH-α), 3.19 (1H, dd, J 14.4, 4.9 Hz, pyr-CHAHB), 2.99 (1H, dd, J 14.4
, 7.9 Hz, pyr-CHAHB), 1.66 (2H, br s, NH2), 1.17 (3H, t, J 7.1 Hz, CH2CH 3 ); m/z (ESI) 351 (MH+)。
【０１１０】 中間体３ エチルＮ，Ｎ−ジ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−アミノ−ピリジン−
３−カルボキシレート 塩化２，６−ジクロロベンゾイル（７．５ｇ，５．２ml、２６．１mmol）を、
無水ＤＣＭ（６０ml）中の６−アミノニコチン酸エチル（４．０ｇ，２４．１mm
ol）とＮＭＭ（３．６５ｇ，３．９７ml，３６．１３mmol）の攪拌溶液に加え、
室温で５日間攪拌した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ml）で再抽出した
。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（４０ml）と食塩水（２０ml）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、真空下で溶媒を留去して、モノベンゾイル化
およびジベンゾイル化生成物の混合物として粗生成物を得た。クロマトグラフィ
ー（シリカ；０．５→１．５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により、標題の化合物を淡黄
色の粘性油状物として得た（６．３ｇ，５１％）。δH (CDCl3) 8.97 (1H, d,
細いカプリング有り), 8.31 (1H, d, J 8.2 Hz 細いカプリング有り), 7.72 (1H
, d, J 8.2 Hz), 7.40-7.00 (6H, ブロードな対象ピーク), 4.37 (2H, q, J 7.2
Hz) および1.37 (3H, t, J 7.2 Hz); m/z (ESI, 60V) 511 (MH+)。
【０１１１】 中間体４ Ｎ，Ｎ−ジ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−アミノ−３−（ヒドロキシ
メチル）ピリジン 水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，水素化物の５．６６ml，２２．
５４mmol）を、無水ＴＨＦ（６０ml）中の中間体３の攪拌氷浴冷却溶液（５．２
５ｇ，１０．５４mmol）に滴下して加え、窒素下で１時間攪拌した。反応をＥｔ
ＯＡｃ（５ml）でクエンチし、１０％ＮＨ4 Ｃｌ水溶液（６０ml）とＥｔＯＡｃ
（１００ml）とで分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で再
抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）し、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色の泡状物をクロマトグラフィー
（シリカ；２→４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って、標題の化合物を白色の泡状物
として得た（４．９８ｇ）。δH (CDCl3) 8.32 (1H, d, 2.3 Hz), 7.71 (1H, dd
, J 8.1 Hz, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.50-6.95 (6H, ブロードなピ
ーク), 4.63 (2H, d, J 5.3 Hz) および2.09 (1H, J 5.7 Hz); m/z (ESI, 60V)
469 (MH+)。
【０１１２】 中間体５ Ｎ，Ｎ−（ジクロロベンゾイル）−６−アミノ−３−クロロメチル−ピリジン 塩化水素ガスを、無水ＤＣＭ（５０ml）中の中間体４の攪拌溶液（２．５ｇ，
５．３０mmol）中に１５秒間バブリングした。塩化チオニル（５２５μｌ，８５
８mg，７．２１mmol）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。揮発物を真空下
で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（４０ml）とＤＣＭ（７５ml）とで分
配した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ml）で再抽出した。合わせた有機
抽出物を食塩水（１５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空下で溶媒を
留去して、標題の化合物を白色の泡状物として得た（２．３３ｇ，９０％）。δ
H (CDCl3) 8.37 (1H, d, J 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J 8.2, 2.3 Hz), 7.64 (1H
, d, J 8.2 Hz), 7.48-6.92 (6H, ブロードなピーク) および4.49 (2H, s); m/z
(ESI, 60V) 487 (MH+)。
【０１１３】 中間体６ エチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−アミノ−３−［Ｎ’，Ｎ’−（ジクロ
ロベンゾイル）−６−アミノ−ピリド−３−イル］プロピオネート ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、２．５９ml、５．１８mm
ol）を、−７０で無水ＴＨＦ（２０ml）中のエチルＮ−（Ｎ−ジフェニルメチレ
ン）グリシネートの溶液（１．３２ｇ，４．９４mmol）に加え、窒素下でこの温
度で０．７５時間攪拌した。無水ＴＨＦ（２０ml）中の中間体５の溶液（２．３
０ｇ，４．７０mmol）を加え、反応混合物を−７０℃で０．５時間攪拌し、室温
で６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ml）と水（４０ml）とで分配した
。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（２×３０ml）。合わせた有機抽
出物を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空下で溶媒を留
去して、濁った黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、５０％Ｅｔ 2 Ｏ／ヘキサン；ＤＣＭ溶液として適用した）により、標題の化合物を淡黄色の
泡状物として得た（１．４７ｇ，４１％）。δH (CDCl3) 8.16 (1H, d, J 1.9 H
z), 7.56-6.50 (18H, 種々のｍ), 4.16 (1H, 不明瞭なｍ), 4.15 (2H, q, J 7.1
Hz) および1.25 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ESI, 60V) 718 (MH+)。
【０１１４】 中間体７ エチル−２−アミノ−３−［Ｎ，Ｎ−ジクロロベンゾイル）−６−アミノ−ピリ
ド−３−イル］プロピオネート 中間体６（１．４０ｇ）とエタノール（５０ml）の溶液を室温で１時間攪拌し
た。反応混合物の容量を真空下で半分にし、固形ＮａＨＣＯ3 で中和し、次に真
空下で溶媒を留去してほとんど乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ml）と水（４
０ml）とで分配し、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（２×４０ml）
。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、
真空下で溶媒を留去した。得られた黄色の油状物をクロマトグラフィー（シリカ
；３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って、標題の化合物を白色の泡状物として得た（
０．８７ｇ，８１％）。δH (CDCl3) 8.23 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.56 (1H,
s), 7.48-6.92 (6H, ブロードなピーク), 4.11 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.60 (1H,
dd, J 7.4, 5.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J 13.8, 5.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J 13.8,
7.4 Hz), 1.31 (2H, br s) および1.23 (3H, J 7.1 Hz); m/z (ESI, 60V) 554
(MH+)。
【０１１５】 中間体８ エチル２−アミノ−３−［Ｎ−（ジクロロベンゾイル）−６−アミノ−ピリド−
３−イル］プロピオネート ナトリウム金属（６１mg，２．６５mmol）を無水エタノール（２０ml）に加え
、窒素下で０．５時間攪拌した。中間体７（４９０mg，０．８８mmol）を加え、
反応混合物を６時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（
５０ml）で処理した。ＨＣｌガスを短時間バブリングし、反応混合物を室温で１
８時間放置した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７０ml）と飽和
ＮａＨＣＯ3 （３０ml）とで分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出
した（２×３０ml）。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（
Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をクロマトグラ
フィー（シリカ；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って、標題の化合物を白色の泡状
物として得た（２４０mg，７１％）。δH (CDCl3) 9.75 (1H s), 8.33 (1H, d,
J 5.4 Hz), 7.62-7.60 (2H, m's), 7.35-7.30 (3H, m's), 4.17 (2H, q, J 7.2
Hz), 3.60 (1H, dd, J 7.6, 6.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J 13.8, 6.4 Hz), 2.72 (
1H, dd, J 13.8, 7.6 Hz), 1.55 (2H, br s) および1.26 (3H, t, J 7.2 Hz); m
/z (ESI, 60V) 382 (MH+)。
【０１１６】 例１ エチルＮ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ−３−（５−ベ
ンゼンスルホニルオキシ−ピリド−２−イル）プロピオネート ＨＯＢＴ（５７０mg，４．２２mmol）、Ｎ−アセチル−Ｄ−チオプロリン（６
８２mg，３．９０mmol）およびＥＤＣ（７５０mg，３．９０mmol）を、無水ＤＭ
Ｆ（２０ml）中の中間体２（１．２４ｇ，３．５４mmol）の攪拌溶液に連続的に
加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（７５ml
）と１０％ＮａＨＣＯ3 水溶液（４０ml）とで分配した。相を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃで再抽出した（２×５０ml）。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ml）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空下で溶媒を留去した。得られた油状物
をクロマトグラフィー（シリカ；３〜５％メタノール／ＤＣＭ）を行って、標題
の化合物をほとんど無色のガラス様物質として得た（１．４６ｇ，８１％）。δ
H (CDCl3 ；ジアステレオ異性体と回転異性体のほぼ１：１混合物): 8.4-8.35,
8.1-8.02, 7.81-7.76, 7.71-7.45, 7.42-7.25 および7.15-7.08 (9H, m's, CONH
, pyr-H および Ayr-H), 5.10-4.31 (4H, ms, α-CHx2 および NCH2S), 4.15-4.
01 (2H, m, CH2CH3), 3.41-3.02 (4H, m, CH2-pyr および CH2S), 2.13, 2.10,
2.08 および 1.95 (3H, シングレット、NCOMe) および 1.12 (3H, m, CH2CH3);
m/z (ESI) 508 (MH+)。
【０１１７】 例２ Ｎ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキ
シピリド−２−イル）プロパン酸 例１の化合物（１．２ｇ，２．４mmol）を、ジオキサン（１０ml）、水（１０
ml）およびメタノール（５ml）中のＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏの溶液（２２０mg，５．２
mmol）で処理し、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸で酸性化し、揮
発物を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー［シリカ；ＤＣＭ（１２０
〜１００）、メタノール（２０）、酢酸（３）、Ｈ2 Ｏ（２）］を行って、標題
の化合物を得た（５８０mg，７２％、ベンゼンスルホン酸がわずかに混入）。δ
H (d6-DMSO; スペクトルは、ジアステレオ異性体と回転異性体のほぼ１：１混合
物を示す): 8.29, 8.09, 7.98 および 7.83 (1H, ダブレット、CONH), 7.98 (1H
, br s, pyr-H(6)), 7.02 (2H, br s, pyr-H(3と4)), 4.88-4.67 (2H, br m, CH
αチオプロおよびNCHAHBS), 4.49-4.18 (2H, ms, CHα-CH2pyr および NCHAHBS)
, 3.37-2.82 (2H, br m, CCH2S および CH2-pyr) および 2.05, 1.88, 1.87 お
よび 1.85 (3H, シングレット、NCOMe); m/z (ESI) 340 (MH+)。
【０１１８】 例３ Ｎ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ−３−［５−（２，６
−ジクロロベンゾイルオキシ）−ピリド−２−イル］プロパン酸 無水ＤＭＦ（１０ml）中の例２の化合物（４５０mg，１．３３mmol）、臭化２
，６−ジクロロベンゾイル（６６９mg，２．７８mmol）および炭酸セシウム（１
．３４ｇ，４．１１mmol）の混合物を、室温で６時間攪拌した。揮発物を真空下
で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７０ml）と水（５０ml）とで分配した。相を分離
し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（２×５０ml）。合わせた有機抽出物を、食
塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空下で溶媒を留去した。
得られた油状物をクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔｏＡｃ）を行って、ジ−Ｏ
−アルキル化中間体を２つのジアステレオ異性体の混合物としてかつ無色の粘性
油状物として得た（２２７mg，２６％）。この物質を、ジオキサン（４ml）、水
（３ml）およびメタノール（２ml）中のＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏの溶液（１７mg，０．
４１mmol）で、室温で１時間処理した。数滴の酢酸を添加後、真空下で揮発物を
除去した。残渣を、クロマトグラフィー［シリカ；ＤＣＭ（２００）、メタノー
ル（２０）、酢酸（３）、Ｈ2 Ｏ（２）］を行って、無色の油状物を得た。メタ
ノール水溶液から凍結乾燥して、標題の化合物を白色の無定形固形物として得た
（１３０mg，７６％）。δH (d6-DMSO; 390K) (ジアステレオ異性体のほぼ１：
１混合物): 8.27 (1H, d, J 2.5 Hz, pyr-H(6)), 7.88 (1H, br d, J 〜8 Hz, C
ONH), 7.52-7.39 (4H, ms, pyr-H および Ar-H), 7.21 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz
, pyr-H(4)), 5.34 (2H, s, CH2O), 4.81 (1H, dd, J 7.4, 3.8 Hz, CHα-チオ
プロ), 4.77 および 4.74 (1H, 重複ダブレット、J 9.3 Hz, SHAHBN), 4.69 (1H
, br m, CHα-CH2pyr), 4.37 および 4.34 (1H, 重複ダブレット、J 9.3 Hz, SH A HBN), 3.30-3.07 (3H, ms, CH2pyr および CHAHBS), 3.04 (1H, dd, J 11.5, 3
.8 Hz, CHAHBS) および 1.99 と 1.98 (3H, シングレット, NCOMe); m/z (ESI)
498 および 500 (MH+)。実測値：C, 49.86; H, 4.20; N, 8.33. C21H21Cl2N3O5S
・0.4 H2O は C, 49.89; H, 4.35; N, 8.31 ％が必要である。
【０１１９】 例４ Ｎ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ−３−（５−ベンゼン
スルホニルオキシピリド−２−イル）プロパン酸 例１の化合物（４００mg，０．７９mmol）を、ジオキサン（４ml）、水（３ml
）およびエタノール（２ml）中のＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏの溶液（３６mg，０．８６mm
ol）で室温で１．５時間処理した。酢酸を数滴加え、揮発物を真空下で除去した
。残渣をクロマトグラフィー［シリカ；ＤＣＭ（２００）、メタン（２０）、酢
酸（３）、Ｈ2 Ｏ（２）］を行って、生成物を無色の油状物として得た。これを
メタノール水溶液から凍結乾燥して、標題の化合物を白色の無定形固形物として
得た（２４０mg，６４％）。δH (d6-DMSO; 390K； ジアステレオ異性体のほぼ
１：１混合物): 8.17 (1H, 細いカブリングのあるシングレット、pyr-H(6)), 7.
90-7.79 (4H, ms, Ar-H および NHCO), 7.68 (2H, 見かけの J 〜8 Hz, Ar-H),
7.43 (1H, dd, J 8.6, 2.8 Hz, pyr-H(4)), 7.30 (1H, dd, J 8.6, 3.2 Hz, pyr
-H(3)), 4.79 (1H, 重複 m、CHαCHpyr), 4.75 (1H, 見かけの J 〜9 Hz, NCHAH B S), 4.68 (1H, 重複 m, CHαチオプロ), 4.38 (1H, 見かけの見かけの J 〜9 H
z, NCHAHBS), 3.33-2.98 (4H, ms, CH2pyr および CCH2S) および 1.99 と 1.98
(3H, シングレット, NCOMe); m/z (ESI) 480 (MH+)。実測値：C, 48.33; H, 4.
30; N, 8.34. C20H21N3O7S2・H2O は C, 48.28; H, 4.66; N, 8.45 ％が必要で
ある。
【０１２０】 例５ エチル２−［Ｎ−（２−クロロピリド−３−オイル）−アミノ］−３−［Ｎ’−
（ジクロロベンゾイル）−６−アミノ−ピリド−３−イル］プロピオネート 塩化２−クロロニコチノイル（１１０mg，０．６３mmol）を、無水ＤＣＭ（５
ml）中の中間体８（２４０mg，０．６３mmol）とピリジン（５０mg，５０μｌ，
０．６３mmol）の攪拌溶液に加え、反応物を窒素下で２時間攪拌した。反応混合
物を、ＤＣＭ（１００ml）と飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（１０ml）とで分配した。
相を分離し、有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空
下で溶媒を留去した。得られた白色の泡状物をクロマトグラフィー（シリカ，２
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って、標題の化合物を白色の無定形固形物として得た
（１４５mg，４４％）。δH (CDCl3) 9.79 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 4.8, 2.0
Hz), 8.23 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J 7.
6, 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J 8.5, 2.3 Hz), 7.34-7.21 (5H, m), 5.05 (1H,
対称 m), 4.02 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.11-2.95 (2H, m) および 1.24 (3H, t, J
7.1 Hz); m/z (ESI, 60V) 521 (MH+)。
【０１２１】 例６ ２−［Ｎ−（２−クロロピリド−３−オイル）−アミノ］−３−［Ｎ’−（ジク
ロロベンゾイル）−６−アミノ−ピリド−３−イル］プロピオン酸 例５の化合物（１３５mg，０．２６mmol）を、ジオキサン（２ml）、メタノー
ル（１ml）、および水（２ml）中のＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏの溶液（２３mg，０．５５
mmol）で、室温で２時間処理した。酢酸を数滴加え、揮発物を真空下で除去した
。残渣を水で処理し、得られた白色の固形物をろ過して採取し、水洗し、吸引し
て乾燥し、標題の化合物を白色の粉末として得た（１０１mg，８０％）。δH (d 6 -DMSO) 11.16 (1H, s), 8.98 (1H, d, J 8.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J 4.8, 1.9
Hz), 8.26 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.14 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J 8.5
, 2.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J 7.5, 1.9 Hz), 7.57-7.42 (4H, m's), 4.71-4.63
(1H, 対称 m), 3.20 (1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz) および 2.98 (1H, dd, J 14.1,
9.8 Hz); m/z (ESI, 60V) 493 (MH+)。
【０１２２】 本発明の化合物の力価と選択性を証明するために、以下の測定法を使用するこ
とができる。これらの測定法のそれぞれにおいて、ＩＣ50値は、各試験化合物に
ついて決定され、細胞接着の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度であ
る（ここで、１００％＝試験化合物の非存在下で評価される接着であり、０％＝
細胞を入れなかったウェル中の吸光度である）。
【０１２３】 ＶＣＡＭ−Ｉｑへのα4 β1 インテグリン依存性ジャーカット（Jurkat）細胞接
着 ９６ウェルヌンクプレートを、Ｆ(ab')2断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆcγ−特異
抗体［ジャックソン・イムノ・リサーチ１０９−００６−０９８：０．１Ｍ Ｎ
ａＨＣＯ3 （ｐＨ８．４）中２μg/mlを１００μｌ］で、４℃で一晩被覆した。
プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄（３×）し、次に振動台上
で室温で１時間、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中でブロックした。洗浄（ＰＢＳ中で３×
）後、ＰＢＳ／１％ＢＳＡで希釈した精製２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの９ng/ml を加
え、プレートを室温で６０分振動台上に放置した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中で
３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下で、２．５×１０5
ジャーカット細胞を含有する２００μｌの総容量で、３７℃で３０分間測定を行
なった。
【０１２４】 各プレートを、媒体で洗浄（２×）し、接着細胞を１００μｌメタノールで１
０分間固定し、次にさらに洗浄した。ＰＢＳ中の０．２５％ローズベンガル（Ro
se Bengal）（シグマ（Sigma）Ｒ４５０７）１００μｌを、室温で５分間加え、
プレートをＰＢＳで洗浄した（３×）。ＰＢＳ中の５０％(v/v) エタノール１０
０μｌを加え、プレートを６０分間放置し、次に吸光度（５７０nm）を測定した
。
【０１２５】 ＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇへのα4 β7 インテグリン依存性ＪＹ細胞接着 α4 β1 測定法と同じ方法で測定を行なったが、２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わ
りにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５０ng/ml）を使用し、ジャーカット細胞の代わり
にβ−リンパ芽球細胞株ＪＹの亜株を使用した。各試験化合物のＩＣ50値を、α
4 β1 インテグリン測定法に記載したように測定した。
【０１２６】 フィブロネクチンへのα5 β1 インテグリン依存性Ｋ５６２細胞接着 ９６ウェル組織培養プレートを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中５μg/
mlのヒト血漿フィブロネクチン（シグマ（Sigma）Ｆ０８９５）で、３７℃で２
時間被覆した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、次に振動台上で、ＰＢＳ／
１％ＢＳＡ １００μｌ中で室温で１時間ブロックした。ブロックしたプレート
を洗浄（ＰＢＳ中で３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下
で、２．５×１０5 Ｋ５６２細胞、１０ng/mlのホルボール−１２−ミリステー
ト−１３−アセテートを含有する２００μｌの総容量で、３７℃で測定を行なっ
た。インキュベーション時間は３０分間である。各プレートを固定し、上記α4
β1 測定法で記載したように染色した。
【０１２７】 プラスチックへのαm β2 依存性ヒト多形核好中球接着 ９６ウェル組織培養プレートを、ＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＣＳで、３７℃
で２時間被覆した。１０ng/mlのホルボール−１２−ミリステート−１３−アセ
テートの存在下でかつ試験化合物の存在下または非存在下で、２００μｌの総容
量で、２×１０5 の新鮮な単離したヒト静脈多形核好中球（ＰＭＮ）をウェルに
加え、３７℃で２０分間インキュベートし、次に室温で３０分間インキュベート
した。プレートを媒体で洗浄し、０．０５Ｍリン酸カリウム（ｐＨ６．０）中の
０．１％(w/v) ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、シグマ
（Sigma）Ｈ５８８２）１００μｌを各ウェルに加えた。プレートを振動台の上
で、室温で６０分間放置した。次に、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用
して、内因性ペルオキシダーゼ活性を以下のように測定した：ＰＭＮ溶解物試料
を、０．１Ｍ酢酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中の０．２２％Ｈ 2 Ｏ2 （シグマ（Sigma））と５０μg/mlのＴＭＢ（ベーリンガーマンハイム（B
oehringer Mannheim））と混合し、６３０nmで吸光度を測定した。
【０１２８】 αIIｂ／β3 依存性ヒト血小板凝集 クロノログ全血ルミアグリゴメーター（Chronolog Whole Blood Lumiaggregom
eter）でインピーダンス凝集を使用して、ヒト血小板凝集を評価した。０．３８
％(v/v) クエン酸三ナトリウムを抗凝固剤として加えた新鮮なヒト静脈血を、２
２０×ｇで１０分間遠心分離してヒト血小板多血漿（ＰＲＰ）を得て、自己血漿
で細胞密度６×１０8 ／mlに希釈した。キュベットは、等量のＰＲＰとろ過した
タイロード（Tyrode）緩衝液（ｇ／リットル：ＮａＣｌ ８．０；ＭｇＣl2 ・
Ｈ2 Ｏ ０．４２７；ＣａＣl2 ０．２；ＫＣｌ ０．２；Ｄ−グルコース
１．０；ＮａＨＣＯ3 １．０；ＮａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ ０．０６５）を含有
した。インヒビターの存在下または非存在下で、２．５μM ＡＤＰ（シグマ（S
igma））を添加後、凝集を追跡した。
【０１２９】 上記測定法において、本発明の化合物は一般に、α4 β1 およびα4 β7 測定
法で１μMおよびそれ以下のＩＣ50値を有する。他のサブグループのαインテグ
リンを特徴とする他の測定法で、同じ化合物は、５０μMおよびそれ以上のＩＣ5 0 値を示し、従ってα４インテグリンに対するその作用の力価と選択性を証明し
ている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 213/75 213/75 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ポーター、ジョン、ロバート イギリス国 オクスフォードシャー、チナ ー、 ヘントン、ファーム プレース ５ (72)発明者 アーチボルド、サラ、キャサリン イギリス国 バークシャー、メイドンヘッ ド、 カレッジ グレン ５ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA33 BA53 CA02 CA42 CB07 CB16 DA01 4C063 AA01 BB09 CC12 CC62 DD03 DD12 EE01 4C069 AA18 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC82 GA08 GA10 GA12 MA01 NA14 ZA59 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB21 ZC35

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： 式中、 Ａｚは、置換されていてもよい単環式６員環窒素含有芳香族基であり； Ｒ1 は、水素原子、または置換されていてもよい脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ
    脂環式、ポリヘテロ脂環式、芳香族、または複素環式芳香族基であり； Ａｌｋ1 は、置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； Ｌ1 は、リンカー原子または基であり； ｒとｓは、各ゼロまたは整数１であり； Ａｌｋ2 は、直鎖または分岐鎖アルキレン鎖であり； ｍは、ゼロまたは整数１であり； Ｒ4 は、水素原子またはメチル基であり； Ｒ5 は、基−Ｌ2 （ＣＨ2 ）t Ｒ6 であり、ここでＬ2 は、−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ
    −（ここで、Ｒ7 は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である）
    または−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＳ−基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、Ｒ6 は、置
    換されていてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ脂環式
    、ポリヘテロ脂環式、芳香族、または複素環式芳香族基であり； Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2 Ｈ）またはその誘導体である 化合物、およびその塩、溶媒和物、および水和物。
  2. 【請求項２】 Ｒは、−ＣＯ2 Ｈ基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｌｋ2 は−ＣＨ2 −鎖であり、ｍは整数１であり、Ｒ4 は
    水素原子である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 −（Ａｌｋ1 ）r （Ｌ1 ）s −は、−ＣＨ2 Ｏ−、−Ｓ（Ｏ
    ）2 Ｏ−、または−ＣＯＮ（Ｒ8 ）−基（ここで、Ｒ8 は、水素原子または置換
    されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である）である、請求項１〜３
    のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 −（Ａｌｋ1 ）r （Ｌ1 ）s −は、−ＣＯＮＨ−基である、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 は、置換されていてもよい芳香族または複素環式芳香族
    基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 は、置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピ
    リミジニル基である、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｚは、置換されていてもよいピリジル基である、請求項１
    〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5 は、−ＮＨＣＯＲ6 または−ＮＨＣＳＲ6 基である、請
    求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6 は、置換されていてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、芳
    香族、または複素環式芳香族基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ6 は、置換されていてもよいピロリジニル、チアゾリジ
    ニル、フェニルまたはピリジル基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ
    −３−［５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−ピリド−２−イル］プロパ
    ン酸； Ｎ−（Ｎ’−アセチル−Ｄ−チオプロリン）−２−アミノ−３−（５−ベンゼ
    ンスルホニルオキシピリド−２−イル］プロパン酸； ２−［Ｎ−（２−クロロピリド−３−オイル）−アミノ］−３−［Ｎ’−（ジ
    クロロベンゾイル）−６−アミノピリド−３−イル］プロピオン酸； である化合物、およびその塩、溶媒和物、および水和物。
  13. 【請求項１３】 式（１）： 式中、 Ａｚは、置換されていてもよい単環式６員環窒素含有芳香族基であり； Ｒ1 は、水素原子、または置換されていてもよい脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ
    脂環式、ポリヘテロ脂環式、芳香族、または複素環式芳香族基であり； Ａｌｋ1 は、置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； Ｌ1 は、リンカー原子または基であり； ｒとｓは、各ゼロまたは整数１であり； Ａｌｋ2 は、直鎖または分岐鎖アルキレン鎖であり； ｍは、ゼロまたは整数１であり； Ｒ4 は、水素原子またはメチル基であり； Ｒ5 は、基−Ｌ2 （ＣＨ2 ）t Ｒ6 であり、ここでＬ2 は、−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ
    −（ここで、Ｒ7 は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である）
    または−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＳ−基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、Ｒ6 は、置
    換されていてもよい脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ポリ脂環式、ヘテロ脂環式
    、ポリヘテロ脂環式、芳香族、または複素環式芳香族基であり； Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2 Ｈ）またはその誘導体である 化合物、およびその塩、溶媒和物、および水和物を、 １つまたはそれ以上の薬剤学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤ととも
    に、含んでなる医薬組成物。
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