JP2002516354A - 穀類ベータグルカン組成物および方法 - Google Patents
穀類ベータグルカン組成物および方法Info
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Abstract
Description
源から液体ベータグルカン配合物を製造するための方法および組成物に関する。
は非常に粘性のある懸濁液または溶液を低乾燥物質含量で生成する。食品、医薬
品および工業製品に通常使用されるガムには、デンプン、セルロース誘導体、グ
アーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン、カラゲーナン、キサン
タン、ベータグルカンおよびアラビアゴムがある。Whistler R.L.
(1993)Industrial Gums;Polysaccarides
and Their Derivatives Eds.Whistler
R.L. and BeMiller J.N.(Academic Pres
s)p.2を参照されたい。
造の無秩序な性質により、分子間相互作用ポテンシャルは部分的にしか満たされ
ず、例えば水素結合ポテンシャルは飽和していない。多くの不飽和水素結合は迅
速な水和が可能であり、そうでなければ多糖類分子の分子内および分子間結合に
関与しない水素結合位置に水分子を結合する。多糖類が水中に入れられると、水
分子が急速に非晶領域に浸透し、利用可能なポリマー部位に結合し、他の多糖類
間結合を得ようと競争し、最終的に他の多糖類間結合をごくわずかな数に減少さ
せる。多糖類鎖のセグメントは完全に溶媒和し運動作用により動いていき、より
多くの多糖類間結合を分裂させ、それらの多糖類結合は直ちに溶媒和する。ポリ
マー分子の溶解におけるこの中間段階は、一時的なゲル段階を表しており、全多
糖類の溶解における普遍的な段階を描写している。冷水に完全には可溶性でない
炭水化物では、迅速に撹拌しながら加熱することにより溶解が完了し、単分散し
たヒドロゲル溶液が生じる。再アニーリングを防ぐ手段を講じない限り、冷却と
ともにヒドロゲルはゲルを生じる。
わたって会合を形成する。鎖の結合部分で、分子結合例えば水素結合が生じ、相
互作用が溶液全体に拡がるにつれ大規模な3次元ネットワークが形成され液体は
ゲルになる。いったん形成されると、分子が互いの上を滑るにつれ、または共に
動くことにより、結合部分の延長が起こる。これは、ネットワーク構造の全体的
な収縮および分子間の溶媒に満たされた空間の減少をもたらす。したがって、溶
媒はゲルから排除され、シネレシスまたは滲出が生じる。コロイド溶液またはゲ
ルを冷却または冷凍すると、この効果は加速される。
生みだし、向上させ、ゲル溶液を安定化するために、ガムを化学的に修飾するこ
とができる。例えば、メチル、エチル、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、
ヒドロキシプロピル、リン酸、硫酸および類似の基を添加すると、溶解性が向上
し、高粘度の安定溶液がつくられる。ベータグルカンは粘性ガムに分類されてお
り、Wood,P.J.(1993) Oat Bran Ed.P.J.Wo
od(American Association of Cereal Ch
emists,Inc.,St.Paul,MN)を参照されたい。グルカンは
、酵母、細菌、菌類および穀類の細胞壁に存在する構造多糖類である。例えば、
(1−3)、(1−4)および(1−3)(1−4)混合ベータDグルカンが、
とりわけ大麦およびオート麦などの穀類の内乳細胞壁に存在する。
製品の有効性にも影響する。例えば、ベータグルカンは消化に影響し、糖調節を
助け、血清コレステロールを低下させるようである。穀類ベータグルカンは有用
な栄養剤であり、ショ糖の代わりに充填剤としても使用されてきた。ベータグル
カンは潜在的な免疫系刺激剤であるとも記載されてきており、傷の治癒を促進す
る。Yun et al.,Int.J.Parasitol.(1997)2
7:329337;Estrada et al.,Microbiol.Im
munol.(1997)41:991−998;Williams et a
l.,(1997)US 5,676,967を参照されたい。ベータグルカン
ゲルは、組織接合用の生体適合性粒子を懸濁するのにも使用されてきた。Law
in et al.,(1995)US 5,451,406を参照されたい。
化粧品産業は、ベータグルカンの粘度、剪断強度および水分向上性によりベータ
グルカンの使用を支持している。
は通常水性溶媒に可溶であるが、酵母(Saccharomyces cere
visiae)ベータグルカンは水性溶媒に不溶である。可溶性のグルカンが望
ましい。酵母ベータグルカンはリン酸基の添加により可溶化されてきており、W
illiams et al.,Immununopharmacol.22:
139−156(1991)を参照されたい。Jamesらの米国特許第5,6
22,939号は、Saccharomyces cerevisiaeから可
溶性ベータグルカンを抽出する方法を記載している。記載されている方法は酸加
水分解、塩基加水分解ならびに遠心分離および限外濾過の大規模な使用を伴う複
雑なものである。可溶化された酵母ベータグルカンの安定性についての詳細は提
供されていない。
Good,N.E.et al.,Biochemistry5:467(19
66);Good N.E.and Izawa S.Meth.Enzymo
l.24:Part B 53(1972);Ferguson W.J.an
d Good N.E.,Anal.Biochem.104:300(198
0)を参照されたい)は、pKaが6.0から8.0の間であるように、溶液の
イオン組成による塩効果が最小であるように、カチオンとの相互作用が最小であ
るように設計されている。ガム溶液の安定化に関連したこれらの緩衝液の重要な
特徴は、温度によるpHの変動を確実にする温度係数(pKa/C)である。こ
の特徴を利用して、20〜96℃の温度範囲における配合中の不安定効果、詳細
には水素結合極性の反転および零極性、中性段階の通過ならびに溶液が極限凝固
点に近づく際の安定化効果の両方を作り出すことができる。
方法を提供する。本発明は、精製プロセスの間生物学的両性イオン緩衝液を利用
し、冷却時のベータグルカンのゲル化および/または沈殿を抑制するものである
。したがって、本発明はベータグルカンの収量を増加させるとともに、より粗な
穀類配合物をベータグルカンの精製用の出発物質として使用できるようにする。
抑制する方法を対象とする。この方法は、ベータグルカン溶液が約10℃以下の
温度に冷却されたときベータグルカン溶液のゲル化を抑制するに十分な条件下で
、ベータグルカン含有配合物を生物学的両性イオン緩衝液と混合し、ベータグル
カン溶液を生成する工程を含む。
冷却されたとき、オート麦ベータグルカン溶液のゲル化を抑制する方法を対象と
する。この方法は、オート麦ベータグルカン配合物をHEPES緩衝液と混合す
る工程を含む。HEPES緩衝液は、保存剤および約2.5mMから約5mMの
濃度のHEPES緩衝剤を含み、約7.2のpHを有する。
ベータグルカンを精製する方法を対象とする。この方法は、 (a)ベータグルカンを分散するに十分な条件下で、前記配合物を生物学的両性
イオン緩衝液と混合し、ベータグルカン溶液を形成する工程;および (b)前記ベータグルカン溶液を加熱し、分散した親水コロイド溶液を製造する
工程を含む。
、浄化されたベータグルカン溶液を提供する工程をさらに含む。 さらに他の実施態様において、本発明は、オート麦ベータグルカン配合物から
オート麦ベータグルカンを精製する方法を対象とする。この方法は、 (a)前記配合物を、保存剤および約2.5mMから約5mMの濃度のHEPE
S緩衝剤を含み、約7.2のpHを有するHEPES緩衝液と混合し、ベータグ
ルカン溶液を形成する工程; (b)前記ベータグルカン溶液を約54℃から約100℃の温度に加熱し、分散
した親水コロイド溶液を製造する工程;および (c)前記の分散した親水コロイド溶液を濾過して、浄化されたベータグルカン
溶液を提供する工程を含む。
℃の温度に加熱される。 他の実施態様において、本発明は、ベータグルカン含有穀類配合物からベータ
グルカンを精製する方法を対象とする。この方法は、 (a)穀類配合物中のベータグルカンを水和して、ベータグルカン溶液を製造す
る工程; (b)前記ベータグルカン溶液を加熱し、ベータグルカン溶液中のベータグルカ
ンを溶解して、分散したベータグルカン溶液を提供する工程; (c)分散したベータグルカン溶液を濾過して、浄化されたベータグルカン溶液
を提供する工程;および (d)生物学的両性イオン緩衝液を浄化されたベータグルカン溶液に加え、安定
化ベータグルカン溶液を提供する工程を含む。
オート麦ベータグルカンを精製する方法を対象とする。この方法は、 (a)オート麦ベータグルカン配合物中のベータグルカンを水和してベータグル
カン溶液を製造する工程; (b)前記ベータグルカン溶液を約75℃から約85℃の温度に加熱して、ベー
タグルカン溶液中のベータグルカンを溶解し、分散したベータグルカン溶液を提
供する工程; (c)分散したベータグルカン溶液を濾過して、浄化されたベータグルカン溶液
を提供する工程;および (d)保存剤および約2.5mMから約5mMの濃度のHEPES緩衝剤を含み
、約7.2のpHを有するHEPES緩衝液を浄化されたベータグルカン溶液に
加え、安定化ベータグルカン溶液を提供する工程を含む。
の沈殿を抑制する方法を対象とする。この方法は、ベータグルカン溶液が約10
℃以下の温度に冷却されるときベータグルカン溶液からのベータグルカンの沈殿
を抑制するに十分な条件下で、ベータグルカン含有配合物を生物学的両性イオン
緩衝液と混合しベータグルカン溶液を生成する工程を含む。
ロキシエチルピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸](HEPES)、3
−[N−モルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキ
シメチル]メチル−2−アミノエタンスルホン酸(TES)、N,N−ビス[2
−ヒドロキシエチル]−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、[カルバモイ
ルメチル]−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、ピペラジン−N,N’
−ビス[2−エタンスルホン酸](PIPES)、N−[2−アセトアミド]−
2−イミノ二酢酸(ADA)および3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル
)アミノ]−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO)からなる群から
選択される生物学的緩衝剤を含むのが好ましい。さらに、緩衝液は保存剤を含ん
でもよい。 本発明のこれらの実施態様および他の実施態様は、本明細書の開示を考慮すれ
ば、当業者には容易に思い付くであろう。
化学および生化学の従来の方法を利用する。そのような技術は文献に完全に説明
されている。例えば、Industrial Gums:Polysaccha
rides and their derivatives,Eds,Whis
tler R.L. and BeMiller J.N.(Academic
Press),Oats:Chemistry and Technolog
y ed,Webster,F.H.(American Associati
on of Cereal Chemists,St Paul,MN)および
Beynon R.J.and Easterby,J.S.The Basi
cs:Buffers Solutionsを参照されたい。 本明細書および付随する特許請求の範囲において、単数形“a”,“an”お
よび“the”は、その内容が明らかに異なる場合を除き複数形を含む。したが
って、ベータグルカンという用語は、2種以上のベータグルカンを含むこともあ
る。
おり定義する。 「穀類」とは、限定はされないが大麦、オーツ麦、小麦、ライ麦、モロコシ、
キビおよびコーンの栽培品種など数種の穀類のいずれをも意味する。 「ベータグルカン」とは、β(1−3)結合グルコピラノシル骨格またはβ(
1−4)結合グルコピラノシル骨格または混合β(1−3)(1−4)結合グル
コピラノシル骨格を有するグルカンを意味する。 「穀類ベータグルカン」または「穀類ベータグルカン抽出物」とは、穀類源か
ら誘導された、ベータグルカンおよびベータグルカン抽出物をそれぞれ意味する
。
緩衝液は、温度によるpHの変動を確実にし配合中の不安定効果、詳細には水素
結合極性の反転および零極性、中性段階の通過を作り出す温度係数(pKa/C
)を提供する。さらに、これらの緩衝液は、溶液が極限凝固点に近づく際の安定
化効果を作りだす。そのような緩衝剤には、N−[2−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−N’−[2−エタンスルホン酸](HEPES)、3−[N−モルホリノ
]プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−
2−アミノエタンスルホン酸(TES)、N,N−ビス[2−ヒドロキシエチル
]−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、[カルバモイルメチル]−2−ア
ミノエタンスルホン酸(ACES)、ピペラジン−N,N’−ビス[2−エタン
スルホン酸](PIPES)、N−[2−アセトアミド]−2−イミノ二酢酸(
ADA)および3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−ヒ
ドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO);2−[N−モルホリノ]エタンス
ルホン酸(MES);3−[N−モルホリノ]−2−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸(MOPSO);3−[N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]−
2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(TAPSO);[2−ヒドロキシエチル]
ピペラジン−N’−[2−ヒドロキシプロパンスルホン酸](HEPPSO);
O);[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[3−プロパンスルホン酸
](EPPS);トリエタノールアミン(TEA);N−トリス[ヒドロキシメ
チル]メチルグリシン(TRICINE);N,N−bis[2−ヒドロキシエ
チル]グリシン(BICINE);N−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−3
−アミノプロパンスルホン酸(TAPS);3−[(1,1−ジメチル−2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(AMPSO)
;2−[N−シクロヘキシルアミノ]エタンスルホン酸(CHES);3−[シ
クロヘキシルアミノ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホン酸(CAPSO
);2−アミノ2−メチル−1−プロパノール(AMP);および3−[シクロ
ヘキシルアミノ]−1−プロパンスルホン酸(CAPS)があるがこれらに限定
されない。好ましくは、前記緩衝剤はHEPES、MOPS、TES、BES、
ACES、PIPES、ADAまたはDIPSOであり、HEPESが好ましい
。上記の緩衝剤は、例えばSigma(St.Louis,MO)から市販され
ている。
l.,Biochemistry 5:467(1966);Good N.E
.and Izawa, S.Meth.Enzymol.24:Part B
53(1972);Ferguson,W.J.and Good,N.E.
,Anal.Biochem.104:300(1980))により定義された
、MES;PIPES;BES;MOPS;TES;HEPES;EPPS;T
RICINE;BICINE;CAPS;TAPSを含む緩衝液を意味する。
する粒子などのモノマー粒子が連続相と結びつきポリマー性の親水ゲル(弾性物
質または無限の粘度および基本的に無限の重量平均分子量)を形成する当業界に
認められたプロセスを意味する。したがって、本発明の目的には、ゲル化とは、
分散相が連続相と結びつき粘性のゼリー状生成物を作り出す、コロイド形成プロ
セスである。
り処理されていない対照溶液が示すゲル化と比較して、本発明により処理された
溶液中のゲル形成の低下を意味する。例えば、本発明により処理された溶液は、
実施例に示すとおり認識可能な程度のゲル化、沈殿および製品品質の劣化を起こ
さずに、数回の冷凍/解凍サイクル、好ましくは少なくとも2〜5回の冷凍/解
凍サイクルを耐えるのが典型的である。「ゲル化の抑制」という用語は、ゲル化
が100%阻止されることを要求しない。
ン緩衝液により処理されていない対照溶液より少ないゲル化を示す、本発明によ
り処理されたベータグルカン溶液を意味する。上記で説明したとおり、そのよう
な溶液は、認識できるほどのゲル化、沈殿および製品品質の低下なしに、少なく
とも2〜5回の冷凍/解凍サイクルを耐えるのが典型的である。 「分散された親水コロイド溶液」とは、水性溶液中に分布している溶媒和した
ベータグルカン粒子を含む水性コロイド配合物である。
Turbidity Unit;ホルマジン濁度単位)未満の濁度、好ましく
は50FTU未満、より好ましくは25FTU未満、さらにより好ましくは12
FTU未満、最も好ましくは5FTUの濁度を有するベータグルカン溶液を意味
する。濁度およびその測定に関する議論には、例えば、National Fi
eld Manual for the Collection of Wat
er−Quality Data Book 9,Section A6.7
US Geological Survey(1998)を参照されたい。
な方法の発見がある。溶液は、未処理のものと比較すると10℃以下の温度に冷
却されたとき、低減されたゲル化を示す。本方法は、精製中の溶液からのベータ
グルカンの沈殿を低減させ、より粗な出発物質を使用可能とする。例えば、本明
細書に記載の方法は、高い粘度を示す高分子量ベータグルカンの使用を可能とす
る。
る生物学的緩衝液を使用する。溶液を浄化して、化粧品および薬剤配合物に使用
するための透明な溶液を提供することもできる。
り一般的には0.01〜2%、さらにより一般的には0.1〜1.5%ベータグ
ルカン:溶媒(w/w)の範囲のベータグルカン溶液が処方でき、好ましくは0
.5〜1%ベータグルカン:溶媒(w/w)溶液を処方することが可能である。
したがって、本明細書に記載された方法は、並外れた安定性および長期にわたる
貯蔵寿命を持つ純粋なベータグルカンの溶液の配合物を提供できる。
ロセスで使用することができる。そのような穀類は、例えば大麦、オーツ麦、小
麦、ライ麦、モロコシ、キビおよびコーンの栽培品種などであるがこれらに限定
されず、大麦およびオート麦がその高いベータグルカン含量のため好ましい。 ベータグルカンは、例えばSigma Chemical Co.(St.L
ouis,MO)およびNurture(MT)などの商業的な供給業者から粉
末形態で入手可能である。Canamino Inc.(Saskatoon,
SK)はオート麦ベータグルカンを供給する。純度が85%を超え塩分量が低い
ベータグルカンパウダーを本発明に使用することが好ましい。タンパク質を除去
する方法は当業者に公知であり、例えばゲル濾過または酸加水分解である。塩分
を除去する方法も公知であり、例えばエタノール沈殿またはエタノール洗浄がベ
ータグルカン調製にしばしば利用されている。
直接分散されてもよいし、浄化され濃縮されたベータグルカン溶液が製造された
後など精製プロセス中のさらに下流で生物学的緩衝液に加えてもよい。例えば、
プロセスの初期の段階で生物学的緩衝液を提供すると、精製プロセス中のゲル化
および沈殿の問題なしにベータグルカンを分散するためにより低い温度が利用で
き、精製された製品の安定性が増す。または、生物学的緩衝液をプロセスの後の
方で用いて、最終製品の安定性を向上させることもできる。
的には0.1mMから約10mM、好ましくは約0.5mMから約5mM、より
好ましくは約1.0mMから約5mM、最も好ましくは約2.5mMである。緩
衝液のpHは、20℃で中性からわずかにアルカリ性のpHとなるように選択さ
れ、通常約pH6.5から約pH8.5の範囲であり、好ましくは約pH7から
約pH8、さらにより好ましくは約pH7.0から約pH7.5、最も好ましく
はpH7.2である。生物学的緩衝液は、保存剤などの補助成分を含んでもよい
。
液中に分散および水和される。10〜25℃において1〜24時間の、より一般
的には4〜16時間の膨潤時間により、ベータグルカンが完全に水和することが
見出された。または、生物学的緩衝液がより後の段階で提供される場合、ベータ
グルカンは、脱イオン水などの適当な水溶液中で分散および水和される。当業界
に公知の技術を用いて安定した終点まで粘度を観察することにより、完全な水和
が保証される。
断することにより個々の炭水化物分子を解離させる。約54℃から約100℃に
、好ましくは約60℃から約90℃に、好ましくは約65℃から約85℃に、最
も好ましくは約75℃から約85℃への加熱により、グルカン分子が解離する。
加熱時間は約0.5から約12時間、好ましくは約0.5から約6時間、最も好
ましくは約1時間から約2時間である。
ータグルカン溶液を浄化することが好ましい。これは濾過により行われる。透明
な製品にするためには、直径10ミクロンを超える大きさの粒子を、好ましくは
直径4ミクロンを超える大きさの粒子を、最も好ましくは直径1ミクロンを超え
る大きさの粒子を除去することが好ましい。微粒子除去は、濾過助剤を塗布した
Celiteなどのフィルターを通す浄化により達成することができる。
意しなければならない。このため、高純度水によるフィルターの予備洗浄が必要
であるが、より好ましくは最高品質の濾過材の使用が必要である。ベータグルカ
ン溶液の清澄性は、濁度を評価することにより決定される。この点について、読
みが100FTU(Formazine Turbidity Unit)未満
、好ましくは50FTU未満、より好ましくは25FTU、さらにより好ましく
は12FTU未満、最も好ましくは5FTUが得られるまで、濾過溶離剤の濁度
を観測することが好ましい。濁度およびその測定に関する議論には、例えば、N
ational Field Manual for the Collect
ion of Water−Quality Data Book 9,Sec
tion A6.7 US Geological Survey(1998)
を参照されたい。
)の範囲のベータグルカン溶液を得るために、透析および/またはダイアフィル
トレーションまたは限外濾過などの当業界に公知ないくつかの方法のいずれかを
用いてベータグルカン溶液を濃縮することができる。例えば、約100,000
ダルトンの分子量遮断値を持つフィルターを用いて濾過すると、所望の純度の最
終生成物を提供できる。
決定できる。例えば、ベータグルカン含量は、熱量測定法および/またはサイズ
排除クロマトグラフィーおよびHPLCなどの標準的な分析技術により測定する
ことができる。Wood et al.,Cereal Chem.(1977
)54:524;Wood et al.,Cereal Chem.(199
1)68:31−39;およびWood et al.,Cereal Che
m.(1991)68:530−536を参照されたい。McClearyおよ
びGlennie−Holmes J.Inst.Brew.(1985)91
:285の技術を利用したMegazime(Ireland)などの市販のキ
ットを利用して酵素的に分析することもできる。
施例は説明の目的で提供されたもので、いかなる方法でも本発明の範囲を限定す
るものではない。
たが、ある程度の実験誤差および逸脱はむろん見込まれるべきである。 ガムを分散する方法は当業界に公知であり、Industrial Gums
;Polysaccharides and Their Derivativ
es Eds.Whistler, R.L. and BeMiller J
.N.(Academic Press)3rd Edition p.18を
参照されたい。ゲルの分散および水和用の専用機器も、例えばHenkel C
orp.およびQuadro Inc.から市販されている。
e Rotoviscoなどの回転剪断粘度計により測定される。機器を使用す
る方法は当業者に公知である。慣行的には、20℃の一定温度で4段階のディス
ク回転速度で測定される。 HEPES緩衝剤(酸およびカリウム塩)は、Sigma Chemical
(St.Louis,MO)から入手した。100倍濃縮ストック緩衝液を、D
r.R.J.Beynon UMIST,Manchester,UKにより規
定された処方にしたがい調製した。Beynon RJ and Easter
by JS,The Basics:Buffer Solutionsを参照
されたい。
Labs(NJ)から購入した。濾過材Celite Hyflo Super
−Celおよび酸洗浄済みSuper−Celは、World Mineral
s(CA)から購入した。専用フィルターおよび濾過材は、Hilliard
Star Systems Division (NC)から入手した。 コロイド溶液の安定性を評価するための冷凍/解凍システムを開発した。コロ
イド溶液またはゲルの25mlサンプルを−18℃の冷凍庫に入れ、固体状に凍
るまで冷凍庫中に放置した。次にサンプルを室温(+18℃)に温めた。室温に
達した後、ゲル化および/またはシネリシスがないかどうかサンプルを観察した
。ゲル化/シネリシスを生じるサイクルの回数を記録した。10mMリン酸緩衝
液中に調製した1%ベータグルカンサンプルを陽性対照として使用した。このサ
ンプルは、冷凍解凍の1サイクルでゲル化した。Canamino Inc.か
ら入手した市販サンプルOstaro Glucan 1A(水中に調製された
オート麦ベータグルカン)は、最大3サイクルでゲル化した。
Inc.(Saskatoon,SK,Canada)から入手した。ベータグ
ルカンを450ミクロンのふるいを用いてふるいにかけ、ふるいを通過したもの
のみを溶液調製に用いた。最終濃度1%を得るベータグルカンの量を、純度およ
びパウダー中の水分含量を考慮して計算した。pH6の2.5mMHEPESの
緩衝液の必要量をビーカーに入れ、オーバーヘッドミキサーにより渦をつくった
。2.5%KillatolTMおよび0.4%ソルビン酸カリウムの保存剤系を
加えると、溶液のpHが7.2になった。ベータグルカンパウダーをゆっくりと
緩衝液にふるい入れ、2時間撹拌した。渦を調整することなく、溶液を1時間5
5〜60℃に加熱した。1%ベータグルカン溶液を放冷した。溶液は外観上透明
でpHは7.2であった。pH7.0の10mMリン酸緩衝液中の1%ベータグ
ルカンの対照を用いて、試料を冷凍/解凍試験にかけた。その結果は、対照ベー
タグルカン溶液は1回の冷凍/解凍サイクルの後でゲル化した。安定化ベータグ
ルカン溶液は、製品の品質低下なしに5サイクルを耐えた。
を行った。 濾過は、標準的な実験室真空濾過装置により行った。最終製品の純度を確保す
るため濾床を用意した。Celite Hiflo Super−Celからな
るフィルターを蒸留水で予備洗浄した。温かいベータグルカン溶液を、濾床を2
回通して濾過した。得られた溶液の濁度は、11FTU未満であった。溶液は外
観上透明であり、pHは7.2であった。pH7.0の10mMリン酸緩衝液中
の1%ベータグルカンの対照を用いて、試料を冷凍/解凍試験にかけた。その結
果は、対照ベータグルカン溶液は1回の冷凍/解凍サイクルの後でゲル化した。
安定化ベータグルカン溶液は、製品の品質低下なしに5サイクルを耐えた。
ルカンパウダーを、Canamino Inc.(Saskatoon,SK,
Canada)から入手した。ベータグルカンを450ミクロンのふるいに通し
、ふるいを通ったもののみを溶液調製に用いた。最終濃度0.5%のベータグル
カン溶液200リットルを製造するためのベータグルカンの量は、純度およびパ
ウダー中の水分量を考慮して計算した。pH8.0の2.5mMHEPES緩衝
液の必要量を、側面に取り付けたオーバーヘッドスターラーを備えた混合タンク
に入れた。渦をつくり、2.5%KillatolTMおよび0.4%ソルビン酸
カリウムの保存剤系を加えると、溶液のpHが7.2になった。 連続して設置されたパウダー分散ユニットおよび冷浸機(きつく嵌まる冷浸機
ヘッドにより装着されている)を用いてベータグルカンパウダーを加えた。溶液
を4時間混合および水和した。渦を調整せずに、溶液を60〜65℃に1時間加
熱した。
Hiflo Super−Celのプレコートと共に板枠式圧濾機を準備した
。5FTU未満の濁度が得られるまで、濾過床を工場プロセス水で洗浄した。次
いで、濾過床を、さらに床体積の2倍の逆浸透精製水で洗浄した。 ベータグルカンパウダーの初期重量と等しい重さのCeliteからなる製薬
グレードのCelite Hifloの「供給」を混合容器内のベータグルカン
溶液に加え、10分間混合することにより分散させた。次いで、この溶液をポン
プにより濾過床に通し、5FTU未満の濁度が得られるまで循環させた。 試料を冷凍解凍サイクルにかけた。その結果は、pH7.0の10mMリン酸
緩衝液に調製された対照ベータグルカン溶液は1回の冷凍/解凍サイクルの後で
ゲル化した。安定化ベータグルカン溶液は、製品の品質低下なしに5サイクルを
耐えた。
オート麦ベータグルカンパウダー(純度68%)を0.85mmふるい(US#
20sieve)を通してふるいにかけ、ふるいを通ったもののみを溶液調製に
用いた。最終濃度1.0%のベータグルカン溶液60リットルを製造するための
ベータグルカンの量を、純度およびパウダーの水分量から計算した。 全ての機器は、食品医薬品局の要求基準および米国連邦規則集にしたがい標準
的な化学薬品を用いて使用前に消毒した。 0.2%ベータグルカン使用液(300リットル)を製造するために必要な量
の脱イオン水を、中央に取り付けたオーバーヘッドミキサーおよび加熱設備を備
えた混合タンクに入れた。
n Unitのパウダーホルダーに加え、脱イオン水に分散した。グルカンを完
全に水和させるタンク混合を、室温で(約20℃)1時間継続した。混合速度は
、渦を形成しない最大値に調整した。配合物のpHを測定すると7.4であった
。完全に水和した後、混合物の温度を約85℃に上げ1時間維持した。渦を作ら
ない最大値で混合を継続した。1時間後、ベータグルカンは完全に溶解した。 連続して設置された6ミクロンおよび0.5ミクロンのフィルターを用いて板
枠式圧濾機(Hilliard Star Systems Division
)を用意し、約75℃に予備加熱した。ベータグルカン溶液を圧濾機に通し、8
5℃に保たれた準備タンクに流した。
−n−gloフィルターを備えていた。フィルターを25リットルの工場プロセ
ス水で洗浄し、次いで5FTU未満の濁度が得られユニットの温度が約75℃に
達するまで熱脱イオン水をフィルター系に再循環させることにより平衡させた。
ベータグルカン溶液を最低圧力でポンプにより圧濾機に通した。このようにして
、10FTU未満の濁度が得られた。
縮した。De Danske Sukkerfabrikker ultraf
iltration systemは、約100,000の分子量遮断値を持つ
ポリスルホンメンブランを備えていた。65℃で操作し、ベータグルカン溶液を
1.1%に濃縮した。 処方を終了するため、250mMHEPES緩衝液pH7.2をグルカン溶液
に加え、pH7.2で最終HEPES濃度を2.5mMとした。次に、2.5%
Killatolおよび0.4%ソルビン酸カリウムの保存剤系を加えた。品質
管理試料を採取して、微生物学的分析、濁度測定、pH確認を行った。追加の試料
を採取して冷凍解凍サイクルにかけた。配合物は5回の冷凍解凍サイクルの間安
定性を示した。
ことができ、救済および濾過工程に希薄溶液を利用している。この方法を用いて
、最終濃度を4%グルカンまで上げることができる。またこの方法により、低パ
ーセンテージベータグルカン溶液をフィードストックとして使用できるが、ダイ
アフィルトレーションにより緩衝交換および濃縮が可能であると同時に、分子量
が100,000ダルトンを超える混在タンパク質を除去できるからである。 このように、ベータグルカンを製造する新規な方法が開示される。本発明の好
ましい実施態様を詳細に記載してきたが、請求項により定義される本発明の精神
と範囲を逸脱せずに明白な変形が可能であることを理解されたい。
円と番号は、品質管理ポイントを示す。
い円と番号は、品質管理ポイントを示す。
Claims (31)
- 【請求項1】 ベータグルカン溶液のゲル化を抑制する方法であって、ベー
タグルカン溶液が約10℃以下の温度に冷却されたときベータグルカン溶液のゲ
ル化を抑制するに十分な条件下で、ベータグルカン含有配合物を生物学的両性イ
オン緩衝液と混合し、ベータグルカン溶液を生成する工程を含む方法。 - 【請求項2】 前記生物学的両性イオン緩衝液がN−[2−ヒドロキシエチ
ルピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸](HEPES)、3−[N−モ
ルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル]
メチル−2−アミノエタンスルホン酸(TES)、N,N−ビス[2−ヒドロキ
シエチル]−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、[カルバモイルメチル]
−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、ピペラジン−N,N’−ビス[2
−エタンスルホン酸](PIPES)、N−[2−アセトアミド]−2−イミノ
二酢酸(ADA)および3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO)からなる群から選択される
生物学的緩衝剤を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液がHEPES緩衝剤を含む
、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 前記HEPES緩衝剤が、約2.5mMから約5mMの濃度
で存在する、請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 前記ベータグルカン配合物がオート麦配合物である、請求項
1に記載の方法。 - 【請求項6】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液がさらに保存剤を含む、請
求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液のpHが約7.2である、
請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 ベータグルカン溶液が約10℃以下の温度に冷却されたとき
、オート麦ベータグルカン溶液のゲル化を抑制する方法であって、オート麦ベー
タグルカン配合物を、保存剤および約2.5mMから約5mMの濃度のHEPE
S緩衝剤を含み約7.2のpHを有するHEPES緩衝液と混合して、ベータグ
ルカン溶液を得る工程を含む方法。 - 【請求項9】 ベータグルカン含有穀類配合物からベータグルカンを精製す
る方法であって、 (a)ベータグルカンを分散するに十分な条件下で、前記配合物を生物学的両性
イオン緩衝液と混合し、ベータグルカン溶液を形成する工程;および (b)前記ベータグルカン溶液を加熱し、分散した親水コロイド溶液を製造する
工程を含む方法。 - 【請求項10】 前記の分散した親水コロイド溶液を濾過して、浄化された
ベータグルカン溶液を提供する工程をさらに含む、請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 前記生物学的両性イオン緩衝液がN−[2−ヒドロキシエ
チルピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸](HEPES)、3−[N−
モルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル
]メチル−2−アミノエタンスルホン酸(TES)、N,N−ビス[2−ヒドロ
キシエチル]−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、[カルバモイルメチル
]−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、ピペラジン−N,N’−ビス[
2−エタンスルホン酸](PIPES)、N−[2−アセトアミド]−2−イミ
ノ二酢酸(ADA)および3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ
]−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO)からなる群から選択され
る生物学的緩衝剤を含む、請求項9に記載の方法。 - 【請求項12】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液がHEPES緩衝剤を含
む、請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 前記HEPES緩衝剤が、約2.5mMから約5mMの濃
度で存在する、請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 前記穀類配合物がオート麦配合物である、請求項9に記載
の方法。 - 【請求項15】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液がさらに保存剤を含む、
請求項9に記載の方法。 - 【請求項16】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液のpHが約7.2である
、請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 前記ベータグルカン溶液が約54℃から約100℃の温度
に加熱される、請求項10に記載の方法。 - 【請求項18】 オート麦ベータグルカン配合物からオート麦ベータグルカ
ンを精製する方法であって、 (a)前記配合物を、保存剤および約2.5mMから約5mMの濃度のHEPE
S緩衝剤を含み、約7.2のpHを有するHEPES緩衝液と混合し、ベータグ
ルカン溶液を形成する工程; (b)前記ベータグルカン溶液を約54℃から約100℃の温度に加熱し、分散
した親水コロイド溶液を製造する工程;および (c)前記の分散した親水コロイド溶液を濾過して、浄化されたベータグルカン
溶液を提供する工程を含む方法。 - 【請求項19】 前記ベータグルカン溶液が、約60℃から約65℃の温度
に加熱される、請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 ベータグルカン含有穀類配合物からベータグルカンを精製
する方法であって、 (a)前記穀類配合物中のベータグルカンを水和して、ベータグルカン溶液を製
造する工程; (b)前記ベータグルカン溶液を加熱し、前記ベータグルカン溶液中のベータグ
ルカンを溶解して、分散したベータグルカン溶液を提供する工程; (c)分散したベータグルカン溶液を濾過して、浄化されたベータグルカン溶液
を提供する工程;および (d)生物学的両性イオン緩衝液を前記の浄化されたベータグルカン溶液に加え
、安定化ベータグルカン溶液を提供する工程を含む方法。 - 【請求項21】 前記生物学的両性イオン緩衝液がN−[2−ヒドロキシエ
チルピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸](HEPES)、3−[N−
モルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル
]メチル−2−アミノエタンスルホン酸(TES)、N,N−ビス[2−ヒドロ
キシエチル]−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、[カルバモイルメチル
]−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、ピペラジン−N,N’−ビス[
2−エタンスルホン酸](PIPES)、N−[2−アセトアミド]−2−イミ
ノ二酢酸(ADA)および3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ
]−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO)からなる群から選択され
る生物学的緩衝剤を含む、請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液がHEPES緩衝剤を含
む、請求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 前記HEPES緩衝剤が、約2.5mMから約5mMの濃
度で存在する、請求項22に記載の方法。 - 【請求項24】 前記穀類配合物がオート麦配合物である、請求項20に記
載の方法。 - 【請求項25】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液がさらに保存剤を含む、
請求項20に記載の方法。 - 【請求項26】 前記生物学的両性イオン緩衝溶液のpHが約7.2である
、請求項25に記載の方法。 - 【請求項27】 前記ベータグルカン溶液が約75℃から約85℃の温度に
加熱される、請求項10に記載の方法。 - 【請求項28】 オート麦ベータグルカン配合物からオート麦ベータグルカ
ンを精製する方法であって、 (a)前記オート麦ベータグルカン配合物中のベータグルカンを水和してベータ
グルカン溶液を製造する工程; (b)前記ベータグルカン溶液を約75℃から約85℃の温度に加熱して、前記
ベータグルカン溶液中のベータグルカンを溶解し、分散したベータグルカン溶液
を提供する工程; (c)分散したベータグルカン溶液を濾過して、浄化されたベータグルカン溶液
を提供する工程;および (d)保存剤および約2.5mMから約5mMの濃度のHEPES緩衝剤を含み
、約7.2のpHを有するHEPES緩衝液を浄化されたベータグルカン溶液に
加え、安定化ベータグルカン溶液を提供する工程を含む方法。 - 【請求項29】 HEPES緩衝液を加える前に、浄化されたベータグルカ
ン溶液を濃縮して0.01から4%ベータグルカン:溶媒(w/w)の範囲の濃
縮溶液を提供する工程をさらに含む、請求項28に記載の方法。 - 【請求項30】 ベータグルカン溶液からのベータグルカンの沈殿を抑制す
る方法であって、ベータグルカン溶液が約10℃以下の温度に冷却されるときベ
ータグルカン溶液からのベータグルカンの沈殿を抑制するに十分な条件下で、ベ
ータグルカン含有配合物を生物学的両性イオン緩衝液と混合しベータグルカン溶
液を生成する工程を含む方法。 - 【請求項31】 前記生物学的両性イオン緩衝液がN−[2−ヒドロキシエ
チルピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸](HEPES)、3−[N−
モルホリノ]プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル
]メチル−2−アミノエタンスルホン酸(TES)、N,N−ビス[2−ヒドロ
キシエチル]−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、[カルバモイルメチル
]−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、ピペラジン−N,N’−ビス[
2−エタンスルホン酸](PIPES)、N−[2−アセトアミド]−2−イミ
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る生物学的緩衝剤を含む、請求項30に記載の方法。
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