JP2002508773A - 活性物質及びシクロデキストリンを含有する経口投与用医薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する活性物質及び少なくとも１種類のシクロデキストリンを含有する経口投与用医薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質及びシクロデキストリンを含有する経口投与用医薬剤 本発明は、置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する活性物質及びシクロデキ ストリンを含有する経口投与用医薬組成物に関する。 置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する多数の物質が、有益な医薬特性を有 する物質であることが知られている。 例えば、英国特許817231（本発明者による）には、以下の一般式に対応する置 換ベンズヒドリルピペラジン、及び医薬に容認されているその塩が記載されてい る： （式中、R及びR¹は、相互に独立に、水素若しくはハロゲン原子、又はアルキル 若しくはアルコキシ基であり、R及びR¹は、オルト、メタ若しくはパラの位置に あってよく、そしてnは、１又は２である）。 前記化合物中、特に、ヒドロキシジンとして知られている2-[2-[4-[(4-クロロ フェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]エタノール、及びその二 塩酸塩が、抗ヒスタミン活性及び精神安定化活性を有するために良く知られてい る。 欧州特許58146（本発明者による）には、以下の一般式に対応する置換ベンズ ヒドリルピペラジン、及び医薬に容認されているその 塩が記載されている：（式中、Lは、-OH若しくは-NH₂基であり、X及びX'は、独立に、水素原子、ハロ ゲン原子、直鎖状若しくは分鎖状C₁若しくはC₄アルコキシ基、又はトリフルオロ メチル基であり、mは１又は２であり、そしてnは１又は２である）。 前記化合物中、セチリジンとして知られている2-[2-[4-[(4-クロロフェニル) フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]酢酸、及びその二塩酸塩が、抗ヒス タミン活性を有するために良く知られている。 今まで、この種類の化合物を含有する経口投与用の市販医薬剤は、従来の剤形 のものだけである。被膜錠剤の場合、液体の同時摂取によって飲み込むことによ って摂取する。液体の同時摂取なしに摂取する場合（手術前後、飲料水が無い場 合など）、従来の投与方法は、前記置換ベンズヒドリルピペラジンの極度の苦味 のために、不適当である。 医薬物質の味を遮断するための種々の技術が報告されている。 例えば、米国特許3,558,600には、置換1-(p-クロロベンズヒドリル)ピペラジ ン類に属する抗ヒスタミン剤の苦味を遮断する方法が記載されていて、この方法 では、遊離塩基形の活性物質を、長鎖アルキルスルフェート、例えばステアリル スルフェートとの塩の形に変換する。 活性基本物質の味を遮断する別の既知の方法は、活性基本物質とシクロデキス トリンとの包接複合体を作ることによる。この場合、その味の遮断は、口中を通 過する間、活性基本物質が捕捉されていて、放出されないことによる。しかし、 味を遮断するという課題の前記解決方法は、経口投与される医薬活性物質の味の 遮断に固有の別の課題、すなわち活性基本物質の生物学的利用度及び作用速度に 関する課題を伴う。特に、前記包接複合体の結合定数が非常に大きい場合、その 活性基本物質が、胃腸管での良好な吸収が可能になるほど十分に容易には放出さ れないという危険性が存在する。この場合、期待された治療効果を得ることがで きない。 欧州特許399902には、経口投与用医薬剤に固有の二重の課題、すなわち味の遮 断及び良好な生物学的利用度が記載されている。前記特許には、この種の製剤用 の従来の賦形剤及び添加剤の他に、活性基本物質及びシクロデキストリンを含有 する、凍結乾燥され且つ多孔性である医薬剤形、並びに、この様な医薬剤形の調 製方法が記載されている。前記特許の実施態様には、以下の活性基本物質：ケト プロフェン、トリミプラミンメタンスルホネート、ゾピクロン、フェノバルビタ ール、ビタミンA、レモンエキス、プリチナマイシン又はビタミンD3、を含有す る医薬剤が記載されている。 しかし、前記文献では、前記活性基本物質における味の遮断及び生物学的利用 度が、実際に全ての場合で達成されることは、結論されていない。置換ベンズヒ ドリルピペラジン類に属する医薬物質の場合、この課題は、特に重要である。な ぜなら、これらの活性基本物質の極度に苦い、不愉快な味を遮断することは望ま しいが、本質的には、急速且つ有効な効果を得るために、投与後即座に当物質が 放出される必要があるからである。 従って、本発明では、現在の医薬剤に比べて、置換ベンズヒドリ ルピペラジン類に属する医薬物質をより容易に投与でき、それでもなお当活性物 質の良好な生物学的利用度を確保できる新規な医薬剤を探索することを目的とす る。 本発明者は、経口投与した場合に、同時に摂取する液体がない場合でさえも、 置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する物質の味を効率良く遮断すること、及 び、当化合物の良好な生物学的利用度を得ることの両方を可能とする新規な医薬 剤形を見出した。特に、本発明では、咀嚼錠剤、ドライシロップ、顆粒剤又は舌 下錠の剤形をとる前記医薬剤を探素することを目的とする。 従って、本発明は、置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する活性物質と、少 なくとも１種類のシクロデキストリンとを含有する経口投与用医薬剤に関する。 本発明で用いられるシクロデキストリンは、α、β又はγシクロデキストリン 、あるいは、そのアルキル又はヒドロキシアルキル誘導体、例えば、ヘプタキス (2,6-ジ-o-メチル)-β-シクロデキストリン（一般にDIMEBと略記する）、無作為 メチル化β-シクロデキストリン（一般にRAMEBと略記する）及びヒドロキシプロ ピルβ-シクロデキストリン（一般にHPβCDと略記する）から選択される。 特に明記する置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する活性物質には、2-[2− [4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]酢酸（セチ リジン）、2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エト キシ]エタノール（ヒドロキシジン）、2-[2-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチ ル]-1-ピペラジニル]エトキシ]酢酸（エフレチリジン）、1-[(4-クロロフェニル )フェニルメチル]-4-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペラジン（メクリジン）、 又は1-[(4-tert-ブチルフェニル)メチ ル]-4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン（ブクリジン）、それら の光学活性異性体、及び、それらの医薬上容認された塩がある。 本発明の医薬剤は、種々の経口投与可能剤形をとり得る。特に、本発明の医薬 剤は、液体の同時摂取無しの経口投与に特に適するドライシロップ、咀嚼錠剤、 顆粒剤又は舌下錠の剤形をとり得る。 用いられる賦形剤は、この種の製剤に通常用いられるものである。 ドライシロップ及び顆粒剤の場合、例えば、希釈剤、例えばポリオール（マン ニトール、ソルビトール、スクロースなど）及び香料が用いられる。 咀嚼錠剤の場合、良好な錠剤化パラメーターを付与する任意の通常の賦形剤、 例えば、希釈剤（マンニトール、ソルビトールなど）、崩壊剤若しくは結合剤（ ポリビニルポリピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、スターチ及びその 誘導体、セルロース及びその誘導体など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム など）、流動化剤（Aerosil 200など）及び香料、が用いられる。 舌下錠の場合、上記の賦形剤の中の水溶性のものが用いられる。 調製方法に関しては、この種の製剤を調製するために、製薬者が通常用いる任 意の方法が用いられる。 希望する場合、活性物質とシクロデキストリンとの複合体を、事前に、例えば 、水の存在下に活性物質とシクロデキストリンとを混合すること、又は、活性物 質とシクロデキストリンとを希望するモル比で含有する水溶液を調製することに よって、調製できる。 あるいは、活性物質とシクロデキストリンとを、その他の賦形剤及びアジュバ ントと共に単純に混合してもよい。 以下の実施例で、限定することなく、本発明を解説する。これら の実施例では、成分の割合を、質量を基にして表す。 実施例１：苦味試験 βシクロデキストリンとセチリジンとのモル比が、0，0.5，1.0，2.0及び4.0 になる様に、βシクロデキストリンを2mg/mlのセチリジン二塩酸塩溶液に加えて 、各種溶液を調製する。 前記溶液の苦味を、７人の被験者群で検査した。この試験結果を表１に示す。 表１：苦味試験 βシクロデキストリンをセチリジン二塩酸塩溶液に加えた場合に、セチリジン 二塩酸塩の苦味の低下が認められる。この低下は、βシクロデキストリンとセチ リジン二塩酸塩とのモル比が1.0〜4.0である場合に、特に顕著である。 実施例２：溶解性試験 疎水性分子の水中溶解性は、溶解速度及び溶解活性物質の量の両方において、 シクロデキストリン存在下に増加する。シクロデキストリン存在下における疎水 性活性物質の水中溶解性の改変は、包接複合体の形成を証明するために一般的に 用いられる方法である(J.Szetli，in V.F.Smolen and L.A.Ball，Controlled Dr ug Bioavailability,Vol.3，Wiley,New York(1985),365-420)。 セチリジン二塩酸塩は、中性pHでは、非常に水に可溶であるが、pH2.5〜3.5で は、その溶解性は、非常に低い（約1g/100mlの溶解 度）。本試験では、pH3.4で、βシクロデキストリン存在下に、セチリジン二塩 酸塩の水中溶解性の変化を調べて、セチリジンとβシクロデキストリンとの包接 複合体の形成を証明する。 ２つの溶液A及びBを調製した。溶液Aは、セチリジン二塩酸塩を含有するpH3.4 の水溶液である；溶液Bは、モル比１：１でセチリジン二塩酸塩とβシクロデキ ストリンとを含有するpH3.4の水溶液である。熱力学的平衡状態に到達するまで 、この２つの溶液を室温で撹拌した。 撹拌後、溶液Aでは、非常に少量のセチリジン（約1g/100ml水）が溶解しただ けであった。一方、溶液Bでは、27g/100ml水のセチリジンが水相に溶解した。 しかもβシクロデキストリンは、水にあまり溶解しない(1.85g/100ml)。その 溶解性は、βシクロデキストリン：セチリジンのモル比が１：１に成るまで、セ チリジン二塩酸塩を加えるに連れて、徐々に増加する。pH3.4では、βシクロデ キストリンの溶解性は、少なくとも30倍増加する。 実施例３：UV分光法による複合体形成の証明 シクロデキストリンと格納物質との複合体形成は、一般に、UV分光法における 最大吸光波長のわずかな移動、及び／又はモル吸光係数の変化によって、表現さ れる(J.Szetli，in Cyclodextrin Technology，Chapter2.2.4.2，Kluwer Academ ic Publishers,1988)。 種々のモル比のセチリジン二塩酸塩／βシクロデキストリンを含有する溶液を 調製して、230nmの吸光度の差を決定した。なぜなら、セチリジンは、シクロデ キストリン非存在下に、水中で、230nmに最大吸光を有するからである。 βシクロデキストリン濃度が増加するに連れて、前記最大吸光波 長における吸光度の減少が認められる。この色度低下効果から、包接複合体の形 成が示される。 実施例４：着色指示体との複合体形成 本実施例では、シクロデキストリンと着色指示体との複合体を含有する溶液に おける可視域の吸収波長の変化が、セチリジンを当溶液に加えた場合に、認めら れる。この場合、包接複合体の形成において、セチリジンは、着色指示体と拮抗 する。可視域波長の変化から、セチリジンが、シクロデキストリンと包接複合体 を形成するか否かを決定できる。 ２つの酸−塩基指示体：クリスタルバイオレット及びメチルオレンジを用いた 。酸−塩基指示体では、シクロデキストリンとの複合体形成によって指示体のpK が変化する場合、その複合体形成による吸収波長の変化は、大抵大きい。溶液の pHがpKに近い場合、酸−塩基指示体溶液にシクロデキストリンを添加すると、指 示体のイオン化又は脱イオン化が起こり、これは、溶液の色変化に反映される。 従って、可視域の最大吸収波長は、複合体形成の程度の関数に成る。 セチリジン二塩酸塩を、酸−塩基指示体とβシクロデキストリンとを含有する 水溶液中に加えた場合にも、最大吸収波長の変化が認められ、このことから、い くらかの指示体が、もはやβシクロデキストリンと複合体形成していないことが 判る。このことは、いくらかのβシクロデキストリンが、溶液中に添加されたセ チリジンとの複合体形成に用いられたことを意味する(J.Szetli，in Cyclodextr in Technology，Chapter2.2.4.1，Kluwer Academic Publishers,1988)。 クリスタルバイオレットとの拮抗における結合定数の平均値は、 3292/molであり、そしてメチルオレンジとの拮抗における平均値は、3587/molで あることが決定された。 実施例５：プロトンNMRによる複合体形成の同定 シクロデキストリンとの包接複合体の形成を証明するために、核磁気共鳴(NMR )分光法が一般に用いられる(F.Djedaini and B.Perly in D.Duchene,New Trends in Cyclodextrin and Derivatives,Chap.6,Sec.2&3,Edition de Sante,Paris 1 991，F.Djedaini et al.,J.Pharm.Sciences,79(7),643-646(1990))。 本試験では、種々のモル比のβシクロデキストリン／セチリジン二塩酸塩を、 9:1のH₂O/D₂O混合液中に含んでいる各種溶液を、プロトンNMR分光法によって分 析した。観察された波長領域は、βシクロデキストリンの２から6,6'位のプロト ンの共鳴周波数域(d=3.0〜4.0ppm)、及び、セチリジンの芳香族性プロトンの共 鳴周波数域（d=7.2〜7.6ppm）に一致する。 遊離分子の共鳴周波数と、複合体化分子の共鳴周波数との間の平均共鳴周波数 で、唯一の共鳴ピークが、各プロトンにおいて観察される。このことは、分析さ れた系が、NMR測定の時間尺度よりも速い交換様式を示すことを意味する。 βシクロデキストリンを含んでいる溶液中で、セチリジンの含量が増加すると 、βシクロデキストリンの疎水性腔内に位置するプロトン（３位及び５位のプロ トン）では、上部域への大きなシフトが認められる。一方、βシクロデキストリ ンの疎水性腔外に位置するプロトン（２位及び４位のプロトン）の共鳴周波数は 、ほとんどは全くシフトしない。このことは、βシクロデキストリン腔内で包接 複合体が形成していることを明らかに示している。 セチリジンのプロトンでは、芳香族性プロトンのみで、共鳴周波 数のシフトが見られる。９個の芳香族性プロトンの共鳴信号が重複するので、そ の完全な解釈が複雑になる。この観察から、βシクロデキストリン腔内で、セチ リジンの芳香族部分が内包されていることが示される。 更に、「Jobの方法」としても知られている連続変動の技法によって、本複合 体の化学量論係数を決定した(F.Djedaini et al.,J.Pharm.Sciences 79(7),643- 646(1990)，P.Job，Ann.Chim.9,113-134(1928))。βシクロデキストリンの３位 のプロトンの化学シフトの変動を可変であると見なした。この方法によって、形 成された本複合体が、1:1の化学量比を有することが決定される。 実施例６：ポリオール基材を含む咀嚼可能セチリジン錠剤 セチリジン二塩酸塩（10部）とβシクロデキストリン（55部）とを、水の存在 下に遊星形ミキサー中で20分間混合する。この様にして、セチリジン二塩酸塩と βシクロデキストリンとの複合体を形成する。次に、この混合液をオーブンで乾 燥する。 乾燥後、この複合体を、以下の賦形剤と混合する：ソルビトール（29.45部） 、Acesulfam K（0.7部）、Aerosil 200（0.3部）、クロスカルメロース(Croscar mellose)ナトリウム(2.1部)、グリカミル(Glycamil)(1.2部)、甘草香料（0.25部 ）。 その後、この混合物を通常の方法で錠剤化する。 実施例７：ポリオールを含まない咀嚼可能セチリジン錠剤 実施例６と同じ様にして、セチリジン二塩酸塩とβシクロデキストリンとの複 合体を調製する。以下の賦形剤を用いる：ポリビニルポリピロリドン（35部）、 Avicel pH 101(50部)、Avicel CE 15(7部)、Aerosil 200（1部）、ステアリン酸 マグネシウム(1.6部)、 Acesulfam K（1.4部）、香料(2.7部)。 実施例８：セチリジンの乾燥シロップ剤 下記の表に示した成分を混合することによって、２つの組成物A及びBを調製し た。 この混合物を、遊星形ミキサー中で水と共に粒状化し、そして押出成形する。 得られた成形体を、空気流動床上で乾燥する。 実施例９：ヒドロキシジン顆粒 下記の表に示した成分を混合することによって、組成物Cを調製した。 この混合物を、遊星形ミキサー中で水と共に粒状化し、そして押出成形する。 得られた成形体を、空気流動床上で乾燥する。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年５月２６日（２０００．５．２６） 【補正内容】 (1) 明細書４頁11〜12行目の「経口投与用医薬剤」を『経口投与用の固形医 薬剤』に変更する。 (2) 請求の範囲を別紙の通り補正する。 請求の範囲 １．置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する活性物質と、少なくとも１種類 のシクロデキストリンとを含有する経口投与用の固形医薬組成物。 ２．咀嚼錠剤、ドライシロップ、顆粒剤又は舌下錠の剤形であることを特徴と する、請求項１の医薬組成物。 ３．前記活性物質が、セチリジン、ヒドロキシジン、エフレチリジン、メクリ ジン及びブクリジン、それらの光学活性異性体、並びに、それらの医薬上容認さ れた塩、の群中から選択されることを特徴とする、請求項１の医薬組成物。 ４．前記シクロデキストリンが、α、β又はγシクロデキストリン、並びに、 そのアルキル又はヒドロキシアルキル誘導体、例えば、ヘプタキス(2,6-ジ-o-メ チル)-β-シクロデキストリン、無作為メチル化β-シクロデキストリン及びヒド ロキシプロピルβ-シクロデキストリン、の群中から選択されることを特徴とす る、請求項１〜３のいずれかの医薬組成物。 ５．前記シクロデキストリンと前記活性物質とのモル比が1.0〜4.0であること を特徴とする、請求項１〜４のいずれかの医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ブランクス，アンリ ベルギー国，ベー―1190 ブリュッセル, リュ ロッセンデール ３ ベト 17 (72)発明者 デレールス，ミッシェル ベルギー国，ベー―1630 リンケベーク, スクアル デ ブラーブ 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．置換ベンズヒドリルピペラジン類に属する活性物質と、少なくとも１種類 のシクロデキストリンとを含有する経口投与用医薬組成物。 ２．咀嚼錠剤、ドライシロップ、顆粒剤又は舌下錠の剤形であることを特徴と する、請求項１の医薬組成物。 ３．前記活性物質が、セチリジン、ヒドロキシジン、エフレチリジン、メクリ ジン及びブクリジン、それらの光学活性異性体、並びに、それらの医薬上容認さ れた塩、の群中から選択されることを特徴とする、請求項１の医薬組成物。 ４．前記シクロデキストリンが、α、β又はγシクロデキストリン、並びに、 そのアルキル又はヒドロキシアルキル誘導体、例えば、ヘプタキス(2,6-ジ-o-メ チル)-β-シクロデキストリン、無作為メチル化β-シクロデキストリン及びヒド ロキシプロピルβ-シクロデキストリン、の群中から選択されることを特徴とす る、請求項１〜３のいずれかの医薬組成物。 ５．前記シクロデキストリンと前記活性物質とのモル比が1.0〜4.0であること を特徴とする、請求項１〜４のいずれかの医薬組成物。