JP2002508320A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 a)カルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量、
b)スタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および
c)医薬的に許容される担体または希釈剤
からなる医薬組成物。
【請求項2】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの医薬的に許容される塩である請求項2記載の医薬組成物。
【請求項4】 a)式I
【化1】
〔式中、nおよびmは独立に2〜9の整数であり、
R1、R2、R3およびR4は、独立にC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルであるか、R1およびR2はそれらが結合する炭素原子とともにまたR3およびR4はそれらが結合する炭素原子とともに3〜6個の炭素を有する炭素環を構成することができ、
Y1およびY2は、独立にCOOH、CHO、テトラゾール、およびCOOR5(この場合、R5はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルである)であり、
この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシおよびフェニルから選択される1個または2個の基で置換されていてもよい〕を有するカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量、
b)スタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量、および
c)医薬的に許容される担体または希釈剤
からなる請求項3記載の医薬組成物。
【請求項5】 アトルバスタチンカルシウムおよび6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸) からなる請求項4記載の医薬組成物。
【請求項6】 高脂血症に罹っている哺乳動物の血中脂質低下作用を達成するために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、それらの作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される血中脂質低下作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる、第一の医薬組成物。
【請求項7】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンであるか、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項6記載の組成物。
【請求項8】 第二の医薬組成物が6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸)を含有する請求項6または7記載の組成物。
【請求項9】 高脂血症に罹っている哺乳動物の血中脂質低下作用を達成するために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、それらの作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される血中脂質低下作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物は式II
【化2】
(式中、nおよびmはそれぞれ2、3、4または5から選択される)
の化合物または医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる第一の医薬組成物。
【請求項10】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項9記載の組成物。
【請求項11】 第一の医薬組成物が6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸)を含有する請求項9または10記載の組成物。
【請求項12】 有害な心臓疾患に罹るおそれがある哺乳動物の心臓のリスク管理のために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、その作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される心臓のリスク管理作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩のある量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物はカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる第一の医薬組成物。
【請求項13】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバス
タチン、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項12記載の組成物。
【請求項14】 第一の医薬組成物が6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸)を含有する請求項12または13記載の組成物。
【請求項15】 a)第一の単位剤形中におけるカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤、
b)第二の単位剤形中におけるスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤、および
c)上記第一の剤形および第二の剤形を含有する容器手段
からなる、哺乳動物において治療効果を達成するキット。
【請求項16】 スタチンがアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項15記載のキット。
【請求項17】 請求項4記載の式Iのカルボキシアルキルエーテルからなる請求項15または16記載のキット。
【請求項18】 6,6′−オキシビス(2,2-ジメチルヘキサン酸) を使用する請求項17記載のキット。
【請求項19】 治療効果が、高脂血症の治療である請求項15記載のキット。
【請求項20】 治療効果が、狭心症の治療である請求項15記載のキット。
【請求項21】 治療効果が、心臓の危険の治療である請求項15記載のキット。
【請求項22】 治療効果が、アテローム性動脈硬化症の治療である請求項15記載のキット。
【請求項23】 アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性動脈硬化症のプラークの進行を緩徐化する請求項22記載のキット。
【請求項24】 アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、冠状動脈において緩徐化される請求項23記載のキット。
【請求項25】 アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、頚動脈において緩徐化される請求項23記載のキット。
【請求項26】 アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、末梢動脈系において緩徐化される請求項23記載のキット。
【請求項27】 アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性動脈硬化症のプラークの退行を生じる請求項22記載のキット。
【請求項28】 アテローム性動脈硬化症のプラークの退行は、冠状動脈で生じる請求項27記載のキット。
【請求項1】 a)カルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量、
b)スタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および
c)医薬的に許容される担体または希釈剤
からなる医薬組成物。
【請求項2】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの医薬的に許容される塩である請求項2記載の医薬組成物。
【請求項4】 a)式I
【化1】
〔式中、nおよびmは独立に2〜9の整数であり、
R1、R2、R3およびR4は、独立にC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルであるか、R1およびR2はそれらが結合する炭素原子とともにまたR3およびR4はそれらが結合する炭素原子とともに3〜6個の炭素を有する炭素環を構成することができ、
Y1およびY2は、独立にCOOH、CHO、テトラゾール、およびCOOR5(この場合、R5はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルである)であり、
この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシおよびフェニルから選択される1個または2個の基で置換されていてもよい〕を有するカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量、
b)スタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量、および
c)医薬的に許容される担体または希釈剤
からなる請求項3記載の医薬組成物。
【請求項5】 アトルバスタチンカルシウムおよび6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸) からなる請求項4記載の医薬組成物。
【請求項6】 高脂血症に罹っている哺乳動物の血中脂質低下作用を達成するために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、それらの作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される血中脂質低下作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる、第一の医薬組成物。
【請求項7】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンであるか、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項6記載の組成物。
【請求項8】 第二の医薬組成物が6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸)を含有する請求項6または7記載の組成物。
【請求項9】 高脂血症に罹っている哺乳動物の血中脂質低下作用を達成するために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、それらの作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される血中脂質低下作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物は式II
【化2】
(式中、nおよびmはそれぞれ2、3、4または5から選択される)
の化合物または医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる第一の医薬組成物。
【請求項10】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項9記載の組成物。
【請求項11】 第一の医薬組成物が6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸)を含有する請求項9または10記載の組成物。
【請求項12】 有害な心臓疾患に罹るおそれがある哺乳動物の心臓のリスク管理のために第二の医薬組成物と一緒に使用される第一の医薬組成物であり、その作用は第一および第二の医薬組成物を別個に投与することにより達成される心臓のリスク管理作用の総和よりも大きく、第二の医薬組成物はスタチンまたは医薬的に許容されるその塩のある量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなり、第一の医薬組成物はカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる第一の医薬組成物。
【請求項13】 スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバス
タチン、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項12記載の組成物。
【請求項14】 第一の医薬組成物が6,6′−オキシビス(2,2−ジメチルヘキサン酸)を含有する請求項12または13記載の組成物。
【請求項15】 a)第一の単位剤形中におけるカルボキシアルキルエーテルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤、
b)第二の単位剤形中におけるスタチンまたは医薬的に許容されるその塩の量および医薬的に許容される担体または希釈剤、および
c)上記第一の剤形および第二の剤形を含有する容器手段
からなる、哺乳動物において治療効果を達成するキット。
【請求項16】 スタチンがアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチン、またはシンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、セリバスタチンもしくはロバスタチンの医薬的に許容される塩である請求項15記載のキット。
【請求項17】 請求項4記載の式Iのカルボキシアルキルエーテルからなる請求項15または16記載のキット。
【請求項18】 6,6′−オキシビス(2,2-ジメチルヘキサン酸) を使用する請求項17記載のキット。
【請求項19】 治療効果が、高脂血症の治療である請求項15記載のキット。
【請求項20】 治療効果が、狭心症の治療である請求項15記載のキット。
【請求項21】 治療効果が、心臓の危険の治療である請求項15記載のキット。
【請求項22】 治療効果が、アテローム性動脈硬化症の治療である請求項15記載のキット。
【請求項23】 アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性動脈硬化症のプラークの進行を緩徐化する請求項22記載のキット。
【請求項24】 アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、冠状動脈において緩徐化される請求項23記載のキット。
【請求項25】 アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、頚動脈において緩徐化される請求項23記載のキット。
【請求項26】 アテローム性動脈硬化症のプラークの進行が、末梢動脈系において緩徐化される請求項23記載のキット。
【請求項27】 アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性動脈硬化症のプラークの退行を生じる請求項22記載のキット。
【請求項28】 アテローム性動脈硬化症のプラークの退行は、冠状動脈で生じる請求項27記載のキット。
ここに開示されたスタチンは本技術分野の熟練者には周知の方法によって製造される。特にシンバスタチンは米国特許第4,444,784号に開示された方法に従って製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。プラバスタチンは米国特許第4,346,227号に開示された方法により製造できる。この記載を参照により本明細書中に
組み入れる。セリバスタチンは米国特許第5,502,199号に開示された方法に従って製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。セリバスタチンは別法として、欧州特許出願公開EP 617019号に開示された方法によって製造できる。メバスタチンは米国特許第3,983,140号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書に組み入れる。ベロスタチンは米国特許第4,448,784号および米国特許第4,450,171号に開示された方法に従い製造できる。この両記載を参照により本明細書中に組み入れる。フルバスタチンは米国特許第4,739,073号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。コンパクチンは米国特許第4,804,770号に開示された方法により製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。ロバスタチンは米国特許第4,231,938号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。ダルバスタチンは欧州特許出願公開第738510A2号に開示された方法により製造できる。フルインドスタチンは欧州特許出願公開第363934A1号に開示された方法により製造できる。ジヒドロコンパクチンは米国特許第4,450,171号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。
組み入れる。セリバスタチンは米国特許第5,502,199号に開示された方法に従って製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。セリバスタチンは別法として、欧州特許出願公開EP 617019号に開示された方法によって製造できる。メバスタチンは米国特許第3,983,140号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書に組み入れる。ベロスタチンは米国特許第4,448,784号および米国特許第4,450,171号に開示された方法に従い製造できる。この両記載を参照により本明細書中に組み入れる。フルバスタチンは米国特許第4,739,073号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。コンパクチンは米国特許第4,804,770号に開示された方法により製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。ロバスタチンは米国特許第4,231,938号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。ダルバスタチンは欧州特許出願公開第738510A2号に開示された方法により製造できる。フルインドスタチンは欧州特許出願公開第363934A1号に開示された方法により製造できる。ジヒドロコンパクチンは米国特許第4,450,171号に開示された方法に従い製造できる。この記載を参照により本明細書中に組み入れる。
実施例5
高血圧症および高脂血症の両者を有する患者の治療におけるカルボキシアルキルエーテルおよびスタチンの単独および配合物の効果
この試験は、軽度、中等度または重度の高血圧症および高脂血症を有する患者の高血圧症および高脂血症の両者の制御におけるカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの配合物の有効性を示す二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。
高血圧症および高脂血症の両者を有する患者の治療におけるカルボキシアルキルエーテルおよびスタチンの単独および配合物の効果
この試験は、軽度、中等度または重度の高血圧症および高脂血症を有する患者の高血圧症および高脂血症の両者の制御におけるカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの配合物の有効性を示す二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。
実施例6
将来の心臓血管系症状のリスクがある患者に対するカルボキシアルキルエーテルおよびスタチンの単独および配合物の効果
この試験は、将来、心臓血管系症状を有するリスクがある患者の将来の予測された全リスクを減少させるカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの配合物の有効性を証明する二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。このリスクはフラミンガムのリスク式(Framingham Risk Equation)を用いて計算される。患者がフラミンガムのリスク式で計算して平均を1標準偏差以上越えた場合は、将来の心臓血管系症状のリスクがあるとみなされる。試験は、軽度ないし中等度の高血圧症および高脂血症の両者を有する患者における高血圧症および高脂血症の両者を制御することにより心臓血管系のリスクを制御するカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの固定配合物の効果を評価するために使用される。
各患者は10〜20週間、好ましくは14週間評価される。約400〜800症例が試験を完了して評価されることを保証するのに十分な患者を採用する。
将来の心臓血管系症状のリスクがある患者に対するカルボキシアルキルエーテルおよびスタチンの単独および配合物の効果
この試験は、将来、心臓血管系症状を有するリスクがある患者の将来の予測された全リスクを減少させるカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの配合物の有効性を証明する二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。このリスクはフラミンガムのリスク式(Framingham Risk Equation)を用いて計算される。患者がフラミンガムのリスク式で計算して平均を1標準偏差以上越えた場合は、将来の心臓血管系症状のリスクがあるとみなされる。試験は、軽度ないし中等度の高血圧症および高脂血症の両者を有する患者における高血圧症および高脂血症の両者を制御することにより心臓血管系のリスクを制御するカルボキシアルキルエーテルまたはその医薬的に許容される酸付加塩およびスタチンの固定配合物の効果を評価するために使用される。
各患者は10〜20週間、好ましくは14週間評価される。約400〜800症例が試験を完了して評価されることを保証するのに十分な患者を採用する。
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