JP2002502873A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 単球化学誘引物質プロテイン−１の阻害薬である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、エステルもしくはアミド［式中、ＡとＢは、置換されていてもよいアルキレン鎖を形成し、これによりそれらが結合している炭素原子と共に環を形成し；Ｘは、ＣＨ₂またはＳＯ₂であり；Ｒ¹は、置換されていてもよいアリール環またはヘテロアリール環であり；Ｒ²は、特定した有機基、たとえばカルボキシであり；そしてＲ³は、水素、または特定した有機基である］を、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。式（Ｉ）の特定の化合物は新規であり、新規化合物として特許請求される。 【化１３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ＣＣＲ２受容体（ＭＣＰ−１受容体としても知られる）に対する拮
抗により作用し、特に単球化学誘引物質プロテイン−１（ＭＣＰ−１）を阻害す
る抗炎症性および免疫調節性化合物を含む、医薬組成物に関する。これらの化合
物は二環式部分を含む。本発明はさらに、これらの組成物に使用するための新規
化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、および療法薬として
のそれらの使用に関する。

【０００２】 ＭＣＰ−１は、白血球の走化性および活性化を仲介するケモカインファミリー
の炎症前タンパク質の一員である。ＭＣＰ−１はＣ−Ｃケモカインであり、これ
は知られているうちで最も有効かつ選択的な、Ｔ細胞および単球の化学誘引物質
および活性化物質のひとつである。ＭＣＰ−１は、リウマチ様関節炎、糸球体腎
炎、肺線維症、再狭窄（国際特許出願公開第ＷＯ９４／０９１２８号）、肺胞炎
（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４９，２１
４７）および喘息を含めた多数の炎症性疾患の病態生理に関与することが示唆さ
れている。それらの病理にＭＣＰ−１が関与すると考えられる他の疾患領域は、
アテローム性硬化症（たとえばＫｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９０，７７２−７７９）、乾癬（Ｄｅｌｅｕｒａｎ ｅｔ
ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１
３，２２８−２３６）、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患（Ｇｒｉｍｍ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，５９，８０４−
８１２）、多発性硬化症および脳外傷（Ｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６
，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５６，３０１７−３０２３）である。ＣＣＲ２アン
タゴニストは、発作、再潅流障害、虚血、心筋梗塞および移植片拒絶の処置にも
有用となりうる。

【０００３】 ＭＣＰ−１はＣＣＲ２受容体を介して作用する。ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３
も、少なくとも一部はこの受容体を介して作用する。したがって本明細書中で”
ＭＣＰ−１の阻害または拮抗”または”ＭＣＰ−１仲介作用”という場合、これ
にはＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３仲介作用を含めた他のサイトカイン仲
介作用の阻害または拮抗も含まれる（これらのサイトカインがＭＣＰ−１を介し
て作用する場合）。

【０００４】 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ（１９９５）１１３１
−１１３６には、生物学的活性インドール化合物の製造における中間体である多
数の二環式化合物が示されている。

【０００５】 欧州特許出願公開第Ａ−１８９６９０号には特に特定のシクロアルカノピロー
ル誘導体が眼内圧上昇の治療に有用な可能性があると開示され、一方、国際特許
出願公開第ＷＯ９７３０７０４号には関連化合物を筋水腫の治療または予防に使
用できると示唆されている。

【０００６】 本発明者らは、二環式部分を含む一群の化合物がＣＣＲ２受容体アンタゴニス
トであることを見出した。さらに、それらはＲＡＮＴＥＳ誘導による走化性を阻
害すると思われる。ＲＡＮＴＥＳ（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ Ａｃｔｉｖ
ａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅ
ｃｒｅｔｅｄ）は、ＭＣＰ−１と同じファミリーに属する他のケモカインであり
、類似の生物学的プロフィルをもつが、ＣＣＲ１受容体を介して作用する。その
結果、これらの化合物はこれらの物質が仲介する疾患、特に炎症性疾患の処置に
使用できる。

【０００７】 したがって本発明は、単球化学誘引物質プロテイン−１の阻害薬である式（Ｉ
）の化合物

【０００８】

【化５】

【０００９】 またはその医薬的に許容できる塩、エステルもしくはアミド ［式中、 ＡとＢは、置換されていてもよいアルキレン鎖を形成し、これによりそれらが
結合している炭素原子と共に環を形成し； Ｘは、ＣＨ₂またはＳＯ₂であり； Ｒ¹は、置換されていてもよいアリール環またはヘテロアリール環であり； Ｒ²は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ⁴、−ＳＯ₂ ＮＨＲ⁵、テトラゾール−５−イル、ＳＯ₃Ｈ、または式（ＶＩ）の基

【００１０】

【化６】

【００１１】 であり； これらにおいて、Ｒ⁴は、水素、アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、− ＳＯ₂Ｒ⁹から選択され、ここでＲ⁹はアルキル、アリール、ヘテロアリールまた はハロアルキルであり、あるいはＲ⁴は基−（ＣＨＲ¹⁰）_r−ＣＯＯＨであり、こ
こでｒは１〜３の整数であり、各Ｒ¹⁰基は独立して水素またはアルキルから選択
され；Ｒ⁵は、アルキル、置換されていてもよいアリール、たとえば置換されて いてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリール、たとえば５
員もしくは６員ヘテロアリール基、または基ＣＯＲ⁶であり、ここでＲ⁶は水素、
アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロアルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸ は、独立して水素またはアルキル、特にＣ_1-4アルキルから選択され；そして Ｒ³は、水素、官能基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよ いアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアルコキシ
、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、
置換されていてもよいシクロアルキルである］ を、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。

【００１２】 適切には、これらの組成物は式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはインビ
ボ加水分解性エステルを含む。 これらの化合物の例は、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ³が前記に定義したものであ
り、Ｒ²は前記に定義したものであるが、Ｒ⁴は、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂ Ｒ⁹から選択され、ここでＲ⁹はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロ
アルキルであり、あるいはＲ⁴は基−（ＣＨＲ¹⁰）_r−ＣＯＯＨであり、ここでｒ
は１〜３の整数であり、各Ｒ¹⁰基は独立して水素またはアルキルから選択され；
Ｒ⁵は、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロア リール基、または基ＣＯＲ⁶であり、ここでＲ⁶はアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはハロアルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して水素またはアルキ
ル、特にＣ_1-4アルキルから選択される化合物である。

【００１３】 式（Ｉ）の化合物は単球化学誘引物質プロテイン−１の阻害薬であるので、炎
症性疾患の処置に使用できる。したがって本発明はさらに、炎症性疾患の処置に
使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。

【００１４】 さらに他の態様において本発明は、炎症性疾患を処置するための医薬の製造に
おける、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 本明細書中で’アルキル’という用語を単独で、または接尾辞として用いる場
合、これには直鎖構造、分枝鎖構造が含まれる。これらの基は最高１０個、好ま
しくは最高６個、より好ましくは最高４個の炭素原子を含むことができる。同様
に”アルケニル”および”アルキニル”という用語は、たとえば２〜１０個、好
ましくは２〜６個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分枝鎖構造を表す。環式
部分、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは性
質は類似するが、少なくとも３個の炭素原子をもつ。”アルコキシ”などの用語
は、当技術分野で理解されるようにアルキル基を含む。

【００１５】 ”ハロ”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる
。アリール基という語には、芳香族炭素環式基、たとえばフェニルおよびナフチ
ルが含まれる。”ヘテロサイクリル”という用語には、芳香族または非芳香族の
環であって、たとえば４〜２０個、適切には５〜８個の環原子を含み、それらの
うち少なくとも１つは異種原子、たとえば酸素、硫黄または窒素であるものが含
まれる。そのような基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、
イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが含まれる。

【００１６】 ”ヘテロアリール”は、芳香族性をもつ上記の基を表す。”アラルキル”とい
う用語は、アリール置換アルキル基、たとえばベンジルを表す。 本明細書中で用いる他の表現には、”炭化水素基”が含まれ、これは炭素原子
および水素原子を含むいかなる構造も表す。たとえばこれらはアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アラルキル、シ
クロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであってよい。

【００１７】 ”官能基”という用語は、反応性置換基を表す。それらは電子供与基または電
子吸引基を含むことができる。そのような基の例には、ハロ、シアノ、ニトロ、
オキソ、＝ＣＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ（Ｏ）_nＲ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｓ（Ｏ）_mＲ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹³、＝ＮＯＲ¹¹、−ＣＨＮＯＲ¹¹、−
ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）_nＲ¹¹、−ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²Ｒ¹³、−Ｎ＝ＣＲ¹²Ｒ¹³、Ｓ（Ｏ）_mＮ
Ｒ¹²Ｒ¹³または−ＮＲ¹²Ｓ（Ｏ）_mＲ¹¹が含まれる。これらにおいて、Ｒ¹¹、Ｒ^{1 2} およびＲ¹³は独立して水素または置換されていてもよい炭化水素基から選択さ れ、あるいはＲ¹²とＲ¹³は一緒に、置換されていてもよい環を形成し、これはさ
らに異種原子、たとえばＳ（Ｏ）_m、酸素および窒素を含んでもよく、ｎは１ま たは２の整数であり、ｍは０または１〜３の整数である。２本の結合が利用でき
る条件下でのみ、官能基が二重結合を形成してもよいことを理解すべきである。
したがってＲ³は、たとえばオキソまたは基＝ＣＲ¹¹Ｒ¹²もしくは＝ＮＯＲ¹¹で はあり得ない。官能基がＳ（Ｏ）_mＮＲ¹²Ｒ¹³または−ＮＲ¹²Ｓ（Ｏ）_mＲ¹¹を含
む場合、ｍは一般に１〜３の整数である。Ｒ¹²とＲ¹³が一緒に、置換されていて
もよい環を形成している場合、この環には前記に定義した非芳香族複素環が含ま
れるのは確実であろう。

【００１８】 炭化水素基Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³に適した任意置換基には、ハロ、ペルハロア
ルキル、たとえばトリフルオロメチル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、
アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ア
ルコキシアルコキシ、アリールオキシ（アリール基はハロ、ニトロまたはヒドロ
キシで置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−
アルキルアミノ、オキシイミノ（たとえばヒドロキシイミノまたはアルコキシイ
ミノ）またはＳ（Ｏ）_mＲ^y（ｍは前記に定義したものであり、Ｒ^yはアルキルで ある）が含まれる。

【００１９】 適切には、ＡとＢは３〜６個の炭素原子を含むアルキレン鎖を形成し、その結
果それらが結合している炭素原子と共に５〜８原子の環が形成される。Ａ−Ｂ鎖
に適した置換基には、前記に定義した官能基または置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい複素環式基が含まれる。これらの炭化水素基ま
たは複素環式基に適した置換基には、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³に関して前記に挙げ
たものが含まれる。

【００２０】 Ａ−Ｂ鎖の置換基の具体例には、オキソ；＝ＮＯＲ¹¹（Ｒ¹¹は前記に定義した
ものである）、特にオキシム、＝ＮＯＨ；置換されていてもよいアルキル、たと
えばアラルキル、カルボキシアルキルまたはそのアミド誘導体；アルコキシ；ア
リールオキシ；アラルキルオキシ；またはアルキル、アリールもしくはアラルキ
ルで置換されていてもよいアミノ基が含まれる。Ａ−Ｂ鎖に適した具体的官能基
は、補助式（ＩＶ）の基である。

【００２１】

【化７】

【００２２】 Ａ−Ｂ鎖の置換基の具体例は、＝ＮＯＲ¹¹基である。 Ａ−Ｂ環上にあってもよい置換基の例には、カルボキシもしくはそのアルキル
エステル、特にｔ−ブチルエステル、オキソ、＝ＮＯＨまたは＝ＮＯＲ^*が含ま れ、ここでＲ^*はメチル、ベンジル、カルボキシベンジル、メトキシカルボニル ベンジル、３−（カルボキシ）プロピルまたはそのエステル、たとえばエチルエ
ステル、４−カルボキシブチルまたはそのエステル、たとえばエチルエステル、
およびカルボキシメチルである。

【００２３】 Ｒ¹は、適切にはアリール単環である。 適切には、Ｒ¹は置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ナフチル、フリ ルまたはチエニル環である。

【００２４】 式（Ｉ）においてＲ¹に適した任意置換基には、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³に関し て前記に挙げたある種のもの（アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ以外
）、およびアルキル、アルケニル、アルキニルが含まれる。

【００２５】 Ｒ¹の置換基の例には、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、トリフル
オロメトキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルオキ シ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4ア
ルキルスルファニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、
スルホンアミド、カルバモイルＣ_1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）カルバモ
イルＣ_1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂カルバモイルＣ_1-4アルキル、ヒド
ロキシＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルが含まれる。

【００２６】 Ｒ¹の任意置換基は、特にハロ、ハロアルキル（ペルハロアルキル、たとえば トリフルオロメチルを含む）、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アル
ケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキ
シ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もし
くはジ−アルキルアミノ、スルホンアミドまたはＳ（Ｏ）_mＲ^x（ｍは前記に定義
したものであり、Ｒ^xは炭化水素である）から選択される。適切な置換基は、た とえばトリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_{1 -4} アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボ
キシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルファニル、Ｃ_1-4アルキ ルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシＣ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルである。

【００２７】 さらに、あるいは、２つのそのような置換基が一緒になって、Ｒ¹環上の隣接 炭素原子に結合した式−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4Ｏ−の二価の基を形成していてもよい。 Ｒ¹に好ましい置換基は、１以上の非極性置換基、たとえばハロである。

【００２８】 特に、Ｒ¹は１以上のハロ基、殊に塩素で置換されている。Ｒ¹基の具体例は、
３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−
クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，３−ジクロロピ
リド−５−イルである。

【００２９】 好ましくは、Ｒ¹は３，４−ジクロロフェニルである。 Ｒ²は適切には基ＳＯ₂ＮＨ₂以外のものである。 基Ｒ²の例には、カルボキシ；シアノ；テトラゾール−５−イル；ＳＯ₃Ｈ；−
ＣＯＮＨＲ⁴が含まれ、ここでＲ⁴はシアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ₂Ｒ⁹（Ｒ⁹はア ルキル、たとえばＣ_1-4アルキル、アリール、たとえばフェニル、ヘテロアリー ルまたはトリフルオロメチルである）から選択されるか、またはＲ⁴は基−（Ｃ ＨＲ¹⁰）_r−ＣＯＯＨであり、ここでｒは１〜３の整数であり、各Ｒ¹⁰基は独立 して水素またはアルキル、たとえばＣ_1-4アルキルから選択される；あるいはＲ² は基−ＳＯ₂ＮＨＲ⁵（Ｒ⁵は置換されていてもよいフェニルまたは置換されてい てもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基である）または基ＣＯＲ⁶（Ｒ⁶はア
ルキル、たとえばＣ_1-4アルキル、アリール、たとえばフェニル、ヘテロアリー ルまたはトリフルオロメチルである）であるか、あるいはＲ²は式（ＶＩ）の基

【００３０】

【化８】

【００３１】 であり、式中のＲ⁷およびＲ⁸は、独立して水素またはアルキル、特にＣ_1-4アル キルから選択される。 好ましくは、Ｒ²はカルボキシまたはその医薬的に許容できる塩もしくはエス テル、たとえばＣ_1-4アルキルエステル、特にカルボキシまたはその医薬的に許 容できる塩、殊にカルボキシである。

【００３２】 Ｒ³が置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である 場合、あるいはＲ³がアルキル部分を含む基である場合、適切な任意置換基には ハロ、ペルハロアルキル、たとえばトリフルオロメチル、メルカプト、ヒドロキ
シ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アル
キニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（アリール基はハロ、ニ
トロまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ、オキシイミノ（たとえばヒドロキシイミノま
たはアルコキシイミノ）またはＳ（Ｏ）_mＲ^y（ｍは前記に定義したものであり、
Ｒ^yはアルキルである）が含まれる。

【００３３】 Ｒ³がアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロ サイクリル基である場合、適切な置換基には前記にＲ¹に関して挙げたものが含 まれる。

【００３４】 適切な基Ｒ³には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、シア ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、アルコキシ
アルキル、たとえばＣ_1-4アルコキシメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、カル ボキシアルコキシ、たとえばカルボキシメトキシ、メチルスルファニル、メチル
スルフィニル、メチルスルホニルまたはカルボキシＣ_3-6シクロアルキル、−（ ＣＨＲ²³）_r−ＮＲ²⁴Ｒ²⁵（ｒは０〜２、好ましくは１または２であり、各Ｒ²³ は独立して水素またはアルキル、特にＣ_1-4アルキルであり、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は 独立してＨおよびＣ_1-4アルキルから選択されるか、またはＲ²⁴とＲ²⁵はそれら が結合している窒素と一緒に５員もしくは６員環を形成し、これらはさらにＯ、
Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ₂から選択される異種原子１個を含んでいてもよ い）が含まれる。適切には、Ｒ²⁴とＲ²⁵は一緒に複素環、たとえばモルホリノま
たはピペラジニルを形成している。

【００３５】 他のそのような基Ｒ³には、置換されていてもよいアリール基、たとえば置換 されていてもよいフェニル基が含まれる。フェニル基Ｒ³に適した置換基には、 塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノま
たはホルミルから選択される１以上の基が含まれる。

【００３６】 Ｒ³は前記のような一連の置換基を含むことができるが、それは好ましくは水 素、または小さな置換基、たとえばＣ_1-4アルキル、特にメチル、ハロまたはト リフルオロメチル、最も好ましくは水素である。

【００３７】 適切には、ＸはＣＨ₂である。 好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である：

【００３８】

【化９】

【００３９】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｙは基 （ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹）_sであり、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷ならびに各Ｒ¹⁸および各Ｒ¹⁹ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル
、アルキニル、シクロアルキニルまたは官能基から選択され、ｓは１〜４の整数
である。特に、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷ならびに各Ｒ¹⁸および各Ｒ¹⁹は独立して
、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは官能基から選択される。

【００４０】 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷ならびに各Ｒ¹⁸および各Ｒ¹⁹に適した基には、水素；
トリフルオロメチル；たとえばアリールで置換されていてもよいＣ_1-4アルキル 、そのカルボキシまたはアミド誘導体；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-4アルコキシ； Ｃ_1-4アルカノイル；Ｃ_1-4アルカノイルオキシ；アミノ；シアノ；Ｃ_1-4アルキ ルアミノ；ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ；Ｃ_1-4アルカノイルアミノ；ニトロ；カ
ルバモイル；Ｃ_1-4アルコキシカルボニル；チオール；Ｃ_1-4アルキルスルファニ
ル；Ｃ_1-4アルキルスルフィニル；Ｃ_1-4アルキルスルホニル；スルホンアミド；
アルキルスルホンアミド；アリールスルホンアミド；カルバモイルＣ_1-4アルキ ル；Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイルＣ_1-4アルキル；Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル ）₂カルバモイル−Ｃ_1-4アルキル；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ
Ｃ_1-4アルキル；モルホリノ；チオモルホリノ；オキシチオモルホリノ；ピロリ ジニル；カルボキシＣ_1-4アルキルアミノ；Ｒ²⁰；ＮＨＲ²¹；および−ＯＲ²¹が 含まれ、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は独立して、置換されていてもよいフェニルまた
は置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール環から選択される。ある
いはＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷、および／またはＲ¹⁸とＲ¹⁹は一緒にオキソ基また
は基＝ＮＯＲ²²を形成し、ここでＲ²²は水素または置換されていてもよい炭化水
素基、たとえば官能基などで置換されたＣ_1-4アルキルまたはアリールであり； ただし同一炭素原子に結合しているＲ¹⁴とＲ¹⁵、またはＲ¹⁶とＲ¹⁷、またはＲ¹⁸ とＲ¹⁹が両方ともヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまた はチオールであることはない。

【００４１】 Ｒ²⁰およびＲ²¹に適した任意置換基には、前記にＲ¹に関して挙げたものが含 まれる。 そのような化合物の例は、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が水素である化合物である。

【００４２】 他の例には、Ｒ¹⁴またはＲ¹⁵のうち少なくとも一方が水素以外のものである化
合物が含まれる。好ましい例は、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が一緒にオキソ基を形成してい
る化合物である。他の好ましい例は、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が一緒に＝ＮＯＨまたはＮ
ＯＲ²²を形成している化合物であり、ここでＲ²²は前記にＲ^*に関して定義した 意味をもつ。

【００４３】 さらに他の例は、すべての基Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素というわけでなく、たとえ
ばＲ¹⁴およびＲ¹⁵を保有する炭素原子に近接する基、たとえば隣接する基は水素
以外のものである化合物である。

【００４４】 より好ましくは、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はすべて水素である。 最も好ましくは、ｓは１または２である。 式（Ｉ）の好ましいサブグループの化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそ
の医薬的に許容できる塩であり、式中、Ｒ²はカルボキシまたはそのインビボ加 水分解性エステル、ＸおよびＲ¹は前記に式（Ｉ）に関して定義したものであり 、Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルであり、ｓは式（ＩＩＩ）に関して定義したも
のであり、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲ^*から選択され、 ここでＲ^*は前記に定義したものであり、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はすべて 水素である。

【００４５】 式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できる塩類には、酸付加塩、たとえば
メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、ならびにリン酸および硫酸と形成される塩類が含まれる。他の態様にお
いて、適切な塩類は塩基塩、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム）塩、
アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム）塩、有機アミン、たとえば
トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン
、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミ
ノ酸（たとえばリシン）の塩である。荷電した官能基の数およびカチオンまたは
アニオンの原子価に応じて、１より多いカチオンまたはアニオンがありうる。好
ましい医薬的に許容できる塩はナトリウム塩である。

【００４６】 カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解
性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはア
ルコールを生成する、医薬的に許容できるエステルである。

【００４７】 カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、Ｃ_1-6アルキルエステ ルなどのアルキルエステル、たとえばエチルエステル、Ｃ_1-6アルコキシメチル エステル、たとえばメトキシメチルエステル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチル エステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、Ｃ _3-8 シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル、たとえば１−
シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソレン−２−
オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニ
ルメチルエステル、およびＣ_1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、 たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明化合物
中のいかなるカルボキシ基においても形成できる。

【００４８】 式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できるエステルは、ヒドロキシ基を含
む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルであり、無機エステル、たと
えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合
物を含み、これらはエステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ
基を生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ
および２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに
対するインビボ加水分解性エステル形成基には、特にアルカノイル、ベンゾイル
、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイル、ならびにフェニルアセチル、アルコ
キシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバ
モイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カ
ルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが
含まれる。

【００４９】 インビボ加水分解性でないエステルは、式（Ｉ）の化合物を製造する際の中間
体として有用であり、したがってこれらは本発明の他の態様をなす。 アミドの適切なものには、たとえばＮ−Ｃ_1-6アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−（ Ｃ_1-6アルキル）アミド、たとえばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドが含ま
れる。

【００５０】 式（Ｉ）の化合物の例を下記の表Ｉ〜ＩＩＩに示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】 ^*は異性体形の混合物を示す ＋はＺ異性体を示す ▲はＥ異性体を示す

【００５５】

【表４】

【００５６】 式（Ｉ）の特定の化合物は新規であり、これらは本発明の他の態様をなす。し
たがって本発明はさらに、Ａが−（ＣＨ₂）₃−であり、ＸがＣＨ₂であり、Ｒ²が
カルボキシまたはそのエステルもしくはアミドであり、かつＲ³が水素である場 合、Ｒ¹が非置換フェニル以外のものである、前記に定義した式（Ｉ）の化合物 またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供す
る。

【００５７】 具体的な好ましい群の新規化合物には、前記に医薬組成物に関して記載したも
のが含まれる。 ある種の式（Ｉ）の化合物はジアステレオ異性体として存在する可能性があり
、および／またはキラル中心をもつ可能性がある。本発明は式（Ｉ）の化合物の
そのような光学異性体およびジアステレオ異性体のすべて、ならびにこれらを含
有する医薬組成物を包含すると解すべきである。

【００５８】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体およびこれらを含有
する医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の特定の化合物は溶媒和した形および溶媒和していない形、たとえば
水和した形で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はそのよう
な溶媒和した形のものすべて、およびこれらを含有する医薬組成物を包含すると
解すべきである。

【００５９】 式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物

【００６０】

【化１０】

【００６１】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関して定義したものである）を式（
ＶＩＩＩ）の化合物 Ｒ¹−Ｘ−Ｚ ＶＩＩＩ （式中、Ｒ¹およびＸは式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｚは脱離基であ る）と反応させ、次いで所望により下記の１以上の工程を実施する： （ｉ）基Ｒ²を異なるこうした基に変換する； （ｉｉ）基Ａ−Ｂにおいて置換基を導入するか、または変化させる； （ｉｉｉ）基Ｒ³を異なるこうした基に変換する ことにより製造するのが適切である。

【００６２】 Ｚに適した脱離基には、ハライド、たとえばクロリド、ブロミドまたはヨージ
ド、およびメシラートまたはトシラートが含まれる。この反応は、有機溶媒、た
とえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または
ＤＣＭ中で、塩基、たとえば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ムの存在下に行うのが適切である。所望により適切な相間移動触媒の存在下で反
応を行う。当技術分野で理解されているように特定の溶媒はある種の塩基とのみ
適合性であるので、塩基と溶媒の選択はある程度相互依存性である。たとえば水
素化ナトリウムは好ましくはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランと
共に用いることができ、水酸化ナトリウムは好ましくはジクロロメタンおよび相
間移動触媒と共に用いられる。

【００６３】 この反応は中程度の温度、たとえば０〜５０℃、簡便にはほぼ周囲温度で実施
できる。 好ましくは、式ＶＩＩの化合物においてＲ²はエステル基であり、これは次い で常法により酸もしくはアミドまたは他のエステルもしくは塩に変換できる。た
とえばＸが基ＳＯ₂であり、Ｒ²がカルボキシのメチルエステルである場合、それ
を乾燥ピリジンまたはＤＭＦ中でヨウ化リチウムとの反応により対応するカルボ
ン酸に変換できる。

【００６４】 式（ＶＩＩ）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物から常法によ
り製造できる。 たとえば、式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の化合物

【００６５】

【化１１】

【００６６】 ［式中、Ｒ³は式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ²⁸はカルボキシエステ ル、たとえばアルキルエステルであり、Ｒ³⁰は還元条件下で除去できる基、たと
えば−ＮＨ（Ｃ₆Ｈ₅）である］を式（Ｘ）の環状ケトン

【００６７】

【化１２】

【００６８】 （式中、Ｑはたとえば炭素原子５〜８個のシクロアルキル環を形成する）と反応
させることにより製造できる。 この反応は、有機溶媒、たとえば有機酸（たとえば酢酸およびプロピオン酸）
中で、塩基、たとえば酢酸ナトリウム、および還元剤、たとえば亜鉛の存在下に
行うのが適切である。

【００６９】 式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は既知化合物であるか、また
は既知化合物から常法により製造できる。 あるいは、式（Ｉ）においてＡとＢが６員環を形成している場合、これらの化
合物は対応する芳香族化合物、たとえば適切に置換されたインドールの水素化に
より製造できる。それらの化合物は当技術分野で既知であるか、または常法によ
り得ることができる。水素化は有機溶媒、たとえば酢酸中で、触媒、たとえば白
金の存在下に実施できる。

【００７０】 Ａ−Ｂにより形成された環上の置換基は、導入される個々の置換基の性質に応
じて、前記で概説した合成中に、または当業者に自明の各種方法で導入できる。
あるいは、ある置換基を通常の化学的方法で異なる置換基に変換できる。たとえ
ば、オキソ置換基は式Ｈ₂Ｎ−ＯＲ⁷のオキシムとの反応により＝ＮＯＲ⁷基に置 換できる。あるいは、還元アミノ化によりオキソ置換基はアミンに変換されるで
あろう。アミンは、たとえば酸ハロゲン化物との反応によりアミドに変換できる
。アルキルまたは置換アルキルを導入するためには、ウィティッヒ反応を採用で
きる。他の可能性は当業者に自明であろう。

【００７１】 本明細書に定めるある種の中間体は新規であり、本発明の他の態様として提供
される。 本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法
に使用するための、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許
容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。特に、これらの
化合物は炎症性疾患の処置方法に用いられる。

【００７２】 本発明の他の態様によれば、ＭＣＰ−１仲介作用に拮抗する処置を必要とする
温血動物、たとえばヒトにおいて、ＭＣＰ−１仲介作用に拮抗する方法であって
、その動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしく
はインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。

【００７３】 本発明は、医薬として使用するための、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルをも提供
する。

【００７４】 本発明化合物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ、硬もしくは軟カプセル剤
、水性もしくは油性懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤
またはエリキシル剤）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または
水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤）、吸入投与用（たとえば微粉砕した
散剤または液体エアゾル剤）、吹入投与用（たとえば微粉砕した散剤）または非
経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の無菌の水性
もしくは油性液剤として、または直腸投与用の坐剤として）に適した剤形であっ
てよい。

【００７５】 本発明の組成物は、当技術分野で周知の常法により、慣用される医薬用賦形剤
を用いて得ることができる。したがって、経口用組成物はたとえば１種類以上の
着色剤、甘味料、着香剤および／または保存薬を含有することができる。

【００７６】 錠剤配合物に適した医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば下記のものが含
まれる：不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまた
は炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギ
ン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸またはタルク；保存薬、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
またはプロピル；ならびに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸。錠剤配合物を
コーティングしなくてもよく、あるいはそれらの崩壊およびその後の消化管内で
の有効成分の吸収を調節するために、またはそれらの安定性および／または外観
を改善するためにコーティングしてもよく、いずれの場合も慣用されるコーティ
ング剤および当技術分野で周知の方法が用いられる。

【００７７】 経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤の形、あるいは
有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリー
ブ油と混合した軟カプセル剤であってよい。

【００７８】 水性懸濁液剤は一般に、微粉末状の有効成分を下記のものと共に含有する：１
種類以上の沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿
潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえ
ばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アル
コールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレ
ンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物
、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオ
キシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタ
ノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部
分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエー
ト、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部
分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存薬（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチ
ルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤
および／または甘味料（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を
含有してもよい。

【００７９】 油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴ
マ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）中に懸濁することに
より調製できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば蜜ろう、固形パラフィン（
ｈａｒｄ ｐａｒａｆｆｉｎ）またはセチルアルコールを含有してもよい。風味
の良い経口製剤を得るために、前記の甘味料、および着香剤を添加してもよい。
これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により防腐でき
る。

【００８０】 水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤
は一般に、有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤、および１種類以上の保
存薬と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、たとえば
既に前記に述べたものである。他の賦形剤、たとえば甘味料、着香剤および着色
剤が存在してもよい。

【００８１】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、た
とえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン
、あるいはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば
下記のものである：天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、
天然ホスファチド、たとえばダイズレシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘
導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）お
よびそれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート。乳剤は甘味料、着香剤および保存薬を含有し
てもよい。

【００８２】 シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味料、たとえばグリセロール、プロピ
レングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合してもよく
、粘滑剤、保存薬、着香剤および／または着色剤が含有されてもよい。

【００８３】 医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形であってよい。これ
らは既知の方法で、前記の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤１種類以
上を用いて調製できる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口用として許容できる
希釈剤または溶媒中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３
−ブタンジオール中の液剤であってもよい。

【００８４】 坐剤配合物は、有効成分を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、
したがって直腸内では融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合する
ことにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂およびポリエチレ
ングリコールが含まれる。

【００８５】 局所配合物、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油性の
液剤または懸濁液剤は一般に、有効成分に慣用される局所用として許容できるビ
ヒクルまたは希釈剤を当技術分野で周知の常法で配合することにより得ることが
できる。

【００８６】 吹入れにより投与するための組成物は、たとえば３０μまたはそれよりはるか
に小さい平均直径の粒子を含有する微粉砕した粉末の形であってよい。この粉末
自体は、単独の、または１種類以上の生理学的に許容できる担体（たとえば乳糖
）で希釈した有効成分を含む。次いで吹入用散剤を、たとえば既知薬剤ナトリウ
ムクロモグリケート（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）の吹入れに用
いるターボ吸入器（ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈａｌｅｒ ｄｅｖｉｃｅ）により使用す
るために、１〜５０ｍｇの有効成分を収容するカプセル内に保持させることが好
都合である。

【００８７】 吸入により投与するための組成物は、微細に分割した固体または液滴を含有す
るエアロゾルとして有効成分を計量分配するように調整した慣用される加圧エア
ロゾル剤の形であってよい。慣用されるエアロゾル噴射剤、たとえば揮発性フッ
素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアロゾル器具は計量された量の有効
成分を分配するように調整するのが好都合である。

【００８８】 製剤に関する詳細な情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集部長）、
パーガモン・プレス、１９９０、第５巻、２５．２章を参照されたい。

【００８９】 １種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置
される宿主および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒ
トに経口投与するための製剤は、一般にたとえば０．５ｍｇ〜２ｇの有効薬剤を
適切かつ好都合な量（全組成物の約５〜約９８重量％であってよい）の賦形剤と
配合したものを含有するであろう。単位剤形は一般に約１〜約５００ｍｇの有効
成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報について
は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（
Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集部長）、パーガモン・プレス、１９９０、第
５巻、２５．３章を参照されたい。

【００９０】 治療または予防のための式Ｉの化合物の投与量は当然、その状態の性質および
程度、動物または患者の年齢または性別、および投与経路に応じて、周知の投薬
原理に従って変更されるであろう。前記のように式Ｉの化合物は、専らまたは一
部がラットのファルネシル化の影響による疾患または医学的状態の処置に有用で
ある。

【００９１】 式Ｉの化合物を治療または予防のために用いる際には、一般にたとえば０．５
〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が受容されるように、所望により分割量で投与さ
れる。一般に、非経口経路を採用する場合、低い方の用量を投与する。たとえば
静脈内投与のためには、一般にたとえば０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量を用い
る。同様に吸入による投与については、たとえば０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の
量を用いる。しかし経口投与が好ましい。

【００９２】 本発明を以下の実施例により説明するが、これらにより限定されることはない
。実施例においては、別途記載しない限り下記の一般法を採用した。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は４Åのモレキュラーシーブで乾燥
された。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はアルドリッチのシュアシール（Ｓ
ＵＲＥＳＥＡＬ、商標）ボトルから得られた。他の市販試薬および溶媒は、別途
記載しない限り、それ以上精製することなく用いられた。有機溶媒抽出物は無水
ＭｇＳＯ₄により乾燥された。¹Ｈ、¹³Ｃおよび¹⁹Ｆ ＮＭＲは、別途記載しない
限り、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＭ２００、ＷＭ２５０、ＷＭ３００または
ＷＭ４００計測器により、内標準としてＭｅ₄ＳｉまたはＣＣｌ₃Ｆを適宜含むＭ
ｅ₂ＳＯ−ｄ₆を用いて記録された。化学シフトはｄ（ｐｐｍ）によるものであり
、ピーク多重度は以下のように表示される：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二
重線の二重線；ｔ，三重線；ｄｔ，三重線の二重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；
ｂｒ，幅広い。質量スペクトルはＶＧ １２−１２四重極、ＶＧ ７０−２５０ ＳＥ、ＶＧ ＺＡＢ ２−ＳＥまたはＶＧ改良ＡＥＩ／クラトス（Ｋｒａｔｏ
ｓ）ＭＳ９分光計により記録された。ＴＬＣ分析にはメルク社プレコートＴＬＣ
プレート（シリカゲル６０Ｆ２５４、ｄ＝０．２５ｍｍ）を用いた。フラッシュ
クロマトグラフィーは、シリカ（メルクキーゼルゲル：Ａｒｔ．９３８５）上で
行われた。融点測定はコフラーブロック（Ｋｏｆｌｅｒ ｂｌｏｃｋ）により、
またはビュッヒ（Ｂｕｅｃｈｉ）融点測定装置で行われ、未補正である。温度は
すべて摂氏による。製造例１ ２，３−ジオキソ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル−２−フェニルヒ ドラゾン 亜硝酸ナトリウム（２．５７ｇ）を濃ＨＣｌ（６．５ｍｌ）および水（１０ｍ
ｌ）中のアニリン（３．２２ｇ）に、０℃で１５分かけて少量ずつ添加した。得
られた溶液を水（３ｏｍｌ）中の２，３−ジオキソ−４，４，４−トリフルオロ
ブタン酸エチル（６．３１ｇ）および酢酸ナトリウム（６ｇ）に０℃で滴加して
、生成物を赤色固体として沈殿させ、これを濾過し、真空乾燥させた（７．１５
ｇ，７２％）。この粗製ヒドラゾンをさらに精製せずに用いた。製造例２ ３−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロー ル−２−カルボン酸エチル 酢酸（５０ｍｌ）中の２，３−ジオキソブタン酸エチル−２−フェニルヒドラ
ゾン（２０．９ｇ）（Ｔ．Ｄ．Ｌａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，１９９２，５７，４８０９−４８２０）を、酢酸（１００ｍｌ）中における
酢酸ナトリウム（１０ｇ）およびシクロヘプタノン（１０ｇ）の撹拌溶液に６０
℃で３０分かけて滴加した。添加中、亜鉛末（３０ｇ）を少量ずつ添加した。反
応物を８０℃でさらに１時間撹拌し、次いで氷水（５００ｇ）に注入した。得ら
れた固体沈殿を濾過し、エタノールから再結晶して、生成物を白色針状晶（２．
７７ｇ，１４％）として得た；

【００９３】

【数１】

【００９４】製造例３ ３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カル ボン酸エチル 製造例２に記載した方法を、適切なフェニルヒドラゾンおよびシクロアルカノ
ンを用いて繰り返し、表題化合物を１０％の収率で得た；

【００９５】

【数２】

【００９６】製造例４ ４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチル 酢酸（２０ｍｌ）中のインドール−２−カルボン酸エチル（０．５ｇ）および
酸化白金（ＩＶ）（０．１ｇ）を、水素雰囲気下に周囲温度で１６時間撹拌した
。次いで反応物をセライトのパッドで濾過し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）
の添加により塩基性にした。生じた沈殿を濾過し、真空乾燥して、生成物を白色
固体（０．１７ｇ，３３％）として得た；

【００９７】

【数３】

【００９８】製造例５ ４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸メチル 製造例４に記載した方法を、適切なインドール−２−カルボン酸エステルを用
いて繰り返し、表題化合物を３５％の収率で得た；

【００９９】

【数４】

【０１００】実施例１ １−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペン タ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（表Ｉの化合物１） 水素化ナトリウム（２５ｍｇ，６０％）をシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−
カルボン酸エチル（９６ｍｇ）（Ｔ．Ａｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８９，１３６９）の溶液に添
加し、反応物を３０分間撹拌した。３，４−ジクロロベンジルブロミド（１５４
ｍｇ）を添加し、さらに２時間撹拌を続けた。水の添加により反応を停止し、エ
ーテルで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残 留物をカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン−５％酢酸エチルを溶出
剤として用いて精製し、生成物を白色結晶質固体（０．１５ｇ，８３％）として
得た；

【０１０１】

【数５】

【０１０２】実施例２ 実施例１に記載した方法を、適切なピロールおよびハロゲン化ベンジルまたは
塩化アリールスルホニルを用いて繰り返した。こうして下記の化合物を得た。実施例２ａ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチル（表ＩＩの化合物Ｎｏ．６） この化合物は、３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイン
ドール−２−カルボン酸エチル（Ｔ．Ｌａｓｈ ｅｔ ａｌ．，前掲）から３５
％の収率で製造された；

【０１０３】

【数６】

【０１０４】実施例２ｂ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘ キサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（表ＩＩＩの化 合物Ｎｏ．３８） この化合物は３０％の収率で製造された；

【０１０５】

【数７】

【０１０６】 この化合物を脱エステル化すると表ＩＩＩの化合物Ｎｏ．３９が得られる。実施例２ｃ １−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインドール −２−カルボン酸エチル（表ＩＩの化合物Ｎｏ．８） この化合物は６３％の収率で製造された；

【０１０７】

【数８】

【０１０８】実施例２ｄ １−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ インドール−２−カルボン酸メチル（表ＩＩの化合物Ｎｏ．１０） この化合物は１９％の収率で製造された；Ｍ／ｚ（＋）３８７（Ｍ⁺）．実施例３ １−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペン タ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（表Ｉの化合物Ｎｏ．２） 水酸化ナトリウム（３Ｎ，２ｍｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（
５ｍｌ）中における実施例１からの（３，４−ジクロロベンジル）シクロペンタ
［ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（０．１３ｇ）の撹拌溶液に添加した。
周囲温度で１６時間撹拌を続け、真空濃縮し、残留物を水に溶解した。酢酸を滴
加すると生成物が白色固体として沈殿し、これを濾過し、乾燥させた（７０ｍｇ
，５９％）；

【０１０９】

【数９】

【０１１０】 分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｃｌ₂ＮＯ₂実測値Ｃ，５７．８％；Ｈ，４．１％；Ｎ，４．４％
；理論値Ｃ，５８．１％；Ｈ，４．２％；Ｎ，４．５％．実施例４ 実施例３に記載した方法を、適切なピロール−２−カルボン酸エステルを用い
て繰り返した。こうして下記の化合物を得た。実施例４ａ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸（表ＩＩの化合物Ｎｏ．７） この化合物は、実施例２ａのエステルを用いて４６％の収率で製造された；

【０１１１】

【数１０】

【０１１２】実施例４ｂ １−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロインドール −２−カルボン酸（表ＩＩの化合物Ｎｏ．９） この化合物は、実施例２ｃのエステルから７２％の収率で得られた；

【０１１３】

【数１１】

【０１１４】 分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｃｌ₂ＮＯ₂実測値Ｃ，５９．１％；Ｈ，４．８％；Ｎ，４．２％
；理論値Ｃ，５９．３％；Ｈ，４．７％；Ｎ，４．３％．実施例５ １−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ インドール−２−カルボン酸（表ＩＩの化合物Ｎｏ．１１） 前記実施例２ｄからの１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４，５
，６，７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチル（６６ｍｇ）および
ヨウ化リチウム（２２８ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、５時間加熱還流
し、冷却し、次いで真空濃縮した。残留物を２Ｎ ＨＣｌとエーテルの間で分配
した。有機抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をエーテ ルで摩砕処理すると、生成物が白色結晶質固体として得られ、これを濾過および
乾燥させた（１８ｍｇ，２８％）；

【０１１５】

【数１２】

【０１１６】実施例６ １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボニトリル（表ＩＩの化合物１２） ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインド
ール−２−カルボニトリル（５．５ｇ）（Ｅｓｔｅｐ，Ｋ．Ｇ．，Ｓｙｎｔｈｅ
ｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，２５，５０７−５１４）を
、３，４−ジクロロベンジルクロリド（５．８６ｇ）、ヨウ化カリウム（触媒）
および炭酸カリウム（５．５ｇ）と共に、反応が完了するまで一夜撹拌した。混
合物を氷に注ぎ、水と塩化メチレンの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去すると淡黄色固体が得られた。 エーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色固体（８．７１ｇ，９１％）として
得た；

【０１１７】

【数１３】

【０１１８】実施例７ １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボン酸（表ＩＩの化合物１３） １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインドール−２−カルボニトリル（３．８ｇ）をｎ−ブタノール（４０ｍｌ
）中、固体水酸化ナトリウム上（１２．８ｇ）で３日間、加熱還流した。反応物
をＨＣｌ（濃）で中和すると淡色の沈殿が生じた。この沈殿を濾過し、水で洗浄
し、真空乾燥させて、表題化合物を淡灰色固体（３．３８ｇ，８４％）として得
た；

【０１１９】

【数１４】

【０１２０】実施例８ １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボン酸ベンジル（表ＩＩの化合物１４） １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインドール−２−カルボン酸（１．３２ｇ）および臭化ベンジル（０．６８
ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、炭酸カリウム（０．４８ｇ）上で１８時間撹拌
した。ＤＭＦを真空下に除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。
有機溶液を２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を真空下に除 去して、表題化合物を淡色固体（１．６３ｇ，９７％）として得た；

【０１２１】

【数１５】

【０１２２】実施例９ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ホルミル−４−オキソ−４，５，６， ７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジル（表ＩＩの化合物１５） 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のベンジルアルコール（１．２９ｇ）に水素化ナト
リウム（０．４８ｇ）を添加し、水素の発生が止むまで反応物を撹拌した。ＴＨ
Ｆ中の１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テト
ラヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジル（１．２８ｇ）、次いでギ酸ベン
ジル（１．６２ｇ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。終了後、反応物
を２Ｍ ＨＣｌに注入し、酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出した。有機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮した。残留ベンジルアルコールを減圧下で 油から留去すると橙色のガムが得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより
、２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用いて精製し、表題化合物を淡白
色固体（１．１５ｇ，８４％）として得た；

【０１２３】

【数１６】

【０１２４】実施例１０ ５−ジアゾ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジル（表ＩＩの化合物１６） トリエチルアミン（０．３６ｍｌ）を、１−（３，４−ジクロロベンジル）−
５−ホルミル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カ
ルボン酸ベンジル（０．５ｇ）およびｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジ
ド（３０５ｍｇ）の溶液に室温で滴加し、１８時間撹拌すると褐色の溶液が得ら
れた。溶媒を真空下に除去して褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによ
り、イソヘキサン：２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、表題化合物
を淡黄色固体（０．３１ｇ，６２％）として得た；

【０１２５】

【数１７】

【０１２６】実施例１１ ４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（３，４−ジクロロベンジル）シクロペンタ ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ベンジル（表Ｉの化合物Ｎｏ．３） ５−ジアゾ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，
７−テトラヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジル（０．３ｇ）およびｔ−
ブタノール（１ｍｌ）をコリジン（１０ｍｌ）中で１８０℃に３０分間加熱し、
室温に冷却し、ジエチルエーテルに注入した。有機層を２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、表題化合物を橙色固体 （０．３２ｇ，９７％）として得た；

【０１２７】

【数１８】

【０１２８】実施例１２ ４−カルボキシ−１−（３，４−ジクロロベンジル）シクロペンタ［ｂ］ピロー ル−２−カルボン酸ベンジル（表Ｉの化合物Ｎｏ．４） ４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（３，４−ジクロロベンジル）シクロペン
タ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１０ｍｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に
溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。２４時間撹拌を続け、溶媒を真空下に除
去して、淡色の油を得た。この油を放置すると徐々に凝固して、表題生成物（０
．６１ｇ，９８％）が得られた；

【０１２９】

【数１９】

【０１３０】実施例１３ １−（３，４−ジクロロベンジル）シクロペンタ［ｂ］ピロール−２，４−ジカ ルボン酸（表Ｉの化合物Ｎｏ．５） ４−カルボキシ−１−（３，４−ジクロロベンジル）シクロペンタ［ｂ］ピロ
ール−２−カルボン酸ベンジル（０．１ｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した
。カーボン上パラジウム（５％Ｐｄ，１０ｍｇ）を添加し、反応が完了するまで
４時間、反応物を水素雰囲気（１．１気圧）に暴露した。水素を排気し、得られ
た溶液をセライトで濾過して触媒を除去した。反応物を真空濃縮すると粗生成物
が得られ、これを最小量の２Ｍ ＮａＯＨに溶解し、水（１ｍｌ）で希釈し、次
いで希ＨＣｌ水溶液の添加により沈殿させた。固体を採集し、乾燥させて、表題
生成物を淡クリーム色固体（３２ｍｇ，４１％）として得た；

【０１３１】

【数２０】

【０１３２】実施例１４ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−Ｏ−メチルオキシム（表 ＩＩの化合物１７） 塩酸メトキシルアミン（４４ｍｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）中における１
−（３，４−ジクロロベンジル）−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチル（０．１５ｇ）およびピリジン
（０．２ｍｌ）の混合物に周囲温度で添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応
物を２Ｎ塩酸と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、濃
縮して、生成物を透明なガム（０．１３ｇ，８０％）として得た；

【０１３３】

【数２１】

【０１３４】実施例１５ 実施例１４に記載した方法を、適切なヒドロキシルアミンおよびケトンを用い
て繰り返した。こうして下記の化合物を得た。１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−Ｏ−ベンジルオキシム（ 表ＩＩの化合物１８） 収率８３％；

【０１３５】

【数２２】

【０１３６】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−Ｏ−カルボキシメチルオ キシム（表ＩＩの化合物１９）

【０１３７】

【数２３】

【０１３８】１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボン酸ベンジルＥ−オキシムおよび１−（３，４−ジク ロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２− カルボン酸ベンジルＺ−オキシム（表ＩＩの化合物２０） 収率２２％（Ｅ−異性体）；

【０１３９】

【数２４】

【０１４０】 および収率２６％（Ｚ−異性体）；

【０１４１】

【数２５】

【０１４２】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−オキシム（表ＩＩの化合 物２１） 収率６８％；

【０１４３】

【数２６】

【０１４４】１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボン酸ベンジルＥ−Ｏ−ベンジルオキシム（表ＩＩの化 合物２２） 収率５８％；

【０１４５】

【数２７】

【０１４６】実施例１６ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−Ｏ−エトキシカルボニル ブチルオキシム（表ＩＩの化合物２３） ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中における１−（３，４−ジクロロベンジル
）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−
カルボン酸エチルＺ−オキシム（０．２ｇ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（
１ｍｌ）中における水素化ナトリウム（０．０２５ｇ，油中６０％分散液）の懸
濁液に添加し、反応物を１５分間撹拌した。５−ブロモ吉草酸エチル（０．１５
ｍｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を水に注入し、
酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、真空濃縮し、残留物を
カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサンからイソヘキサン：２０％酢酸
エチルまでを溶離剤として用いて精製し、生成物を透明なガム（０．２５ｇ，９
４％）として得た；

【０１４７】

【数２８】

【０１４８】実施例１７ 実施例１６に記載した方法を、適切なハロゲン化アルキルを用いて繰り返した
。こうして下記の化合物を得た。１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−Ｏ−４’−メトキシカル ボニルベンジルオキシム（表ＩＩの化合物２４） 収率８４％；

【０１４９】

【数２９】

【０１５０】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−Ｏ−３’−メトキシカル ボニルベンジルオキシム（表ＩＩの化合物２５） 収率４１％；

【０１５１】

【数３０】

【０１５２】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸エチルＺ−Ｏ−エトキシカルボニル プロピルオキシム（表ＩＩの化合物２６） 収率３９％；

【０１５３】

【数３１】

【０１５４】実施例１８ 実施例３に記載した方法を、適切な４，５，６，７−テトラヒドロインドール
−２−カルボン酸エステルを用いて繰り返した。下記の化合物を得た。１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−メチルオキシム（表ＩＩの 化合物２７） 収率４８％；

【０１５５】

【数３２】

【０１５６】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−ベンジルオキシム（表ＩＩ の化合物２８） 収率４９％；

【０１５７】

【数３３】

【０１５８】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−カルボキシメチルオキシム （表ＩＩの化合物２９） 収率７８％；

【０１５９】

【数３４】

【０１６０】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−オキシム（表ＩＩの化合物３０ ）

【０１６１】

【数３５】

【０１６２】１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−カルボキシメチルオキシム（表ＩＩの化 合物３１） 収率７５％；

【０１６３】

【数３６】

【０１６４】１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボン酸Ｅ−Ｏ−カルボキシメチルオキシム（表ＩＩの化 合物３２） 収率５１％；

【０１６５】

【数３７】

【０１６６】１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−２−カルボン酸Ｅ−Ｏ−ベンジルオキシム（表ＩＩの化合物３３ ） 収率２１％；

【０１６７】

【数３８】

【０１６８】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−３’−カルボキシベンジル オキシム（表ＩＩの化合物３４） 収率４６％；

【０１６９】

【数３９】

【０１７０】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−カルボキシプロピルオキシ ム（表ＩＩの化合物３５） 収率７２％；

【０１７１】

【数４０】

【０１７２】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−４’−カルボキシベンジル オキシム（表ＩＩの化合物３６） 収率７０％；

【０１７３】

【数４１】

【０１７４】１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロインドール−２−カルボン酸Ｚ−Ｏ−カルボキシブチルオキシム （表ＩＩの化合物３７） 収率５５％；

【０１７５】

【数４２】

【０１７６】実施例１９ ｈＭＣＰ−１アンタゴニストに関する生物学的アッセイ ａ）ｈＭＣＰ−１受容体結合アッセイｉ）ｈＭＣＰ−１受容体のクローニングおよび発現 ＭＣＰ−１受容体Ｂ（ＣＣＲ２Ｂ）ｃＤＮＡを、ＴＨＰ−１細胞ＲＮＡから、
公表されたＭＣＰ−１受容体配列（Ｃｈａｒｏ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，２７５２）に基づく適切な
オリゴヌクレオチドプライマーを用いるＰＣＲによりクローニングした。得られ
たＰＣＲ生成物をベクターＰＣＲ−ＩＩ（商標）（インビトロジェン、カリフォ
ルニア州サンディエゴ）にクローニングした。エラーの無いＣＣＲ２Ｂ ｃＤＮ
ＡをＨｉｎｄＩＩＩ−ＮｏｔＩフラグメントとして真核細胞発現ベクターｐＣＤ
ＮＡ３（インビトロジェン）にサブクローニングして、それぞれｐＣＤＮＡ３／
ＣＣ−ＣＫＲ２ＡおよびｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂを作成した。

【０１７７】 線状ｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ ＤＮＡをリン酸カルシウム沈殿法（Ｗｉｇｌ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ｃｅｌｌ，１６，７７７）によりＣＨＯ−Ｋ１
細胞にトランスフェクションした。細胞をトランスフェクションした２４時間後
に、硫酸ジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ）（Ｇ４１８、
ギブコＢＲＬ）１ｍｇ／ｍｌの添加により、トランスフェクションした細胞を選
択した。ＲＮＡの調製およびノーザンブロッティングを先の記載に従って実施し
た（Ｎｅｅｄｈａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓ．Ｐ
ｕｒｉｆｉｃ．，６，１３４）。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７（ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ
）が最高のＭＣＰ−１受容体Ｂ発現体として同定された。ｉｉ）膜フラグメントの調製 １０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１×非必須アミノ酸、１×ヒポキサ
ンチンおよびチミジン補足剤、ならびにペニシリン−ストレプトマイシン（５０
μｇストレプトマイシン／ｍｌ、ギブコＢＲＬ）を補足したＤＭＥＭ中で、ＣＨ
Ｏ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を増殖させた。先の記載に従って細胞溶解／分画遠心法によ
り膜フラグメントを調製した（Ｓｉｃｉｌｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９０，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１９６５８）。タンパク質濃度は、ＢＣＡ
タンパク質アッセイ法（パース、イリノイ州ロックフォード）により、製造業者
の指示に従って評価された。ｉｉｉ）アッセイ ¹²⁵Ｉ ＭＣＰ−１をＢｏｌｔｏｎおよびＨｕｎｔｅｒ結合法（Ｂｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９７３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１３３，５２９；アマシャ
ム・インターナショナル社）により調製した。平衡結合アッセイ法はＥｒｎｓｔ
ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２，３５４１の方法で
行われた。要約すると、種々の量の¹²⁵Ｉ標識ＭＣＰ−１を、結合用緩衝液１０ ０ｍｌ中の精製ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜１０ｍｇに添加した。室温で１時間の
インキュベーション後、結合反応混合物を濾過し、プレート洗浄器（パッカード
、ハーベスター・フィルターメイト（商標）１９６）で５回洗浄した。シンチレ
ーション液（２５μｌ、マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ、商標）−２０
、水性試料用の高性能液体シンチレーション計数カクテル）を各ウェルに添加し
、プレートをプレートシーラーで覆い、計数した（パッカード、トップ・カウン
ト（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ、商標））。前記に従って１００ｐＭの¹²⁵Ｉ標識ＭＣ Ｐ−１を用いて種々の濃度の非標識ＭＣＰ−１の存在下で、低温競合試験を行っ
た。反応中に２００倍モル過剰の非標識ＭＣＰ−１を含有させることにより、非
特異的結合を測定した。

【０１７８】 ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞から調製した膜フラグメントを用いるリガンド結合試
験は、ＣＣＲ２Ｂが濃度０．２ｐｍｏｌ／ｍｇ（膜タンパク質）の濃度で存在し
、ＭＣＰ−１を選択的に高親和性で結合することを示した（ＩＣ₅₀＝１１０ｐＭ
、Ｋ_d＝１２０ｐＭ）。これらの膜への結合は完全に可逆的であり、室温で４５ 分後に平衡に達し、ＭＣＰ−１を１００〜５００ｐＭの濃度で用いた場合、ＭＣ
Ｐ−１結合とＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜濃度との間に直線関係があった。

【０１７９】 ＤＭＳＯ（５μｌ）に溶解した被験化合物を、ある濃度範囲（０．１〜２００
μＭ）にわたって８点用量応答曲線を用いて１００ｐＭの標識ＭＣＰ−１と競合
試験し、ＩＣ₅₀濃度を計算した。

【０１８０】 本発明の被験化合物は、本明細書に記載したｈＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
において５μＭ未満のＩＣ₅₀値を有していた。たとえば実施例４ａの化合物は０
．４μＭのＩＣ₅₀値を有していた。 ｂ）ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１仲介カルシウムフラックス １０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシ
ン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌ、ギブコＢＲＬ）を補足した合成細胞培
養培地ＲＰＭＩ １６４０中で、ヒト単球系ＴＨＰ−１を増殖させた。ＴＨＰ−
１細胞をＨＢＳＳ（Ｃａ²⁺およびＭｇ²⁺を欠如）＋１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で洗
浄し、同緩衝液に３×１０⁶細胞／ｍｌの密度で再懸濁した。次いで細胞に１ｍ Ｍ ＦＵＲＡ−２／ＡＭを３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ中で２回洗浄し、
１×１０⁶細胞／ｍｌで再懸濁した。マグネチックスターラーバー、ならびに１ ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂および２ｍＭのＣａＣｌ₂を含有する予
め加温した（３７℃）ＨＢＳＳ ２．１ｍｌを入れた５ｍｌのディスポーザブル
キュベットに、ＴＨＰ−１細胞懸濁液（０．９ｍｌ）を添加した。キュベットを
蛍光分光光度計（パーキン・エルマー、コネチカット州ノーウォーク）に装入し
、撹拌しながら３７℃で４分間プレインキュベートした。蛍光を７０秒間にわた
って記録し、１０秒後にキュベットにｈＭＣＰ−１を添加することにより細胞を
刺激した。３４０ｎｍおよび３８０ｎｍで交互に励起することにより［Ｃａ²⁺］
ｉを測定し、次いで５１０ｎｍで蛍光発光強度を測定した。３４０ｎｍおよび３
８０ｎｍで励起した後に発光する蛍光の強度比（Ｒ）を計算して表示し、下記の
方程式に従って細胞質［Ｃａ²⁺］推定値を求めた： ［Ｃａ²⁺］ｉ＝Ｋ_d （Ｒ−Ｒ _min ）（Ｓｆ２／Ｓｂ２） （Ｒ_max−Ｒ） 式中、ＦＵＲＡ−２Ｃａ²⁺複合体についての３７℃におけるＫ_dを２２４ｎｍと した。Ｒ_maxは１０ｍＭイオノマイシン添加後に測定した最大蛍光比であり、Ｒ_{m in} は５ｍＭ ＥＧＴＡを含有する無Ｃａ²⁺溶液をその後添加することにより測定
した最小比である。Ｓｆ２／Ｓｂ２は、それぞれＲ_minおよびＲ_maxにおいて測定
した３８０ｎｍ励起における蛍光値の比率である。

【０１８１】 ＴＨＰ−１細胞をｈＭＣＰ−１で刺激すると、速やかな一過性の［Ｃａ²⁺］ｉ
上昇が特異的にかつ用量依存性で誘導された。用量応答曲線はほぼ２ｎｍのＥＣ ₅₀ を示した。ＤＭＳＯ（１０μｌ）に溶解した被験化合物をリガンド添加の１０
秒前に細胞懸濁液に添加し、一過性［Ｃａ²⁺］ｉ上昇の低下を測定することによ
り、カルシウム放出阻害についてアッセイした。ｈＭＣＰ−１の代わりに被験化
合物を添加することにより、アゴニズムの欠如も調べた。 ｃ）ｈＭＣＰ−１仲介による走化性およびＲＡＮＴＥＳのアッセイ ヒト単球系ＴＨＰ−１、または赤血球沈降後に９．６％（ｗ／ｖ）ナトリウム
メトリゾエート（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｒｉｚｏａｔｅ）および５．６％（ｗ／
ｖ）多糖類、密度１．０７７ｇ／ｍｌ（リンホプレプ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、
商標）、ニコメド（Ｎｙｃｏｍｅｄ））での密度勾配遠心により精製した新鮮な
ヒト血液から得た末梢血混合単球を用いて、インビトロ走化性アッセイを行った
。ポリカーボネート膜を通る細胞移動を、通過するものをコールター計数により
直接に測定するか、またはミトコンドリア呼吸鎖によるテトラゾリウム塩開裂を
測定する比色生存度アッセイを用いて間接的に測定した（Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ｄ
．Ａ．ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８，４８２７−４
８３３）。

【０１８２】 化学誘引物質を９６ウェルのマイクロタイタープレートに導入した。これは、
製造業者の説明書に従い、無ＰＶＰの５μｍ孔径ポリカーボネート接着剤組立て
フィルターメンブラン（ニュートロプローブ（ＮｅｕｔｒｏＰｒｏｂｅ）ＭＢシ
リーズ、米国マリーランド州２０８１８、キャビン・ジョーン）を備えた走化性
チャンバーの下側ウェルを形成する。化学誘引物質は、細胞培養合成培地ＲＰＭ
Ｉ １６４０（ギブコ）、または２ｍＭグルタミンおよび０．５％ＢＳＡを補足
したもの、あるいはフェノールレッドを含まないＣａ²⁺およびＭｇ²⁺含有ＨＢＳ
Ｓ（ギブコ）プラス０．１％ＢＳＡで、適宜希釈された。各希釈液を真空下で３
０分間脱泡してチャンバーの下側ウェルに装入し（４００μｌ）、上側チャンバ
ーの各ウェル内でＴＨＰ−１細胞（１００μｌのＲＰＭＩ１６４０＋０．５％Ｂ
ＳＡ中、５×１０⁵）をインキュベートした。走化性阻害のために、化学誘引物 質を各ケモカインについて予め測定した一定の最大下の濃度（ＭＣＰ−１につい
ては１ｎＭ、ＲＡＮＴＥＳについては２ｎＭ）に維持し、種々の濃度でＤＭＳＯ
に溶解した被験化合物（最終ＤＭＳＯ中濃度＜０．０５％ｖ／ｖ）と共に下側ウ
ェルに添加した。５％ＣＯ₂下に３７℃で２時間、チャンバーをインキュベート した。上側ウェルから培地を取り除き、次いで２００μｌの生理的食塩水で洗浄
した後、チャンバーを開き、メンブラン表面を拭いて乾かし、この９６ウェルプ
レートを６００ｇで５分間遠心分離して、細胞を採集した。上清（１５０μｌ）
を吸引し、１０μｌの細胞増殖試薬ＷＳＴ−１、｛４−［３−（４−ヨードフェ
ニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−フ
ェニルジスルホナート｝および電子結合試薬（ベーリンガー・マンハイム、カタ
ログｎｏ．１６４４ ８０７）をウェルに添加した。プレートを３７℃で３時間
インキュベートし、マイクロタイタープレート読取り器により４５０ｎｍで可溶
性ホルマザン生成物の吸光度を読取った。このデータをスプレッドシートに入力
し、化学誘引物質不存在下でのランダム移動について補正し、平均吸光度値、平
均値の標準誤差、および有意性試験値を計算した。ｈＭＣＰ−１は、特徴的な二
相応答を伴う濃度依存性の細胞移動を誘導した（最大０．５〜１．０ｎｍ）。

【０１８３】 前記アッセイ法の別形態においては、最終点検出を補助するために蛍光標識細
胞を使用できる。この場合、用いるＴＨＰ−１細胞を５ｍＭカルセインＡＭ（グ
リシン、Ｎ，Ｎ’−［［３’，６’−ビス（アセチルオキシ）−３−オキソスピ
ロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），９’−［９Ｈ］キサンテン］−２’，７’
−ジイル］ビス（メチレン）］ビス［Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ
］−２−オキソエチル］］−ビス［（アセチルオキシ）メチル］エステル；モレ
キュラー・プローブズ）の存在下に暗所で４５分間インキュベートすることによ
り蛍光標識する。細胞を遠心分離により採集し、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺および０．１％
ＢＳＡを含むＨＢＳＳ（フェノールレッドを含まない）に再懸濁する。５０ｍｌ
（２×１０⁵細胞）の細胞懸濁液を各ウェル上のフィルターに乗せ、このユニッ トを５％ＣＯ₂下に３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーション終 了後、リン酸緩衝食塩水によりフィルター上面から細胞を洗い落とし、フィルタ
ーをプレートから取り出し、励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３８ｎｍで蛍光を
読取ることにより（ｆｍａｘ、モレキュラー・デバイシズ）、フィルターの下面
または下側ウェルに付着した細胞の数を推定する。このデータをスプレッドシー
トに入力し、化学誘引物質不存在下でのランダム移動について補正し、平均蛍光
値、平均値の標準誤差、阻害率％、および化合物のＩＣ₅₀を試験下および有意性
試験下で計算することができる。

【０１８４】 本発明の被験化合物については、有効用量で生理学的に許容できない毒性はみ
られなかった。実施例１９ 医薬組成物 以下の実施例は、ヒトにおいて治療または予防に使用するための、本明細書に
定義する本発明の医薬剤形（有効成分を”化合物Ｘ”と呼ぶ）について説明する
ものであって、限定ではない。 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １００ 乳糖、欧州薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ （Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ） トウモロコシデンプンペースト ２．２５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０ 乳糖、欧州薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １．０ 乳糖、欧州薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト ０．７５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ 乳糖、欧州薬局方 ４８８．５ マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸 ｐＨ７．６に調整 ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％になる量 （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、英国薬局方 ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水 １００％になる量 （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝化） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム、英国薬局方 ２，２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％になる量 （ｈ）エアゾル剤Ｉ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ ソルビタントリオレエート １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ）エアゾル剤ＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ ソルビタントリオレエート ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ）エアゾル剤ＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ソルビタントリオレエート ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ）エアゾル剤ＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ダイズレシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｌ）軟膏剤 ｍｌ 化合物Ｘ ４０ｍｇ エタノール ３００μｌ 水 ３００μｌ １−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン ５０μｌ プロピレングリコール １ｍｌになる量注釈： 上記製剤中の化合物Ｘは、本明細書の実施例１〜１８に示した化合物、たとえ
ば実施例３、４、５、１３および１８の化合物を含むことができる。上記製剤は
、医薬の分野で周知の常法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は常法
により腸溶コーティングし、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを
施すことができる。エアゾル剤配合物（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な計量エアゾル
ディスペンサーと組み合わせて使用でき、沈殿防止剤ソルビタントリオレエート
およびダイズレシチンの代わりに他の沈殿防止剤、たとえばソルビタンモノオレ
エート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロール
オレエートまたはオレイン酸を使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/52 Ｃ０７Ｄ 209/52 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フォール，アラン・ウェリントン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マックレスフィールド，オール ダーリー・パーク，ミアサイド Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC10 BC62 BC67 MA01 NA14 ZB07 ZB11 ZC42 4C204 BB01 CB02 CB05 CB06 DB25 DB27 EB02 FB10 FB32 GB01 GB15 GB21 GB28 GB32

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 単球化学誘引物質プロテイン−１の阻害薬である式（Ｉ）の化
   合物 【化１】 またはその医薬的に許容できる塩、エステルもしくはアミド ［式中、 ＡとＢは、置換されていてもよいアルキレン鎖を形成し、これによりそれらが
   結合している炭素原子と共に環を形成し； Ｘは、ＣＨ₂またはＳＯ₂であり； Ｒ¹は、置換されていてもよいアリール環またはヘテロアリール環であり； Ｒ²は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ⁴、−ＳＯ₂ ＮＨＲ⁵、テトラゾール−５−イル、ＳＯ₃Ｈ、または式（ＶＩ）の基 【化２】 であり； これらにおいて、Ｒ⁴は、水素、アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、− ＳＯ₂Ｒ⁹から選択され、ここでＲ⁹はアルキル、アリール、ヘテロアリールまた はハロアルキルであり、あるいはＲ⁴は基−（ＣＨＲ¹⁰）_r−ＣＯＯＨであり、こ
   こでｒは１〜３の整数であり、各Ｒ¹⁰基は独立して水素またはアルキルから選択
   され；Ｒ⁵は、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、たとえば置換 されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリール、たと
   えば５員もしくは６員ヘテロアリール基、または基ＣＯＲ⁶であり、ここでＲ⁶は
   水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロアルキルであり；Ｒ⁷お よびＲ⁸は、独立して水素またはアルキル、特にＣ_1-4アルキルから選択され；そ
   して Ｒ³は、水素、官能基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよ いアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリー
   ル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアルコキシ
   、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、
   置換されていてもよいシクロアルキルである］ を、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物 【化３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは請求項１に定義したものであり、Ｙは基（Ｃ Ｒ¹⁸Ｒ¹⁹）_sであり、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷ならびに各Ｒ¹⁸および各Ｒ¹⁹は独 立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ア
   ルキニル、シクロアルキニルまたは官能基から選択され、ｓは１〜４の整数であ
   る］である、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷ならびに
   各Ｒ¹⁸および各Ｒ¹⁹が独立して、水素；トリフルオロメチル；アリールで置換さ
   れていてもよいＣ_1-4アルキル、そのカルボキシまたはアミド誘導体；ハロ；ヒ ドロキシ；Ｃ_1-4アルコキシ；Ｃ_1-4アルカノイル；Ｃ_1-4アルカノイルオキシ； アミノ；シアノ；Ｃ_1-4アルキルアミノ；ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ；Ｃ_1-4ア ルカノイルアミノ；ニトロ；カルバモイル；Ｃ_1-4アルコキシカルボニル；チオ ール；Ｃ_1-4アルキルスルファニル；Ｃ_1-4アルキルスルフィニル；Ｃ_1-4アルキ ルスルホニル；スルホンアミド；アルキルスルホンアミド；アリールスルホンア
   ミド；カルバモイルＣ_1-4アルキル；Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイルＣ_1-4 アルキル；Ｎ−（Ｃ_1-4アルキル）₂カルバモイル−Ｃ_1-4アルキル；ヒドロキシ Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル；モルホリノ；チオモルホリノ ；オキシチオモルホリノ；ピロリジニル；カルボキシＣ_1-4アルキルアミノ；Ｒ^{2 0} ；ＮＨＲ²¹；および−ＯＲ²¹から選択され、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は独立して 、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員または６員ヘ
   テロアリール環から選択され；あるいはＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷、および／また
   はＲ¹⁸とＲ¹⁹は一緒にオキソ基または基＝ＮＯＲ²²を形成し、ここでＲ²²は水素
   または置換されていてもよい炭化水素基であり；ただし同一炭素原子に結合して
   いるＲ¹⁴とＲ¹⁵、またはＲ¹⁶とＲ¹⁷、またはＲ¹⁸とＲ¹⁹が両方ともヒドロキシ、
   Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオールであることはない、 請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 ＸがＣＨ₂である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成 物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フリルま たはチエニル環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 【請求項６】 Ｒ²が、カルボキシまたはその医薬的に許容できる塩またはエ ステルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ²はカル ボキシであり、ＸおよびＲ¹は請求項１に定義したものであり、Ｒ³は水素または
   Ｃ_1-4アルキルであり、ｓは請求項２に定義したものであり、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は 水素、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲ^*から選択され、ここでＲ^*はメチル、ベンジル
   、カルボキシベンジル、メトキシカルボニルベンジル、３−（カルボキシ）プロ
   ピルまたはそのエステル、たとえばエチルエステル、４−カルボキシブチルまた
   はそのエステル、たとえばエチルエステル、およびカルボキシメチルであり、Ｒ ¹⁶ 、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はすべて水素である］；またはその医薬的に許容でき
   る塩もしくはインビボ加水分解性エステルを含む、請求項２に記載の組成物。
8. 【請求項８】 炎症性疾患の処置に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ
   ）の化合物。
9. 【請求項９】 Ａが−（ＣＨ₂）₃−であり、ＸがＣＨ₂であり、Ｒ²がカルボキ
   シまたはそのエステルもしくはアミドであり、かつＲ³が水素である場合、Ｒ¹が
   非置換フェニル以外のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそ
   の医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）
    の化合物 【化４】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ²およびＲ³は請求項１に定義したものである）を式（ＶＩＩ
    Ｉ）の化合物 Ｒ¹−Ｘ−Ｚ ＶＩＩＩ （式中、Ｒ¹およびＸは請求項１に定義したものであり、Ｚは脱離基である）と 反応させ、次いで所望により下記の１以上の工程を実施する： （ｉ）基Ｒ²を異なるこうした基に変換する； （ｉｉ）基Ａ−Ｂにおいて置換基を導入するか、または変化させる； （ｉｉｉ）基Ｒ³を異なるこうした基に変換する ことを含む方法。