JP2002502356A - 下痢の予防及び治療への非消化性オリゴ糖の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトにおける下痢の持続時間の短縮及び再発下痢エピソードの低減を非消化性オリゴ糖の予防的経小腸投与によって実現する方法を提供する。本発明は特に、非消化性オリゴ糖もしくはフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を用いてヒトの下痢の持続時間を短縮し、かつ再発を低減する方法であって、１−ケストース、ニストース及び１^F−β−フルクトフラノシルニストースの中から選択した少なくとも１種のＦＯＳを０．５〜５ｇ／日の量でヒトに投与する方法に係わる。非消化性オリゴ糖は酵素利用合成や化学的技術によって製造するか、または植物性物質から単離することができ、また栄養製品、キャンディー、タブレット、チューインガム、ドロップ、乳、ヨーグルト、発酵製品等の形態で投与できる。

Description

【発明の詳細な説明】 下痢の予防及び治療への非消化性オリゴ糖の使用 発明の分野 本発明は、ヒトに非消化性（ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ）オリゴ糖を経小腸投 与することによって下痢の持続時間を短縮する方法に係わる。 発明の背景 小児及び成人の胃脱感染の予防は、未解決の重大な公衆衛生問題の一つである 。現在利用可能な予防法は、感染性物質の感受性個体への伝達を低減する手段に 限られている。このような方法には、下水処理、浄水の提供、手洗い、及び個人 衛生の改善が含まれる。腸内病原体によるコロニー形成を予防する有効なワクチ ンの開発は、潜在的病原体が多数であるために、また最も危険に晒されている小 児が長期間持続する免疫を発現できないために制限されている。感染性疾患に関 して抗生物質での治療を受けた個体において抗生物質耐性細菌がコロニーを形成 し、後から施される抗生物質治療に当該個体が応答しない場合も有る。 フルクトオリゴ糖（ｆｒｕｃｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ；ＦＯＳ ）は、主にフルクトース分子から 成る天然物質である。この物質は、多くの異なる植物において生成する一群の炭 水化物に属する。ＦＯＳは消化されずに小腸を通過して大腸に達し、そこで或る 種の微生物によって選択的に発酵される。本明細書中に用いた「ＦＯＳ」という 語と「非消化性オリゴ糖」という語とは交換可能である。ＦＯＳは、ヒトの健康 に有益な細菌種である乳酸桿菌属種及びヒフィズス菌類（ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔ ｅｒｉａ）によって有効に利用され得る（Ｈｉｄａｋａ等）。ＦＯＳがビフィズ ス菌類により選択的に発酵されることによって前記細菌の存在量が増し、また発 酵最終生成物として酢酸及び乳酸が生成し、その結果消化管内のｐＨは低下し、 大腸菌、ウェルシュ菌及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような 有害細菌の過剰増殖を予防する手段がもたらされる（Ｈｉｄａｋａ等，“Ｆｒｕ ｃｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｐｒｅｐａｒ ａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ ａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０（４），ｐｐ．５０９−５ ２２，１９９１）。ＦＯＳの発酵は短鎖脂肪酸の存在量の増加、並びにウェルシ ュ菌、Ｃ．ｄｉｆｆ ｉｃｉｌｅまたは大腸菌といった望ましくない微生物及び該微生物が産生する毒 素の抑制ももたらし得る（Ｈｉｄａｋａ等，上掲誌）。ＦＯＳなどの非消化性オ リゴ糖を栄養製品に添加し、それによって胃腸管内に微生物病原体の増殖を誘導 しない環境を創出することが可能である。非消化性オリゴ糖を添加した栄養製品 は、上記病原体によって惹起される下痢の予防にも有用であり得る。非消化性オリゴ糖 「非消化性オリゴ糖」という語は、ヒトの上部消化管内での内因性消化に対し て耐性である小型の炭水化物部分を意味する。フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）は、 フルクトース残基から成るポリマーであるフルクトサンのイヌリンサブクラスに 属する非消化性オリゴ糖である。ＦＯＳは時にその重合度によって特徴付けられ る。重合度（ＤＰ）とはポリマー中の単糖単位同士の共有結合の数のことである 。例えば、テトラマーニストース（ｎｙｓｔｏｓｅ）はグルコースに結合した３ 個のフルクトースモノマー（または２個のフルクトース単位と結合したスクロー ス）から成り、そのＤＰは３である。上記重合度を用いて命名すれば、スクロー スはＧＦ₁（フルクトースと結合したグルコース）と なる。イヌリンは特に、（２→１）−β−グリコシド結合によって連結されたフ ルクトース残基の鎖から成る炭水化物ポリマーのグルコフルクトサンであり、こ のポリマーは普通、最初のフルクトース分子に（１→２）−α−結合で連結され たＤ−グリコシル残基をただ１個有する。 フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）は、酵素反応によって、化学的技術によって、ま たは天然物質からの抽出によって製造し得る。ＦＯＳは、通常ヒト用食物の一部 を成すタマネギ、ニンニク、シャロット、アーティチョーク、コムギ、ライムギ 、バナナ、アスパラガス及びトマトを含めた多くの種類の植物に天然に存在する （Ｓｐｅｉｇｈｔｓ等，“Ｆｒｕｃｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ−Ａ Ｌｏｗ Ｃａｌｏｒｉｃ Ｂｕｌｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ａｎｄ Ｍｏｒｅ Ｆ ｒｏｍ Ｓｕｃｒｏｓｅ，”Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔ ｒｉａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｍ．Ａ．Ｃｌａｒｋｅ編，Ｐｒｏｓｅｅｄｉｎ ｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅ ｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １９９２）。チコリの根も天然のＦＯＳソースである。トランスフルクトシル化 酵素を用いれば、スクロースからＦＯＳを合成できる。スクロースをＡｓｐｅｒ ｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来のトランスフルクトシル化酵素で処理すると、２ 個、３個または４個のフルクトース残基を有するフルクトオリゴ糖の混合物が得 られる。得られるフルクトオリゴ糖は、スクロースに１個のフルクトース分子が 結合したものが１−ケトースもしくはＧＦ₂、スクロースに２個のフルクトース 分子が結合したものがニストースもしくはＧＦ₃、及びスクロースに３個のフル クトース分子が結合したものが１^F−β−フルクトフラノシルニストースもしく はＧＦ₄とそれぞれ呼称される。 Ａｄａｃｈｉ等の米国特許第４，６８１，７７１号に、酵素反応によってＦＯ Ｓを工業生産する方法が教示されており、この方法はスクロースをフルクトシル トランスフェラーゼ（酵素）の存在下に反応させてＧＦ₂、ＧＦ₃、ＧＦ₄及びＧ Ｆ₅を得ることを含む。酵素フルクトシルトランスフェラーゼのソースはＡｓｐ ｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒなどの真菌とし得る。 Ｒｉｃｈａｒｄｓ（米国特許第５，３１８，７９４号） は、約３〜１０の重合度（ＤＰ）を有するフルクトオリゴ糖を２０〜５０％含有 する製品（キャラメル）を製造する方法を開示している。この方法は、スクロー ス及び有機酸をフルクトースオリゴ糖が生成するまで加熱することを含む。この 方法によってオリゴ糖の混合物が得られるが、その際多くのオリゴ糖の構造は本 発明に用いるＧＦ₂、ＧＦ₃及びＧＦ₄の構造と異なる。 Ｒｉｃｈａｒｄｓ等（国際特許出願公開第９４／２７６１８号）は、米国特許 第５，３１８，７９４号または同第５，２０６，３５５号に従い製造したキャラ メルの投与を含む下痢の治療及び予防方法を開示している。前記二つの米国特許 には三糖及びフルクトグルカンスクロースポリマーの製造方法が開示されている 。国際特許出願公開第９４／２７６１８号は、上記キャラメルで治療した乳児及 び成人の下痢患者の例を示している。これに対して本発明は、フルクトオリゴ糖 ＧＦ₂、ＧＦ₃及びＧＦ₄を含有する製品の投与によって下痢エピソードの持続時 間を短縮する方法の提供を目的とする。上記国際特許出願公開は、下痢の治療ま たは予防方法への特許を請求しながら治療例しか示していない。本発明は、ＦＯ Ｓを予防的に用いて下痢の持 続時間を短縮することに係わる。 ヒトの母乳は分析の結果、本発明に有用なＦＯＳを含有しないことが確認され た。Ｋｕｎｚ及びＲｕｄｌｏｆｆは論文“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉ ｏｎｓ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｌ ｋ，”Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．８２，ｐｐ．９０３−９１２，１９９３に おいて、母乳オリゴ糖のモノマーはＤ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｎ−ア セチルグルコサミン、Ｌ−フコース及びシアル酸であると報告している。僅かな 例外を除き、母乳オリゴ糖はいずれもその還元末端にラクトースを有する。これ に対して本発明者は、２〜２０の重合度を有するきわめて様々なフルクトオリゴ 糖（ＦＯＳ）が、０．５〜５ｇ／日の当該ＦＯＳを消費するヒトにおいて下痢の 発症を低減し得ることを発見した。 ＦＯＳはヒトの消化酵素によっては小腸内で加水分解されず、即ち無傷のまま で大腸に到達する。大腸では多くの腸内微生物がＦＯＳを利用する。ＦＯＳは、 きわめて有益な生物であると考えられるビフィズス菌類によって最も有効に利用 され得る（Ｈｉｄａｋａ等）が、大腸菌、及び ウェルシュ菌やＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅといった腐敗菌な どの幾つかの望ましくない微生物によっては利用され得ない。 小腸で消化されない炭水化物は、大腸内に見出される微生物により発酵されて 短鎖脂肪酸となり得る。腸内細菌による選択的利用によってビフィズス菌類の存 在量が増し、短鎖脂肪酸が生成し、大腸内のｐＨが低下し、望ましくない微生物 及び該微生物が産生する毒素が抑制される（Ｈｉｄａｋａ等）。 動物毒性試験からは、ＦＯＳに起因する毒性、突然変異誘発性または発癌作用 の証拠は判明しなかった（Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ等，“Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａ ｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｏｓｕｇａｒ：ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔ ｙ，ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｏｘｉｃｉ ｔｙ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ７，ｐｐ．６４３−６６２，１９８８）。ＦＯＳ は日本では多くの食品中に用いられ、また乳児用調合乳に添加されている（Ｆｒ ｕｃｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔ ｉｏｎ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｃｏｏｒｓ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙ １９９０）。 発明の概要 ヒトにおいて下痢の持続時間を短縮し、かつ再発下痢エピソードを減少させる 方法であって、下痢を発症していないヒトに治療有効量の非消化性オリゴ糖を経 小腸投与することを含む方法をここに開示する。 本発明の方法は特に、フルクトオリゴ糖、フルクトサン、キシロオリゴ糖（ｘ ｙｌｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）及びガラクトオリゴ糖（ｇａｌａｃｔ ｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）の中から選択した少なくとも１種の非消 化性オリゴ糖の投与によって実施する。より好ましくは、フルクトオリゴ糖は１ −ケストース（ｋｅｓｔｏｓｅ）、ニストース及び１^F−β−フルクトフラノシ ルニストースの中から選択する。 本発明の方法において、非消化性オリゴ糖はキャンディー、チューインガム、 タブレット、ドロップまたは栄養製品の形態で投与し得る。乳児の治療の場合は 非消化性オリゴ糖を乳児用調合乳に添加し得る。本発明の方法は、該方法に有用 なオリゴ糖を離乳期用調合乳（ｆｏｌｌｏｗ−ｏ ｎ ｆｏｒｍｕｌａ）、幼児用飲料、ヨーグルト、乳、果汁、果物を主原料とす る飲料、食事補充物質等に添加することによっても実施可能である。本発明の一 特徴は、下痢を発症していないヒトに非消化性オリゴ糖を０．５〜５ｇ／日の量 で投与することの発見に関連する。より好ましい一具体例では１．０〜４．０ｇ ／日、更に好ましい具体例では１．５〜３．５ｇ／日のＦＯＳをヒトに消費させ る。 本発明を明示するべく、ＦＯＳの経小腸投与によって下痢の発生率低下及び／ または持続時間短縮が起こるかどうかを検査する臨床試験を行なった。 １６週間管理化無作為化盲検（ｂｌｉｎｄｅｄ ｓｔｕｄｙ）を行ない、フル クトオリゴ糖もしくは非消化性オリゴ糖の予防的供給によって小児の下痢の発生 率を低下させ、かつ持続時間を短縮することができるかどうか調べた。１０〜２ ４月齢の小児を無作為に振り分け、対照として機能する、乳を主原料とする飲料 か、または同飲料にＦＯＳを補充したものを与えた。 発明の詳細な説明 本明細書の本文及び請求の範囲各項中に用いた「非消化性オリゴ糖」という語 は、ヒトの上部消化管内での内因性 消化に対して耐性である重合度２〜２０の炭水化物（ＧＦ₂〜ＧＦ₂₀）及び／ま たは分子量約３，６００末満の炭水化物を意味する。このような「非消化性オリ ゴ糖」は、乳酸桿菌属種及びビフィズス菌種、並びに下部胃腸管内に定住する他 の非病原性細菌などの特定細菌により発酵の基質として利用される。本発明に用 いる非消化性オリゴ糖は、酵素反応によって製造しても、化学的手段によって製 造しても、あるいはまた天然産物から抽出してもよい。本明細書の本文及び請求 の範囲各項中、非消化性オリゴ糖の「治療有効量」とは０．５〜５ｇ／日であり 得る。 スクロース、及び本発明の実施に有用な幾つかのフルクトオリゴ糖の化学構造 を下記に示す。一般的な構造式をＧＦ_nとして示し、またフルクトサン分子に記号Ｆ_mを付す。Ｇ Ｆ_n及びＦ_mとして示した分子は、ｎ及びｍが２〜２０であればいずれも本発明の 実施に用い得る。好ましい一例において上記のような分子に、１−ケストース（ スクロースに１個のフルクトース分子が結合したＧＦ₂）、ニストース（スクロ ースに２個のフルクトース分子が結合したＧＦ₃）及び１^F−β−フルクトフラノ シルニストース（スクロースに３個のフルクトース分子が結合したＧＦ₄）が含 まれる。本発明の他の例では、２〜２０の重合度を有するキシロオリゴ糖及びガ ラクトオリゴ糖などの非消化性オリゴ糖も有用である。本発明に有用なキシロオ リゴ糖はキシロビオース、キシロトリオース及びキシロテトロースの中から選択 される。また、ガラクトオリゴ糖はＮが１〜１０であり得る［（ガラクトース）_N −ガラクトース−グルコース］が本発明に有用である。 全体として本発明は、ヒトの下痢の持続時間を短縮する方法であって、ヒトに 治療有効量の非消化性オリゴ糖を経小腸投与することを含む方法に係わる。非消 化性オリゴ糖は、２〜２０のＤＰを有するフルクトオリゴ糖、フルクトサン、キ シロオリゴ糖及びガラクトオリゴ糖の中から選択 する。方法及び物質 臨床試験で用いた非消化性オリゴ糖は、Ａｄａｃｈｉ等の米国特許第４，６８ １，７７１号に開示された方法に従って合成した。前記米国特許の教示は本明細 書に参考として含まれる。上記方法は、スクロースをＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来のフルクトシルトランスフェラーゼの存在下に反応させてＧＦ₂ 、ＧＦ₃及びＧＦ₄を得ることを含む。 臨床試験で用いたＦＯＳはＷｅｓｔｍｉｎｓｔｅｒ，ＣＯのＧｏｌdｅｎ Ｔ ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手した。入手したのはＬｏｔ．Ｎｏ． ９３１１１５のフルクトオリゴ糖粉末で、その化学分析の結果は次のとおりであ った。 水分（ｗ／ｗ ％） ２．５ 炭水化物組成（％；乾燥重量に基づく） グルコース及びフルクトース ０．５ スクロース ３．５ ＦＯＳ ９６．０ ＧＦ₂ ４１．３ ＧＦ₃ ４５．７ ＧＦ₄ ９．０ フルクトオリゴ糖粉末は粒径４２メッシュ未満の白色粉末であった。このＦＯ Ｓを用いて乳を主原料とする乳児用強化調合乳を、実質的に米国特許第５，０２ １，２４５号に従って製造した。前記米国特許の教示は本明細書に参考として含 まれる。より特定的には、粉末状の実験調合乳の５，７００ｌｂ．バッチを製造 するべく、２０ｌｂｓ．のラタトースと、１１０ｌｂｓ．のスクロースと、１６ ６ｌｂｓ．のＦＯＳとの混合物を水に溶解させた。得られた炭水化物溶液を表１ に示したタンパク質、無機質、油及びビタミンと配合し、加熱処理し、均質化し 、噴霧乾燥し、容器に充填した。試験設計 保育所に通う健康な小児の１６週間管理化無作為化盲検を行なった。この試験 では１０〜２４月齢の小児を参加登録（ｅｎｒｏｌｌ）した。小児を無作為に振 り分け、対照として機能する、乳を主原料とする乳児用調合乳か、または前記調 合乳にフルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を補充した実験飲料を与えた。試験飲料は、 小児への唯一の乳飲料供給 源として任意に与えた。 試験に参加させる際、小児を下痢その他の有意の疾患に関して能動的監視下に 置いた。試験第７日、第２８日、第５６日、第８４日及び第１１２日に評価を行 なった。調査看護婦（ｒｅｓｅａｒｃｈ ｎｕｒｓｅｓ）が協力保育所を毎週訪 問して、試験を確実に所定どおりに実施させ、かつ下痢エピソードを同定した。 結果として得られた一次変数は、総ての下痢エピソードに関する発生率及び持 続時間を包含した。試験用食事 試験飲料は粉末状製品であり、これを消費時水で再構成した。粉末状の対照飲 料及び実験飲料を、１３５ｇの粉末栄養（ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏ ｎａｌ）と１ｌの水との混合によって再構成した。飲料は１１当たり約６７０〜 ７２５ｋｃａｌの熱量を有した。粉末状製品は、臨床用にラベルを付した（ｃｌ ｉｎｉｃａｌｌｙ ｌａｂｅｌｅｄ）４００ｇ容缶に入れて提供した。飲料は１ ９８０年のＩｎｆａｎｔ Ｆｏｒｍｕｌａ Ａｃｔが求めるＣｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍ ｙ ｏｆ Ｐｅｄ ｉａｔｒｉｃｓ推奨の栄養素レベルに合致するＦＯＳを含有するかまたは含有し ない、乳を主原料とする調製強化飲料とした。試験飲料組成を表１に示す。いず れの飲料も、水で再構成した時１液量オンス当たり２０カロリーを示した。１日 当たりの平均摂取量は、小児に対照飲料を与える場合は７５０ｍｌとし、実験飲 料を与える場合は１日当たりのＦＯＳ消費量が約２．６ｇとなる７６６ｍｌとし た。表 １ 製品組成 フルクトオリゴ糖を含有するかまたは含有しない試験飲料の およその組成（１ｌ当たり） 表 １(続き) 被検者及び参加手順 参加登録の際、被検者を下痢その他の疾患に関して継続的かつ能動的監視下に 置いた。 保育所に通う各小児の事前評価を行なった。小児等は明らかに健康で、参加登 録前７日以内に慢性胃腸炎または下痢に罹患した臨床的証拠を有せず、有意の慢 性または重症性腎機能、肝機能もしくは胃腸管機能異常を有せず、参加登録前３ ヵ月以内に吸引性肺炎の履歴を有せず、かつ免疫不全であったり免疫抑制療法を 受けていたりしなかった。参加登録前１ヵ月以内に別の治験薬試験に参加してい た小児は、本試験に参加させなかった。 本試験継続中、小児に母乳栄養を与えることを禁止した。いずれの小児も参加 登録前に未加工（ｗｈｏｌｅ）牛乳、または牛乳を主原料とする乳児用調合乳を 消化した履歴を有し、牛乳アレルギーの症状や牛乳タンパク質不耐性を示さなか った。小児を無作為に振り分けて、対照飲料または実験飲料を与えた。試験評価 保育所の記録及び病院や医師の診断を、非特異的上部気道感染、気管支炎、細 気管支炎、気管支肺炎、中耳炎、下 痢その他の臨床的に有意の疾患に関してモニターした。各被検者を試験参加第７ 日、第２８日、第５６日、第８４日及び第１１２日（±３日）に評価した。下痢エピソード 小児を参加登録時に下痢に関して能動的監視下に置き、かつ１６週間試験の間 中、または試験が終了するまで追跡監視した。両親及び保育所職貢に、被検者が 下痢を発症したら調査スタッフに知らせるように指示した。下痢とは、親、保護 者または保育所職貞が定めた２４時間の期間内に３回水様便または軟便（ｌｏｏ ｓｅ ｓｔｏｏｌｓ）が排出されることと定義した。下痢の持続時間は、発症か ら最後の軟便または水様便排出時点までの日数とした。下痢便の記録は親及び保 育所職員が遺漏無く作成した。ロタウイルスその他の腸内病原体、及びＣ．ｄｉ ｆｆｉｃｉｌｅ毒素について評価を行なうべく、下痢便試料を採集した。標本採 集は下痢発症から２日以内に行なった。再発下痢エピソードとは、前のエピソー ドの終了から早くて７日後に起こる下痢と定義する。統計処理法 下痢の持続時間を対数階数検定（ｌｏｇ ｒａｎｋ ｔ ｅｓｔ）によって解析した。試験の結果得られた下痢持続時間データの解析を、 計数した総てのエピソードに関して行なった。下痢エピソードの定義によれば、 一つの下痢エピソードから次の下痢エピソードまでに少なくとも７日が経過しな ければならず、そうでない場合は２段階に生起したただ一つのエピソードと看做 す。解析結果を表２に示す。 表 ２ 下痢エピソード 下痢エピソードの持続時間 下痢の持続時間を、水様便または軟便の最初の報告から最後の報告までの日数 によって測定した。実験飲料を与えた被検者の方が再発下痢エピソード数が少な く、下痢持続時間も短かった。平均の下痢持続時間は、実験飲料群の小児では３ ．９１日、対照飲料群の小児では４．８８日であった。これらのデータは、試験 規定に基づき８日以上の 間隔で生起し、かつ２４時間以内に３回の水様便または軟便排出というプロトコ ル定義を満たす総ての下痢エピソードの持続時間から得た。実験飲料群と対照飲 料群との下痢持続時間の差は、集積データに関するＣｏｘ回帰への周辺的アプロ ーチを用いると、確率ｐ＝０．０３６で有意である。データを表３にまとめる。 表 ３ 下痢エピソードの持続時間 ^*;ｐ＝０．０３６再発下痢エピソード 再発下痢エピソードの数は対照飲料群より実験飲料群の方が少なかった。この ような結果は、ＦＯＳを与えることによって再発下痢エピソード数を減らせるこ とを示している。 臨床試験の結果から、非消化性オリゴ糖の投与によって 小児の再発下痢エピソードの持続時間を短縮し、かつその数を減少させることが できるという結論が得られる。ＦＯＳなどの非消化性オリゴ糖は、本発明の方法 の実施のために、乳児用調合乳や、比較的高年齢の小児及び成人用の乳及び果汁 を主原料とする製品を非限定的に含む様々な栄養製品に添加し得る。ＦＯＳをキ ャンディー、ドロップ、チューインガム、タブレットに添加すること、及び他の 食品に混入することも可能である。 上述のような調査の実施によって、本発明の方法が有効であることが判明し、 かつ本発明の方法は安全であることが確認された。行なった臨床試験は、本明細 書中に開示しかつ特許請求した、下痢の持続時間短縮及び再発低減へのＦＯＳの 使用の有効性を証明した。別の非消化性オリゴ糖を用いた場合も、当該オリゴ糖 は毎日の食事の一部として摂取されると小児の下痢の持続時間短縮及び再発低減 において本発明を支援する。ＦＯＳを予防的に経小腸投与することが下痢の持続 時間の短縮に有効であることは、従来技術によっては示唆も開示もされていない 。工業への応用性 臨床試験結果は、本発明の方法が下痢の持続時間短縮及 び再発低減に有効であることを証明している。医療の分野では下痢の管理に有用 な方法及び製品が常に探求されており、本発明はこの一般的な問題の克服への新 規なアプローチを提供するものである。 ここに説明した方法及び製品は本発明の好ましい具体例を成すが、本発明は厳 密な方法や組成物に限定されず、請求の範囲各項に定義された本発明の範囲を逸 脱することなく変更可能であると理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｉ Ｌ，ＪＰ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ (72)発明者 オストロム，キヤリン・マーガレツト アメリカ合衆国、オハイオ・43068、レイ ノルズバーグ、クオリー・クリフ・コー ト・7788 (72)発明者 ヒルテイ，ミロ・デユアン アメリカ合衆国、オハイオ・43035、ルイ ス・センター、サウス・オールド・ステイ ト・ロード・9984

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ヒトの下痢の持続時間を短縮する方法であって、ヒトに治療有効量の非消 化性オリゴ糖を経小腸投与することを含む方法。 ２． 非消化性オリゴ糖をフルクトオリゴ糖、フルクトサン、キシロオリゴ糖及 びガラタトオリゴ糖の中から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３． 非消化性オリゴ糖を１−ケストース、ニストース及び１^F−β−フルクト フラノシルニストースの中から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法 。 ４． 非消化性オリゴ糖を栄養製品中に存在させて投与することを特徴とする請 求項１に記載の方法。 ５． 栄養製品が乳児用調合乳、離乳期用調合乳、幼児用飲料、乳、ヨーグルト または発酵製品であることを特徴とする請求項４に記載の方法。 ６． 栄養製品が果汁か、果物を主原料とする飲料か、または食事補充物質であ ることを特徴とする請求項４に記載の方法。 ７． 非消化性オリゴ糖をキャンディー、チューインガム、タブレット、ドロッ プまたは液体中に存在させて投与する ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８． 非消化性オリゴ糖を少なくとも０．５〜５ｇ／日の量で投与することを特 徴とする請求項１に記載の方法。 ９． ヒトの再発下痢エピソードを低減する方法であって、ヒトに治療有効量の 非消化性オリゴ糖を経小腸投与することを含む方法。 １０． 非消化性オリゴ糖をフルクトサン、キシロオリゴ糖及びガラタトオリゴ 糖の中から選択することを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１． 非消化性オリゴ糖を１−ケストース、ニストース及び１^F−β−フルク トフラノシルニストースの中から選択することを特徴とする請求項１０に記載の 方法。 １２． 非消化性オリゴ糖を栄養製品中に存在させて投与することを特徴とする 請求項９に記載の方法。 １３． 栄養製品が幼児用調合乳、離乳期用調合乳、幼児用飲料、乳、ヨーグル トまたは発酵製品であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。 １４． 栄養製品が果汁か、果物を主原料とする飲料か、または食事補充物質で あることを特徴とする請求項１２に記載の方法。 １５． 非消化性オリゴ糖をキャンディー、タブレット、チューインガム、ドロ ップまたは液体中に存在させて投与することを特徴とする請求項９に記載の方法 。 １６． 非消化性オリゴ糖を少なくとも０．５〜５ｇ／日の量で投与することを 特徴とする請求項９に記載の方法。 １７． 下痢の持続時間を短縮し、かつ再発を低減するのに有用な組成物であっ て、フルクトオリゴ糖、フルクトサン、キシロオリゴ糖及びガラタトオリゴ糖の 中から選択された少なくとも１種の非消化性オリゴ糖を含有する組成物。 １８． 非消化性オリゴ糖が１−ケストース、ニストース及び１^F−β−フルク トフラノシルニストースの中から選択されていることを特徴とする請求項１７に 記載の組成物。 １９． ヒトの下痢の持続時間を短縮する方法であって、ＧＦ₂、ＧＦ₃及びＧＦ₄ の中から選択した少なくとも１種のフルクトオリゴ糖を少なくとも０．５ｇ／ 日の量でヒトに経小腸投与することを含む方法。