JP2002501540A - 製薬製剤を調製するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗エンドトキシン剤を含む均質で再形成可能な製薬製剤を作るプロセスで、該抗エンドトキシン剤は式(1)を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 製薬製剤を調製するための方法 関連出願に対する引照 この出願は35U.S.C.119条による優先権を1997年５月23日出願の部分出願60/04 7,628に基づき主張し、その全開示はここに引用により組入れられる。発明の分野 本発明は製薬製剤の調製に関し、特に注射用に再形成される凍結乾燥された製 剤の調製に関する。発明の背景 ここに引用により組入れられるChrist等の米国特許第5,530,113は敗血症性シ ョック及びウイルス感染のLPS媒介の活性化の治療に対し有用である抗エンドト キシン化合物を記述している。例えば一つのかかる化合物は次の構造を有し： 且つ化合物の製薬的に受容可能な塩を含む。この化合物は化合物Ｉとしてここに 引照される。 注射用の剤の製薬的に受容可能な製剤の商業的製造においては、剤はしばしば 水性溶液中に分散され、且つ所望の製剤の任意の更に必要な成分の添加後、凍結 乾燥される。凍結乾燥された製剤はそれが注射用に要求される時使用のために再 形成(reconstitute)される。 図示の構造に見ることができる様に、米国特許第5,530,113号の化合物は脂肪 酸に付着された二つの糖半部(moiety)を含有する。化合物はアルカリ性水溶液中 に置かれる時、凝集物を形成する。かかる凝集物は、それらがガラス器及び相互 に固着し易く、取扱い及び加工に困難を生ずる。又化合物の製薬製剤中に存在す る凝集物は治療の有効性に干渉し得る。 凍結乾燥以前に剤の分散物(dispersion)を形成するために便宜に使用される攪 拌に付せられる時、化合物の分散物は目で見えるほど濁っていない。それにも拘 わらず、通常の手段による濁度の測定により、化合物の十分な凝集物が通常の分 散に続いて存在し、得られた生成物は不均質性であり、即ち化合物の凝集物が残 存することが決定された。凍結乾燥された生成物から作られる再形成された注射 可能な製剤も又同じ凝集物を含んで、不均質性である。 延長された攪拌は凝集物を除去するのに有効でないことが見出された。同様に 温度を上げることは有効に凝集物を除去しなかった。更に、これらの方法の各々 は凝集物を分散することなしに化合物の実質的劣化を惹起し得る。超音波処理も 又凝集物を十分除去するのに要求される期間試用される時化合物の劣化を惹起す ることが見出され、又如何なる場合も大規模生産に対しては適当でない。 かくして、本発明以前は、米国特許第5,530,113の化合物の凝集物をそれらを 実質上劣化することなしに有効にばらばらにするためにどの様な手段が存在する か知られなかった。特にそれらの生産のための大規模な工業的プロセスにおいて これが達成され得るかどうかは知られなかった。 それ故、発明の一つの目的は米国特許第5,530,113に記述された化合物の注射 可能な製剤をつくるための分散プロセスを提供することである。 又発明の一つの目的はこれらの化合物を実質上劣化しない分散プロセスを提供 することである。 又発明の一つの目的はこれらの化合物の大規模生産に有用なプロセスを提供す ることである。発明の概要 本発明は次式を有する抗エンドトキシン剤： ここでR¹、R²、R³、及びR⁴の中の少なくとも二つは独立に次のものである： ここで各ＬはＯ、Ｎ、又はＣである；各ＭはＯ又はＮである；各ｍは独立に０か ら14までの間の一つの整数である；各ｎは独立に０から14までの間の一つの整数 である；各ｐは独立に０から10までの間の一つの整数である；そして各ｑは独立 に０から10までの間の一つの整数である；各ｘは独立に０及び14の間の一つの整 数である；各ｙは０から14までの間の一つの整数である；そして各ｚ は独立に０から10までの間の一つの整数である；残りのR¹、R²、R³及びR⁴の各々 は独立に次のものである： ここで各ＬはＯ、Ｎ、又はＣである；各ＭはＯ又はＮである；各Ｅは０から14ま での間の一つの整数である；各ｍは独立に０から14までの間の一つの整数である ；各ｎは独立に０から14までの間の一つの整数である；各ｐは独立に０から10ま での間の一つの整数である；そして各ｑは独立に０から10までの間の一つの整数 である；各ｘは独立に０から14までの間の一つの整数である；各ｙは０から14ま での間の一つの整数である；そして各ｚは独立に０から10までの間の一つの整数 である；そして各Ｇは独立にＮ、Ｏ、Ｓ、SO又はSO₂である；A¹及びA²は であり、 ｘはCH₂OCH₃、 及びＹはOH、 又はそれらの製薬的に受容可能な塩の均質な分散物(dispersion)を作るためのプ ロセスに関する。 分散物は注射用に再形成するのに特に適している凍結乾燥された生成物を作る ために使用される。プロセスは (a) 抗エンドトキシン剤を加熱しながらアルカリ性水溶液中に混合して剤の 実質上均質な分散物を得ること； (b) 分散物を注射用に製薬的に受容可能にするのに要求される任意の剤と結 合すること；及び (c) それにより形成された製剤を凍結乾燥して注射用に再形成するために適 当 な実質上均質な生成物を得ることを含む。図面の簡単な説明 図１は0.003N NaOH溶液中の化合物Ｉ分散物の濁度を撹拌時間及び加熱温度の 函数として示す結果を表示するグラフである。 図２はより高い加熱温度を示す図１におけるグラフの部分の拡大である。 図３はアルカリ溶液中の45℃における化合物Ｉの分散物の濁度を撹拌時間及び NaOH濃度の函数として示す結果を表示するグラフである。 図４は0.001N及び0.01Nの間のNaOH濃度範囲に対する濁度における変化を示す 図３に示されたグラフの部分の拡大である。 図５はアルカリ溶液中の45℃における化合物Ｉの分散物の濁度をpH及び撹拌時 間の函数として示す結果のグラフである。 図６は0.001N及び0.01Nの間の濃度範囲に対する図５における結果の拡大であ る。 図７はアルカリ溶液中の50℃における化合物Ｉの分散物の濁度を撹拌時間及び NaOH濃度の函数として示す結果のグラフである。 図８は0.001及び0.01Nの間の濃度範囲に対する図７の拡大である。 図９はアルカリ溶液中の二つの化合物Ｉ濃度(2mg/ml及び0.67mg/ml)の分散物 の間の濁度における減少を示すグラフである。 図10は0.003N NaOH溶液中に分散された化合物Ｉの濁度を撹拌時間及び温度の 函数として示すグラフである。 図11はアルカリ溶液中に50℃で分散された化合物Ｉの濁度を撹拌時間及びNaOH 濃度の函数として示すグラフである。 図12はアルカリ溶液中に50℃で分散された化合物Ｉの濁度をpH及び撹拌時間(1 5及び30分)の函数として示すグラフである。 図13は発明のプロセスを使用しつつ抗エンドトキシン化合物を含む凍結乾燥製 品を調製するための一つの可能なプロセスにおけるステップを図解するフローチ ャートである。発明の詳細な説明 本明細書中に載せられた任意の且つ凡ての特許、特許出願及び刊行物はここに 引照により編入される。 発明のプロセスは発明の概要中に示された式に包含される抗エンドトキシン化 合物で実施される。本プロセスにおいて使用される抗エンドトキシン化合物は米 国特許第5,530,113号に記述された合成ステップに従って得ることができる。 発明の方法はこれらの抗エンドトキシン化合物の従来の分散物に結びつけられ た濁りの課題を回避し、他方同時に化合物の劣化を回避することが見いだされた 。特に、化合物をアルカリ性溶液中で有効なpH又は規定度において混合し且つ加 熱することは化合物を劣化することなく凝集物を破壊しばらばらにする結果を生 ずることが見いだされた。 発明の混合ステップは任意の混合装置において実行され得る。従来のバッチ式 ミキサーが使用され得る。混合の好ましい手段は撹拌によってであり、それは化 合物の実質上均質な分散物が達成されるまで、好ましくは約５分以上で約６時間 以下、より好ましくは約30分以上で約３時間以下、そして最も好ましくは約１時 間遂行される。 分散された生成物は好ましくは約1.0NTUより少ない、より好ましくは約0.5NTU より少ない、そして最も好ましくは約0.2NTUより少ない濁度を示す。 濁度の測定はこの技術分野に周知である。 加熱は生成物の実質的劣化なしに分散物の実質的均質化を惹起する温度におい て、好ましくは約35℃より大なる温度において（例えば約35℃及び85℃の間）、 より好ましくは約40及び60℃の間、そして最も好ましくは約45℃と55℃の間、例 えば約50℃で遂行される。 任意の適当なアルカリ性塩基が分散物の調製において使用することができ、要 求されるpHを生み出すことのできる任意の製薬的に受容可能な塩基を包含し、Na OHが好ましい。分散物は好ましくは約10より大きい、そしてより好ましくは又約 12より少ないpHに維持される。約11のpHが最も好ましい。 代わりの態様においては、十分なNaOHが約0.0005及び0.1Nの間、好ましくは約 0.001及び0.01Nの間、より好ましくは約0.001及び0.005Nの間、そして最も好ま しくは約0.003Nの規定度を達成するため添加される。 凍結乾燥(lyophilization)はこの分野において周知である。任意の慣用の凍結 乾 燥装置が使用され得る。 製薬用剤の均質な分散物の形成のステップに続いて、そして凍結乾燥前に追加 のステップを実行し、凍結乾燥可能な製薬製剤に到達するためそれ以上の成分を 添加することが慣用されている。例えば、分散物の形成に続いて、分散物を一つ 又はより多くの製薬的に受容可能な担体及びpH調節剤と混合することが好ましい 。かかる担体及び剤はこの分野において周知であり、且つ、例えば、Gilman et al．(eds.)，1990，Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Ther apeutics,8th Ed.,Pergamon Press;Remington's Pharmaceutical Sciences，17t h ed.，1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA;Avis et al．(eds.)，1993;Ph armaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，Dekker，New York;and L ieberman et al．(eds)，1990，Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse System s,Dekker,New Yorkに記述されている。 分散物の形成に続いて、且つ凍結乾燥の前に、最終生成物中に好ましからざる 凡ての粒子又は不純物を除くための濾過ステップを実行することが普通行われる 。かかる濾過はこの分野において周知である。 本発明は次の実施例により説明されるが、これらは単に発明を説明することを 企図するもので、その範囲を限定するものではない。実施例 手順(procedures) 0.3 ％NaOH溶液の調製 水の約250mlが500mLの容量フラスコ中に置かれ、NaOH 1.5gが添加された。NaO Hは振盪により溶解され、最終の容量を水を添加することにより500mLに調節され た。 緩衝溶液の調製 撹拌棒が1Lのガラスビーカー中に置かれ、含水ラクトースの100g、Na₂HPO₄-7H₂ Oの0.45g及びNaH₂PO₄-H₂Oの0.35gがビーカーに添加された。40℃に温められた 水の450mlがビーカーに添加され、撹拌が化合物を溶解するために開始された。 ビーカーは40℃に温められた循環する水浴中に置かれ、化合物の溶解は視覚的に 確認された。ビーカーは次いで冷却浴中に置かれ、20±5℃に 冷却された。溶液のpHは点検され、0.3％NaOHの適当量が添加された。最終の容 量は水を添加することにより600mLに調節された。 化合物Ｉ分散物の調製 撹拌棒が100mLエーレンマイヤーフラスコ中に置かれ、0.3％NaOH溶液及びその 温度に温められた水の50mLがフラスコに添加され、図中に示されたpH及び温度値 を得た。化合物Ｉ物質の60mgが添加され、容器は図中に特定された温度に温めら れた水ですすがれた。最終の重量は90gに調節された。窒素ガス針がフラスコの 口部内に置かれ、口部はパラフィンで被覆された。フラスコは図中に指示された 温度において循環水浴中に置かれた。温度は維持され、溶液は窒素ガスパージの 下に撹拌された。化合物Ｉゲルの消失は視覚的検査により確認された。 図に示される如く、試料は撹拌を開始後5,15,30,45,60,90,120,150及び180分 で得られ、濁度及びpH値が決定された。 製剤化(formulated)溶液の調製 化合物Ｉのアルカリ性溶液（化合物Ｉ:0.67mg/ml）の7.6mlが試料として取ら れた。緩衝溶液の30mlが添加され、最終容積は水を添加することにより50mLに調 節された。溶液は凍結乾燥された。 もし凍結乾燥が行われなかったならば、アルカリ溶液の1mlが試料として取ら れ、緩衝溶液4ml及び水の1.67mLが添加され、次いでタッチ(touch)ミキサーで混 合された。溶液は0.22μmフィルター(Millipore Millex GS)を通して濾過された 。 濾過、ファイリング(filing)及び凍結乾燥 製剤化された溶液は0.22μmフィルター(Millipore Millex GS)を通して濾過さ れた。濾過された溶液の53mlは各小瓶(vial)中に置かれ、小瓶は半栓をされ(sem i-plugged)、そして凍結乾燥された。凍結乾燥の条件は次の如くであった： 凍結温度：−40℃ 一次乾燥温度：＋20℃ 一次乾燥間の真空度(vacuum)：0.075±0.025mbar 棚(shelf)温度の上昇時間（−40℃から＋20℃まで）：３時間 二次乾燥温度：＋27℃ 二次乾燥間の真空度：最良のチャンバー真空度 棚温度の上昇時間（＋20℃から＋32℃）：１時間 二次乾燥時間：18時間以上 凍結乾燥後、小瓶は水の5mlで再形成された。実施例１：低い化合物Ｉ濃度(0.67mg/ml)の分散物 化合物Iの0.67mg/mlの分散物が発明により作られ、それは約0.2NTUより少ない 濁度を有した。 図１は0.003N NaOH溶液中の化合物Ｉの分散物の濁度を撹拌時間及び加熱温度 の函数として示すグラフである。濁度は加熱時間と共に減少し、減少速度は加熱 温度がより高い時により速かった。図１は又塩基処理を増加すること及び撹拌そ れ自体、即ち同時に行われる加熱なしの撹拌は濁度を最小化するには不十分であ ったことを示す。 図２は図１のグラフの部分の拡大である。図２に見られる如く、濁度の減少は 温度が40℃より上であった時、強烈であった。濁度は加熱しつつ撹拌の最初の期 間の間に鋭く減少し、その後ほぼ一定の値(0.2NTUより少ない)に到達する。温度 範囲が45及び55℃の間であった時、濁度における減少の速度はほぼ同じであった 。45−55℃の温度範囲内で、目標温度50℃で撹拌と組合わせて加熱すると、化合 物ＩをNaOH中に分散するのに極めて有効であった。 図３は45℃におけるアルカリ溶液中の化合物Ｉ分散物の濁度と撹拌時間の、Na OH濃度の函数としてのグラフである。濁度は0.001−0.01N NaOHにおいて実質的 に減少された。NaOH濃度が0.0001Nであった時、濁度は増加した。 図４はNaOH濃度範囲0.001−0.01Nに対する濁度における変化を示す。NaOH濃度 が0.01Nであった時、濁度における減少の速度は他の三つの濃度(0.001N，0.003N 及び0.005N)と比較してより低かった。濁度における減少の速度はNaOH濃度が0.0 01及び0.005Nの間であった時ほぼ同じであった。規定度のこの範囲は特に有効で ある。 図５は45℃におけるアルカリ溶液中の化合物Ｉ分散物の濁度とpH(即ちNaOH濃 度)との間の関係を撹拌時間の函数として示すグラフである。図６は0.001N及び0 .01Nの間の濃度範囲に対する結果の拡大である。図７は50℃におけるア ルカリ溶液中の化合物Ｉ分散物の濁度と撹拌時間をNaOH濃度の函数として示す結 果のグラフである。図８は濃度範囲0.001−0.01Nに対する図７の拡大図である。 これらの図は約11.3のpH（0.003N NaOH）が化合物Ｉ分散物の濁度を減少するの に最も有効であることを指示する。 図１乃至８は発明の方法が濁度を有効に減少し、且つNaOHの使用、特に50±5 ℃における0.003N NaOHが化合物Ｉを分散するのに驚くほど有効であることを示 す。 化合物Ｉ製剤の純度はHPLCにより点検された。HPLC純度は0.003N NaOH中50±5 ℃における３時間の撹拌の間実質上減少せず、且つ凡ての時に99％より上であっ た。実施例２：2mg/ml化合物Ｉの分散物 化合物Ｉの濃度は0.67mg/mlから2mg/mlへ３倍増加された。化合物Ｉを分散す るために要求されるステップが実施例１に使用された中のものと類似のプロトコ ルを用いて調査された。 図９はアルカリ溶液中の二つの化合物Ｉ濃度（2mg/ml及び0.67mg/ml）の分散 の間の濁度における減少を示すグラフである。0.67mg/mlの濃度における化合物 Ｉの分散は2mg/ml溶液を0.003N NaOHで３倍に希釈することにより行われた。こ れらの結果に基づき、化合物Ｉのより高い濃度(2mg/ml)は発明の方法を用いて分 散され得ることが結論された。より高い濃度は又濁度における変化のより容易な 観察を許容する。 2mg/mlの濃度における化合物Ｉに対する有効な分散条件が調査された。図10は 0.003N NaOH溶液中に分散された化合物Ｉの濁度と撹拌時間との間の関係を加熱 温度の函数として示す。濁度は加熱時間と共に減少し、減少の速度は加熱温度が 高い時より速かった。温度が45及び55℃の間であった時、濁度における減少の速 度はほぼ同じであった。撹拌温度が40℃であった時、濁度は180分内に0.2NTUに 到達しなかった。45及び55℃の温度範囲が目標温度50℃として濁度を減少するの に特に有効であると結論される。これは上述した、0.67mg/ml化合物Ｉ分散物に 対し得られたものと同じ結果である。 図11は50℃でアルカリ溶液中に分散された化合物Ｉの濁度と撹拌時間との間 の関係をNaOH濃度の函数として示す。NaOH濃度が0.01Nであった時、濁度におけ る減少の速度は他の三つの濃度(0.001,0.003及び0.005N)に対するものより低か った。NaOH濃度が0.001N及び0.005Nの間であった時、濁度値は約60分後に0.2NTU より少なかった；かくしてこの濃度は濁度を減少するのに特に有効であった。 図12は50℃でアルカリ溶液中に分散された化合物Ｉの濁度とpH（NaOH濃度）と の間の関係を撹拌時間（15及び30分）の函数として示す。NaOH濃度が0.003N（約 11.0のpH）であった時、濁度における減少の速度は最高であった。この濃度は濁 度を減少するのに最も有効であった。 分散された化合物Ｉの純度がHPLCを用いて点検された。化合物Ｉの劣化は化合 物Ｉの0.003N NaOH中50±5℃における３時間の撹拌後起らなかった。 100μg/ml及び300μg/mlの製剤が分散された化合物Ｉから作られ、凍結乾燥さ れ、そして再形成された。アルカリ溶液(化合物Ｉ:2mg/ml)の濁度は約0.2NTUで 、100μg/ml及び300μg/mlの再形成され製剤化された溶液の濁度も又ほぼ0.2NTU であり、即ちそれらは凍結乾燥の前後に顕著には異ならなかった。実施例３：製造のプロセス 化合物Ｉを製造する手順の一例が図13に図式的に示される。それは化合物Ｉの 2mg/mlが0.003N NaOH中に50℃で分散され、且つラクトースを含むリン酸塩緩衝 液と混合され、100μg/mlへと製剤化され、小瓶中に充填され(530μg/小瓶)そし て凍結乾燥された。“WFI”は注射用のUSPウォーターを指示する。 500μgの化合物Ｉを含む凍結乾燥可能な製剤の一例を示す。* 化合物Ｉ遊離酸として500μg **ウォーターは凍結乾燥の間駆出される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 渡辺 純男 愛知県丹波郡扶桑町斉藤中由池14―２ (72)発明者 ローレンス，フリードホフ アメリカ合衆国ニュージャージー州07675, リバーベイル，リバーベイル・ロード・ 525

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1． 抗エンドトキシン剤を含む均質な再形成可能な製薬製剤を作るためのプロ セスであって、該抗エンドトキシン剤は次式 ここでR¹、R²、R³、及びR⁴の中の少なくとも二つは独立に次のものである： ここで各ＬはＯ、Ｎ、又はＣである；各ＭはＯ又はＮである；各ｍは独立に０か ら14までの間の一つの整数である；各ｎは独立に０から14までの間の一つの整数 である；各ｐは独立に０から10までの間の一つの整数である；そして各ｑは独立 に０から10までの間の一つの整数である：各ｘは独立に０及び14の間の一つの整 数である；各ｙは０から14までの間の一つの整数である；そして各ｚは独立に０ から10までの間の一つの整数である；残りのR¹、R²、R³及びR⁴の各々は独立に次 のものである； ここで各ＬはＯ、Ｎ、又はＣである；各ＭはＯ又はＮである；各Ｅは０から14ま での間の一つの整数である；各ｍは独立に０から14までの間の一つの整数である ；各ｎは独立に０から14までの間の一つの整数である；各ｐは独立に０から10ま での間の一つの整数である；そして各ｑは独立に０から10までの間の一つの整数 である；各ｘは独立に０から14までの間の一つの整数である；各ｙは０から14ま での間の一つの整数である；そして各ｚは独立に０から10までの間の一つの整数 である；そして各Ｇは独立にＮ、Ｏ、Ｓ、SO又はSO₂である； A¹及びA²は であり、 ｘはCH₂OCH₃、 及びＹはOH、 を有するか、又はそれらの製薬的に受容可能な塩であり、該プロセスは （a）抗エンドトキシン剤を加熱しながらアルカリ性水溶液中に混合して剤の 実質上均質な分散物を得ること； （b）分散物を注射用に製薬的に受容可能にするのに要求される任意の剤と結 合すること；及び （c）それにより形成された製剤を凍結乾燥して注射用に再形成するために適 当な実質上均質な生成物を得ることを含むプロセス 2．該アルカリ性溶液はNaOHを約0.0005及び0.1Nの間の規定度において含む請求 項１の方法。 3．該アルカリ性溶液はNaOHを約0.001及び0.01Nの間の規定度において含む請求 項１の方法。 4．該アルカリ性溶液はNaOHを約0.001及び0.005Nの間の規定度において含む請求 項１の方法。 5．抗エンドトキシン剤を含む均質な再形成可能な製薬製剤を作るためのプロセ スであって、該抗エンドトキシン剤が次式 及びその製薬的な受容可能な塩を有し、 （a）該剤をアルカリ性水溶液中で約10より大きいpH及び約35℃より大きい温 度において撹拌して分散物を得ること； （b）該分散物を注射用に製薬的に受容可能にするために必要とされる任意の 剤と結合すること；及び （c）凍結乾燥して実質上均質な凍結乾燥された生成物を得ること を含むプロセス。 6．更にステップ(a)の後で且つステップ(c)の前に、該溶液が濾過される請求項 ５の方法。 7．ステップ(b)において、該分散物が製薬的に受容可能な担体と混合される請求 項５の方法。 8．ステップ(b)において、該分散物が製薬的に受容可能な賦形剤、pH調節剤及び 水と結合される請求項５の方法。 9．ステップ(b)において、該分散物がリン酸塩pH調節剤、水及びラクトースと混 合される請求項７の方法。 10．ステップ(a)において該pHが12より小さい請求項５の方法。 11．該pHが約11である請求項５の方法。 12．該温度が約40及び60℃の間である請求項５の方法。 13．該温度が約45及び55℃の間である請求項５の方法。 14．該アルカリ性溶液がNaOHを含む請求項５の方法。 15．ステップ(a)のあとに、該分散物が約1.0NTUより小さい濁度を示す請求項５ の方法。 16．ステップ(a)のあとに、該分散物が約0.5NTUより小さい濁度を示す請求項５ の方法。 17．ステップ(a)のあとに、該分散物が約0.2NTUより小さい濁度を示す請求項５ の方法。 18．該分散物がステップ(a)において、約５分及び６時間の間で撹拌される請求 項５の方法。 19．該分散物がステップ(a)において、約30分及び３時間の間で撹拌される請求 項５の方法。 20．該溶液が約１時間撹拌される請求項21の方法。 21．抗エンドトキシン剤の製薬的に受容可能な塩を含む均質な再形成可能な製薬 製剤を作るプロセスであって、該エンドトキシン剤は次式を有し、 （a）該剤を約１時間より多くの間アルカリ性水溶液中で約0.003Nの間で且 つ約50℃の間の温度で撹拌すること；(b)該分散物を注射用に製薬的に受容可 能にするための剤と結合すること；及び(c)凍結乾燥して注射用の再形成に適 した実質上均質な生成物を得ること を含むプロセス。