JP2002500179A - 皮膚科学におけるPPAR−γアクチベーターの使用 - Google Patents
皮膚科学におけるPPAR−γアクチベーターの使用Info
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Abstract
Description
くとも一つのアクチベーターの使用に関し、該組成物は、表皮細胞の分化の異常
に関する皮膚疾患を治療することを企図する。
湿疹、皮膚炎、一般的な挫瘡、魚鱗癬を含む角質症、及び皮膚ガンが挙げられる
。表皮細胞の分化の異常は一般的に、表皮細胞の過剰増殖に伴って生じる。これ
らの疾患を治療するために、各種の製薬学的アプローチが考慮されている。しか
しながら、現時点で完全に満足する治療は存在しない。かくして存在する治療を
改良する必要性が存する。
徴的である一連の酵素(カタラーゼ、ウレートオキシダーゼ、D-アミノ酸オキシ
ダーゼ)、及び脂肪酸β−酸化酵素を含む小器官である。ペルオキシソーム増殖
因子は、主にクロフィブレートのような低脂血症因子、除草剤、及びフタル酸エ
ステルのような工業プラスチックを含む化学的産物の群である。これらのペルオ
キシソーム増殖因子は、PPARと称され、ステロイド核レセプタースーパーフ
ァミリーの一部であるレセプターを活性化する、非遺伝子毒性発ガン因子である
。これらのレセプターは、ペルオキシソーム増殖因子によって活性化でき、また
天然の脂肪酸によっても活性化でき、それ故ペルオキシソーム及びミトコンドリ
アのβ−酸化に関与する酵素をコードする、または代わりにP450−4A6脂
肪酸β−ヒドロキシラーゼをコードする遺伝子の発現を刺激する。
役割を示唆する。
テロダイマーの形態において、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PP
RE)と称されるDNA配列エレメントに対する結合によって転写を活性化する
。
PARγ及びPPARδ(またはNUC1)。
在的な活性剤であることが記載されている。
合、PPAR、とりわけPPARγの発現のレベルが増大することを発見した。
また本出願人は、乾癬病変皮膚において、PPAR、とりわけPPARγの発現
のレベルが、非病変皮膚のそれに対して顕著に減少することを観察した。
レセプターの少なくとも一つのアクチベーターの使用であり、該組成物は、表皮
細胞の分化の異常に関する皮膚疾患を治療することを企図する。
wer等, Nature 358, 771-774, 1992に記載されたトランス活性化試験において、
1μM以下のPPAR−γに関するAC50を有するいずれかの化合物を意味す
るように企図される。
下、有利には50nM以下のPPAR−γに関するAC50を有する。
即ち、10-1以下である、PPARαに関するAC50に対するPPAR−γに
関するAC50の比R1を有する。好ましくは、R1は0.05以下であり、よ
り有利には0.02以下である。
R−γ型を介した「アクチベーター」化合物による活性化のレポーターである酵
素活性(ルシフェラーゼ)の50%を与えるのに必要な「アクチベーター」化合
物の濃度である。
オン; 3-{4-[2-(ベンゾオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-エト
キシプロピオン酸; (+)-3-{4-[2-(ベンズオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-
エトキシプロピオン酸; (-)-3-{4-[2-(ベンズオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-
エトキシプロピオン酸; 15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2(15−d PGJ2)。
の阻害活性を有さないので、本発明において使用される化合物が、この型の皮膚
疾患を治療することは、全くより驚くべきことである。
00nM以下の濃度で使用される場合、20%以下のケラチノサイト増殖の阻害
のパーセントを有する(以下の実施例参照)。
明することを企図した非制限的である各種の具体的な実施例を読むことで、より
明らかとなるであろう。
りわけ乾癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー性、脂漏性ま
たは日光皮膚炎のような皮膚炎、脂漏性角化症、老年性、化学線性、光誘発性ま
たは小胞性角化症のような角化症、一般的な挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗
癬及び皮膚ガンが挙げられる。
乾癬のような障壁機能の異常が好ましくは挙げられる。
実施できる。好ましくは、製薬学的組成物は、局所的な経路を経た適用に適した
形態で実装される。
セル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、ミク
ロスフェア若しくはナノスフェア、または制御された放出が可能である脂質性若
しくはポリマー状ベシクルの形態で存在し得る。全身経路を経て、該組成物は、
点滴または注射のための溶液または懸濁液の形態で存在し得る。
から100mg/体重のkgの一日の投与量で、1から3回の投与の取り込みで
投与される。
の治療のために企図され、ペースト状軟膏、クリーム、乳液、クリーム状軟膏、
パウダー、しみ込ませたパッド、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁
液の形態で存在し得る。それはまた、制御された放出を可能にするミクロスフェ
ア、若しくはノナスフェア、または脂質性若しくはポリマー状ベシクルまたはポ
リマー状パッチ及びヒドロゲルの形態で存在し得る。この局所的経路組成物は、
無水形態または水性形態の何れでも存在し得る。
の間、好ましくは0.01から1重量%の間の濃度で局所的経路を経て使用され
る。
これらの添加剤の組み合わせをも含むことができ、上記添加剤は特に、湿潤剤;
ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸のような脱色素剤;皮
膚軟化剤;グリセリン、PEG−400、チアモルホリノン及びそれらの誘導体
、または代わりに尿素のような水和剤;S-カルボキシメチルシステイン及びS-ベ
ンジルシスタミン及びそれらの塩若しくは誘導体、または過酸化ベンゾイルのよ
うな抗脂漏剤または抗挫瘡剤;ケトコナゾールまたはポリ-4,5-メチレン-3-イソ
チアゾリドンのような抗真菌剤;抗細菌剤、カロテノイド及び特にβ−カロチン
;アントラリン及びその誘導体のような抗乾癬剤;エイコサ-5,8,11,14-テトラ イン酸及びエイコサ-5,8,11-トリイン酸、それらのエステル及びアミド、並びに
最後にレチノイドである。
V−Bスクリーン剤、並びにα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニゾール またはブチルヒドロキシトルエンのような抗酸化剤を含むことができる。
剤によって改変されない、または実質的に改変されないように、これらの組成物
に加えられる最適な化合物を選択するのに注意を払うであろう。
えられるであろう。
, 1992に記載されたものである。かくして、HeLa細胞を、これらのレセプタ
ーをコードする発現ベクター、及びSV40ウイルスプロモーターとルシフェラ
ーゼ遺伝子の断片の上流にクローン化されたPPRE応答エレメントを含むレポ
ータープラスミドを使用して共存トランスフェクションするトランス活性化試験
によって、PPARγまたはPPARαを経た分子の活性化力を評価できる。共
存トランスフェクションされた細胞を、試験分子で24時間処理し、ルシフェラ
ーゼ活性をルミネッセンスによって測定する。
Mで表され、それは最大の活性の50%を与える試験分子の濃度を表す。
ル}-2-エトキシプロピオン酸; 化合物C:(+)-3-{4-[2-(ベンズオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}-2-エトキシプロピオン酸; 化合物D:(-)-3-{4-[2-(ベンズオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}-2-エトキシプロピオン酸; 化合物E:15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2(15−d PGJ2 )。
らは第二節で使用される。
ng/mlのEGF、及び10-9Mのコレラ毒素を含むMEM培地において、ミ
トシン(mitocyne)で処理された3T3フィブロブラストの存在下で、Rheinwald 及びGreenの方法に従って湿潤環境(5%CO2)中で37℃で、ケラチノサイト
を培養する。ケラチノサイトを蒔く24時間前に、10cm2クラスターウェル 中にcm2当たり15,000細胞の割合で3T3細胞を蒔く。次いでケラチノ サイトを、cm2当たり4000細胞の割合で蒔く。
理する。培養培地中のDMSOの最終濃度は、0.2%(v/v)を越えない。
培養の3日後、1/100に希釈した5-ブロモ-2'-デオキシウリジン(BrdU
、Boehringer ref 1 674629から得た細胞増殖キット)の溶液を、培養培地に加 える。
説明書に従って加える。インキュベーションの1時間後、基質溶液を加え、光学
密度の読み取りをELISAリーダーにおいて370nMで実施する。
使用された場合、20%以下のケラチノサイト増殖の阻害の%を示す。
膚から単離し、Rheinwald及びGreenの方法によって培養した(Rheinwald J.G.及 びGreen, H. Serial cultivation of strains of human epidermal keratinocyt
es : the formation of keratinizing colonies from single cells. Cell, 197
5, 6, 331-343)。該細胞を、0.5mMのCaCl2を含む完全培地(MCDB 153)で培養した。MCDB153完全培地は、0.4%(v/v)ウシ脳下
垂体抽出物、5μg/mlのインスリン、及び10ng/mlの上皮増殖因子(
EGF)を加えた基底培地(KBM、Clonetics, San Diego, CA)より成る。細 胞が約60%の集合体に到達したときに(0日目)、培地を0.15mM Ca Cl2(低カルシウム培地)または1.15mM CaCl2(高カルシウム培地 )のそれぞれを含むMCDB153完全培地に交換する。該培地は二日おきに交
換する。
follicular)表皮細胞を増幅し(Rheinwald J.G. 及びGreen, H. Serial cultivat
ion of strains of human epidermal keratinocytes : the formation of kerat
inizing colonies from single cells. Cell, 1975, 6, 331-343)、 液体窒素中
で貯蔵した。細胞を解凍し、1型コラーゲンの皮膚等量物上に蒔いた(Asselinea
u, D., Bernard, B.D.及びDarmon, M. Three-dimensional culture of human ke
ratinocytes on a dermal equivalent. A model to study epidermal morphogen
esis and differentiation in vitro. In: Maibach, H., Lowe, N. (編) Model
s in Dermatology. Karger, Basle, 1987, 1987, 1-7)。培養物は、まず最初に 、一層の集合体を得るために一週間培養培地中で漬けられ(0日目)、次いで層
状化し角質化した表皮を生産するために、気体−液体界面に配置された。培養培
地は、10%(v/v)胎児ウシ血清、EGF(10ng/ml)、ヒドロコル
チゾン(0.4μg/ml)及びコレラ毒素(10-9M)を加えた最小必須培地
(MEM)より成った。培地を一週間に三回交換した。
in-saffron)で垂直方向のパラフィン切片を染色することによって評価した。
得た。生体組織片を、RNA抽出溶液(4M グアニジンチオシアン酸)に迅速 に浸した。次いでそれを液体窒素で凍結し、使用まで−80℃で維持した。
を、製造者の方法に従ってTrizol(Gibco BRL)法を使用して単離し、使用まで− 80℃で保存した。皮膚生体組織片から生じた全てのRNAを、Chomczynski及 びSaachiによって記載されたように調製した(Chromczynski, P.及びSaachi, N.
Single-step method of RNA isolation by acid guanidium thiocyanate-phenol
-chloroform extraction. Anal. Biochem., 1987, 162, 156-159)。
センスオリゴヌクレオチド(5'-GTCATCATATTTGGCAGGTT-3');PPARαに対する
センスオリゴヌクレオチド(5'-TCATCAAGAAGACGGAGTCG-3')及びアンチセンスオリ
ゴヌクレオチド(5'-CGGTTACCTACAGCTCAGAC-3');PPARγに対するセンスオリ
ゴヌクレオチド(5'-ATGACAGCGAACTTGGCAATA-3')及びアンチセンスオリゴヌクレ オチド(5'-CGAACTGGAAGAAGGGAAAT-3');ケラチン1に対するセンスオリゴヌクレ
オチド(5'-AGTTCCAGCGTGAGGTTTGT-3')及びアンチセンスオリゴヌクレオチド(5'-
GGGACTGAGATTGCCACTGA-3');ロリクリン(loricrin)に対するセンスオリゴヌクレ
オチド(5'-ACCACGGAGGCCGAAGGAGTT-3')及びアンチセンスオリゴヌクレオチド(5'
-CTGGGGTTGGGAGGAGGTAGTTG-3');トランスグルタミナーゼタイプI(TGI)に
対するセンスオリゴヌクレオチド(5'-GCGGCAGGAGTATGTTCTTA-3')及びアンチセン
スオリゴヌクレオチド(5'-AGGGATGTGTCTGTGTCGTG-3')。増幅された生成物は、G
APDHについて558bp、PPARα、δ及びγについてそれぞれ211,
287及び341bp;ケラチン1について250bp;ロリクリンについて1
89bp;及びTGIについて444bpに等しい。
RNAを使用して、RT−PCRを実施した。70℃で10分間のピロカルボン
酸ジエチル処理された水における変性の後、42℃で50分、20μlの全緩衝
液容量に対して(20mM Tris−HCl、pH8.4,50mM KCl、 1.5m=mM MgCl2,1mM dNTP、10mM DTT及び20ユニッ
トのRNアーゼインヒビター)、「SuperScript II RNアーゼH−逆転写キッ ト」(10ユニット/反応, Gibco BRL)及びプライマーとして0.5μgのオリ
ゴ(dT)を使用して、RNAをcDNAに逆転写した。該混合物を70℃で1
5分不活性化し、37℃で20分RNアーゼHで処理した。各場合において、逆
転写酵素を含まないサンプル(陰性対照)を含んだ。94℃で1分間の変性後、
以下の条件の下で、PCR増幅をPTC225機(MJ Research)を使用して実施 した;94℃で30秒の変性、55℃で30秒のアニーリング、及び72℃で3
0秒の伸長、全部で30サイクル。
1.5mM MgCl2、0.1μM オリゴヌクレオチドプライマー、100μ M dNTP、0.5ユニットのTaq DNAポリメラーゼP及び1/100に
希釈された5μlのcDNA混合物を含む。最終生成物を、72℃で3分加熱し
た。各場合において、RTに対する陽性対照(PPARをコードするcDNAを
含む)及びPCR陰性対照(DNAを含まない)を含んだ。PCR生成物を、1
μg/mlの臭化エチジウムを含む2%アガロースゲル上での電気泳動によって
分離し、写真を撮り、それらの同一性をサザンブロットによって確認した。
dCTP、0.5μCiの[32P]dCTPである点を除いて、上記記載のよう
に半定量的PCRを実施した。次いでPCR生成物を、6%(重量/v)のアク
リルアミドゲルを使用して分離した。各バンドの放射性活性を、ホスホルイメー
ジング法によって定量した。スクリーンを、FUJI BAS 2000を使用してスキャン し、シグナルを、イメージ分析プログラム(Tina)を使用してPST(光刺激ルミ
ネッセンス)単位において定量した。その結果を、GAPDHのそれとバンドの
強度を比較して各サンプルについて分析した。PCRサイクルの最適な数は、直
線状増幅領域において決定された。cDNA混合物の10倍の連続的な希釈物を
、放射性活性シグナルの強度と、DNAの初期量の間の直線的相関関係を制御す
るために作製した。
第一の実験は、PPARδが未分化および分化したケラチノサイトにおいてほぼ
等量で存在する一方で、PPARα及びγは検出されないことを示した。
ヌクレオチドを使用してRT−PCRを実施した。PPARα、δ及びγに相当
するそれぞれ211bp、287bp及び341bpのPCR生産物が、電気泳
動の後得られた。PCR生産物の特異性は、PPARをコードするcDNAを含
むプラスミドを使用して変化した。さらに、PCR生産物を同定するためにサザ
ンブロット分析を実施した。3種のPPARサブタイプは、低カルシウム培地に
おいて60%の集合体で得られた未分化NHKにおいても、高カルシウム培地に
おいて4日間の培養の後得られた分化したNHKにおいても検出された。
おけるPPARサブタイプの発現のレベルを比較するために、半定量的PCR分
析を実施した。PPARα遺伝子の発現は、低カルシウム培地(1.7倍)及び
高カルシウム培地(2.6倍)において、0日目から4日目でゆっくりと増大す
る。4日後、PPARδ遺伝子の発現は、低カルシウム及び高カルシウム培地の
両者において増大した(それぞれ4.5及び5.8倍)。PPARγ遺伝子の発
現のレベルは、低カルシウム培地において4日間で変化しないままである一方で
、該細胞を高カルシウム培地で培養した後、3日目及び4日目の間で驚くべきこ
とに増大する(4.5倍)。
PPARの発現を研究するために、表皮のより完全な層状化及び角質化を示す再
構成した皮膚をin vitroで使用した。出現の2日後、わずかに2または3層のケ
ラチノサイトが存在する;2日後、ケラチノサイトは薄い複数の層の上皮を構成
し、一方で7日後、表皮は正常なヒトの表皮のように見える上皮より成る。免疫
学的蛍光による研究により、インボルクリン、フィラグリン及びTGI(トラン
スグルタミナーゼI)のような分化マーカーが、Asselineau, D., Bernard, B.D
., 及びDarmon, M. Three-dimensional culture of human keratinocytes on a
dermal equivalent. A model to study epidermal morphogenesis and differen
tiation in vitro. In: Maibach, H., Lowe, N. (編) Models in Dermatology.
Karger, Basle, 1987, 1-7に記載されているように発現し位置することが示さ れた。
なものである: PPARα RNAは、出現の7日後でわずかに増大する(2倍)。PPARδ のレベルは、0日目から7日目で一定に維持される。これに対して、PPARγ
の発現は、0日目と7日目の間で7倍に増大する。
マーカーのそれと比較した。ケラチン1,ロリクリン、及びTGIの最大の発現
は、出現の7日後に観察された。
非病変または病変乾癬表皮から調製し、RT−PCR半定量的分析にかけた。P
PARαの発現は、病変皮膚においてわずかにのみ減少する一方で、PPARγ
の発現は、顕著に減少する(約3.5倍)。しかしながら、PPARδの発現は
、非病変表皮に対して病変表皮において増大する。
る。(Issemann, I. 及びGreen, S. Activation of a member of the steroid ho
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PARαは、肝臓、心臓、腎臓、及び腸のような脂肪酸酸化及びペルオキシソー
ム代謝の高いレベルを示す組織で強力に発現される。PPARδは、豊富に且つ
遍在的な態様で発現される一方、PPARγの発現は、白色脂肪組織のような活
発な脂質生成を有する組織で著しいが、免疫系の細胞においても見出される(Iss
emann, I.及びGreen, S. Activation of a member of the steroid hormone rec
eptor superfamily by peroxisome proliferators. 1990, Nature, 347, 647-65
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egulator of an adipocyte enhancer. Genes Dev., 1994, 8, 1224-1234)。3種
のPPARサブタイプの組織特異的配置は、それらの異なる生理学的機能を説明
するであろう。PPARα及びPPARγは、脂質ホメオスタシスの二つの部門
、即ちそれぞれ脂肪酸代謝及び脂質生成を調節するようである。一方でPPAR
δの遍在的な発現は、一般的であるが未だ未知の生物学的機能を示唆する。
的な脂質の蓄積を伴う。しかしながら、表皮におけるPPARサブタイプの発現
のレベルまたは役割については、ほとんど未知である。最近の研究により、マウ
スの表皮の基底上の細胞におけるPARαのドミナントネガティブ突然変異体の
構成的な発現が、皮膚の減少した障壁機能を引き起こすことが示されている(Ima
kado, S., Bickenbach, J.R., Bundman, D.S., Rothnagel, J.A., Attar, P.S.,
Wany, X.-J., Walczak, V.R., Wisniewski, S., Pote,J., Gordon, J.S., Heym
an, R.A., Evans, R.M.,及びRoop, D.R., Targeting expression of a dominant
-negative retinoic acid receptor mutant in the epidermis of trangenic mi
ce results in loss of barrier fuction. Genes Dev., 1995, 9, 317-329)。突
然変異PARαは、RXRを引き離すことが可能であり、それはPPAR−RX
Rヘテロダイマーの形成に必要である(Keller, H., Dreyer, C., Medin, J., Ma
hfoudi, A., Ozato, K.及びWahli, W. Fatty acids and retinoids control lip
id metabolism through activation of peroxisome proliferator-activated re
ceptor - retinoid X receptor heterodimers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1
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ferator activated receptor. Biochimie, 1993, 75, 251-256)。これは、PP ARαの不活性化が、トランスジェニックマウスにおける表皮の障壁機能の損失
に部分的に関与していることを示す。
発現されることをここで示す。PPARδは最も高いレベルの発現を示す一方で
、PPARα及びPPARγは低レベルで発現される。ラットの内部小胞ケラチ
ノサイトで報告されているPPAR遺伝子の発現の存在しないこと(Braissant,
O., Foufelle, F., Scott, C., Dauca, M. 及びWahli, W. Differential expres
sion of proxisome profirator-activated receptor (PPARs) : tissue distrib
ution of PPAR-α, -β and -γ in the adult rat, Endocrinology, 1996, 137
, 354-366)は、ハイブリダイゼーション法の不十分な感受性、及び/または研究
された種における差異のためであろう。
チノサイトの分化に関与することを示す。高カルシウム培地において4日間培養
されたNHKにおけるPPARγの発現は、著しく増大する。
成された皮膚のモデルを使用して確認された。PPARの発現を、正常な表皮の
基底上の区画において通常発現される各種のマーカー(ケラチン1,TGI及び
ロリシン)における増大と比較した。これは、PPAR−γの発現が、ヒト表皮
の基底上の層で生じ、NHKの分化と関連することを強力に示唆する。
。PPARα及びPPARγのレベルの減少が、過剰増殖病変表皮において観察
され、2種のサブタイプの発現が、表皮の分化状態に依存することをもう一度示
す。PPARδの発現は、病変表皮において増大し、このことは、このサブタイ
プの発現が、ケラチノサイト増殖と関連するであろうという示唆を導く。
α及び−γ遺伝子の発現が、ケラチノサイト分化の間で増大する一方で、PPA
Rδの発現は、改変されないことを、我々は示した。過剰増殖乾癬表皮において
、PPAR−γの発現は減少し、それはこのタイプが、ケラチノサイト分化に関
与することを示す。
Claims (9)
- 【請求項1】 製薬学的、とりわけ皮膚科学的組成物を調製するためのPP
AR−γ型のレセプターの少なくとも一つのアクチベーターの使用であり、該組
成物が、表皮細胞の分化の異常に関連する皮膚疾患の治療を企図したものである
使用。 - 【請求項2】 PPAR−γ型のレセプターのアクチベーターが、200n
M以下、有利には50nM以下の、PPAR−γに関するAC50を有すること
を特徴とする請求項1記載の使用。 - 【請求項3】 PPAR−γ型のレセプターのアクチベーターが、特異的で
あることを特徴とする請求項2記載の使用。 - 【請求項4】 PPAR−γ型のレセプターのアクチベーターが、0.05
以下、有利には0.02以下のPPARαに関するAC50に対する、PPAR
−γに関するAC50の比R1を有することを特徴とする請求項3記載の使用。 - 【請求項5】 PPAR−γ型のレセプターのアクチベーターが、5-{4-[2-
(メチルピリド-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオン;3-
{4-[2-(ベンゾオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-エトキ
シプロピオン酸;(+)-3-{4-[2-(ベンズオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エト キシ]フェニル}-2-エトキシプロピオン酸;(-)-3-{4-[2-(ベンズオキサゾール-2
-イルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-エトキシプロピオン酸;15-デオキシ
-Δ12,14-プロスタグランジンJ2(15−d PGJ2)から選択されることを 特徴とする請求項1から4のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項6】 使用されるPPAR−γ型のレセプターのアクチベーターが
、100nM以下の濃度で使用された場合、20%以下のケラチノサイト増殖の
阻害のパーセントを有することを特徴とする請求項1から5のいずれか一項記載
の使用。 - 【請求項7】 表皮細胞の分化の異常に関連する疾患が、乾癬、湿疹、扁平
苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー性、脂漏性または日光皮膚炎のような
皮膚炎、脂漏性、老年性、化学線性、光誘発性または小胞性角化症のような角化
症、一般的な挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮膚ガンから選択される
ことを特徴とする請求項1から6のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項8】 製薬学的組成物が、局所的経路を経た適用に適した形態で実
装されることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項9】 PPAR−γ型のレセプターのアクチベーターが、該組成物
の全重量に対して、一般的に0.001から10重量%の間、好ましくは0.0
1から1重量%の間の濃度で使用されることを特徴とする請求項8記載の使用。
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