NO325171B1 - Anvendelse av minst en aktivator av reseptorer av PPAR-gamma type for fremstilling av et farmasoytisk, mer spesielt dermatologisk, preparat. - Google Patents
Anvendelse av minst en aktivator av reseptorer av PPAR-gamma type for fremstilling av et farmasoytisk, mer spesielt dermatologisk, preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325171B1 NO325171B1 NO20003414A NO20003414A NO325171B1 NO 325171 B1 NO325171 B1 NO 325171B1 NO 20003414 A NO20003414 A NO 20003414A NO 20003414 A NO20003414 A NO 20003414A NO 325171 B1 NO325171 B1 NO 325171B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppar
- activator
- receptors
- preparation
- equal
- Prior art date
Links
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012190 activator Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 title claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims description 28
- AIXADAPTHFUGCT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCNCC1=NC2=CC=CC=C2O1 AIXADAPTHFUGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 8
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021197 Ichthyoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 44
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 32
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 30
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 20
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 5
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005713 Keratin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010070514 Keratin-1 Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031784 Loricrin Human genes 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010079309 loricrin Proteins 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000013376 serial cultivation Methods 0.000 description 2
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDPEFXPFHZWKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl-(2-aminoethylsulfanyl)-benzylsulfanium Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[S+](CCN)SCCN LXDPEFXPFHZWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000004674 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 1
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 101150023417 PPARG gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- YDQXYRCYDMRJGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol;thiocyanic acid Chemical compound SC#N.ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YDQXYRCYDMRJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 102000056137 human PPARG Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- -1 impregnated pads Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 102000007236 involucrin Human genes 0.000 description 1
- 108010033564 involucrin Proteins 0.000 description 1
- 210000005128 keratinized epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000804 nongenotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003322 phosphorimaging Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001403 relative X-ray reflectometry Methods 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005127 stratified epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940005267 urate oxidase Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av minst én aktivator av reseptorer av PPAR-y type for fremstilling av et farmasøytisk preparat, idet preparatet er ment for å behandle hudsykdommer relatert til en abnormitet ved differensiering av epidermceller.
Det finnes mange hudsykdommer som er relatert til en abnormitet ved differensieringen av epidermceller. Som eksempler kan det nevnes psoriasis, eksem, dermatitter, alminnelig akne, keratoser, inkluderende iktyose, og hudkreft. Denne abnormiteten ved differensieringen av epidermceller ledsages generelt av en hyperproliferasjon av epidermceller. For å behandle disse sykdommene er det blitt vurdert ulike farma-søytiske fremgangsmåter. Ingen behandling er imidlertid på dette tidspunkt fullstendig tilfredsstillende. Det er således et behov for å forbedre de eksisterende behandlinger.
Peroksisomer er små organeller som er nær beslektet med mito-kondrier og som inneholder en serie enzymer som er karakte-ristiske for metabolismen til hydrogenperoksyd (katalase, uratoksydase, D-aminosyre-oksidase) og fettsyre-p-oksydasjonsenzymer. Peroksisom-proliferatorer er prinsipalt grupper av kjemiske produkter som omfatter hypolipidemi-midler slik som klofibrat, herbicider og industrielle plast-typer slik som ftalatestere. Disse peroksisom-proliferatorer er ikke-genotoksiske karsinogener som aktiverer reseptorer, som er betegnet PPAR'er, og som er en del av stereoidkjerne-reseptor overfamilien. Disse reseptorer kan aktiveres av peroksisom-proliferatorer, de kan også aktiveres av naturlige fettsyrer, og de stimulerer således ekspresjon av gener som koder for enzymer som er involvert i peroksisomal og mito-kondrien P-oksydasjon, eller alternativt som koder for P450-4A6 fettsyre-p-hydroksylase.
Settet av referanser foreslår en rolle for PPAR'er i reguler-ing av metabolisme og homeostase av lipider.
PPAR reseptorer aktiverer transkripsjon ved binding til DNA sekvens-elementer, som betegnes peroksisom-proliferator-respons-elementer (PPRE), i form av en heterodimer med retinoid X reseptorer (betegnet RXR'er).
Tre undertyper av humant PPAR har blitt identifisert og beskrevet: PPAR-cc, PPAR-y og PPAR-8 (eller NUC1) .
I patentsøknad WO 96/33724 er det blitt beskrevet at forbindelser som er selektive for PPAR-y1 er, slik som prostaglandin J2 eller D2, er potensielle aktive midler for behandling av fedme og diabetes.
I patentsøknad WO 95/35108 er det videre blitt beskrevet at tiazolidindioner, mer spesielt ciglitazon, har en aktivitet ved behandling av psoriasis ved å inhibere proliferasjon av keratinocytter.
EP 0 347 056 omhandler et preparat omfattende fettsyrer for å behandle hudsykdommer med en inflammatorisk komponent.
WO 96/09055 omhandler anvendelse av prostaglandiner av A eller J type for behandling av psoriasis; slike forbindelsser er inhibitorer av cellevekst (proliferasjon).
M.D. Bregman et al, Cancer Research, Vol. 46, p. 2740-2744, beskriver evnen til visse prostaglandiner til å inhibere veksten av humant melanom.
Søkeren har nettopp funnet at når differensieringen av humane keratinocytter induseres med en høy kalsiumkonsentrasjon, økes ekspresjonsnivået av PPAR'er, mer spesielt av PPAR-y. Søkeren har også observert at ekspresjonsnivået av PPAR'er, mer spesielt av PPAR-y, i hud skadet av psoriasis reduseres merkbart med hensyn til det i ikke-skadet hud.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av minst én aktivator av reseptorer av PPAR-y type valgt fra: 5-{4-[2-(metylpyrid-2-ylamino)etoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre, (+)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)-etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre og {-)-3-{4-[2-(benzoksa-zol-2-ylmetylamino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre, for fremstilling av et farmasøytisk, mer spesielt dermatologisk, preparat, idet preparatet er tiltenkt for å behandle hudsykdommer relatert til en abnormitet ved differensiering av epidermceller valgt fra psoriasis, eksem, lichen planus, hudlesjoner forbundet med lupus, dermatitter slik som atopisk, seboreisk eller solar dermatitt, keratoser slik som seboreisk, senil, aktinisk, lysindusert eller follikulær keratose, alminnelig akne, keloider, nevi, vorter og iktyoser.
Det farmasøytiske preparat er foretrukket et dermatologisk preparat.
"Aktivator av reseptorer av PPAR-y type" er i samsvar med oppfinnelsen ment å bety enhver forbindelse som, i en transaktiveringstest som beskrevet i Kliewer et al., Nature 358, 771-774, 1992, har en AC50 vedrørende PPAR-y som er lavere enn eller lik 1/iM.
Foretrukket har aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type en AC50 vedrørende PPAR-y som er lavere enn eller lik 200 nM, og fordelaktig som er lavere enn eller lik 50 nM.
Foretrukket er aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type spesifikk, dvs. den har et forhold RI av AC50 vedrørende PPAR-y til AC50 vedrørende PPAR-o som er lavere enn eller lik 10"<1>. Foretrukket er RI lavere enn eller lik 0,05, og er mer fordelaktig lavere enn eller lik 0,02.
AC50 er den konsentrasjon av "aktivator" forbindelse som er nødvendig til å gi 50 % av en enzymatisk aktivitet (lucife-rase) som er en rapportør med hensyn til aktiveringen som skyldes forbindelsen via en av PPAR reseptorene, og mer spesielt av PPAR-o eller PPAR-y type.
Forbindelsene som anvendes i den foreliggende oppfinnelse er:
5-{4-[2-(metylpyrid-2-ylamino)etoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre, (+)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre, (-)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre.
Det er desto mer overraskende at forbindelsene som anvendes i den foreliggende oppfinnelse behandler denne type hudsykdom, siden noen av dem har en svak eller til og med ingen inhi-berende aktivitet på proliferasjonen av keratinocytter, slik som 5-{4-[2-(metylpyrid-2-yl-amino)etoksy]benzylJtiazolidin--2,4-dion.
Foretrukket har aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type en prosent inhibering av keratinocytt-proliferasjon som er mindre enn eller lik 20 % når den anvendes ved en konsentrasjon som er lavere enn eller lik 100 nM (se etterfølgende eksempel).
Det farmasøytiske preparat fremstilt i samsvar med oppfinnelsen omfatter et fysiologisk akseptabelt medium.
Andre egenskaper, aspekter, formål og fordeler ved oppfinnelsen vil gå enda klarere frem ved å lese beskrivelsen som følger, såvel som de ulike konkrete eksempler som er ment å illustrere oppfinnelsen.
Sykdommene relatert til en abnormitet ved differensieringen av epidermceller, mer spesielt keratinocytter, er psoriasis, eksem, lichen planus, hudlesjoner forbundet med lupus, dermatitter slik som atopisk, seboreisk eller solar dermatitt, keratoser slik som seboreisk keratose, senil, aktinisk, lysindusert eller folliculær keratose, vanlig akne, keloider, nevi, vorter og iktyoser.
Blant sykdommene relatert til en abnormitet ved differensieringen av epidermceller nevnes foretrukket abonormiteter ved barrierefunksjonen, slik som atopisk dermatitt, eksem og psoriasis.
Administrering av preparater fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan utføres via den enterale, parenterale eller topiske rute. Foretrukket er det farmasøytiske preparat emballert i en form som er egnet for tilføring via den topiske rute.
Via den enterale rute kan det farmasøytiske preparatet være i form av tabletter, gelatinkapsler, drasjeer, siruper, suspensjoner, oppløsninger, pulvere, granuler, emulsjoner, mikrokuler eller nanokuler eller lipid- eller polymervesikler som muliggjør kontrollert frigivelse. Via den parenterale rute kan preparatet være i form av oppløsninger eller suspensjoner for perfusjon eller for injeksjon.
Forbindelsene som anvendes i samsvar med oppfinnelsen admini-streres generelt ved en daglig dose på omtrent 0,001 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, inntatt i en 1 til 3 doser.
Via den topiske rute er det farmasøytiske preparat fremstilt i samsvar med oppfinnelsen mer spesielt ment for behandling av huden og av slimhinnene og kan være i form av pastalig-nende salver, kremer, melk, kremaktige salver, pulvere, impregnerte puter, oppløsninger, geler, sprayer, lotioner eller suspensjoner. Det kan også være i form av mikrokuler eller nanokuler eller lipid- eller polymervesikler eller polymerplastre og hydrogeler som muliggjør kontrollert frigivelse. Dette preparatet for den topiske rute kan være enten i vannfri form eller i vandig form.
Forbindelsene anvendes via den topiske rute ved en konsentrasjon generelt mellom 0,001 og 10 vekt%, foretrukket mellom 0,01 og 1 vekt%, i forhold til den totale vekt av preparatet. Preparatene som er beskrevet ovenfor kan naturligvis også inneholde inerte eller til og med farmakodynamisk aktive additiver eller kombinasjoner av slike additiver, og spesielt fuktemidler; depigmenteringsmidler slik som hydrokinon, aze-lansyre, koffeinsyre eller kojinsyre; bløtgjøringsmidler; hydratiseringsmidler slik som glyserol, PEG-400, tiamorfo-
linon og derivater derav, eller alternativt urea; anti-seboreiske midler eller anti-aknemidler slik som S-karboksy-metylcystein og S-benzylcystamin, og salter eller derivater derav, eller benzoylperoksyd; antisoppmidler slik som keto-konazol eller poly-4,5-metylen-3-isotiazolidoner; antibakte-rielle midler, karotenoider og spesielt p-karoten,- anti-psoriasismidler slik som antralin og derivater derav; eicosa-5, 8,11,14-tetraynsyre og eicosa-5,8,11-triynsyre, estere og amider derav og til sist retinoider.
Disse preparatene kan også inneholde aromafremmende midler, konserveringsmidler slik som para-hydroksybenzosyreestere, stabiliseringsmidler, fuktighetsreguleringsmidler, pH-reguleringsmidler, midler for modifisering av osmotisk trykk, emulgeringsmidler, UV-A og UV-B filtreringsmidler, og anti-oksydasjonsmidler slik som o-tokoferol, butylhydroksyanisol eller butylhydroksytoluen.
Fagkyndige på området vil naturligvis passe på å velge den
eller de valgfrie forbindelser som skal tilsettes til disse preparatene på en slik måte at de fordelaktige egenskaper som er iboende knyttet til den foreliggende oppfinnelse ikke,
eller ikke i vesentlig grad, endres ved den vurderte til-setning .
Det vil nå gis flere eksempler som er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
AC50 oa RI for de PPAR-y-aktive rende produkter som er
beskre vet ovenfor
Metoden som benyttes for å bestemme at AC50'ene er de som er beskrevet i Kliewer et al., Nature 358, 771-774, 1992. Akti-ver ingsevnen til molekyler, via PPAR-y eller PPAR-o, kan således evalueres med en transaktiveringstest hvori HeLa-celler ble kotransfektert med en ekspresjonsvektor som koder for disse reseptorer og et rapporteringsplasmid som inneholder et PPRE responselement, som er klonet oppstrøms av en del av SV40 viruspromotoren og av luciferasegenet. De kotransfek-terte celler behandles i 24 timer med molekylene som skal testes, og luciferaseaktiviteten bestemmes ved hjelp av luminescens.
Tabell 1 oppsummerer resultatene. For hvert molekyl er resultatene uttrykt i nM ved AC50 verdien, som således representerer den konsentrasjon av molekylet som skal testes som gir 50 % av den maksimale aktivitet.
Forbindelse A: 5-{4-[2-(metylpyrid-2-ylamino)-etoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse B: 3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)-etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre,
Forbindelse C: (+)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)-etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre,
Forbindelse D: (-)-3-{4-[2-(benzooksazol-2-ylmetylamino)-etoksy]fenyl}-2 -etoksypropionsyre,
Forbindelse E: 15-deoksy-A<12,14->prostaglandin J2 (15-d PGJ2).
Eksempel 2
Bestemmelse av keratinocytt-pro liferasjon
De anvendte kerotinocytter ble anskaffet fra en hudprøve som stammer fra plastisk kirurgi. De anvendes ved andre passer-ing.
Keratinocyttene dyrkes ved 37 °C i en fuktig atmosfære
(5 % C02) i samsvar med metoden til Rheinwald og Green, i nærvær av 3T3 fibroblaster behandlet med mitocyn, i MEM-medium inneholdende 10 % føtalt kalveserum (FCS) , 0,4 /ig/ml hydrokortison, 10 ng/ml EGF og 10"<9> M koleratoksin. 3T3 cellene såes 24 timer før keratinocyttene i et forhold på 15 000 celler pr cm<2> i 10 cm<2> clusterbrønner. Deretter såes keratinocyttene i et forhold på 4000 celler pr cm<2>.
Cellene behandles i 4 timer pr keratinocytt-såing, med produktene fortynnet i DMSO. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i kulturmediet overstiger ikke 0,2 % (volum/volum). Etter dyrking i tre dager tilsettes en oppløsning av 5-brom-2'-deoksyuridin (BrdU, celleproliferasjon-kit fra Boehringer ref 1 674629) fortynnet til 1/100 til kulturmediet.
Etter denaturering av DNA tilsettes anti-BrdU-POD (peroksy-dase) antistoffet i samsvar med produsentens anvisninger. Etter inkubasjon i 1 time tilsettes substratoppløsningen og avlesning av den optimale densitet utføres ved 370 nM i en ELISA-leser.
Forbindelsene A og B beskrevet i eksempel 1 viser således
en % inhibering av keratinocytt-proliferasjon som er mindre enn eller lik 20 % når de anvendes ved en konsentrasjon som er lavere enn eller lik 100 nM.
Eksempel 3
MATERIALER OG METODER
Cellekulturbet ingelser
Normale humane keratinocytter (NHK) ble isolert fra menneskehud anskaffet etter plastisk kirurgi og dyrket ved hjelp av metoden til Rheinwald og Green (Rheinwald J.G. og Green, H. Serial cultivation of strains of human epidermal keratinocytes: the formation of keratinizing colonies from single cells. Cell, 1975, 6, 331-343). Cellene ble dyrket i et komplett medium (MCDB 153) inneholdende 0,5 mM CaCl2. MCDB 153 komplett medium består av et basalmedium (KBM,. Clonetics, San Diego, CA) som 0,4 % (volum/volum) bovint pituitært ekstrakt, 5 /ig/ml insulin og 10 ng/ml epidermal vektfaktor (EGF) er blitt tilsatt til. Når cellene har nådd omtrent 60 % konfluens (dag 0), erstattes mediet med et MCDB 153 komplett medium inneholdende enten 0,15 mM CaCl2 (medium med lavt kalsiuminnhold) eller 1,15 mM CaCl2 (medium med høyt kalsiuminnhold). Mediet byttes annenhver dag.
Epiderm rekonstruert på en der mal ekvivalent av type 1 collagen
Adulte interfolliculære epidermceller, som var isolert fra huden fra menneskebryst oppnådd etter plastisk kirurgi, ble amplifisert (Rheinwald J.G. og Green, H. Serial cultivation
of strains of human epidermal keratinocytes: the formation of keratinizing colonies from single cells. Cell, 1975, 6, 331 - 343) og lagret i flytende nitrogen. Cellene ble tint og sådd på en dermis-ekvivalent av type I collagen (Asselineau, D.,
Bernard, B.D. og Darmon, M. Three-dimensional culture of human keratinocytes on a dermal equivalent. A model to study epidermal morphogenesis and differentiation in vitro. I: Maibach, H., og Lowe, N. (eds) Models in Dermatology. Karger, Basle, 1987, 1987, 1-7) . Kulturene ble først av alt nedsenket i kulturmediet i en uke for å oppnå et konfluent mono-lag (dag 0), og ble deretter anbrakt på grenseflaten luft-væske for å fremstille et lagdelt og keratinisert epitel. Kulturmediet besto av et minimum essensielt medium (MEM) som 10 % (volum/volum) føtalt kalveserum, EGF (10ng/ml), hydrokortison (0,4 /xg/ml) og et koleratoksin (IO-<9> M) var tilsatt til. Mediet ble byttet 3 ganger pr uke.
Morfologien til den rekonstruerte hud ble evaluert ved farging av vertikale parafinsnitt med hemalum-floksin-safran.
Biopsier
Biopsier ble oppnådd fra involvert og ikke-involvert psoriatisk hud etter avtale med pasientene. Biopsinene ble umid-delbart nedsenket i en RNA ekstraksjonsoppløsning (4M gua-nidiumtiocyanat). Det ble deretter frosset i flytende nitrogen og holdt ved -80 °C inntil de skulle brukes.
Isolering av RNA' er
Alle RNA'er som stammer fra keratinocyttene i kultur eller fra rekonstruert hud ble isolert ved anvendelse av Trizol (Gibco BRL) metoden, i samsvar med produsentens prosedyrer, og konservert ved -80 °C inntil de skulle brukes. Alle RNA'er som stammer fra hudbiopsiene ble preparert som beskrevet av Chomczynski og Saachi (Chomczynski, P. og Saachi, N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidium thiocyanate-phenol-cloroform extraction. Anal. Biochem., 1987, 162, 156-159).
RT- PCR og semi- kvantitativ PCR
PCR oligonuklotidene ble syntetisert av Gibco BRL (Frankrike), og har sekvensen beskrevet nedenfor: GAPDH sense-oligonuklotid (5•-AATCCCATCACCATCTTCCA-3') og antisense-oligonuklotid (5'-GTCATCATATTTGGCAGGTT-3'); sense-oligonuklotid for PPARo (5'-TCATCAAGAAGACGGAGTCG-3') og antisense-oligonuklotid (5'-CGGTTACCTACAGCTCAGAC-3'); sense-oligonuklotid for PPARy (5'-ATGACAGCGAACTTGGCAATA-3') og antisense-oligonuklotid (5-CGAACTGGAAGAAGGGAAAT-3<1>); sense-oligonuklotid for keratin 1 (5-AGTTCCAGCGTGAGGTTTGT-3') og antisense-oligonuklotid (5'-GGGACTGAGATTGCCACTGA-3); sense-oligonuklotid for loricrin (5'-ACCACGGAGGCCGAAGGAGTT-3') og antisense-oligonuklotid (5'-CTGGGGTTGGGAGGAGGTAGTTG-3'); sense-oligonuklotid for transglutaminase type I (TGI)
(5'-GCGGCAGGAGTATGTTCTTA-3■) og antisense-oligonuklotid (5'-AGGGATGTGTCTGTGTCGTG-3'). De amplifiserte produkter er lik 558 bp for GAPDH; 211, 287 og 341 bp for henholdsvis
PPARcc, -8 og -y; 250 bp for keratin 1; 189 bp for loricrin; og 444 bp for TGI.
RT-PCR ble utført ved anvendelse av 5 /xg av de RNA1 er som var ekstrahert fra de dyrkede cellene, fra de rekonstruerte huder eller fra hudbiopsiene. Etter denaturering i dietylpyro-karbonatbehandlet vann i 10 minutter ved 70 °C ble RNA<1>ene revers-transkribert inn i cDNA ved anvendelse av "SuperScript II RNase H- reverse transcriptase kit" (10 enheter/reaksjon, Gibco BRL) og 0,5 ug oligo(dT) som primer, ved 42 °C i 50 minutter, for et totalt buffervolum på 20 /il (20 mM Tris-HCl, pH 8,4 - 50 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM dNTP, 10 mM DTT og 20 enheter RNase inhibitor). Blandingen ble inaktivert ved 70 °C i 15 minutter og behandlet med RNaseH ved 37 °C i 20 minutter. I hvert tilfelle ble prøver som ikke inneholdt noe revers transkriptase (negativ kontroll) inkludert. PCR amplifikasjonen ble utført med et PTC 225 apparat (MJ Research), etter en periode på 1 minutt med denaturering ved 94 °C, under de følgende betingelser: denaturering ved 94 °C i 30 sekunder, annealing ved 55 °C i 30 sekunder og eksten-sjon ved 72 °C i 30 sekunder, over totalt 30 sykluser.
Reaksjonsblandingen inneholder 20 mM Tris-HCl, pH 8,4, 50 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 0,1 /iM oligonuklotid-primere, 100 /iM dNTP, 0,5 enheter Taq DNA polymerase P og 5 /xl av cDNA-blandingen fortynnet til 1/100. Sluttproduktet ble oppvarmet i 3 minutter ved 72 °C. I hvert tilfelle ble positive kontroller for RT (inneholdende cDNA som koder for PPAR'ene) og en PCR negativ kontroll (uten DNA) inkludert. PCR produktene ble separert ved elektroforese på 2 % agarosegeler inneholdende 1 Hg/ ml etidiumbromid, fotografert, og deres identitet ble bekreftet ved Southern blot.
Den semi-kvantitative PCR ble utført som beskrevet ovenfor, unntatt at konsentrasjonene av dNTP var 100 /iM dATP, dGTP, dTTP, 10 fiVl dCTP, 0,5 /iCi av [32P] dCTP. PCR-produktene ble deretter separert ved anvendelse av 6 % (vekt/volum) akryl-amidgeler. Radioaktiviteten av hvert bånd ble kvantifisert ved hjelp av fosforavbildningsteknikken. Screenene ble skannet ved anvendelse av en FUJI BAS 2000, og signalet ble kvantifisert i PSL (Photo Stimulating Luminiscence) enheter under anvendelse av et bildeanalyseprogram (Tina). Resultatene ble analysert for hver prøve, idet intensiteten av hvert bånd sammenlignes med den av GAPDH. Et optimalt antall PCR-sykluser ble bestemt i den lineære amplifikasjons-region. 10 ganger seriefortynninger av cDNA blandingen ble utført for å kontrollere den lineære korrelasjon mellom intensiteten av det radioaktive signal og den initiale mengde DNA.
RESULTATER
De første forsøkene, under anvendelse av Northern-blot-analyse av total RNA som stammer fra NHK i kultur, viste at PPAR-8 er til stede i nesten like mengder i udifferensierte og differensierte keratinocytter, mens PPAR-a og -y ikke ble detektert.
For å analysere ekspresjonen av PPAR'ene ble RT-PCR-analyse utført ved anvendelse av oligonuklotider som er spesifikke for PPAR subtyper. PCR-produktene av 211 bp, 287 bp og 341 bp, tilsvarende henholdsvis PPAR-a, -8 og -y, ble oppnådd etter elektroforese. Spesifisiteten av PCR-produktene ble bekreftet ved anvendelse av plasmider som inneholder cDNA'ene som koder for PPAR'ene. I tillegg ble Southern-blot analyse utført for å identifisere PCR-produktene. De tre PPAR subtyper ble detektert både i de udifferensierte NHK<1>er som ble oppnådd ved 60% konfluens i et medium med lavt kalsiuminnhold, og i de differensierte NHK'er som ble oppnådd etter 4 dagers dyrking i et medium med høyt kalsiuminnhold.
Deretter ble semi-kvantitativ PCR-analyse utført for å sammenligne ekspresjonsnivået av PPAR subtyper i NHK'ene som ble dyrket i et medium med lavt kalsiuminnhold eller i et medium med høyt kalsiuminnhold. Ekspresjonen av PPAR-a genet øker sakte fra dag 0 til dag 4 i et medium med lavt kalsiuminnhold (1,7 ganger) og i et medium med høyt kalsiuminnhold (2,6 ganger). Etter 4 dager økte ekspresjonen av PPAR-8 genet både i mediet med lavt kalsiuminnhold og i mediet med høyt kalsiuminnhold (henholdsvis 4,5 og 5,8 ganger). Ekspresjonsnivået av PPAR-y genet forblir uendret i 4 dager i et medium med lavt kalsiuminnhold, mens det øker overraskende mellom den 3. og 4. dagen etter at cellene er blitt dyrket i et medium med høyt kalsiuminnhold (4,5 ganger).
Siden keratinocytt-differensieringen er ukomplett under neddykkede dyrkingsbetingelser benyttet vi rekonstruert hud in vitro, som viser en mer komplett lagdeling og keratinisering av epidermen, for å undersøke ekspresjonen av PPAR'er. To dager etter tilsynekomsten er kun to eller tre lag av keratinocytter til stede. To dager senere er keratinocyttene organisert i et tynt flerlags-epitel, mens epidermen etter 7 dager består av et epitel som ligner normal menneske-epiderm. Undersøkelser ved hjelp av immunfluorescens har vist at differensieringsmarkører, slik som involucrin, filagrin og TGI (transglutaminase I), uttrykkes og lokaliseres som beskrevet i Asselineau, D., Bernard, B.D. og Darmon, M. Tree-dimensional culture of human keratinocytes on a dermal equivalent. A model to study epidermal morphogenesis and differentiation in vitro. I: Maibach, H., Lowe, N. (eds.) Models in Dermatology. Karger, Basle, 1987, 1-7.
Ekspresjonsnivået av de tre PPAR subtyper under rekonstruksjonen av epidermen er som følger: PPAR-a RNA er svakt økt (2 ganger) etter 7 dager med tilsynekomst. Nivået av PPAR-6 forblir konstant fra dag 0 til dag 7. Omvendt øker ekspresjonen av PPAR-y med 7 ganger mellom dag 0 og dag 7.
Ekspresjonsmodus for PPAR subtyper under rekonstruksjonen av huden ble sammenlignet med den for keratinocytt-differensi-eringsmarkørene. Den maksimale ekspresjon av keratin 1, av loricrin og av TGI ble observert 7 dager etter tilsynekomst.
For å analysere ekspresjonen av PPAR subtypene i menneskehud ble totale RNA'er preparert fra ikke-skadet eller skadet psoriatisk epiderm og underkastet RT-PCR semi-kvantitativ analyse. Ekspresjonen av PPAR-a er kun svakt redusert i skadet hud, mens ekspresjonen av PPAR-y er betydelig redusert (omtrent 3,5 ganger). Ekspresjonen av PPAR-6 øker imidlertid i skadet epiderm med hensyn til ikke-skadet epiderm.
DISKUSJON
De tre PPAR subtyper er blitt beskrevet i amfibier, gnagere og mennesker. (Issemann, I. og Green, S. Activation of a member of the steroid hormon receptor superfamily by peroxisome proliferators. 1990, Nature, 347, 647-650 - Sher, T., Yi, H.-F., McBride, O.W. og Gonsalez, F.J. cDNA cloning, chromosomal mapping, and functional characterization of the human peroxisome proliferator activated receptor. Biochemistry, 1993, 32, 5598-5604 - Zhu, Y., Alvares, K., Huang, Q., Rao, H.S. og Reddy, J.K. Cloning of a new member of the peroxisome proliferator-activated receptor gene family from mouse liver. J. Biol. Chem., 1993, 268, 26817-26820 - Greene, M.E., Blumberg, B., McBride, O.W., Yi, H.F., Kronquist, K., Kwan, K., Hsieh, L., Greene, G. og Nimer, S.D. Isolation of the human peroxisome proliferator activated receptor gamma cDNA : expression in hematopoietic cells and chromosomal mapping. Gene Expression, 1995, 4, 281-299 - Elbrecht, A., Chen, Y., Cullinan, C.A., Hayes, N., Leibowitz, M.D., Moller, D.E. og Berger, J. Molecular cloning, expression and characterization of human 1 and y2. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1996, 224, 431-437 - Lambe, K.G. og Tugwood, J.D. A human peroxisome-proliferator-activated receptor-y is activated by inducers of adipogenesis, including thiasolidinedione drugs, Eur. J. Biochem., 1996, 23 9, 1-7 - Schmidt, A., Endo, N., Rutledge, S.J., Vogel, R., Shinar, D. og Rodan, G.A. Identification of a new member of a steroid hormone receptor superfamily that is activated by a peroxisome proliferator and fatty acids. Mol. Endocrinol., 1992, 6, 1634-1641 - Kliewer, S.A., Forman, B.M., Blumberg, B., Ong, E.S., Borgmeyer, U., Mangelsdorf, D.J., Umesoto, K. og Evans, R.M. Differential expression and activation of a family of murine peroxisome proliferator-activated receptor. Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 7355-7359 - Amri, E.-Z, Bonino F., Ailhaud, G., Abumrad, N.A. og Grimaldi, P.A.
Cloning of a protein that mediated transcriptional effects of fatty acids in preadipocytes. J. Biol. Chem., 1995, 270. 2367-2371 - Dreyer, C, Krey, G., Keller, H., Givel, F., Helftenbein, G. og Wahli, W. Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors. Clee, 1992, 68, 879-887). PPAR-a er sterkt uttrykt i vev som viser et høyt nivå av fettsyreoksydasjon og av peroksysomal metabolisme, slik som leveren, hjertet, nyrene og tarmen. PPAR-6 uttrykkes rikelig og på en allestedsnærværende måte, mens ekspresjonen av PPAR-y er hoved-sakelig i vev med aktiv lipogenese, slik som hvitt fettvev, men finnes også i cellene i immunsystemet (Isseman, I. og Green, S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. 1990, Nature, 347, 647-650 - Kliewer, S.A., Forman, B.M., Blumberg, B., Ong, E.S., Borgmeyer, U., Mangelsdorf, D.J., Umesto, K. og Evans, R.M. Differential expression and activation of a family of murine peroxisome proliferator-activated receptor. Proe. Nati. Sei. USA, 1994, 91, 7355-7359 - Lehmann, J.M., Moore, L.B., Smih-Oliver, T.A., Wilkinson, W.O., Wilson, T.M. og Kliewer, S.A. An antidiabetic thiasolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator activated receptors y (PPAR-y). J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956
- Braissant, 0., Foufelle, F., Scotto, C, Dauca, M. og Wahli, W. Differential expression of proxisome proliferator-activated receptor (PPARs): tissue distribution of PPAR-a, -p og -y in the adult rat, Endocrinology, 1996, 137, 354-366 - Tontonoz, P., Hu, E., Graves, R.A., Budavari, A.I. og Spigelman, B.M. mPPARy2n tissue-specific regulator of an adipocyte enhancer. Genes Dev., 1994, 8, 1224-1234). Den vevsspesifikke fordeling av de tre PPAR subtyper kan forklare deres forskjellige fysiologiske virkning. PPAR-a og PPAR-y viser seg å regulere de to grenene av lipid homeostase, dvs. henholdsvis fettsyrekatabolisme og lipogenese. Mens den allestedsnærværende ekspresjon av PPAR-6 antyder en biologisk funksjon som er generell, men som ennå er ukjent. Prosessen med differensiering av keratinocyttene av epidermen ledsages av en akkumulering av spesifikke lipider som er ansvarlige for dannelsen av barrierefunksjonen til epidermen. Lite er imidlertid kjent om ekspresjonsnivået eller rollen til PPAR subtypene i epidermen. En nylig undersøkelse har vist at den konstitutive ekspresjon av en dominant-negativ mutant av RARcc i de suprabasale celler av epidermen hos mus resulterer i en nedsatt barrierefunksjon for huden (Imakado, S., Bickenbach, J.R., Bundman, D.S., Rothnagel, J.A., Åttar, P.S., Wany, X.-J., Walczak, V.R., Wisniewski, S., Pote, J., Gordon, J.S., Heyman, R.A., Evans, R.M. og Roop, D.R. Targeting expression of a dominant-negative retinoic acid receptor mutant in the epidermis of transgenic mice results in loss of barrier function. Genes Dev., 1995, 9, 317-329). Det er blitt foreslått at den muterte RARcc er i stand til å sekvestrere RXR, som kreves for dannelsen av PPAR-RXR hetero-dimér (Keller, H. , Dreyer, C, Medin, J., Mahfoudi, A., Ozato, K. og Wahli, W. Fatty acids and retinoids control lipid metabolism through activation of peroxisome proliferator-activated receptor - retinoid X receptor heterodimers. Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1993; 90; 2160-2164 - Issemann, I., Prince, R.A., Tugwood, J.D. og Green, S. The retinoid X receptor enchances the function of the peroxisome proliferator activated receptor. Biochimie, 1993, 75, 251-256). Dette innebærer at inaktiveringen av PPAR-o er delvis ansvarlig for tapet av barrierefunksjonen til epidermen hos de transgene mus.
Vi demonstrerer således heri at de tre PPAR subtyper uttrykkes i humane keratinocytter. PPAR-6 viser det høyeste ekspresjonsnivå, mens PPAR-a og PPAR-y uttrykkes ved et lavt nivå. Fraværet av ekspresjon av PPAR genet, som er blitt rapportert i interfollikulære keratinocytter hos rotter (Braissant, 0., Foufelle, F., Scotto, C, Dauca, M. og Wahli, W. Differential expression of proxisome proliferator-activated receptor (PPARs) : tissue distribution of PPAR-a, - P and -y in the adult rat, Endocrinology, 1996, 137, 354-3 66), kan skyldes den utilstrekkelige sensitivitet ved hybridiseringsteknikken og/eller forskjellen i de spesies som undersøkes.
Våre resultater viser klart at ekspresjonen av PPAR-y, og i en viss grad ekspresjonen av PPAR-o, er relatert til differensieringen av keratinocytter. Ekspresjonen av PPAR-y i NHK'er som er dyrket i 4 dager i et medium med høyt kalsiuminnhold øker merkbart.
Denne observasjonen ble bekreftet ved anvendelse av en modell av rekonstruert hud, hvori ekspresjonen av PPAR-y øker under lagdeling og keratinisering av epidermen. Ekspresjonen av PPAR ble sammenlignet med økningen i de ulike markører (keratin 1, TGI og loricin), som normalt uttrykkes i det suprabasale felt i normal epiderm. Dette antyder sterkt at ekspresjonen av PPAR-y foregår i de suprabasale lag av human epiderm og er relatert til differensieringen av NHK'er.
Ekspresjonen av PPAR subtyper ble også bestemt i skadet og ikke-skadet psoriatisk epiderm. En reduksjon i nivåene av PPAR-o og PPAR-y ble observert i hyperproliferende skadet epiderm, som nok en gang viser at ekspresjonen av de to subtyper er avhengig av differensieringstilstanden til epidermen. Ekspresjonen av PPAR6 øker i skadet epiderm, som fører til forslaget om at ekspresjonen av denne subtype kan være forbundet med keratinocytt-proliferasjon.
Til slutt har vi demonstrert at ved anvendelse av kulturer som er neddykket eller eksponert for luft øker ekspresjonen av PPAR-a og -y gener under keratinocytt-differensiering, mens ekspresjonen av PPAR8 ikke modifiseres. I hyperproli-ferativ psoriatisk epiderm avtar ekspresjonen av PPAR-y, som viser at denne subtypen er relatert til keratinocytt-dif f erensiering .
Claims (7)
1. Anvendelse av minst én aktivator av reseptorer av PPAR-y type valgt fra: 5-{4-[2-(metylpyrid-2-ylamino)etoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetyl-amino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre, (+)-3-{4-[2-(benzok-sazol-2 -ylmetylamino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre og (-) -3-{4-[2-(benzoksazol-2-ylmetylamino)etoksy]fenyl}-2-etoksypropionsyre, for fremstilling av et farmasøytisk, mer spesielt dermatologisk, preparat, idet preparatet er tiltenkt for å behandle hudsykdommer relatert til en abnormitet ved differensiering av epidermceller valgt fra psoriasis, eksem, lichen planus, hudlesjoner forbundet med lupus, dermatitter slik som atopisk, seboreisk eller solar dermatitt, keratoser slik som seboreisk, senil, aktinisk, lysindusert eller follikulær keratose, alminnelig akne, keloider, nevi, vorter og iktyoser.
2. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvori aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type har en AC50 vedrørende PPAR-y som er lavere enn eller lik 200 nM, og som fordelaktig er lavere enn eller lik 50 nM.
3. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvori aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type er spesifikk.
4. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvori aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type har et forhold RI av AC50 vedrørende PPAR-y i forhold til AC50 vedrørende PPAR-a som er lavere enn eller lik 0,05, fordelaktig lavere enn eller lik 0,02.
5. Anvendelse som angitt i ett av de foregående krav, hvori aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type som anvendes har en prosent inhibering av keratinocytt-proliferasjon som er mindre enn eller lik 2 0 % når den anvendes ved en konsentrasjon som er lavere enn eller lik 100 nM.
6. Anvendelse som angitt i ett de foregående krav, hvori det farmasøytiske preparat er emballert i en form som er egnet for tilføring via den topiske rute.
7. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvori aktivatoren av reseptorer av PPAR-y type anvendes ved en konsentrasjon generelt mellom 0,001 og 10 vekt%, foretrukket mellom 0,01 og 1 vekt%, i forhold til den totale vekt av preparatet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9716808A FR2773075B1 (fr) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie |
| PCT/FR1998/002894 WO1999034783A1 (fr) | 1997-12-31 | 1998-12-28 | UTILISATION D'ACTIVATEURS DE PPAR-η EN DERMATOLOGIE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003414D0 NO20003414D0 (no) | 2000-06-29 |
| NO20003414L NO20003414L (no) | 2000-08-31 |
| NO325171B1 true NO325171B1 (no) | 2008-02-11 |
Family
ID=9515385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003414A NO325171B1 (no) | 1997-12-31 | 2000-06-29 | Anvendelse av minst en aktivator av reseptorer av PPAR-gamma type for fremstilling av et farmasoytisk, mer spesielt dermatologisk, preparat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403656B1 (no) |
| EP (1) | EP1041977B1 (no) |
| JP (1) | JP3773790B2 (no) |
| AT (1) | ATE402698T1 (no) |
| AU (1) | AU745187B2 (no) |
| BR (1) | BR9815340A (no) |
| CA (1) | CA2314607C (no) |
| DE (1) | DE69839815D1 (no) |
| ES (1) | ES2310019T3 (no) |
| FR (1) | FR2773075B1 (no) |
| NO (1) | NO325171B1 (no) |
| NZ (1) | NZ505089A (no) |
| WO (1) | WO1999034783A1 (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040034067A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-02-19 | Macphee Colin Houston | Novel method of treatment |
| GB9908647D0 (en) * | 1999-04-15 | 1999-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US20030148924A1 (en) * | 2002-07-09 | 2003-08-07 | Tamar Tennenbaum | Methods and pharmaceutical compositions of healing wounds |
| AU8436401A (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-13 | Univ Bar Ilan | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| US20040037828A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| US20100129332A1 (en) * | 2000-07-31 | 2010-05-27 | Tamar Tennenbaum | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| US20060258562A1 (en) * | 2000-07-31 | 2006-11-16 | Healor Ltd. | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| AU2001223488A1 (en) * | 2000-11-09 | 2002-05-21 | Phenion Gmbh And Co. Kg | Activators of peroxisome proliferator-activated alpha and beta receptors as medicaments for treating skin disorders having immunological causes |
| EP1385516A1 (en) * | 2001-04-30 | 2004-02-04 | Arachnova Therapeutics Ltd. | The treatment of scarring and related conditions using ppar-gamma activators |
| DE10204398A1 (de) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Univ Goettingen Georg August | Neue Verwendung von Liganden der 'Peroxisome Proliferator-Activated receptors'(PPAR) |
| US20040115637A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of PPAR-alpha expression |
| GB0303600D0 (en) * | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Novel therapeutic method and compositions |
| ZA200601089B (en) * | 2003-08-07 | 2007-05-30 | Hearlor Ltd | Pharmaceutical compositions and methods for accelerating wound healing |
| US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
| WO2005055933A2 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of psoriasis with rosiglitazone |
| JP4556511B2 (ja) * | 2004-06-25 | 2010-10-06 | ソニー株式会社 | １５ｄ−ＰＧＪ２、及び、１５ｄ−ＰＧＪ２を用いた方法 |
| ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| AU2006286152B2 (en) * | 2005-08-29 | 2012-05-31 | Healor Ltd. | Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin |
| KR100702415B1 (ko) * | 2006-03-03 | 2007-04-09 | 안웅식 | 올리고 핵산 탐침 비드 어레이를 이용한 인유두종바이러스검출 키트 및 방법 |
| RU2502520C2 (ru) * | 2007-07-30 | 2013-12-27 | Хилор Лтд. | Фармацевтическая композиция и относящиеся способы |
| US20090291986A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Apostolos Pappas | Composition and method of treating facial skin defect |
| US20090291066A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Apostolos Pappas | composition and method of treating facial skin defect |
| UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
| NZ595080A (en) | 2009-02-16 | 2013-09-27 | Giuliani Int Ltd | Methods of treating hair related conditions |
| NZ594067A (en) * | 2009-02-24 | 2013-03-28 | Healor Ltd | VISFATIN THERAPEUTIC AGENTS (PEPTIDES, siRNA, FK-866, APO866 ) FOR THE TREATMENT OF ACNE AND OTHER CONDITIONS |
| AR073505A1 (es) * | 2009-09-10 | 2010-11-10 | Monte Verde S A | Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| CA2789972A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
| US20110274776A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Michael Anthonavage | Compositions comprising extracts of southernwood and an amine compound |
| US20110274775A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Michael Anthonavage | Extracts of southernwood and topical uses thereof |
| ES2397889B1 (es) | 2011-03-25 | 2014-02-07 | Lipotec, S.A. | PÉPTIDOS MODULADORES DE PGC-1Alfa. |
| JP6301844B2 (ja) | 2012-02-09 | 2018-03-28 | ノグラ ファーマ リミテッド | 線維症の処置方法 |
| CN104284655B (zh) | 2012-04-18 | 2017-10-27 | 诺格拉制药有限公司 | 治疗乳糖不耐受的方法 |
| FR3049864A1 (fr) | 2016-04-06 | 2017-10-13 | Naturex | Extrait vegetal issu d'une plante du genre aerva, composition le contenant et utilisation dudit extrait vegetal |
| CA3128302A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Nogra Pharma Limited | Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof |
| IT202000027489A1 (it) * | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Mauro Michele Maria Picardo | Attivatori selettivi dei recettori attivati da proliferatori peroxisomiali (PPARs) per il trattamento della vitiligine |
| CN116548385B (zh) * | 2023-04-20 | 2023-10-27 | 中国医学科学院皮肤病医院(中国医学科学院皮肤病研究所) | 自发型系统性红斑狼疮动物模型的构建方法及应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990014824A1 (en) * | 1988-01-14 | 1990-12-13 | Anders Frithz | Use of essential fatty acids for the preparation of a drug for the treatment of eczema |
| GB8813766D0 (en) * | 1988-06-10 | 1988-07-13 | Efamol Holdings | Essential fatty acid compositions |
| US5443844A (en) * | 1992-12-03 | 1995-08-22 | Mcdaniel; William R. | Linoleic acid preparations for topical treatment of acne vulgaris |
| US5594015A (en) * | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
| SE9403158D0 (sv) * | 1994-09-21 | 1994-09-21 | Pharmacia Ab | New use of prostaglandins |
| US6022897A (en) * | 1995-04-25 | 2000-02-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Selective modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof |
| WO1998008089A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Arch Development Corporation | Identification of activators and inhibitors of sebum formation |
| EP0948324B1 (en) * | 1996-12-11 | 2003-11-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumour cell growth comprising a ppar-gamma agonist and a map kinase inhibitor |
| WO1998032444A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | The Regents Of The University Of California | USE OF FXR, PPARα AND LXRα ACTIVATORS TO RESTORE BARRIER FUNCTION, PROMOTE EPIDERMAL DIFFERENTIATION AND INHIBIT PROLIFERATION |
| US6060515A (en) * | 1997-01-24 | 2000-05-09 | The Regents Of The University Of California | Treatment of skin conditions by use of PPARα activators |
| US5925657A (en) | 1997-06-18 | 1999-07-20 | The General Hospital Corporation | Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production |
-
1997
- 1997-12-31 FR FR9716808A patent/FR2773075B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-28 EP EP98965293A patent/EP1041977B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 JP JP2000527234A patent/JP3773790B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-28 BR BR9815340-4A patent/BR9815340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-28 US US09/582,614 patent/US6403656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 DE DE69839815T patent/DE69839815D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 AT AT98965293T patent/ATE402698T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-28 ES ES98965293T patent/ES2310019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 CA CA002314607A patent/CA2314607C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-28 WO PCT/FR1998/002894 patent/WO1999034783A1/fr active IP Right Grant
- 1998-12-28 NZ NZ505089A patent/NZ505089A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-28 AU AU20575/99A patent/AU745187B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 NO NO20003414A patent/NO325171B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ505089A (en) | 2002-12-20 |
| WO1999034783A1 (fr) | 1999-07-15 |
| JP2002500179A (ja) | 2002-01-08 |
| CA2314607C (fr) | 2009-02-03 |
| FR2773075A1 (fr) | 1999-07-02 |
| EP1041977B1 (fr) | 2008-07-30 |
| AU745187B2 (en) | 2002-03-14 |
| ES2310019T3 (es) | 2008-12-16 |
| NO20003414L (no) | 2000-08-31 |
| DE69839815D1 (de) | 2008-09-11 |
| ATE402698T1 (de) | 2008-08-15 |
| NO20003414D0 (no) | 2000-06-29 |
| CA2314607A1 (fr) | 1999-07-15 |
| BR9815340A (pt) | 2000-10-31 |
| US6403656B1 (en) | 2002-06-11 |
| JP3773790B2 (ja) | 2006-05-10 |
| AU2057599A (en) | 1999-07-26 |
| FR2773075B1 (fr) | 2000-05-05 |
| EP1041977A1 (fr) | 2000-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325171B1 (no) | Anvendelse av minst en aktivator av reseptorer av PPAR-gamma type for fremstilling av et farmasoytisk, mer spesielt dermatologisk, preparat. | |
| Westergaard et al. | Modulation of keratinocyte gene expression and differentiation by PPAR-selective ligands and tetradecylthioacetic acid | |
| Matsuura et al. | Correlation between expression of peroxisome proliferator-activated receptor β and squamous differentiation in epidermal and tracheobronchial epithelial cells | |
| EP1827109B1 (en) | Use of natural plant extracts in cosmetics compositions | |
| Goldstein et al. | The effect and interaction of bradykinin and prostaglandins on protein and collagen production by lung fibroblasts. | |
| Bressler et al. | New pharmacological approaches to therapy of NIDDM | |
| Rosenfield et al. | Rat preputial sebocyte differentiation involves peroxisome proliferator-activated receptors | |
| Haliakon et al. | Pioglitazone induces in vivo adipocyte differentiation in the obese Zucker fa/fa rat | |
| Sheu et al. | Topical peroxisome proliferator activated receptor-α activators reduce inflammation in irritant and allergic contact dermatitis models | |
| Canesi et al. | Rapid effects of 17β-estradiol on cell signaling and function of Mytilus hemocytes | |
| Weinreb et al. | Prostaglandin production by human trabecular cells: in vitro inhibition by dexamethasone. | |
| Valmaseda et al. | Opposite regulation of PPAR-α and-γ gene expression by both their ligands and retinoic acid in brown adipocytes | |
| Di-Poï et al. | Functions of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in skin homeostasis | |
| Billoni et al. | Expression of peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) in human hair follicles and PPAR alpha involvement in hair growth | |
| Fogh et al. | Heterogeneous distribution of lipoxygenase products in psoriatic skin lesions | |
| Friedmann et al. | Peroxisome proliferator-activated receptors and their relevance to dermatology | |
| Armato et al. | Exogenous Cu, Zn-superoxide dismutase suppresses the stimulation of neonatal rat hepatocytes' growth by tumor promoters | |
| Perrey et al. | Thiazolidinedione-and tumor necrosis factor alpha–induced downregulation of peroxisome proliferator–activated receptor gamma mRNA in differentiated 3T3-L1 adipocytes | |
| Schäfer et al. | Biochemical and morphological effects of K-111, a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α activator, in non-human primates | |
| Sanquer et al. | Retinoids and state of differentiation modulate CRABP II gene expression in a skin equivalent | |
| KR20070028902A (ko) | 카테킨류 및 캄페롤 성분을 함유하는 피지억제용 화장료조성물 | |
| KR101373714B1 (ko) | 각화막 형성 촉진용 화장료 조성물 | |
| US20030077298A1 (en) | Activators and ligands of PPAR-beta/delta for the treatment of skin conditions | |
| Karmali et al. | Prostaglandin regulation of murine mammary tumor virus production: a basis for some of the glucocorticoid and prolactin actions on mammary tumor cell cultures | |
| KR101373715B1 (ko) | 각화막 형성 촉진용 화장료 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |