JP2002128667A - 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 - Google Patents

分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 肝疾患に対する有効な治療薬であるイソロイ
シン、ロイシン及びバリンからなる３種のアミノ酸に特
有の苦みや風味の悪さを感じさせない医薬用顆粒製剤を
提供する。 【解決手段】 粒度が２０〜７０μｍであるイソロイシ
ン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシン、ロイシン及
びバリンの３種のアミノ酸の粒子を含有することを特徴
とする、イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分
とする医薬用顆粒製剤及びその製法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イソロイシン、ロ
イシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を主薬
として含む医薬用顆粒製剤とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】イソロイシン、ロイシン及びバリンから
なる３種の分岐鎖アミノ酸を主薬として含む医薬用顆粒
製剤は肝疾患に有効な治療薬である。医薬用製剤の原料
となる粉体の粒度は、含量均一性を保つために小さいこ
とが望ましく、一般的には10μm以下である。しかしな
がら、この３種のアミノ酸を含む顆粒製剤は、分岐鎖ア
ミノ酸の粒度が小さいと苦く風味が悪く非常に服用しに
くいという欠点がある。
【０００３】甘味料として一般的なショ糖、アスパルテ
ーム、サッカリンなどを顆粒中に配合すること、あるい
はこれらで矯味コーティング層を設けることによって苦
みや風味の悪さを減ずることができるが、それだけでは
十分ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、肝疾患に対
する有効な治療薬であるイソロイシン、ロイシン及びバ
リンからなる３種の分岐鎖アミノ酸に特有の苦みや風味
の悪さを、甘味料の使用や矯味コーティング層のような
コーティング層で被覆しなくても服用することが可能で
ある程度に低減したイソロイシン、ロイシン及びバリン
からなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用顆粒製
剤を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するこ
とができる本発明は、イソロイシン、ロイシン及びバリ
ンからなる３種のアミノ酸の粒子を含有する顆粒製剤の
製造に使用されるイソロイシン粒子とロイシン粒子の粒
度を、通常の製剤の造粒に使用される粒子の粒度よりも
大きな粒度に調整して造粒することを基本的な手段とす
るものであり、下記の各発明を包含する。
【０００６】(1) 粒度を２０〜７００μｍに調整されて
いるイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシ
ン、ロイシン及びバリンからなる３種のアミノ酸の粒子
を含有する造粒原料を使用して造粒することを特徴とす
る、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の
分岐鎖アミノ酸を主薬として含有する医薬用顆粒製剤の
製造方法。
【０００７】(2) 前記イソロイシン粒子とロイシン粒子
の粒度が５０〜５００μｍであることを特徴とする、上
記(1) 項記載のイソロイシン、ロイシン及びバリンから
なる３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤
の製造方法。 (3) 前記イソロイシン、ロイシン及びバリンの配合割合
が重量比で、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／
１．９〜２．２／１．１〜１．３であることを特徴とす
る上記(1) 項又は(2) 項に記載のイソロイシン、ロイシ
ン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とす
る医薬用顆粒製剤の製造方法。
【０００８】(4) 粒度が２０〜７００μｍであるイソロ
イシン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシン、ロイシ
ン及びバリンの３種のアミノ酸の粒子を含有することを
特徴とする、イソロイシン、ロイシン及びバリンからな
る３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。
【０００９】(5) 前記イソロイシン粒子とロイシン粒子
の粒度が５０〜５００μｍであることを特徴とする、
(4) 項記載のイソロイシン、ロイシン及びバリンからな
る３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。 (6) 前記イソロイシン、ロイシン及びバリンの配合割合
が重量比で、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／
１．９〜２．２／１．１〜１．３であることを特徴とす
る上記(4) 項又は(5) 項に記載のイソロイシン、ロイシ
ン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とす
る医薬用顆粒製剤。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の医薬用顆粒製剤は、イソ
ロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖ア
ミノ酸の粒子を造粒して製造されている医薬用顆粒製剤
である。
【００１１】本発明の医薬用顆粒製剤とは、日本薬局方
に記載されている顆粒剤及び散剤を意味しており、その
粒度も日本薬局方に規定されている範囲のものである。
【００１２】本発明の医薬用顆粒製剤において、主薬の
一つであるイソロイシンとしては、一般的に発酵法で製
造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の
規格を満たすものであるが、それに限るものではない。
それらを２０〜７００μｍ、好ましくは５０〜５００μ
ｍの粒度に調整されたものが使用される。ロイシンとし
ては、一般的に発酵法又は抽出法で製造されている粒度
が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすもの
であるが、それに限るものではない。それらを２０〜７
００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍの粒度に調整さ
れたものが使用される。また、バリンとしては、一般的
に発酵法もしくは合成法で製造されている粒度が１ｍｍ
以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすものが使用さ
れるが、それに限るものではない。バリンについては局
方の規格を満たす限り、その粒度に特に制約はない。
【００１３】造粒に使用するイソロイシン、ロイシン及
びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の粒子の粒度の
調整方法に特に制限はなく、通常の粉砕法が採用され
る。粉砕に使用できる粉砕機としては、ハンマーミル等
の衝撃式（高速回転式）粉砕機、ボールミル等のタンブ
ラー式（媒体式）粉砕機及びジェットミル等の流体式
（気流式）粉砕機等が挙げられる。
【００１４】本発明の顆粒製剤におけるイソロイシン、
ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の配
合割合は重量比で、イソロイシン／ロイシン／バリン＝
１／１．９〜２．２／１．１〜１．３である。
【００１５】本発明の顆粒製剤の製造に際しては、結合
剤を使用することができる。結合剤としては、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート等のセルロース誘導体、トウモロ
コシデンプン、コムギデンプン等のデンプン類、ポリビ
ニルピロリドン、アクリル酸ポリマーなどの合成高分子
類、アラビアゴム、ゼラチン等の天然高分子類等の日本
薬局方あるいは医薬品添加物規格等の規格を満たしてい
る医薬用として使用できるものであれば特に制限なく使
用できる。また、その使用量も通常の造粒が可能な範囲
であれば良い。
【００１６】医薬用製剤の原料となる粉体の粒度は、含
量均一性を保つために小さいことが望ましく、一般的に
は１０μｍ以下である。しかし本発明の顆粒製剤は、主
薬であるイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３
種のアミノ酸粒子の一包服用量当たりの含有量および比
率が高いために、該３種のアミノ酸成分の粒度を大きく
しても、顆粒中の３種のアミノ酸成分の含有割合の均一
性が保たれる利点がある。
【００１７】本発明の医薬用顆粒製剤における前記３種
のアミノ酸粒子を含む顆粒剤は、高速攪拌造粒機、流動
層造粒機、プラネタリーミキサー、乾式圧扁造粒機、破
砕造粒機、押出し造粒機、転動造粒機、噴霧乾燥造粒
機、コーティング造粒機のどの機器を使用しても作るこ
とができるが、高速攪拌造粒機、押し出し造粒機が好ま
しい。押出し造粒法とは可塑性を付与された粉末を多数
の穴のあいたスクリーンから押し出すことにより造粒す
る方法であり、前押し出し式造粒機、ディスクペレッタ
ー式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒
機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等
が使用される。
【００１８】高速攪拌造粒法とは、粉に水あるいはバイ
ンダー液を投入あるいは噴霧し、攪拌羽根の回転により
せん断・転動・圧密化を行い造粒する方法であり竪型・
横型の攪拌造粒機が使用される。流動層造粒法とは、粉
を流動しながら水あるいはバインダー液を噴霧し、粉を
凝集させることにより行われる造粒法であり、流動層型
造粒機、攪拌流動層型造粒機、転動流動層型造粒機、攪
拌転動流動層型造粒機が使用される。
【００１９】乾式圧扁造粒法とは水あるいはバインダー
液を使用せず粉を圧縮して成形する方法であり、ロール
プレス、ブリケッティングマシン、単発式打錠機、ロー
タリー式打錠機が使用される。転動造粒法とは、粉末を
転がして造粒する方法のことであり、ドラム型造粒機、
皿型造粒機、振動造粒機、円盤回転式造粒機が使用され
る。上記の造粒機での造粒によって製造される本発明の
顆粒製剤は、その造粒に際して、若干の甘味成分を添加
したり、若干のコーティングを付加的に施すことで、さ
らに苦みを低減することができることはいうまでもな
い。
【００２０】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例によって限定される
ものではない。下記表１に各実施例において使用されて
いる分岐鎖アミノ酸の種類と粒径を示したが、該粒径は
以下の方法で測定した数値である。レーザー回折／散乱
式粒度分布測定装置（堀場製作所製、ＬＡ−９１０）を
用い、２−プロパノール２００ｍｌを循環槽に入れて撹
絆、超音波照射しながら５分間循環させた後、ブランク
測定（測定時は超音波ＯＦＦ）を行う。続いて、循環槽
に２−プロパノール２００ｍｌを入れ透過率が約８５％
になるように測定アミノ酸試料を投入する。撹拌、超音
波照射をしながら４分間循環させ、超音波を停止した５
分後に粒径測定を行う。平均粒径は体積基準のメジアン
径を用いた。
【００２１】
【表１】
【００２２】 実施例１ （処方１） 粒径 添加量 Ｌ−ロイシン ４１１μｍ ７６．１６ｇ Ｌ−イソロイシン ５１μｍ ３８．００ｇ Ｌ−バリン １７９μｍ ４５．７６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＭ） ４．８０ｇ
【００２３】（製法）上記処方１に示した粒径を持つ分
岐鎖アミノ酸を用いて造粒粒子を得た。すなわち、処方
１に示した各成分の指定量を量り取り、撹拌造粒機（深
江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した
後、蒸留水を添加して造粒を行った。造粒物を棚段乾燥
機を用い、６０℃で２時間乾燥し顆粒を得た。１４００
μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制
篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明の顆粒製剤
を得た。
【００２４】 実施例２ （処方２） 粒径 添加量 Ｌ−ロイシン ４１１μｍ ７６．１６ｇ Ｌ−イソロイシン ５１μｍ ３８．００ｇ Ｌ−バリン ２２μｍ ４５．７６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＭ） ４．８０ｇ
【００２５】（製法）実施例１で用いた粒径の分岐鎖ア
ミノ酸に代えて処方２に示した粒径を持つ分岐鎖アミノ
酸を用いて実施例１と同様に顆粒製剤を得た。
【００２６】 実施例３ （処方３） 粒径 添加量 Ｌ−ロイシン ２６７μｍ ７６．１６ｇ Ｌ−イソロイシン ５１μｍ ３８．００ｇ Ｌ−バリン ２２μｍ ４５．７６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＭ） ４．８０ｇ
【００２７】（製法）実施例１で用いた粒径の分岐鎖ア
ミノ酸に代えて処方３に示した粒径を持つ分岐鎖アミノ
酸を用いて実施例１と同様に顆粒製剤を得た。
【００２８】 実施例４ （処方４） 粒径 添加量 Ｌ−ロイシン ５９μｍ ７６．１６ｇ Ｌ−イソロイシン ５１μｍ ３８．００ｇ Ｌ−バリン ２２μｍ ４５．７６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＭ） ４．８０ｇ
【００２９】（製法）実施例１で用いた粒径の分岐鎖ア
ミノ酸に代えて処方４に示した粒径を持つ分岐鎖アミノ
酸を用いて実施例１と同様に顆粒製剤を得た。
【００３０】 実施例５ （処方５） 粒径 添加量 Ｌ−ロイシン ２３μｍ ７６．１６ｇ Ｌ−イソロイシン ５１μｍ ３８．００ｇ Ｌ−バリン ２２μｍ ４５．７６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＭ） ４．８０ｇ
【００３１】（製法）実施例１で用いた粒径の分岐鎖ア
ミノ酸に代えて処方５に示した粒径を持つ分岐鎖アミノ
酸を用いて実施例１と同様に顆粒製剤を得た。
【００３２】 実施例６ （処方６） 粒径 添加量 Ｌ−ロイシン ２３μｍ ７６．１６ｇ Ｌ−イソロイシン ２８μｍ ３８．００ｇ Ｌ−バリン ２２μｍ ４５．７６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＭ） ４．８０ｇ
【００３３】（製法）実施例１で用いた粒径の分岐鎖ア
ミノ酸に代えて処方６に示した粒径を持つ分岐鎖アミノ
酸を用いて実施例１と同様に顆粒製剤を得た。
【００３４】実験例 実施例１〜実施例６で得た顆粒製剤（分岐鎖アミノ酸と
して４ｇ分）について、ブラインド性を確保した状態で
成人男子６名（イ〜ヘ）のパネラーを用い、顆粒のまま
服用して官能評価を行った。服用方法は顆粒を水５０ｍ
ｌで服用し、服用直後の苦みと後味（服用１分後の苦
み）について下記基準で評価を行った。◎全く気になら
ない苦みである、○あまり気にならない苦みである、△
やや気になる苦みである、×気になる苦みである結果を
表２に示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】表２から分かるように、甘味剤を添加して
いないにも係わらず、粒径を制御した分岐鎖アミノ酸を
組み合わせることにより苦みの発現を抑えた顆粒製剤を
調製することができた。
【００３７】比較例 ３４０．４ｇの分岐鎖アミノ酸ジェットミル粉砕品（Ｌ
−ロイシン：Ｌ−イソロイシン：Ｌ−バリン＝２：１：
１．２（重量比），粒径４μｍ）に５．５２ｇのヒドロ
キシプロピルセルロース（タイプＨ）を品川式練合機
（ダルトン万能混合機ＤＭ−０３型）中で３分間混合
し、その後、蒸留水１１７．５ｇを添加して５分間練合
を行った。得られた練合物を０．６ｍｍ のスクリーン
をセットしたドームグラン押出造粒機により柱状顆粒を
作成し、棚段乾燥機中６０℃で１夜乾燥し、顆粒Ａを得
た。一方、粒径が５５μｍである分岐鎖アミノ酸を用い
て同様の操作を行い、顆粒Ｂを得た。官能評価は、上記
で得た顆粒Ａ及び顆粒Ｂ各１ｇを前記６名の被験者がＡ
→Ｂ（３名）、Ｂ→Ａ（３名）の順で、下記基準で評価
を行った。結果を表３に示す。 苦み：◎にならない、○多少気になる、△かなり感じ
る、×非常に強い 嫌な風味：◎にならない、○多少気になる、△かなり感
じる、×非常に強い
【００３８】
【表３】
【００３９】表３から分かるように、評価する個人によ
って多少のバラツキはあるものの、微粉砕分岐鎖アミノ
酸を原料とした顆粒においては苦み、嫌な風味共に強
く、味・風味改善において原料分岐鎖アミノ酸の粒径が
大きく影響することが確認された。
【００４０】
【発明の効果】以上のとおり、イソロイシン、ロイシン
及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する医
薬用顆粒製剤においては、本発明のようにイソロイシン
及びロイシンの粒度を大きくすることにより、該アミノ
酸成分に固有の苦みが低減され、服用し易くなるという
効果が達成される。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２７日（２００１．４．２
７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項３】 粒度を２０〜７００μｍであるイソロイ
シン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシン、ロイシン
及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子のみを主薬と
し、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９〜
２．２／１．１〜１．３の重量比である造粒原料を使用
して製造されていることを特徴とする、含量均一性の良
好な医薬用顆粒製剤。
【請求項４】 前記イソロイシン粒子とロイシン粒子の
粒度が５０〜５００μｍであることを特徴とする、請求
項３記載の含量均一性の良好な医薬用顆粒製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】（１） 粒度を２０〜７００μｍに調整さ
れているイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むイソロ
イシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の
粒子のみを主薬とし、イソロイシン／ロイシン／バリン
＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３の重量比である
造粒原料を造粒することを特徴とする、含量均一性の良
好な医薬用顆粒製剤の製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】（２） 前記イソロイシン粒子とロイシン
粒子の粒度が５０〜５００μｍであることを特徴とす
る、上記（１）項記載の含量均一性の良好な医薬用顆粒
製剤の製造方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】（３）粒度が２０〜７００μｍであるイソ
ロイシン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシン、ロイ
シン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子のみを主
薬とし、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９
〜２．２／１．１〜１．３の重量比である、含量均一性
の良好な医薬用顆粒製剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】（４）前記イソロイシン粒子とロイシン粒
子の粒度が５０〜５００μｍであることを特徴とする、
（３）項記載の含量均一性の良好な医薬用顆粒製剤。
フロントページの続き (72)発明者 折田 治夫 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 (72)発明者 尾崎 正尚 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC21 EE32 FF52 GG12 4C206 AA02 FA53 MA03 MA04 MA61 MA72 NA09 ZA75

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 粒度を２０〜７００μｍに調整されてい
    るイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシ
    ン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子
    を含有する造粒原料を造粒することを特徴とする、イソ
    ロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖ア
    ミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記イソロイシン粒子とロイシン粒子の
    粒度が５０〜５００μｍであることを特徴とする、請求
    項１記載のイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる
    ３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤の製
    造方法。
  3. 【請求項３】 前記イソロイシン、ロイシン及びバリン
    の配合割合が重量比で、イソロイシン／ロイシン／バリ
    ン＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３であることを
    特徴とする請求項１又は２に記載のイソロイシン、ロイ
    シン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を主薬と
    する医薬用顆粒製剤の製造方法。
  4. 【請求項４】 粒度が２０〜７００μｍであるイソロイ
    シン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシン、ロイシン
    及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子を造粒原料と
    して使用して製造されていることを特徴とする、イソロ
    イシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミ
    ノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。
  5. 【請求項５】 前記イソロイシン粒子とロイシン粒子の
    粒度が５０〜５００μｍであることを特徴とする、請求
    項４記載のイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる
    ３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。
  6. 【請求項６】 前記イソロイシン、ロイシン及びバリン
    の配合割合が重量比で、イソロイシン／ロイシン／バリ
    ン＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３であることを
    特徴とする請求項４又は５に記載のイソロイシン、ロイ
    シン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を主薬と
    する医薬用顆粒製剤。
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