JP2001524949A - メタロプロテアーゼ阻害剤としての新規な大環状化合物 - Google Patents

メタロプロテアーゼ阻害剤としての新規な大環状化合物

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JP2001524949A JP53993598A JP53993598A JP2001524949A JP 2001524949 A JP2001524949 A JP 2001524949A JP 53993598 A JP53993598 A JP 53993598A JP 53993598 A JP53993598 A JP 53993598A JP 2001524949 A JP2001524949 A JP 2001524949A
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シュイ，チゥ−ピオ．
デシッコ，カール，ピー．
チャーネイ，ロバート，ジェイ．
アーナー，エリザベス．
デグラド，ウイリアム，エフ．
トゥアン，チンウ．
ホォ，シィアオホゥア．
ジャコブソン，イリナ，シポラ．
マゴルダ，ロナルド，エル．
ネルソン，デービッド．
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デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アグレカナーゼを含むメタロプロテナーゼと腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成とを阻害する、式（１）で表される大環状分子に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む医薬組成物と、これらの化合物を炎症性疾患の治療に使用する方法とに関する。潜在的なアグレカナーゼ阻害剤を検出するために新規の酵素アッセイを開発した。このアッセイ法では、刺激されたウシの鼻の軟骨（ＢＮＣ）または関連する軟骨由来の培地中で蓄積された活性アグレカナーゼと、基質としての精製した軟骨アグレカンモノマーまたはそのフラグメントとを使用する。

Description

【発明の詳細な説明】 メタロプロテアーゼ阻害剤としての新規な大環状化合物 技術分野 本発明は、アグレカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）を含むメタロプロテイ ナーゼと腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生とを阻害する大環状分子と、それらを含 有する医薬品と、薬剤としてのそれらの使用とに関する。特に、本化合物は、組 織の分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）に関与するメタロプロテイナーゼの阻害剤 であり、腫瘍壊死因子放出の阻害剤である。 発明の背景 今やメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、細胞間マトリックスの再吸収へと導く 、プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む結合組織の無制御な分解において重 要であるという一連の証拠がある。これは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、 角膜潰瘍、表皮潰瘍、または胃潰瘍；腫瘍の転移または侵入；歯周疾患、および 骨疾患などの多くの病理状態の特徴である。通常、これらの異化作用酵素は、Ｍ Ｐと不活性な錯体を形成するアルファ−２−マクログロブリンやＴＩＭＰ（メタ プロテイナーゼの組織阻害剤）などの特異的な阻害剤の作用を介して、細胞外活 性レベルだけでなく、合成レベルにおいて厳密に調節されている。 変形性関節症および慢性関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、軟骨 表面の局部的な侵食により特徴づけられる、関節軟骨の破壊的疾患である。例え ば、ＯＡ患者の大腿骨頭部由来の関節軟骨では、放射性標識した硫酸塩の取り込 みがコントロールよりも低下していることが見い出されており、ＯＡでの軟骨分 解速度が高まっているに違いないことを示唆している(Ｍａｎｋｉｎ他、Ｊ．Ｂ ｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．５２Ａ、４２４〜４３４頁、１９７０年)。哺 乳動物細胞中には、４種類のタンパク質分解酵素：セリンプロテイナーゼ、シス テインプロテイナーゼ、アスパラギン酸プロテイナーゼ、およびメタロプロテイ ナーゼがある。入手可能な証拠によると、ＯＡおよびＲＡでの関節軟骨の細胞間 マトリックスの分解は、メタロプロテアーゼが原因であることが示唆されている 。 コラゲナーゼおよびストロメライシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）の活性がＯＡ の軟骨で増加していることが見い出されており、その活性は病変の重篤度と相関 している(Ｍａｎｋｉｎ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２１巻、７６１ 〜７６６頁、１９７８年；Ｗｏｅｓｓｎｅｒ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕ ｍ．２６巻、６３〜６８頁、１９８３年；および同誌、２７巻、３０５〜３１２ 頁、１９８４年)。さらに、プロテオグリカンの特異的な分解産物を与えるアグ レカナーゼ（新たに同定されたメタロプロテイナーゼ酵素活性）が同定されてお り、ＲＡおよびＯＡの患者で見い出されている（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ． 他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６巻、１２１４〜２２頁、１９９３年 )。 したがってメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊 における鍵を握る酵素として関与してきた。このような疾患の病因論をＭＰ阻害 剤の投与により有益な方法で修正されることを期待することができ、多数の化合 物がこの目的のために示されている(Ｗａｈｌ他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．２５巻、１７５〜１８４頁、ＡＰサンディエゴ市、１９９０年を参照の こと)。 本発明は、アグレカナーゼおよびその他のメタロプロテイナーゼを阻害する大 環状分子について記述する。これらの新規な分子は、軟骨保護治療薬として提供 される。これらの新規な分子によりアグレカナーゼおよびその他のメタロプロテ イナーゼを阻害するので、これらの酵素による軟骨の分解が妨げられ、これによ って変形性関節症および慢性関節リウマチの病理状態が軽減される。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、２６ｋｄの前駆体から１７ｋｄの活性体へとプロ セシングされる、細胞関連（ｃｅｌｌ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）サイトカインで ある。ＴＮＦは、ヒトおよび動物において、急性感染症およびショックの際に観 察されるものと同様の炎症、発熱、および急性相反応（ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の一次メディエーターであることが示されている。過剰な ＴＮＦは、死に至らしめることが示されている。今や、ＴＮＦの効力を特異的な 抗体で遮断することは、慢性関節リウマチ(Ｆｅｌｄｍａｎ他、Ｌａｎｃｅｔ、 ３４４巻、１１０５頁、１９９４年)、インシュリン非依存性真性糖尿病(Ｌｏｈ ｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６巻、１２１ ４ 〜２２頁、１９９３年)、およびクローン病（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．他、Ｃ ｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ.、８１巻、３０１頁、１９９０年）などの、 自己免疫性疾患を含む、種々の環境下で有益であり得るという充分な証拠がある 。 したがって、ＴＮＦの産生を阻害する化合物は、炎症性障害の治療に対して治 療上重要である。以下、ＴＮＦコンバターゼ（ＴＮＦ−Ｃ）として理解するマト リックスメタロプロテイナーゼまたはメタロプロテイナーゼファミリーが、他の ＭＰと同様、ＴＮＦを切断して不活性体から活性体にすることができることが近 年示された(Ｇｅａｒｉｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７０巻、５５５頁、１９９４ 年)。本発明では、この変換を阻害し、これにより細胞からの活性ＴＮＦ−ａの 分泌を阻止する、大環状分子について記述する。これらの新規な分子は、敗血症 性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、後虚血性再灌流障害、マラリ ア、クローン病、炎症性腸疾患、微生物感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全 、線維症疾患(ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ)、悪液質、移植片拒絶反応 、癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、慢性関節リウマチ 、多発性硬化症、放射線障害、高酸素性肺胞傷害、ＨＩＶ、およびインシュリン 非依存性真性糖尿病を含む疾患用の、機構に基づく治療介入手段を提供するが、 これらの疾患に限定されるものではない。 ＴＮＦの過剰産生は、ＭＭＰが仲介する組織分解によっても特徴づけられるい くつかの疾患状態で認められるため、ＭＭＰおよびＴＮＦ双方の産生を阻害する 化合物は、両方の反応機構が関与する疾患において特に有利であろう。 ヒドロキサメートおよびカルボン酸エステルに基づいたＭＭＰ阻害剤を開示し た特許がいくつかある。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／２１３２６０号には、マトリックスメタプロテナ ーゼが仲介する疾患の阻害剤として、下記の一般式で表されるＮ−カルボシキア ルキルペプチジル化合物が記載されている。下式で、ＡＡはアミノ酸である。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９０／０５７１６号には、下記の一般式を有する、ヒド ロキサム酸に基づいたコラゲナーゼ阻害剤が記載されている。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／１３８３１号には、コラゲナーゼ阻害作用を有す る、下記の一般式の関連するヒドロキサム酸が記載されている。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／０２４４６号には、下記の一般式で表される天然 アミノ酸誘導体であるメタロプロテイナーゼ阻害剤が開示されている。 ＷＯ９５／０９８４１には、ヒドロキサム酸誘導体であってサイトカイン産生 の阻害剤である化合物が記載されている。 欧州特許出願公開第５７４，７５８Ａｌ号には、コラゲナーゼ阻害剤として、 下記の一般式を有するヒドロキサム酸誘導体が開示されている。 ＧＢ２２６８９３４ＡおよびＷＯ９４／２４１４０では、ＴＮＦ産生の阻害剤 として、ＭＭＰのヒドロキサメート阻害剤が権利要求されている。 本発明の化合物は、ＭＭＰの阻害剤として、特にアグレカナーゼおよびＴＮＦ −Ｃの阻害剤として作用し、それにより軟骨の損失および破壊と、ＴＮＦを伴っ た炎症性障害とを妨げる。ヒドロキサム酸、カルボン酸、およびそれらの誘導体 は、環状であり、したがって性質上非ペプチドである。これらは優れた薬物動態 パラメーターを有するゆえに、既存の阻害剤よりも顕著な利点を与える。これら の分子から選択されたものは、水溶性であり、経口で生物学的利用能がある。 発明の概要 本発明は、アグレカナーゼやＴＮＦ−Ｃなどのメタロプロテイナーゼの阻害剤 として有用な、新規なヒドロキサム酸およびカルボキシル酸（後述する）を提供 する。さらに本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物と、このような 化合物を前述したような関節炎およびその他の炎症性疾患の治療のために患者に 用いる方法とを、提供する。 さらに本発明には、前述したような関節炎およびその他の炎症性疾患の治療の ための、本発明化合物（後述する）を含有する医薬用量単位を含んだ１つまたは 複数の容器を含む、医薬キットが含まれる。 さらに本発明には、アグレカナーゼやＴＮＦ−Ｃなどのメタロプロテイナーゼ を阻害する方法と、本発明の化合物を、その他のメタロプロテイナーゼ（アグレ カナーゼやＴＮＦ−Ｃなど）阻害剤および／または関節炎治療や炎症治療の治療 薬から選択される１つまたは複数の別の治療薬と併用して、投与することにより 関節炎を治療する方法とが、含まれる。 発明の詳細な説明 本発明は、アグレカナーゼやＴＮＦ−Ｃなどのメタロプロテイナーゼの阻害剤 として有用な新規化合物を提供する。さらに本発明は、このような化合物を含有 する医薬組成物と、このような化合物を前述したような関節炎およびその他の炎 症性疾患の治療のために患者に用いる方法とを、提供する。 さらに本発明には、前述したような関節炎およびその他の炎症性疾患の治療の ための、本発明化合物を含有する医薬用量単位を含んだ１つまたは複数の容器を 含む、医薬キットが含まれる。 さらに本発明には、アグレカナーゼや腫瘍壊死因子アルファなどのメタロプロ テイナーゼを阻害する方法と、本発明の化合物を、その他のメタロプロテイナー ゼ（アグレカナーゼや腫瘍壊死因子アルファなど）阻害剤および／または関節炎 治療や炎症治療の治療薬から選択される１つまたは複数の別の治療薬と併用して 投与することにより関節炎を治療する方法とが、含まれる。 本発明の化合物は、以下の化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩、また はそのプロドラッグを含む。 ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［グリシン−ｎ−ペンチルエステル］−シクロペンタデカン −１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−４−フェニル−１−ブチルアミド］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［５−メトキシトリプタミン］−シクロペンタデカン−１３ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−グリシンアミ ドエタノール］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［グリシン−ｔ−ブチルエステル］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｌ−グルタミン酸−ａ，ｇ−ジ−ｔ−ブチルエステル］− シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ 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ルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−アラニン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキ サミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２-［Ｎ−（Ｌ−バリン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサ ミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−モルホリン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ｂ−アラニン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキ サミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（エトキシカルボニル−Ｎ−モルホリンアミド）カ ルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルボキ サミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−ベンジルピペラジンアミド） カルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド ； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−フェニルピペラジンアミド） カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−（２−ピリジル）ピペラジン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ａ−シクロプロパンエチルオキシカルボキサミド ｂ−アラニン）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−｛Ｎ−［グリシン−Ｎ−４−（１−ピペリジニル）ピペリ ジンアミド］カルボキサミド｝シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−モルホ リンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｓ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−モルホ リンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−チアゾール−４−酢酸）カルボキサミド］シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ａ−シクロプロパンエチルオキシカルボキサミド −ｂ−アラニン−Ｎ−ジメチルアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ａ−シクロプロパンエチルオキシカルボキサミド −ｂ−アラニン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン −１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−チアゾール−４−アセチル−Ｎ−モルホリン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−セリン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサ ミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−ピペリジンアミド−３−カルボン 酸）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−２，６−ジメチルモルホリンアミ ド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−エトキシカルボニルピペラジ ンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−エトキシカルボニルピペリジ ンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−｛Ｎ−［４−（１−モルホリニル）フェニル］カルボキサ ミド｝シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−｛Ｎ−［グリシン−Ｎ−（４−（１−モルホリニル）アニ リド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−ピペリジンアミド−４−カルボン 酸）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−メチルカルボキサミド］−シクロペンタデカン−１ ３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［アラニン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［メチルカルボキシ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［グリシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［２−Ｎ−モルホリノエチルカルボキサミド］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−モルホリノプロピルカルボキサミド］−シクロ ペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタ デカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［ロイシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−４−ピリジルメチルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ，Ｓ）−フルフリルカルボキサミド］−シクロ ペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−フェニルカルボキサミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［ｔ−ブチルグリシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−ベンジルカルボキサミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジノ）プロピルカルボキ サミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［２−Ｎ−エチルピロリジノカルボキサミド］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−３−ピリジルメチルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２−（１，１，１−トリフルオロエチル）カルボキ サミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２−（２−ピリジル）エチルカルボキサミド］−シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ，Ｓ−１−メチル−３−フェニルプロピル）カ ルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−イミダゾイルプロピルカルボキサミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［ｅ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシン−Ｎ−メチ ルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［リシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン−１ ３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２−ピリジルメチルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｎ−モルホリノカルボキシアミド］−シクロペンタ デカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ）−フルフリルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２（４−イミダゾイル）エチルカルボキサミド］− シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｒ−（２−Ｒ−ヒドロキシインダン）カルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｓ−（２−Ｓ−ヒドロキシインダン）カルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−４−アミノベンジルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［２−Ｎ−ピペラジノエチルカルボキサミド］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−４−メチルピペリノカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−（２−Ｒ，Ｓ−メチルーピペリジノ）プロピル カルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド ； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｓ）−フルフリルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［アスパルテート（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｎ−メチルアミド ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［アスパルテート−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−アザフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド；および ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−ベンズヒドリルカルボキサミド］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド。 本発明では、上記の化合物は、アグレカナーゼおよびＴＮＦ−Ｃを含むメタロ プロテイナーゼの阻害剤として有用であり、前述したような慢性関節リウマチ、 変形性関節症、および関連する炎症性疾患の治療に有用であることが見い出され ている。これらの化合物は、動物モデルでＴＮＦの産生を阻害し、そしてＴＮＦ が仲介する疾患の治療に有用である。 本発明の化合物は、薬剤学上または治療上、有効な量または許容可能な量の上 述した本発明化合物を宿主に投与することにより、前述したような変形性関節症 、慢性関節リウマチ、および関連する炎症性疾患の治療方法をも提供する。治療 上有効な量とは、宿主において、標的酵素を阻害するのに有効な、または変形性 関節症、慢性関節リウマチ、および関連する疾患の症状を治療するのに有効な、 本発明の化合物の量を意味する。 本発明の化合物は、１つまたは複数の別の治療薬と併用して投与することもで きる。そのような別の治療薬と併用して本発明の化合物を投与することは、化合 物および治療薬単独よりも効力上有利なものとすることができ、それぞれをより 少ない用量を用いてそうすることができる。用量をより少なくすることにより副 作用の可能性を最小とし、それにより安全性の許容範囲が増す。 「治療上有効な量」とは、細胞または哺乳動物に単独であるいは別の治療薬と 併用して投与したときに、炎症性疾患の状態または疾患の進行を妨げるためまた は改善するために標的酵素を阻害するのに有効である、本発明化合物の量を意味 する。 「併用して投与する」または「併用治療」とは、本発明化合物および１つまた は複数の別の治療薬を同時期に治療すべき哺乳動物に投与することを意味する。 併用して投与するとき、各成分を同時に投与してもよいし、異なる時点において 任意の順序で逐次的に投与してもよい。したがって各成分を別々に投与してもよ いが、所望の治療効果を奏するように充分に近い時間において投与する。 「安定な化合物」または「安定な構造」とは、本明細書中では、反応混合物か ら有用な純度に単離することと、有効な治療薬への製剤化とに耐えられるほど、 充分に頑健性のある化合物を意味する。 本明細書中に記述した化合物は、不斉中心を有していてもよい。別の示唆がな い限り、本発明には、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、およびラセミ体 が含まれる。本明細書中に記述した化合物では、多数の、オレフィンやＣ＝Ｎ二 重結合などの幾何異性体が存在することができ、このような安定なすべての異性 体が本発明中で企図される。本発明の化合物は、不斉置換された炭素原子を含有 し、光学活性体またはラセミ体で単離できることは理解しておくべきことである 。ラセミ体を分割することや光学活性出発物質から合成するなどの、光学活性体 の 調製方法は、当該技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体が 具体的に示されない限り、構造物の、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、 ラセミ体、およびすべての幾何異性体を意図する。 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして 示されている場合、この置換基はその環上の任意の原子に結合していてもよい。 ある置換基が列挙されている場合であって、どの原子を介して、その置換基が 本発明化合物の残部に結合するかが指示されていない場合、その置換基は、その 置換基中の任意の原子を介して結合することができる。例えば、置換基がピペラ ジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリルである場合、別に明記されていなけ れば、ピペラジニル基、ピペリジニル基、またはテトラゾリル基は、そのピペラ ジニル基、ピペリジニル基、またはテトラゾリル基中の任意の原子を介して該化 合物の残部に結合することができる。 置換基および／または変数（ｖａｌｕａｂｌｅｓ）の組合せは、その組合せが 安定な化合物を与える場合のみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは 、本明細書中では、反応混合物から有用な純度への単離および有効な治療薬への 製剤化に耐えられるほど、充分に頑健性のある化合物を意味する。 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つま たは複数の水素が、指定された群から選択されたものに置き換えられることを意 味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、置換により 安定な化合物となるものとする。置換基がケトである場合(すなわち、＝Ｏ)、原 子上の２つの水素が置き換わる。 本明細書中で用いる「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、分枝 鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する(例えば、「Ｃ1 〜Ｃ40」は、１から１０の炭素原子を有するアルキルを意味する。)。さらに、 低級アルキルとは、分枝のあるおよび／または分枝のない、１から８のＣ原子の アルキル鎖と定義する。「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンで置換 された、指定された数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖双方の飽和脂肪族 炭化水素基を含むことを意図する(例えば、ｖは１から３であって、ｗは１から （２ｖ＋１）である−ＣｖＦｗ)。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合し ている、 指定された数の炭素原子の上記アルキル基を意味する。「シクロアルキル」には、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ チル、シクロオクチル、およびアダマンチルなどの単環系、二環系、または多環 系を含む、飽和環基が含まれることを意図する。「ビシクロアルキル」には、［ ３．３．０]ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０ ］ビシクロデカン(デカリン)、および［２．２．２］ビシクロオクタンなどの飽 和二環基が含まれることを意図する。「アルケニル」には、直鎖または分枝いず れかの立体配置の炭化水素鎖であって、鎖上の安定な位置のいずれにも存在する ことができる１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合の炭化水素鎖が含まれるこ とを意図し、エテニルやプロペニルなどが含まれる。「アルキニル」には、直鎖 または分枝いずれかの立体配置の炭化水素鎖であって、鎖上の安定な位置に存在 することができる１つまたは複数の三重炭素−炭素結合の炭化水素鎖が含まれる ことを意図し、エチニルやプロピニルなどを含む。 「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して、指定された位置で化合物 の残基に結合している、指定された数の炭素原子のアルキル基を含むことを意図 する。「アルキルカルボニルアミノ」は、カルボニル基を介してアミノ架橋に結 合している(この場合、該架橋は指定された位置で化合物の残基に結合している) 、指定された数の炭素原子のアルキル基を含むことを意図する。「アルキルカル ボニルオキシ」は、カルボニル基に結合している(この場合、カルボニル基は、 酸素原子を介して指定された位置で化合物の残基に結合している)、指定された 数の炭素原子のアルキル基を含むことを意図する。 「アルキレン」、「アルケニレン」、および「フェニレン」などはそれぞれ、２つ の原子により本発明化合物の構造の残部に結合している、アルキル基、アルケニ ル基、およびフェニル基を表す。このような「アルキレン」、「アルケニレン」、お よび「フェニレン」などは、代わりにあるいは同義的に、「−（アルキル）−」、「 −（アルキレン）−」、および「−（フェニル）−」などと本明細書中で表すこ とができる。 本明細書中で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素 、およびヨウ素を意味し、「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩 、お よび硫酸塩などの、小さな、反対電荷を持つイオンを表すのに用いる。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグを対象の哺乳動物に投与したときに、 生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で本発明化合物の活性な親薬物を放出する、共有結合 した坦体のいずれも考慮している。本発明化合物のプロドラッグは、通常の操作 または生体内のいずれかで修飾が開裂されて親化合物へとなるように、本発明化 合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、 本発明化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボ キシル基が、対象の哺乳動物に投与したときに開裂してそれぞれ遊離のヒドロキ シル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を形成する任意の 基に結合されている、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発 明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホル メート誘導体、およびベンゾエート誘導体、ならびに本発明の化合物中のアルコ ール官能基およびフェノール官能基のリン酸エステル、ジメチルグリシンエステ ル、アミノアルキルベンジルエステル、アミノアルキルエステル、およびカルボ キシアルキルエステルなどが含まれるが、それらに限定されるものではない。 本明細書中で用いられる「薬剤学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の酸 性塩または塩基性塩とすることにより本発明の親化合物を修飾した、開示化合物 の誘導体を意味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残 基の鉱酸の塩または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または 有機塩が含まれるが、それらに限定されるものではない。 本発明化合物の薬剤学的に許容可能な塩には、無毒性の無機酸または有機酸な どから形成される本発明化合物の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれ る。例えば、このような慣用的な無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル ファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導された塩；ならびに酢酸 、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸(ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ)、マレイン 酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル 酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など の有 機酸から調製した塩が含まれる。 本発明化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、慣用的な化学的方法により、塩基 性部分または酸性部分を含有する本発明化合物から合成することができる。一般 に、適当な溶媒中または種々の組み合わせの溶媒中で、遊離の酸または塩基と、 所望する塩を形成する化学量論的量のまたは過剰の無機酸もしくは無機塩基また は有機酸もしくは有機塩基とを反応させることにより、塩を調製する。 列挙した酸と、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム 、カリウム、リチウム、カルシウム、もしくはマグネシウム）の水酸化物、また はアミンなどの有機塩基(例えば、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルア ミン、ピペリジン、ピロリジン、およびベンジルアミン)、または水酸化第四級 アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム）などの適当な量の塩 基との、薬剤学的に許容可能な塩。 上で論じたように、本発明化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、水中、有機溶 媒中、または両者の混合物中で、遊離の酸または塩基の形態をとるこれらの化合 物をそれぞれ化学量論的量の適当な酸または塩基と反応させることにより調製す ることができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノー ル、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩を列挙した ものは、「レミントンの薬剤学(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ)、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社、ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎ市、１４１８頁、１９８５年 」で見ることができ、その開示内容を本明細書中で引用により取り入れる。 合成 本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に周知である多くの方法で調製す ることができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方 法またはその当業者に理解されているそれらの変形法とともに、以下に記述する 方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に記述する方法が 含まれるが、それらに限定されるものではない。本明細書中に引用されるすべて の引用文献の内容を、引用によりそのまま本明細書中に取り入れる。 本発明の新規な化合物は、この部で記述する反応および技術を用いて調製す ることができる。反応は、使用する試薬および物質に適切な溶媒中で行い、変換 を達成するのに適したものとする。さらに、以下に記述する合成方法の記述にお いては、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の保持時間、およびワークアップの 手順の選択を含む、すべての意図する反応条件は、その反応に標準的な条件とな るように選択したものと理解するが、このことは該当業者に容易に認識されるこ とであろう。分子中の種々の部分に存在する官能基が、意図する試薬および反応 に合致したものでなくてはならないことは、有機合成に関わる当業者に理解され ている。反応条件に合致する置換基にこのように制限することは当業者に容易に 分かるであろうし、したがって代替方法を用いる必要があろう。 本発明の化合物は、以下のスキームに概要した方法により調製することができ る。２つ保護された、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、 オルニチン、またはリシン（化合物１、スキーム１）を、ＢＯＰなどのカップリ リング試薬を用いて、それの対応するアミド２に変換する。１をジアミノベンゼ ンとカップリングし、続いて酢酸中６０℃で反応を行うことにより、ベンズイミ ダゾールアナログを産生する。１をアルデヒド４に変換し、これをアンモニアお よびグリオキサル３量体と反応することにより、イミダゾールアナログ５が得ら れる。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌなどを用いて、２、３、および５のＮａ−Ｂ ｏｃ基を脱保護することにより、化合物６が得られる。水素添加を用いて、２、 ３、および５の側鎖保護基を除去すると、化合物７が得られる。 スキーム１ ２，３−二置換コハク酸部分の合成を以下のスキーム２に記述する。酸塩化物 ８（Ｘ＝Ｃｌ）を、ｎ−ブチルリチウムを用いて、それのオキサゾリジノン誘導 体１０に変換する。不斉アルキル化し(ＪＡＣＳ、１０４巻、１７３７頁、１９ ８２年)、続いてキラル助剤を除去することにより、１０を酸１１に変換する。 さらにアルキル化すると、化合物１２が得られる。これを、ＬＤＡおよびＥｔ2 Ａ ｌＣｌを用いてエピマー化すると、化合物１３が得られる。次いでベンジルエス テル１４を標準的な方法により生成する。１４がＲ2をオレフィンとして含有し ている場合、水素添加によりそれを１５に変換することができる。 スキーム２ 式中のＲ2がアミドまたはその他の官能基である式１１８で表される化合物は 、スキーム２４に示した経路により調製することができる。コハク酸エステル１ ０９を、クロロギ酸４−ニトロフェニルにより、カルボン酸エスエル１１０に変 換 することができる。このカルボン酸エステル１１０は、リシン誘導体と反応して 、カルバメート１１１を生ずる。水素添加によりアミノ酸１１２が得られ、これ を結晶化すると大環状分子１１３が得られる。ＴＦＡを用いて、ｔ−ブチルエス テルを酸１１４に変換する。この物質を、標準的なカップリング反応により、Ｏ −ベンジルヒドロキサメート１１５に変換する。メチルエステルを加水分解して 酸とし、次いで所望のＲ2基に変換して、１１７を得ることができる。この物質 を水素添加すると、最終物たる所望のヒドロキサメート１１８が得られる。 スキーム２４ 上記のスキーム中の置換基は、以下の通りに定義する： Ｒ1は、イソブチルであり、 Ｒ2は、後述の表３２において定義し、そして Ｒ5およびＲ6は、水素である。 本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に周知である多くの方法で調製す ることができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方 法またはその当業者に理解されているそれらの変形法ともに、以下に記述する方 法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に記述する方法が含 まれるが、それらに限定されるものではない。本明細書中に引用されるすべての 引用文献の内容を、引用によりそのまま本明細書中に取り入れる。 本発明の新規な化合物は、この部で記述する反応および枝術を用いて調製す ることができる。反応は、使用する試薬および物質に適当な溶媒中で行い、変換 を達成するのに適したものとする。さらに、以下に記述する合成方法の記述にお いては、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の保持時間、およびワークアップの 手順の選択を含む、すべての意図する反応条件は、その反応に標準的な条件とな るように選択したものと理解するが、このことは該当業者に容易に認識されるこ とであろう。分子中の種々の部分に存在する官能基が、意図する試薬および反応 に合致したものでなくてはならないことは、有機合成に関わる当業者に理解され ている。所定の分類に属する本発明の化合物のすべてが、記載した方法のいずれ かにおいて要求される反応条件のいずれにも合致するというわけではない。反応 条件に合致する置換基にこのように制限することは当業者に容易に分かるであろ うし、したがって代替方法を用いる必要があろう。 実施例 実施例で用いる略語を、以下のように定義する。１回は「１×」、２回は「２×」 、３回は「３×」、ブロード一重線は「ｂｓ」、摂氏温度は「℃」、ベンジルオキシカ ルボニルは「Ｃｂｚ」、二重線は「ｄ」、二重線の二重線は「ｄｄ」、当量または複数 当量は「ｅｑ]、グラムまたは複数グラムは「ｇ]、ミリグラムまたは複数ミリグラ ムは「ｍｇ」、ミリリットルまたは複数ミリリットルは「ｍＬ」、水素または複数の 水素は「Ｈ」、プロトンは「１Ｈ」、時間または複数時間は「ｈｒ」、多重線は「ｍ」、 モルは「Ｍ」、分または複数分は「ｍｉｎ」、融点の範囲は「ｍｐ」、メガヘルツは「 ＭＨｚ」、質量分析は「ＭＳ」、核磁気共鳴分光法は「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」、三 重線は「ｔ」、薄層クロマトグラフィーは「ｔｌｃ」、体積に対する体積の比は「ｖ ／ｖ」とする。「ａ」、「ｂ」、「Ｒ]および「Ｓ］は、当業者によく知られている立 体化学記号である。 １（ａ） ３Ｒ−アリル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチル プロパン酸： ３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチルプロパン酸（１．１５ｇ 、 ５ｍｍｏｌ）２０グラム（８７ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ４００ｍＬ冷却 （−７８℃）溶液（予めトルエンとともに共沸混合されている(ａｚｉｏｔｒｏ ｐｅｄ)）に、カニューレを通して、３０分間にわたりＬＤＡ１８０ｍｍｏｌを 加えた。１時間攪拌した後、臭化アリル８．３ｍＬ（９６ｍｍｏl）を滴下によ り加えた。一晩攪拌しながら、反応物を室温にゆっくりと暖めた。反応物を１０ ％クエン酸水溶液とともにクエンチし、続いて減圧下で揮発成分を取り除いた。 残留物質を酢酸エチルに入れて、Ｈ2Ｏで洗浄した。次いで、水層を酢酸エチル で３回抽出し、有機分画を合わせて、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3(２×) 、Ｈ2Ｏ(２×)、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾した。減圧下で溶 媒を除去して、２３．３グラム（収率９９％）を得て、これを精製せずに続けて 用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+＝２９３。 １（ｂ） ３Ｓ−アリル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチル プロパン酸： 酸１（ａ）２グラムの攪拌した無水ＴＨＦ２５ｍ冷却（−７８℃）溶液（予め トルエンとともに２回共沸混合されている）に、カニューレを通して、１５分間 にわたりＬＤＡ１６．３ｍｍｏｌを加えた。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し 、次いで室温（２４℃）の水浴中で１５分間攪拌した。次いで、反応物を１５分 間で−７８℃に冷却し、続いて１Ｍの塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中） １５．６ｍｌを加えた。次いで、反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、室温の水 浴中で１５分間攪拌し、次いで再び−７８℃で１５分間攪拌し、続いてメタノー ルを素早く加えながらクエンチした。反応混合物を減圧下で最初の体積の約１／ ４に濃縮し、生じた物質を酢酸エチル２００ｍｌに溶かし、１ＮのＨＣｌ７０ｍ ｌおよび氷１００グラムの混合物で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した 。有機分画を合わせて、水１００ｍｌおよび１ＮのＨＣｌ（ｐＨ３〜４）１５ｍ Ｌに溶けているＫＦ３．５グラムの溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去すると、質量が９２％ 回収された。アセトンｄ−６での1ＨＮＭＲでは、アンチ：シン比が約８：１で あった。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+＝２９３。 １（ｃ） ３Ｓ−アリル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチル プロパン酸ベンジル： 平衡化した粗製の酸１（ｂ）（８：１混合物）２０．６グラム（７６ｍｍｏｌ ）の攪拌したベンゼン７５ｍＬ冷却（０℃）溶液に、ＤＢＵ１１．４ｍＬ（７６ ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル９．９８ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を加えた 。１０分後に、反応物を４時間還流した。次いで、反応物を酢酸エチルで最初の 体積の３倍に希釈し、１０％クエン酸水溶液で３回洗浄した。水層を合わせて、 酢酸エチルで３回抽出した。次いで有機分画を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で揮発成分を除去した。生じた物質を、２．２％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ベ ンジルエステル１６．９グラム（収率６２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ4）+＝３ ７８。 １（ｄ）３Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２ （Ｒ）−イソブチルプロパン酸ベンジル： オレフィン１（ｃ）５．２グラムの攪拌した無水ＴＨＦ１００ｍＬ冷却（０℃ ）溶液に、１時間にわたり、ＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ７２．２ｍＬを加え た。１２時間攪拌しながら、反応物を室温に暖めた。反応物を０℃に冷却し、続 いてＨ2Ｏ２．９ｍＬを５分間にわたり滴下により（泡立ちに注意して）加えた 。さらに２０分間攪拌した後、ＮａＯＡｃ３．２１グラムを含有するＨ2Ｏ８ｍ Ｌを、５分間にわたり、３０％Ｈ2Ｏ2８ｍＬとともに同時に加えた。混合物をさ らに２０分間攪拌し、続いて減圧下で揮発成分を除去した。残留物質を酢酸エチ ルに溶かし、食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機分画を 合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、続いて減圧下で揮発成分を除 去した。生じた物質を、１：２０から１：１０とし１：５とする酢酸エチル／ヘ キサンの溶出勾配としてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、３．５グラ ム（収率６４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７９。 実施例８６９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ− ９−オキサ−１４−イソブチル−７−メチル−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド ）−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド ； ８６９（ａ）：冷浴中で冷却した、アルコール中間体１（ｄ）（１１．４ｇ、３ ３．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１０．０ｇ、５０ｍｍ ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬ溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４．４ｍＬ、４０ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去 し、残渣をＥｔＯＡｃ２００ｍＬに溶かした。溶液を食塩水で３回洗浄し、乾燥 し(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカ ラム上で精製して、淡い黄色固体として所望の産物（１５．０g、９１％）を得 た。ＤＣＩ−ＭＳ：計算値（Ｍ＋ＮＨ4）+＝５６１；実測値５６１。 ８６９（ｂ）：８６９（ａ）（１５．２０ｇ、２７．２８ｍｍｏｌ）およびＮa −Ｃｂｚ−Ｎd−メチル−Ｌ−リシンメチルエステルＨＣｌ塩（１１．２２ｇ、 ３２．７８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、こ の混合物を５０℃で１時間加熱した。不溶性物質を濾過して取り除き、ＥｔＯＡ ｃを加えた。溶液を１０％クエン酸、食塩水、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗 浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシ リカゲルカラム上で精製して、油状の産物（１７．０ｇ、９１％）を得た。ＥＳ Ｉ−ＭＳ：計算値Ｍ＋１＝７１３．５；実測値７１３．７。 ８６９（ｃ）：８６９（ｂ）（１０．０ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３ ０ｍＬに溶かし、触媒として１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を用いて、大気圧下で 、この溶液を１時間水素添加した。触媒を濾過して取り除き、溶液を濃縮して、 油状の産物（６．８ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｍ＋１＝４８ ９．４；実測値４８９．６。 ８６９（ｄ）：冷浴中で冷却した、ＢＰＯ（９．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およ びジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3６００ ｍ Ｌ溶液に、８６９（ｃ）（６．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3５０ｍＬ 溶液を滴下により加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨＣｌ3を真空下で 除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。溶液を５％クエン酸、食塩水、ＮａＨＣＯ3、お よび食塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 を用いてシリカゲルカラム上で精製して、粉体として環状の産物（３．４ｇ、 ４６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｍ＋１＝４７１．４；実測値４７１．５ 。 ８６９（ｅ）：８６９（ｄ）（２．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、５０％ＴＦＡの ＣＨ2Ｃｌ2溶液２０ｍＬで１時間処理し、該溶液を濃縮して、油状の産物（２． ３ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｍ＋１＝４１５．３；実測値４ １５．４。 ８６９（ｆ）：冷浴中で冷却した８６９（ｅ）（２．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）お よびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ） のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ、２４．６ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＰＯ（２．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、そ して該溶液を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、該溶液を５％クエン酸、食塩水 、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして濃縮して、 粗製物を得、これをエーテルで洗浄して、純粋の固体として所望の産物（２．９ ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｍ＋１＝５２０．５；実測値５２０ ．５。 ８６９（ｇ）：８６９（ｆ）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍＬ および１ＮのＬｉＯＨ４ｍＬで１時間処理し、該溶液をＴＦＡで酸性化し、そし て濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、該溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4) 、そして濃縮して、固体として酸（０．３ｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ： 計算値Ｍ＋１＝５０６．５；実測値５０６．５。 ８６９（ｈ）：冷浴中で冷却した、８６９（ｇ）(０．２ｇ、０．３９６ｍｍｏ ｌ) およびメチルアミン塩酸塩（０．１１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶 液に、ＢＰＯ（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエ チルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌 した。ＥｔＯＡｃを加えると、産物が沈殿した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃお よび水で洗浄して、固体として表題化合物（０．１５ｇ、７３％）を得た。ＥＳ Ｉ−ＭＳ：計算値Ｍ＋１＝５１９．４；実測値５１９．５。 実施例８６９：８６９（ｈ）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍ Ｌ溶液を、触媒として1０％Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）を用いて、大気圧で、３９分 間水素添加した。触媒を濾過して取り除き、溶液を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ上で 精製して、粉体として最終産物（８１ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計 算値Ｍ＋１＝４２９．３；実測値４２９．４。 実施例２９３４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−メチルピペ ラジンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４１．３。 実施例２９３５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−アラニン−Ｎ−モルホリン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．３( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９３６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−バリン−Ｎ−モルホリンア ミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５９２．２( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９３７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン −Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６０６．４( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９３８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（ｂ−アラニン−Ｎ−モルホリン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．３( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９３９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（エトキシカルボニル−Ｎ−モル ホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５８０．３( Ｍ ＋Ｎａ)。 実施例２９４０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル エチル）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．３( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９４１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−ベンジルピ ペラジンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６１７．３( Ｍ＋１)。 実施例２９４２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−フェニルピ ペラジンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６１６．７( Ｍ＋１)。 実施例２９４３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−（２−ピリ ジル）ピペラジンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６０４．４( Ｍ＋１)。 実施例２９４４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（α−シクロプロパンエチルオキ シカルボキサミドβ−アラニン）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６００．３( Ｍ＋１)。 実施例２９４５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−｛Ｎ−［グリシン−Ｎ−４−（１−ピペ リジニル）ピペリジンアミド］カルボキサミド｝シクロペンタデカン−１３−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．４( Ｍ＋１)。 実施例２９４６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ−イソプロピルオキシカルボ ニル−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５７２．３( Ｍ＋１)。 実施例２９４７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｓ−イソプロピルオキシカルボ ニル−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５７２．３( Ｍ＋１)。 実施例２９４８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−チアゾール−４−酢酸）カ ルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．２( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９４９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（ａ−シクロプロパンエチルオキ シカルボキサミド−ｂ−アラニン−Ｎ−ジメチルアミド）カルボキサミド］シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６２７．３( Ｍ＋１)。 実施例２９５０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（α−シクロプロパンエチルオキ シカルボキサミド−β−アラニン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサミド］シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６２７．３( Ｍ ＋１)。 実施例２９５１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−チアゾール−４−アセチル −Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６１１．２( Ｍ＋１)。 実施例２９５２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−セリン−Ｎ−モルホリンア ミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５８．２( Ｍ＋１)。 実施例２９５３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−ピペリジンアミ ド−３−カルボン酸）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５９２．２( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９５４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−２，６−ジメチ ルモルホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５６．４( Ｍ＋１)。 実施例２９５５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−エトキシカ ルボニルピペラジンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５９９．４( Ｍ＋１)。 実施例２９５６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−エトキシカ ルボニルピペリジンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５９８．４( Ｍ＋１)。 実施例２９５７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−｛Ｎ−［４−（１−モルホリニル）フェ ニル］カルボキサミド｝シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５６２．３( Ｍ＋１)。 実施例２９５８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−｛Ｎ−［グリシン−Ｎ−（４−（１−モ ルホリニル）アニリド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６１９．４( Ｍ＋１)。 実施例２９５９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−ピペリジンアミ ド−４−カルボン酸）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。 ＥＳＩ−ＭＳ：５９２．３( Ｍ＋Ｎａ)。 実施例２９６０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−メチルカルボキサミド］−シクロ ペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４３７(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９６１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［アラニン−Ｎ−メチルアミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０８(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９６２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［メチルカルボキシ］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４３８(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９６３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［グリシン−Ｎ−メチルアミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−MＳ：４９４(Ｍ＋Ｎ ａ)。 実施例２９６４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［２−Ｎ−モルホリノエチルカルボキサ ミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５１４(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９６５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［３−Ｎ−モルホリノプロピルカルボキ サミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５２８(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９６６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５８４(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９６７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［ロイシン−Ｎ−メチルアミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５０(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９６８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−４−ピリジルメチルカルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９２(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９６９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ，Ｓ）−フルフリルカルボキ サミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０７(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９７０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−フェニルカルボキサミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９９(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９７１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［ｔ−ブチルグリシン−Ｎ−メチルアミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５０(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９７２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−ベンジルカルボキサミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５１３(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９７３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［３−Ｎ−（２−オキソーピロリジノ） プロピルカルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４８(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９７４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［２−Ｎ−エチルピロリジノカルボキサ ミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９８(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９７５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−３−ピリジルメチルカルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９２(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９７６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−２−（１，１，１−トリフルオロ エチル）カルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０５(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９７７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−２−（２−ピリジル）エチルカル ボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０６(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９７８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ，Ｓ−１−メチル−３−フェ ニルプロピル）カルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５５(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９７９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［３−Ｎ−イミダゾイルプロピルカルボ キサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０９(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９８０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［ｅ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル リシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６６５(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９８１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［リシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロ ペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４３(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９８２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−２−ピリジルメチルカルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９２(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９８３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｎ−モルホリノカルボキシアミド ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０８(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９８４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ）−フルフリルカルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０７(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９８５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−２（４−イミダゾイル）エチルカ ルボキシアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９５(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９８６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｒ−（２−Ｒ−ヒドロキシインダ ン）カルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５５(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９８７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｓ−（２−Ｓ−ヒドロキシインダ ン）カルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５５(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９８８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−４−アミノベンジルカルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０４(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９８９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［２−Ｎ−ピペラジノエチルカルボキサ ミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５１３(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９９０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−４−メチルピペリノカルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９８(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９９１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［３−Ｎ−（２−Ｒ，Ｓ−メチル−ピペ リジノ）プロピルカルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４０(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９９２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｓ）−フルフリルカルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０７(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９９３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［アスパルテート（Ｏ−ｔ−ブチル）− Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６８０(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９９４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［アスパルテート−Ｎ−メチルアミド］ −シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５２(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９９５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［３−アザフェニルアラニン−Ｎ−メチ ルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。 ＥＳＩ−ＭＳ：５６３(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例２９９６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２−［Ｎ−ベンズヒドリルカルボキサミド］ −シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５８９(Ｍ＋ Ｎａ)。 実施例２９９７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［グリシン−ｎ−ぺンチルエステル］−シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５２８．６ 実施例２９９８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｎ−４−フェニル−１−ブチルアミド］ −シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５３２．７。 実施例２９９９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［５−メトキシトリプタミン］−シクロぺ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５７３．７。 実施例３０００：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［１−（２，５−ジメトキシフェニル）− ２−グリシンアミドエタノール］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６３７．７。 実施例３００１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［グリシン−ｔ−ブチルエステル］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５１４．６。 実施例３００２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｌ−グルタミン酸−ａ，ｇ−ジ−ｔ−ブ チルエステル］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６５８．８。 実施例３００３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［グリシン］−シクロペンタデカン−１３ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．５。 実施例３００４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｎ−２−フェニル−１−ブチルアミド］ −シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５１９．７。 実施例３００５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［２−（２−アミノエチル）−１−メチル ピロール］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．６。 実施例３００６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［２−（２−アミノエチル）べンゼンスル ホンアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５８３．７。 実施例３００７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｌ−グルタミン酸−ｇ−シクロヘキシル エステル−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６１１．７。 実施例３００８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｌ−フェニルアラニン−ｐ−フルオロ− Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．７。 実施例３００９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｌ−フェニルアラニン−ｐ−メトキシ− Ｎ−（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６８１．８。 実施例３０１０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｎ−シクロヘキシルメチルアミド］−シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９６．７。 実施例３０１１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｎ−３−フェニル−１−プロピルアミド ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．７。 実施例３０１２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｎ−３，３−ジフェニルプロピルアミド ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５９４．８。 実施例３０１３：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｎ−（２−アミノエチルアミノ）エチル ピロリジン］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６５４．７。 実施例３０１４：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｌ−３（２’−ナフチル）アラニン−Ｎ −メチルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：６１１．７。 実施例３０１５：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［エチル−４−アミノ−１−ピペリジンカ ルボキシレート］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．７。 実施例３０１６：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［５−メチルトリプタミン］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５７．７。 実施例３０１７：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｎ−４−トリフルオロメチルベンジルア ミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５５８．６。 実施例３０１８：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［Ｌ−グルタミン酸］−シクロペンタデカ ン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．６。 実施例３０１９：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［２−（ジエチルアミノ）エチル−４−ア ミノベンゾエート］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：７３３．８。 実施例３０２０：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［６−フルオロトリプタミン］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５６１．７。 実施例３０２１：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［６−メトキシトリプタミン］−シクロぺ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５７３．７。 実施例３０２２：２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ −９−オキサ−１４−イソブチル−２［トリプタミン］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 本化合物は、上記と同様の手順を用いて調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．７。表３２ 有用性 本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼ、アグレカナーゼ、およびＴＮＦの 阻害活性を有する。本発明化合物のＭＭＰ−３阻害活性は、ＭＭＰ−３活性のア ッセイ、例えば、ＭＭＰ−３活性の阻害剤をアッセイするための後述のアッセイ を用いて実証する。本発明の化合物は、例えば後述する生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ ）アッセイを用いて実証されるように、生体内で生物学的利用能がある。本発明 の化合物は、例えば後述する急性軟骨分解の動物モデルを用いて実証されるよう に、生体内で軟骨の分解を抑制／阻害する能力を有している。 さらに本発明により提供される化合物は、潜在的な（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）医 薬品のＭＰ阻害能力の測定における標準および試薬として有用である。これらは 、本発明の化合物を含有する市販キットで提供されよう。 メタロプロテイナーゼは、腫瘍の転移へと導く、癌細胞の循環系への浸潤とそ れに続く他の組織への透過とを可能とする基底膜の分解にも関与している(ｓｔ ｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉ ｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９巻、２８９〜３０３頁、１９９０年)。本発明の化合物 は、この転移面での阻害により、侵入性腫瘍の予防および治療に有用であろう。 本発明の化合物は、骨粗鬆症患者で起こるマトリックスメタプロテナーゼが仲 介する軟骨および骨の分解に関連するオステオペニアの予防および治療に対する 有用性をも有している。 ＴＮＦおよび／またはアグレカナーゼおよび／またはＭＰの産生または作用を 阻害する化合物は、種々の炎症性、感染性、免疫性、または悪性の疾患の治療お よび予防に潜在的に有用である。これらには、炎症、発熱、心血管作用、出血、 血液凝固、急性相反応、急性感染症、敗血症性ショック、血行動態性ショック、 敗血症症候群、後虚血性再潅流傷害、マラリア、クローン病、微生物感染症、髄 膜炎、乾癬、歯周炎、歯肉炎、うっ血性心不全、線維症疾患、悪液質、食欲不振 、移植片拒絶反応、癌、角膜潰瘍、二次転移による腫瘍の侵入、自己免疫性疾患 、皮膚炎症性疾患、多発性変形性関節症、多発性慢性関節リウマチ、多発性硬化 症、放射線障害、ＨＩＶ、および高酸素性肺胞傷害が含まれるが、これらに限定 されない。 本発明の化合物は、例えばマウスでのＴＮＦ誘導に関するアッセイを用いて、 リポ多糖類で刺激したマウスでＴＮＦの産生を阻害することや、後述するヒト全 血でＴＮＦの産生を阻害することが示される。 本発明の化合物は、後述するアグレカナーゼアッセイにより測定されるように 、軟骨分解での鍵となる酵素であるアグレカナーゼを阻害することが示されてい る。 本明細書中で用いる「μｇ」はマイクログラムを表し、「ｍｇ」はミリグラム を表し、「ｇ」はグラムを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「ｍＬ」 はミリリットルを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｎＭ」はナノモルを表し、 「μＭ」はマイクロモルを表し、「ｍＭ」はミリモルを表し、「Ｍ」はモルを表 し、そして「ｎｍ」はナノメートルを表す。「Ｓｉｇｍａ」は、ミズーリ州セン トルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．社を表す。 化合物がＭＭＰ−３の阻害で約１ｍＭより小さいＩＣ50値またはＫｉ値である ならば、化合物は活性であると見なす。アグレカナーゼ酵素アッセイ 潜在的なアグレカナーゼ阻害剤を検出するために、新規な酵素アッセイを開発 した。このアッセイでは、刺激したウシの鼻の軟骨（ＢＮＣ）または関連する軟 骨源の培地で蓄積した活性アグレカナーゼと、基質として精製した軟骨アグレカ ン（ａｇｇｒｅｃａｎ）モノマーまたはそのフラグメントとを用いる。 基質濃度、アグレカナーゼの量、インキュベーション時間、およびウエスタン 分析用にローディングする産物の量を、推定されるアグレカナーゼ阻害剤のスク リ−ニングにおいて、本アッセイの使用に最適なものとした。インターロイキン −１(ＩＬ−１)、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ＿）、または他の刺激物質で軟 骨薄片を刺激することにより、アグレカナーゼを生成する。マトリックスメタロ プロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、刺激後に不活性な酵素前駆体の形で軟骨から分泌 されるが、活性酵素はマトリックス内に存在している。我々は、細胞外アグレカ ンマトリックスの大幅な減少後に、活性ＭＭＰが培地中に放出されたことを示し た(Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｍ．Ｄ．他、Ｔｒａｎｓ．Ｏｒｔｈｏ．Ｒｅｓ．Ｓ ｏｃ．２０巻、３４１頁、１９９５年)。したがって、培地にＢＮＣアグレカナ ー ゼを蓄積するために、まず培地を２日毎に取り替えながら５００ｎｇ／ｍｌのヒ ト組換えＩＬ−βで６日間刺激することにより、軟骨から内因性アグレカンを大 幅に減少させる。次いで、培地中に可溶な活性アグレカナーゼを蓄積させるため に、培地を取り替えずにさらに８日間軟骨を刺激する。アグレカナーゼの蓄積中 に培地に放出される他のマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減らすために 、刺激の際にＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−９の生合成 を阻害する試薬を含有させておく。次いで、アグレカナーゼ活性を含むこのＢＮ Ｃ調整培地を、アッセイ用のアグレカナーゼ供給源として用いる。モノクローナ ル抗体ＢＣ−３（Ｈｕｇｈｅｓ，ＣＥ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、３０６巻：７９ ９〜８０４頁、１９９５年）を用い、ウエスタン分析によってアグレカンコアタ ンパク質内にあるＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４結合の開裂によってのみ専ら産生 されるアグレカンフラグメントの産生をモニタすることにより、アグレカナーゼ 酵素活性を検出する。この抗体は、アグレカナーゼによる開裂で生成される、Ｎ −末端に３７４ＡＲＧＳＶＩＬ..を有するアグレカンフラグメントを認識する。 ＢＣ−３抗体は、Ｎ−末端にあるときにのみこの新しいエピトープを認識し、ア グレカンフラグメント内またはアグレカンタンパク質コア内に内部的に存在する ときには認識しない。ＩＬ−１に反応して軟骨により産生されるその他のプロテ アーゼは、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４アグレカナーゼ部位でアグレカンを開裂 しない。したがって、アグレカナーゼによる開裂で産生される産物だけが検出さ れる。このアッセイを用いた動力学的研究では、アグレカナーゼのＫmは１．５ ＋／−０．３５μＭであった。 アグレカナーゼの阻害を評価するために、ＤＭＳＯ、水、またはその他の溶媒 中の１０ｍＭのストックとして本化合物を調整し、水中で適切な濃度に希釈する 。アグレカナーゼ含有培地５０μｌおよび２ｍｇ／ｍｌのアグレカン基質５０μ ｌに薬物（５０μｌ）を加えて、最終的な体積を０．４ＭのＮａＣｌおよび４０ ｍＭのＣａＣｌ2を含有する０．２Ｍのトリス（ｐＨ７．６）中で２００μｌと する。アッセイを３７℃で４時間行い、２０ｍＭのＥＤＴＡとともにクエンチし 、そしてアグレカナーゼにより生成される産物を分析する。薬物なしの酵素およ び基質を含有する試料をポシティブコントロールとして含めることとし、基質非 存 在下でインキュベートした酵素をバックグラウンドの測度として用いる。 グリコサミノグリカンの側鎖をアグレカンから取り除くことは、ＢＣ−３抗体 がコアタンパク質上のＡＲＧＳＶＩＬエピトープを認識するために必要である。 したがって、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位での開裂により生成するアグレカ ンフラグメントの分析では、５０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび０．１Ｍのトリス ／ＨＣＬ（ｐＨ６．５）を含有するバッファー中で、３７℃で２時間コンドロイ チナーゼＡＢＣ（０．１単位／１０μｇ ＧＡＧ）を、次いで３７℃で２時間ケ ラタナーゼ（０．１単位／１０μｇ ＧＡＧ）およびケラタナーゼＩＩ（０．０ ０２単位／１０μｇ ＧＡＧ）を用いて、プロテオグリカンおよびプロテオグリ カンフラグメントを酵素的に脱グリコシル化する。消化後、試料中のアグレカン を５体積のアセトンで沈殿させ、２．５％のベータメルカプトエタノールを含有 するトリスグリシンＳＤＳサンプルバッファー（Ｎｏｖｅｘ社）３０μｌ中に再 懸濁する。試料をローディングし、次いで減圧条件下で４〜１２％勾配ゲルを用 いてＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースにトランスファーし、 そして抗体ＢＣ−３の１：５００希釈液で免疫配置（ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｔｅ ｄ）する。続いて、この膜をヤギ・抗−マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ二 次抗体の１：５０００希釈液とともにインキュベートし、最適な比色となるよう に適当な基質とともにアグレカンの異化生成物を１０〜３０分間インキュベート することにより可視化した。スキャンニングデンシトメトリーと、化合物の非存 在と存在下とで産生した産物の量を比較することにより測定したアグレカナーゼ の阻害とにより、ブロットを定量する。ビスアセチル化サブスタンスＰ／ＭＭＰ−３蛍光アッセイ 潜在的なＭＭＰ−３阻害剤を検出するために、処理能力の高い酵素アッセイを 開発した。このアッセイは、ＭＭＰ−３によりグルタミン−フェニルアラニン結 合でのみ専ら開裂される、ペプチド基質であるサブスタンスＰ（Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ ）の誘導体を用いる。このアッセイを高処理量スクリーニングに適応させるため 、我々は蛍光による産物検出法を開発した。加水分解産物であるサブスタンス Ｐ７〜１１を、このフラグメントの第一級アミンと反応する螢光原化合物である フルオレスカミン（ｆｌｕｏｒｅｓｃａｍｉｎ）と反応させることにより、測定 する。サブスタンスＰ基質をビスアセチル化し、インタクトな該基質の第一級ア ミンをブロックする。したがって、生じた蛍光は、ＭＭＰ−３による開裂で形成 される産物（７〜１１ペプチド）の生成を表すものであり、既知濃度の７〜１１ ペプチドを用いて作成した標準曲線を用いて該蛍光を定量する。ビスアセチル化 した基質を用いた動的研究により、次のＭＭＰ−３のパラメータ：Ｋｍ＝７６９ ＋／−５２μＭ；Ｖｍａｘ＝０．０９０＋／−０．００３ナノモル７〜１１ペプ チド／分を得た。 ＭＭＰ−３の阻害を評価するために、本化合物を１００％メタノール中１０ｍ Ｍの濃度で調製し、さらに希釈して２０×モルのストックとした。５マイクロリ ットルの各薬物のストックを、６７．５ｍＭトリシン（ｐＨ７．５）中の２０ｎ Ｍの切形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）ＭＭＰ−３と、１０ｍＭのＣａＣｌ2と、４０ ｍＭのＮａＣｌと、０．００５％Ｂｒｉｊ３５との存在下、最終体積１００マイ クロリットル中で加えた。ビスアセチル化したサブスタンスＰ（１０００ｍＭ） を加えて、２５℃で１時間、該アッセイを行った。反応物をＥＤＴＡ（２０ｍＭ ）とともにクエンチし、フルオレスカミン（０．０７５ｍｇ／ｍｌ）を加えた後 に産物を蛍光的に検出した。各試料の蛍光を、サブスタンスＰ７〜１１の標準曲 線を用いて、形成された産物量に変換した。これらの条件下で、アッセイは１０ ピコモルまでのＭＭＰ−３の量に対し直線になっている。化合物の存在下と非存 在下とで生成した産物の量を比較することにより、ＭＭＰ−３の阻害を測定した 。 選択された本発明化合物を試験したところ、該化合物は上記のアッセイで活性 を有することが示された。ＭＭＰ−３阻害剤の生物学的利用性のための生体外アッセイ 阻害剤の存在レベルを測定するために、静脈内注射、腹腔内注射、または経口 投与で化合物を投薬した後、心臓穿剌により、異なる時間においてラットから血 液を採取した。９５％メタノール中の１０％ＴＣＡで血漿を抽出し、１０分間氷 上に置いた。次いで、１４，０００ｒｐｍで１５分間、エッペンドルフマイクロ 遠心分離器で血漿を遠心分離した。上澄みを取り除き、再度遠心分離し、生じた 上澄みを５０ｍＭのトリシン（ｐＨ８．５）中で１：１０に希釈した。試料のｐ Ｈを７．５に調整し、次いでＭＭＰ−３とサブスタンスＰとの蛍光酵素アッセイ でアッセイした。薬物投与されていないラットから得られた血漿を同じ方法で抽 出し、ネガティブコントロールとして用いた。この血漿は、関心ある本化合物の スパイク形の（ｓｐｉｋｅｄ）血漿曲線を作成することにも用いた。既知濃度の 本化合物をコントロール血漿に加え、該血漿を同じ方法で抽出し、次いでＭＭＰ −３酵素アッセイでアッセイした。ＭＭＰ−３アッセイでの阻害百分率と、スパ イク形の試料中で加えられた薬物の濃度とを関係づけた、標準曲線を作成した。 投薬したラットから得た血漿の存在下における阻害百分率に基づいて、標準曲線 を用い、化合物の濃度を決定した。急性軟骨分解ラットモデル ラットにおける急性軟骨分解の新規な生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）モデルを、軟 骨分解誘導後の滑液中のプロテオグリカン含量を測定する方法として特徴を持た せた。実験群では、コントロールのラットに対して滑液中のプロテオグリカン含 量のレベルが増加していることが示された。このモデルにおける化合物の活性を 実証する基準は、軟骨分解の発症（ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ）を阻害する能 力であり、化合物投与後におけるラット滑液中の増加したプロテオグリカン含量 によって測定する。非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタシンは、このモデ ルでは不活性である。インドメタシンを投与しても、実験動物での軟骨分解の発 症は阻害されない。対照的に、本発明の化合物を投与することにより、このモデ ルでの軟骨分解の発症が有意に阻害された。ＴＮＦヒト全血アッセイ 健全な提供者から血液を採り、ヘパリン１４３ＵＳＰ単位／１０ｍｌを含有し たチューブに入れる。血液２２５μｌを無菌のポリプロピレンチューブに直接入 れる。化合物の最終濃度が５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、 ０．１μＭ、および０．０１μＭとなるように、化合物をＤＭＳＯ／無血清培地 中で希釈し、血液試料に加える。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％を超えない 。１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加える前に、化合物を１５分間事前にインキュベ ートする。空気中５％のＣＯ2の雰囲気で５時間、プレートをインキュベートす る。５時間の終了時に、無血清培地７５０μｌを各チューブに加え、試料を１２ ００ＲＰＭで１０分間回転させる。上澄みを上表部から採取して取り除き、標準 的なサンドイッチ式ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−アルファの産生に対してアッセイ を行う。ＤＭＳＯで処理した培養物と比較してＴＮＦ−アルファの産生を５０％ 阻害する化合物の能力は、ＩＣ50値により与えられる。マウスでのＴＮＦ誘導 時間ゼロにおいて、腹腔内注射または経口投与のいずれかで試験化合物をマウ スに投与する。化合物の投与後すぐに、マウスにＤ−ガラクトサミン２０ｍｇお よびリポ多糖類１０μｇを腹腔内注射する。１時間後に動物を麻酔して、心臓穿 刺により採血する。マウスＴＮＦに特異的なＥＬＩＳＡによりＴＮＦレベルにつ いて血漿を評価する。本発明の代表的な化合物をマウスに投与すると、上記アッ セイで、１時間後に用量に依存して血漿ＴＮＦレベルが抑制される結果となる。 用量および製剤化 本発明の化合物は、その投与の技術分野で知られた薬剤学的に許容可能な剤形 を用いて、経口投与することができる。活性成分を、乾燥散剤、顆粒剤、錠剤、 もしくはカプセル剤などの固形剤形で、またはシロップ剤もしくは水性懸濁剤な どの水剤剤形で、供給することができる。活性成分は単独で投与することができ るが、一般的には薬剤学的担体ともに投与する。医薬剤形に関する貴重な論文に は、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社のレミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔ ｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）がある。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(これらはそれぞれ、徐放性または持続 性の製剤化を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、 シロップ剤、および乳剤などの経口用の剤形で投与することができる。同様に、 該本発明の化合物を、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉 内 の形態で投与することでき、これらはすべて用いられている、薬剤学の当業者に 周知の投与形態である。有効な量だが毒性のない量の所望する化合物を、抗炎症 剤および抗関節炎治療薬として用いることができる。 本発明の化合物は、哺乳動物の体内で活性試薬とその試薬の作用部位であるＭ ＭＰ−３とを接触させるいずれの方法でも投与することができる。それらは、薬 剤と組み合わせた使用に利用可能な慣用的手段のいずれによって投与してもよく 、個々の薬剤として投与してもよいしあるいは薬剤との併用して投与してもよい 。それらは、単独で投与することができるが、一般的には選択した投与経路およ び標準的な薬剤学的慣習に基づいて選んだ薬剤学的担体とともに投与する。 本発明化合物の薬用量の投薬計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）は当然に、特定の薬剤の 薬力学的特性およびその投与の様式と経路；レシピエントの種、年齢、性別、健 康状態、医学的状態、および体重；症状の性質と程度；併用する治療の種類；治 療の頻度；ならびに投与経路、患者の腎臓と肝臓の機能、および所望する効果な どの既知の要因に依存して変動する。通常の技量を有する医師または獣医師なら 、状態の進行を防ぎ、阻止し、または食い止めるのに必要な薬剤の有効量を容易 に決定し処方することができる。 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指定した効果に用いる 場合、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから１０００ｍｇの間の範囲とし、好 ましくは１日あたり体重１ｋｇに対し約０．０１ｍｇから１００ｍｇの間の範囲 とし、最も好ましくは１日あたり体重１ｋｇに対し約１．０ｍｇから２０ｍｇの 間の範囲とする。これにより、体重約７０ｋｇの健全な成人男性の場合、１日あ たり７０ｍｇから１４００ｍｇの用量となる。静脈内のとき、最も好ましい用量 は、一定速度の注入中に１分間あたり体重１ｋｇに対し約１ｍｇから約１０ｍｇ である。利点として、本発明の化合物を、１日１服で投与してもよいし、あるい は１日の全用量を、１日に２回、３回、または４回と分けた用量で投与してもよ い。 本発明の化合物は、適切な鼻腔内用賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）の局所使用に より、または当業者に周知の経皮皮膚貼付剤の形態を用いて、鼻腔内形態で投与 することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するのに、用量投与は 当然に、薬用量の投薬計画全体を通して、断続的であるよりもむしろ継続的であ ることがよい。 本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載されている化合物は、活性成 分となるものであり、通常は、意図する投与の形態すなわち経口用の錠剤、カプ セル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などのために適当に選択されかつ従来 の薬剤学的慣行に適合した、適当な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本 明細書中で担体物質と総称する）と混合して投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬剤成分を、ラ クトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン 酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、および ソルビトールなどの、経口用の毒性のない薬剤学的に許容可能な不活性担体と併 用することができ、液剤の形態での経口投与では、経口薬剤成分を、エタノール 、グリセロール、および水などの、経口用の毒性のない薬剤学的に許容可能な不 活性担体と併用することができる。さらに、所望するときまたは必要なときには 、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤をも該混合物中に含めることが できる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ− ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムもしくはトラガカ ントゴムもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボ キシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスなどが含ま れる。これらの剤形で用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリ ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ ム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセル ロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムなどが含まれるが、これら には限られない。 本発明の化合物は、小さな一枚膜小胞、大きな一枚膜小胞、および多重層小胞 などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソー ムは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの 種々のリン脂質から形成することができる。 本発明の化合物は、標的となり得る薬剤担体として、可溶なポリマーと組み合 わせることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン 共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロ キシエチルアスパルトアミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）フェノール、またはパ ルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれていて もよい。さらに、本発明の化合物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と ポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキ シ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシア ノアシレート、および架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルブロック共重合体 などの、薬物の放出を制御するのに有用な生分解性ポリマー類と組み合わせても よい。 投与に適した剤形（医薬化合物）には、用量単位あたり約１ミリグラムから約 １００ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの医薬品組成物中 に、活性成分は、通常、組成物総重量に対し約０．５〜９５質量％の量で存在す る。活性成分は、カプセル剤、錠剤、および散剤などの固形剤形で、またはエリ キシル剤、シロップ剤、および懸濁剤などの液状剤形で、経口投与することがで きる。滅菌した液状剤形で、非経口的に投与することもできる。 ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導 体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などの粉末状の担体とを含 む。類似する希釈剤を、圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプ セル剤双方とも、数時間にわたり薬物の連続的放出を与える徐放性製品として製 造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、大気から錠剤を保獲するた めに、糖衣またはフィルムコーティングすることも可能であり、あるいは胃腸管 で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることもできる。経口投与用の液 状剤形は、患者が受け入れやすくするために、着色剤および香味剤を含むことが できる。 一般に、水、適当な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、関連 のある糖液剤、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類な どのグリコール類が、非経口液剤用の適当な担体である。非経口投与用の液剤は 、水に可溶な活性成分の塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝物質を含む の が好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸な どの抗酸化剤は、単独であってもまたは併用しても、適当な安定化剤である。ク エン酸とその塩およびＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口用液剤 は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびク ロロブタノールなどの保存剤を含むこともできる。 適当な薬剤学的担体は、当技術分野における標準的参考書である、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社のレミントンの薬剤学(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ)に記載されている。 本発明化合物の投与に有用な薬剤剤形は、以下のように例示することができる 。 カプセル剤 用量単位が活性成分５００ミリグラム、セルロース１００ミリグラム、および ステアリン酸マグネシウム１０ミリグラムとなるように、慣用的な手順により、 カプセル剤を調製する。 標準的なツーピース硬ゼラチンカプセル各々に、粉末状の活性成分１００ミリ グラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステ アリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセル 剤を調製することができる。 シロップ剤 質量％ 活性成分 １０ 液糖 ５０ ソルビトール ２０ グリセリン ５ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量 蒸留水を加えることにより、最終的な体積を１００％とする。 水性懸濁剤 質量％ 活性成分 １０ サッカリンナトリウム ０．０１ Ｋｅｒｔｏｌ（登録商標） ０．２ （食品用銘柄キサンタンガム） 液糖 ５ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量 活性成分および残りの製剤成分を加える前に、キサンタンガムをゆっくり蒸留 水に加える。最終的な懸濁剤をホモジナイザーに通して最終製品を洗練する。 再懸濁可能な散剤 質量％ 活性成分 ５０．０ ラクトース ３５．０ 砂糖 １０．０ アラビアゴム ４．７ カルボキシルメチルセルロースナトリウム ０．３ 各成分を微粉砕し、次いで一緒にして均一に混合する。あるいは、散剤を懸濁 剤として調製し、次いで噴霧乾燥することができる。 半固形ゲル 質量％ 活性成分 １０．０ サッカリンナトリウム ０．０２ ゼラチン ２ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量 ゼラチンは、温水中で調製する。細粉化した活性成分をゼラチン溶液中に懸濁 し、次いで残りの成分を混合する。この懸濁液を適当な包装容器に充填し、冷却 して、ゲルを形成する。 半固形パスタ剤 質量％ 活性成分 １０．０ Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）(カラゲニンガム) １ サッカリンナトリウム ０．０１ ゼラチン ２ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量 Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）を熱水（約８０℃）に溶かし、次いで細粉末の 活性成分をこの溶液中に懸濁する。この懸濁液がまだ暖かいうちにサッカリンナ トリウムおよび残りの製剤成分をこれに加える。懸濁剤を均質化し、次いで適当 な容器に充填する。 乳化可能なパスタ剤 質量％ 活性成分 ３０ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０および ６ Ｓｐａｎ（登録商標）８０ Ｋｅｒｔｏｌ（登録商標） ０．５ 鉱油 ６３．５ すべての成分を注意深く一緒に混ぜ合わせて均質なパスタ剤を製造する。 軟ゼラチンカプセル剤 大豆油、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油と活性成分との混合物を調 製し、容積式ポンプによりゼラチン中に注入し、活性成分１００ミリグラムを含 有する軟ゼラチンカプセル剤を形成することができる。次いで、カプセル剤を洗 浄し、乾燥する。 錠剤 慣用的な手順により、用量単位が活性成分５００ミリグラム、ラクトース１５ ０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム１ ０ミリグラムとなるように、錠剤を調製することができる。 慣用的な手順により、用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸 化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セ ルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、およびラクトース９８． ８ミリグラムとなるように、錠剤を調製することもできる。適切なコーティング を施して、口当たりをよくしたり、吸収を遅らせることができる 注射剤 １０体積％のプロピレングリコールおよび水中で、１．５質量％の活性成分を 攪拌することにより、注射による投与に適した非経口用組成物を調製することが できる。その溶液を、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌する。 懸濁剤 各々５ｍＬに細粉化した活性成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロ ースナトリウム２００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビト ール溶液１．０ｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ.、およびバニリン０．０２５ミリグラムが含ま れるように、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。 本発明の化合物は、別の治療薬、特に非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と 併用して投与してもよい。上述のように、本発明の化合物および別の治療薬を、 分離してあるいは単一の用量単位での物理的な併用物として、任意の剤形で、種 々の投与経路により、投与することができる。 本発明の化合物は、別の治療薬と一緒に、単一の用量単位（すなわち、１つの カプセル剤、錠剤、散剤、または液剤などの中で一緒に組み合わせたもの）で、 製剤化することができる。本発明の化合物および別の治療薬を、単一の用量単位 で一緒に製剤化しない場合には、本発明の化合物および別の治療薬を本質的には 同時に投与してもよいし、あるいはいずれの順序で投与してもよい。例えば、本 発明の化合物を最初に投与し、続いて別の治療薬を投与してもよい。同時に投与 しないとき、本発明の化合物および別の治療薬の投与は、約１時間未満の間隔で 行うのが好ましく、約５〜３０分未満の間隔で行うのがより好ましい。 本発明の化合物の投与経路は、経口が好ましい。本発明の化合物および別の治 療薬は双方とも、同一の経路（すなわち、例えば、双方とも経口で）で投与する のが好ましいが、所望するならば、異なる経路により、異なる剤形で投与しても よい(すなわち、例えば併用製品のうちの１つの成分を経口投与してもよく、他 の成分を静脈内投与してもよい)。 単独であるいは別の治療薬と併用して投与するときの本発明化合物の用量は、 前述したように、特定の薬剤の薬力学的特性およびその投与の様式と経路；レシ ピエントの年齢、健康状態、および体重；症状の性質と程度；併用治療の種類； 治療の頻度;および所望の効果などの種々の要因によって変化することができる 。特に単一の用量単位として供与するとき、併用される活性成分間の化学的相互 作用の可能性が存在する。この理由ゆえに、本発明の化合物および別の治療薬を 単一の用量単位において併用する場合、複数の活性成分を単一の用量単位で併用 するが活性成分間の物理的接触を最小限にする（すなわち、減じる）ように、そ れらを製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活 性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の接触 を最小限することができるだけではなく、これらの成分の１つが胃で放出されず に腸で放出されるように、胃腸管においてこれらの成分の１つの放出を制御する こともできる。胃腸管全体において徐放性を発揮し、さらに併用される活性成分 間の物理的接触を最小化するのに役立つ徐放物質で活性成分の１つをコーティン グすることができる。さらに、この成分の放出が腸だけで起こるように、徐放性 成分をさらに腸溶コーティングすることもできる。さらに別のアプローチには、 活性成分をさらに分離させるために、ある成分を徐放性ポリマーおよび／または 腸で放出されるポリマーでコーティングし、別の成分も低粘度のヒドロキシプロ ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当該技術分野で既知の その他の適切な物質でコーティングした、併用製品の製剤化も含まれるであろう 。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する別の障壁を形成する のに役立つ。 本発明の併用製品の成分間の接触を最小化するための前記ならびに他の方法は 、単一の剤形で投与するか、あるいは別々の形態で投与するが同一の方法により 同時に投与するかにかわらず、本開示に基づき、当業者に容易に明らかになろう 。 治療上有効な量の本発明化合物を含有する医薬組成物を含有する１つまたは複 数の医薬キットを含む、変形性関節症または慢性関節リウマチなどの治療または 予防において有用な医薬キットも、本発明に含まれる。当業者には容易に明らか になるであろうが、このキットには、所望ならば、１つまたは複数の薬剤学的に 許容可能な担体や別の容器などの種々の慣用的な医薬キット成分がさらに含まれ ていてもよい。投与される成分の量、投与の指針、および／または成分を混合す るための指針を表示した使用説明書を、挿入物としてまたはラベルとしてのいず れでも、該キットに含めることができる。 本開示では、詳述した物質および条件は、本発明の実施において重要であると 理解すべきだが、詳述していない物質および条件は、それらが本発明の利益を達 成するのを妨げない限り、除外されるものではないと理解すべきである。 本発明は、特定の実施態様に関して記述したが、これらの実施態様の詳細は、 限定するものとして解釈すべきものではない。本発明の真意および範囲から逸脱 せずに、種々の等価、変更、および修飾がなされてもよく、そのような等価な実 施態様は本発明の一部であると理解するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/14 1/14 7/02 7/02 7/04 7/04 19/02 19/02 21/00 21/00 25/32 25/32 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 413/12 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 チャーネイ，ロバート，ジェイ. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ブライダルシャー コート 104 (72)発明者 アーナー，エリザベス. アメリカ合衆国 19390 ペンシルベニア 州 ウエスト グローブ サウス ジェン ナーズビル ロード 386 (72)発明者 デグラド，ウイリアム，エフ. アメリカ合衆国 19065 ペンシルベニア 州 モイラン バンクロフト ロード 502 (72)発明者 トゥアン，チンウ. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク スプリングブルック レー ン 17 (72)発明者 ホォ，シィアオホゥア. アメリカ合衆国 19707 デラウェア州 ホッケシン オールド フリント サーク ル 12 (72)発明者 ジャコブソン，イリナ，シポラ. アメリカ合衆国 10961 ペンシルベニア 州 ブースワイン シチェスター アベニ ュー 3360 (72)発明者 マゴルダ，ロナルド，エル. アメリカ合衆国 19086 ペンシルベニア 州 ウォーリントン チャーチ ドライブ ３ (72)発明者 ネルソン，デービッド. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ティバートン サークル 40

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下から選択されることを特徴とする化合物、および薬剤学的に許容可能な その塩の形態： ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［グリシン−ｎ−ペンチルエステル］−シクロペンタデカン −１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−４−フェニル−１−ブチルアミド］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［５−メトキシトリプタミン］−シクロペンタデカン−１３ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−グリシンアミ ドエタノール］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［グリシン−ｔ−ブチルエステル］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｌ−グルタミン酸−ａ，ｇ−ジ−ｔ−ブチルエステル］− シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［グリシン］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−２−フェニル−１−ブチルアミド］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロール］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［２−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド］−シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｌ−グルタミン酸−ｇ−シクロヘキシルエステル−Ｎ−メ チルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｌ−フェニルアラニン−ｐ−フルオロ−Ｎ−メチルアミド ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｌ−フェニルアラニン−ｐ−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−ａ− メチルベンジルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−シクロヘキシルメチルアミド］−シクロペンタデカン −１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−３−フェニル−１−プロピルアミド］−シクロペンタ デカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−３，３−ジフェニルプロピルアミド］−シクロペンタ デカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−（２−アミノエチルアミノ）エチルピロリジン］−シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｌ−３（２’−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド］ −シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［エチル−４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート］ −シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［５−メチルトリプタミン］−シクロペンタデカン−１３− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｎ−４−トリフルオロメチルベンジルアミド］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［Ｌ−グルタミン酸］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［２−（ジエチルアミノ）エチル−４−アミノベンゾエート ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［６−フルオロトリプタミン］−シクロペンタデカン−１３ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［６−メトキシトリプタミン］−シクロペンタデカン−１３ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２［トリプタミン］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−メチルピペラジンアミド）カ ルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−アラニン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキ サミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−バリン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサ ミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−モルホリン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ｂ−アラニン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキ サミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（エトキシカルボニル−Ｎ−モルホリンアミド）カ ルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルボキ サミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−ベンジルピペラジンアミド） カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−フェニルピペラジンアミド） カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−（２−ピリジル）ピペラジン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ａ−シクロプロパンエチルオキシカルボキサミド −ｂ−アラニン）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−｛Ｎ−［グリシン−Ｎ−４−（１−ピペリジニル）ピペリ ジンアミド］カルボキサミド｝シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−モルホ リンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｓ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−モルホ リンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−チアゾール−４−酢酸）カルボキサミド］シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ａ−シクロプロパンエチルオキシカルボキサミド −ｂ−アラニン−Ｎ−ジメチルアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（ａ−シクロプロパンエチルオキシカルボキサミド −ｂ−アラニン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン −１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（２−チアゾール−４−アセチル−Ｎ−モルホリン アミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｌ−セリン−Ｎ−モルホリンアミド）カルボキサ ミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−ピペリジンアミド−３−カルボン 酸）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−２，６−ジメチルモルホリンアミ ド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−エトキシカルボニルピペラジ ンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−４−エトキシカルボニルピペリジ ンアミド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−｛Ｎ−［４−（１−モルホリニル）フェニル］カルボキサ ミド｝シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−｛Ｎ−［グリシン−Ｎ−（４−（１−モルホリニル）アニ リド）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（グリシン−Ｎ−ピペリジンアミド−４−カルボン 酸）カルボキサミド］シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−メチルカルボキサミド］−シクロペンタデカン−１ ３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［アラニン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［メチルカルボキシ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［グリシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［２−Ｎ−モルホリノエチルカルボキサミド］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−モルホリノプロピルカルボキサミド］−シクロ ペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタ デカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［ロイシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−４−ピリジルメチルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ，Ｓ）−フルフリルカルボキサミド］−シクロ ペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−フェニルカルボキサミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［ｔ−ブチルグリシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−ベンジルカルボキサミド］−シクロペンタデカン− １３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジノ）プロピルカルボキ サミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［２−Ｎ−エチルピロリジノカルボキサミド］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−３−ピリジルメチルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２−（１，１，１−トリフルオロエチル）カルボキ サミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２−（２−ピリジル）エチルカルボキサミド］−シ クロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ，Ｓ−１−メチル−３−フェニルプロピル）カ ルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−イミダゾイルプロピルカルボキサミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［ｅ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシン−Ｎ−メチ ルアミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［リシン−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデカン−１ ３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２−ピリジルメチルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｎ−モルホリノカルボキシアミド］−シクロペンタ デカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｒ）−フルフリルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−２（４−イミダゾイル）エチルカルボキサミド］− シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｒ−（２−Ｒ−ヒドロキシインダン）カルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−Ｓ−（２−Ｓ−ヒドロキシインダン）カルボキサミ ド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−４−アミノベンジルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［２−Ｎ−ピペラジノエチルカルボキサミド］−シクロペ ンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−４−メチルピペリノカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−Ｎ−（２−Ｒ，Ｓ−メチル−ピペリジノ）プロピル カルボキサミド］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド ； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−（Ｓ）−フルフリルカルボキサミド］−シクロペン タデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［アスパルテート（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｎ−メチルアミド ］−シクロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［アスパルテート−Ｎ−メチルアミド］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［３−アザフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド］−シク ロペンタデカン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド；および ２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ−１，７−ジアザ−８，１５−ジオキソ−９−オキサ−１ ４−イソブチル−２−［Ｎ−ベンズヒドリルカルボキサミド］−シクロペンタデ カン−１３−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド。 ２．薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と を含有することを特徴とする医薬品組成物。 ３．哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療が必 要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む ことを特徴とする方法。 ４．哺乳動物におけるＭＭＰおよび／またはＴＮＦおよび／またはアグレカナー ゼによって仲介される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療 が必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを 含むことを特徴とする方法。 ５．慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、充実性腫瘍 の増殖と二次転移による腫瘍の侵入、血管新生緑内障、または多発性硬化症と称 する、哺乳動物における疾患または状態を治療する方法であって、そのような治 療が必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与すること を含むことを特徴とする方法。 ６．発熱、心血管作用、出血、血液凝固、悪液質、食欲不振、アルコール中毒、 急性相反応、急性感染症、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、または ＨＩＶ感染症と称する、哺乳動物における疾患または状態を治療する方法であっ て、そのような治療が必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合 物を投与することを含むことを特徴とする方法。 ７．アグレカナーゼ阻害剤を検出するためのアッセイであって、 （ａ）軟骨切片を刺激することにより、可溶性のアグレカナーゼを生成すること と、 （ｂ）(ａ)で生成した可溶性のアグレカナーゼを用い、末端ＡＲＧＳＶＩＬを含 有するアグレカンフラグメントの産生をモニタすることにより、アグレカナーゼ 酵素活性を検出することと、 （ｃ）化合物の非存在下と存在下で産生された産物の量を比較することより、ア グレカナーゼの阻害を評価することと を含むことを特徴とするアッセイ。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6649377B1 (en) 1999-05-10 2003-11-18 Syntex (U.S.A.) Llc Human aggrecanase and nucleic acid compositions encoding the same
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
MXPA02000862A (es) 2000-06-01 2003-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas substituidas por succinatos ciclicos como inhibidores de la produccion de proteina abeta.
DK2270052T3 (en) 2001-06-26 2018-07-02 Amgen Inc Antibodies to OPGL
AU2002238939A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-29 Nihon University Cyclic etheramine derivatives as medicaments for malignant tumors
WO2004096139A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP4928261B2 (ja) 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
US20090182019A1 (en) * 2005-04-18 2009-07-16 The Johns Hopkins University Histone deacetylase inhibitors
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2017177144A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Yale University Novel matrix metalloproteinase inhibitors and imaging agents, and methods using same
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827308D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
JPH06508135A (ja) 1991-05-28 1994-09-14 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
US5427954A (en) 1992-04-29 1995-06-27 Shriner's Hospitals For Crippled Children Compositions and methods for detection and treatment of human osteoarthritis
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
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