JP2001524342A

JP2001524342A - 多重センサー及び使用方法

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Publication number: JP2001524342A
Application number: JP2000522840A
Authority: JP
Inventors: ウースタ，グレイ・エム; ジエン，テイビー−ウエン; リングバーグ，ジヨン・エム; マグラツシエン，マイクル・エル; ペツツアニツテイ，ジエイ・ラリー
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-12-02
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2001-12-04
Also published as: US6567678B1; EP1037554A1; CA2310468A1; EP1205753A3; EP1205753A2; US6070093A; WO1999027848A1

Abstract

(57)【要約】高い選択性と感度を提供する多重センサー及び使用方法。この方法では、試料の１種以上のパラメーターを多重分光技術により測定し、生理及びスペクトル変数からの干渉を低減又は除去する。本発明の１態様は高い選択性と感度を提供する多重センサー及び使用方法を含む。（ａ）赤外吸収、（ｂ）散乱、（ｃ）発光、（ｄ）偏光、及び（ｅ）光音響から構成される群から選択される少なくとも２種の異なる分光技術により試料の１種以上のパラメーターを測定する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景１．発明の技術分野本発明は生物試料中の１種以上の分析物の濃度の測定装置及び方法に関する。
より詳細には、本発明はｉｎｖｉｖｏ分析物濃度、例えば血中グルコース濃度
の非侵襲測定装置及び方法に関する。

【０００２】２．従来記述の説明糖尿病：発生率、影響及び治療真性糖尿病は絶対又は相対インスリン欠乏、高血糖及び糖尿を特徴とする炭水
化物、脂肪及びタンパク質代謝の慢性障害である。少なくとも２種の主要な疾病
型が同定されている。「Ｉ型」は糖尿病患者の約１０％を占め、膵臓中のインス
リン分泌ベータ細胞の減少に起因する重度インスリン欠乏を特徴とする。その他
の糖尿病患者は「ＩＩ型」であり、末梢組織におけるインスリン応答障害を特徴
とする（Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｓ．Ｌ．ら，ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＢａｓｉｓｏｆＤｉｓｅａｓｅ，第３版，Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９８４，ｐ．９７２）。糖尿病は処置しないと、網
膜症、アテローム性動脈硬化症、微小血管症、腎障害及び神経障害等の種々の有
害な臨床症状を発症する恐れがある。進行期では、糖尿病は失明、昏睡及び最終
的に死に至る恐れがある。

【０００３】Ｉ型糖尿病の主要な治療法は周期的インスリン注射である。適量のインスリン
を投与すると、Ｉ型糖尿病患者の有害な臨床結果をある程度予防し、逆行できる
場合もある。不連続注射や、重度の場合にはインスリンポンプ又は人工膵臓の移
植により血中グルコース値を頻繁に調節することができる。インスリン投与量及
び頻度は血中グルコース値を頻繁に、又は好ましくは連続的に測定することによ
り決定する。

【０００４】糖尿病患者が低血糖と高血糖に起因する合併症を生じないようにするため又は
生じにくくするためには、血中グルコース値を６０〜１２０ｍｇ／ｄＬの「正常
範囲」に正確に調節することが必要である。この基準値を達成するために、米国
糖尿病協会は糖尿病患者が血中グルコース値を１日５回測定することを勧めてい
る。このように、糖尿病の影響を防ぐためには正確で頻繁、又は好ましくは連続
的なグルコース監視が必要である。

【０００５】侵襲グルコース測定病院や医院で従来実施されている血中グルコース測定は分析に５〜１０ｍｌの
血液試料を採血している。この方法は時間がかかると共に痛みを伴い、連続グル
コース監視には使用できない。病院や医院が血液で汚染された試験器具を廃棄す
るという問題もある。

【０００６】移植可能なバイオセンサーもグルコース測定用に提案されている（Ｇ．Ｓ．Ｗ
ｉｌｓｏｎ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｇ．Ｒｅａｃｈ，Ｄ．Ｍｏａｔｔｉ−Ｓｉｒａｔ
，Ｖ．Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｄ．Ｒ．Ｔｈｅｖｅｎｏｔ，Ｆ．Ｌｅｍｏｎｎｉｅｒ及
びＪ．−Ｃ．Ｋｌｅｉｎ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３８，１６１３（１９９２））
。バイオセンサーは電気化学変換器の表面に酵素を固定した電気化学装置である
。

【０００７】最小侵襲グルコース測定現在、携帯「最小侵襲」試験システムが市販されている。これらのシステムは
患者自身が針を刺して血液滴を採取し、試薬を塗布した使い捨て試験ストリップ
又は電気化学試験器具に添加する必要がある。

【０００８】ストリップを読取る携帯装置は比較的廉価である（＄１００〜＄２００）が、
糖尿病患者が使い捨てストリップに費やす累積費用は多大である。最小侵襲法に
はコンプライアンスという別の大きな問題もある。頻繁に指を傷つけると痛みを
伴い、感染、傷跡、指の神経損傷を生じることもある。この方法には生物災害の
恐れのある試験ストリップを廃棄するという問題もある。

【０００９】非侵襲グルコース測定「非侵襲」（ＮＩ）グルコース検知法は血液試料を採取せずにｉｎｖｉｖｏ
グルコース濃度を測定する。本明細書に記載する「非侵襲」装置又は方法とは、
組織から試料を採取したり、組織に計器を挿入せずに使用可能な装置又は方法で
ある。この概念では、身体の血管領域に電磁線を照射し、反射、吸収、散乱又は
発光の４種の主要なプロセスの１種に起因するスペクトル情報を測定する。これ
らのプロセスの各々が生じる程度は、入射輻射の波長と偏光状態及び身体部分に
おけるグルコース濃度に依存する。グルコース濃度は測定したスペクトルを校正
曲線に比較するか又は被験組織の物理モデルと照合することによりスペクトル情
報から決定される。従来技術における非侵襲グルコース測定を以下に簡単に説明
する。

【００１０】従来技術の説明赤外赤外線の吸収を利用するＮＩ法は近赤外（ＮＩＲ）、中赤外（ＭＩＲ）及び遠赤
外（ＦＩＲ）の３種の異なる波長型に分類することができる。本明細書に記載す
るＮＩＲは約６００ｎｍ〜約１２００ｎｍの波長範囲であり、ＭＩＲは約１２０
０ｎｍ〜約３０００ｎｍの波長範囲であり、ＦＩＲは約３０００ｎｍ〜約２５０
００ｎｍの波長範囲である。本明細書に記載する「赤外」（又はＩＲ）とは、約
６００ｎｍ〜約２５０００ｎｍの波長範囲を意味するものとする。

【００１１】ＮＩＲ米国特許第５，０８６，２２９号、５，３２４，９７９号、５，２３７，１７
８号は血中グルコースを測定するための多数の非侵襲ＮＩＲ装置及び方法を記載
している。一般に、血液を含む身体部分（例えば指）に１個以上の光源を照射し
、この身体部分を透過した光を１個以上の検出器により検出する。グルコース及
びバックグラウンド干渉成分に関する参照スペクトルと比較することによりグル
コース値が得られる。

【００１２】ＭＩＲＮＩグルコース測定にＭＩＲ線を使用することは米国特許第５，３６２，９６
６号、５，２３７，１７８号、５，５３３，５０９号、４，６５５，２２５号に
記載されている。操作原理はＮＩＲについて記載したと同様であるが、ＭＩＲ光
のほうがＮＩＲよりも透過度が小さい。従って、この領域の大半の測定は後方散
乱構成を使用して実施されている。本明細書に記載する「後方散乱構成」とは入
射輻射の入射点と同一の試料の側で散乱輻射を収集する構成を意味する。「透過
構成」とは、光を試料に透過させ、入射輻射の入射点と逆の試料の側で収集する
構成を意味する。

【００１３】ＦＩＲＦＩＲ測定は米国特許第５，３１３，９４１号、５，１１５，１３３号、５，
４８１，１１３号、５，４５２，７１６号、５，５１５，８４７号、５，３４８
，００３号及びドイツ特許第４２４２０８３号に記載されている。

【００１４】光音響スペクトロスコピー追って詳述するように、光音響（ＰＡ）効果は迅速に熱エネルギーに変換され
る光エネルギーのパルスの吸収により生じる。付随する熱膨張により生じた音響
圧力波を音響変換器により測定する。光の吸収に加え、ＰＡ測定信号は媒質中の
音速、分析物の熱膨張係数及び媒質の比熱にも依存する。

【００１５】光音響効果を利用したグルコース測定はＱｕａｎら（Ｋ．Ｍ．Ｑｕａｎ，Ｇ．
Ｂ．Ｃｈｒｉｓｔｉｓｏｎ，Ｈ．Ａ．ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，Ｐ．Ｈｏｄｇｓｏｎ
，Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３８（１９３３），ｐｐ．１９１１−１９２
２）及び米国特許第５，３４８，００２号に記載されている。

【００１６】Ｃａｒｏら（米国特許第５，３４８，００２号）はＰＡ検出器と光検出器を提
案しているが、Ｃａｒｏの装置と方法は試料の「光音響応答と吸収度」の間に関
係を引き出すことが必要である。追って詳述するように、本発明はこのようなア
プリオリ情報を必要としない。逆に、ＰＡ測定信号と分析物濃度の相関のみに基
づく。更に、Ｃａｒｏらの装置は光ファイバーの発散出力を光励起に利用してい
るが、本発明はより強いＰＡ信号を発生するために集束光学系を利用している。
その結果、本発明はＣａｒｏの装置及び方法よりも感度が高く、操作が効率的で
ある。

【００１７】散乱本明細書で使用する「散乱」とは、レイリー、ミー及びラマン散乱を意味する
。グルコースは細胞外液（ＥＣＦ）と細胞膜の間の屈折率差を減らすことにより
ミー散乱強度を低下させる。Ｇｒａｔｔｏｎら（米国特許第５，４９７，７６９
号）はこの効果に基づくセンサーを提案しているが、この方法の信号対雑音比は
グルコース測定には不十分であると思われる。

【００１８】ラマン散乱米国特許第５，５５３，６１６号は血中グルコースを測定するために近赤外（
７８０ｎｍ）で励起するラマン散乱と人工神経回路網を使用することを教示して
いる。タンパク質ラマンバンドとは異なるグルコースラマンバンドを選択するこ
とができるが、この方法の感度はｉｎｖｉｖｏ測定に利用するには低い。ＷＯ
９２／１０１３１はグルコースの存在を検出するための誘動ラマンスペクトロス
コピーの適用について記載している。

【００１９】ポラリメトリー偏光の変化を使用したグルコース濃度の測定方法は国際特許公開第ＷＯ９２／
１０１３１号、ＷＯ９３／０７８０１号、ＷＯ９４／０２８３７号、ＷＯ９４／
０５９８４号及びＷＯ９４／１３１９９号と、米国特許第４，８８２，４９２号
、５，０８６，２２９号、５，２０９，２３１号、５，２１８，２０７号、５，
３２１，２６５号、５，３３７，７４５号、５，３６１，７５８号及び５，３８
３，４５２号に記載されている。

【００２０】発光本明細書で使用する「発光」測定は蛍光又は燐光の測定として定義される。発
光分光測定は米国特許第５，３４１，８０５号、５，３８３，４５２号、５，６
２６，１３４号、５，６２８，３１０号及び５，５８２，１６８号に記載されて
いる。

【００２１】ＮＩグルコース測定の問題上記ＮＩ法は無痛、無試薬であり、患者の生涯にわたって指を傷つけるアプロ
ーチよりも廉価である。ＮＩ試験は侵襲及び最小侵襲測定に伴う生物災害の恐れ
のある廃棄物も生じない。しかし、ＮＩ法は生理的に有意なｉｎｖｉｖｏグル
コース濃度を測定するために必要なレベルの正確度及び精度にまだ達していない
。

【００２２】従来の全非侵襲法の大きな問題の１つはバックグラウンド雑音から弱いグルコ
ース信号を区別するために十分に高い信号対雑音比でスペクトル情報を集めるこ
とであった。理想的な場合には、非侵襲センサーは干渉性分析物又は生理パラメ
ーターに対して非感受性でありながら、着目パラメーター（例えばグルコース濃
度）に対して非常に感受性であることが望ましい。しかし、実際には、従来技術
に記載されている非侵襲測定法はいずれも１種以上の干渉性「生理」又は「スペ
クトル」変数に感受性である。

【００２３】生理及びスペクトル変数本明細書で使用する「生理変数」なる用語は、非侵襲測定の感度又は選択性に
悪影響を与えると思われる体温や拍動血流等の生理パラメーターを意味する。数
種の重要な生理変数の例を下表１に示す。本明細書で使用する「スペクトル変数
」なる用語は、分解度の低い分析物バンド又は試料中の他の干渉成分に起因する
スペクトル特徴を意味する。生物試料中の数種の有意スペクトル干渉源（例えば
水分、ヘモグロビン、アルブミン、コレステロール、尿素及び脂肪）を下表２に
示す。より低濃度で存在するか又はより小さい吸収断面積をもつ他の組織成分が
加わり、総バックグラウンド信号を除去しにくい場合もある。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】生理及びスペクトル変数は望ましくない雑音を加えたり、場合によっては着目
測定信号（例えばグルコース濃度に関連する信号）を完全に圧倒することもある
。これらの干渉は、（ａ）測定信号に非線形に作用したり、（ｂ）試料の内側の空間位置と共に変動したり、（ｃ）経時的に変動したり、（ｄ）試料間で変動するという性質の１つ以上を示すので、除去することが困難
である。（ａ）非線形、（ｂ）空間、（ｃ）時間及び（ｄ）試料依存性干渉の例
を以下に簡単に説明する。

【００２７】（ａ）非線形効果温度変化は主要水分吸収バンドの強度と周波数を変えることにより赤外スペク
トルに非線形効果をもつことがある。温度変化は試料の屈折率も変え、その結果
、試料の散乱性が変化する。上記散乱性の変化の結果として有効光路長が変化す
る。このように、生理パラメーターとスペクトルパラメーターは不可分に関係し
ていることが多く、これらの変数の一方が変化すると、他の干渉性変数の影響も
変化することがある。その結果、生理又はスペクトル変数の一方の線形変化に伴
って測定信号の非線形変化が生じる。

【００２８】（ｂ）不均質分布生理又はスペクトル変数は試料の１種以上の空間量にわたって変動する場合も
ある。例えば、ヒト皮膚はその多層三次元構造により非侵襲測定に重大な障害と
なる。ヒト皮膚は角質、表皮及び真皮からなる。生物色素（スペクトル変数）は
単層に限定される場合もあるし、多層に均一に分配されている場合もある。例え
ば、メラミンは表皮と角質の間に分配されており、種々の形態のヘモグロビンは
真皮の血管に限定され、その上の表皮の光学的性質に間接的にしか影響を与えな
い。

【００２９】（ｃ）時間変動効果再び表１及び２を参照すると、生理及びスペクトル変数の各々は経時的に変動
し、各変数は異なる周波数で振動し得る。表１及び２に示すスペクトル及び生理
変数の調節メカニズムはまだ十分に解明されていないが、振動周波数は予想可能
であるか又は少なくとも測定可能である。代表的な２、３の例を以下に記載する
。

【００３０】組織潅流（従って、組織温度）は局所感染、炎症及び何らかの悪性病変等の種
々の理由により変動し得る。よく知られている例は運動、アルコール摂取又は座
位から立位への位置変化に付随する皮膚変色である。

【００３１】より長時間の規模では、ヒト皮膚の物性は正常な加齢機能として変化する。こ
れらの変化としては、溶解度の低下（Ｓｃｈｎｉｄｅｒ，Ｓ．Ｌ．とＫｏｈｎ，
Ｒ．Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７，（１９８１）ｐｐ．１６３０−
１６３５）、タンパク分解消化能の低下（Ｈａｍｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．，Ｌｕｓｃｈ
ｉｎ，Ｊ．Ｈ．及びＫｏｈｎ，Ｒ．Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．１３，（
１９７８）ｐｐ．４１５−５２３）、熱変性時間の増加（Ｓｎｏｗｄｅｎ，Ｊ．
Ｍ．，Ｅｙｒｅ，Ｄ．Ｒ．及びＳｗａｎｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７０６，（１９８２）ｐｐ．１５３−１５７）、並びに黄
色及び蛍光物質の蓄積（ＬａＢｅｌｌａ，Ｆ．Ｓ．とＰａｕｌ，Ｇ．，Ｊ．Ｇｅ
ｒｏｎｔｏｌ．，２０，（１９６４）ｐｐ．５４−５９）が挙げられる。これら
の変化は糖尿病で加速すると思われ、コラーゲルフィブリル間の分子間架橋の形
成により皮膚の散乱性を変化させると思われる。（ｄ）試料間変動性生理及びスペクトル変数の影響は個体間又は測定間で異なるため、再現不能な
結果を生じる。上述のように、加齢や人種によるもの（メラミン濃度）等の光学
的性質の個体差は非侵襲測定に大きな影響を与えることがある。

【００３２】信号処理上記生理及びスペクトル変数からの主要信号の存在下にグルコース依存情報を
選択的に抽出するために、当業者は種々の高度数学アルゴリズムを適用している
。例えば、主成分回帰（ＰＣＲ）、部分最小二乗法（ＰＬＳ）及び人工神経回路
網（ＡＮＮ）が挙げられる。しかし、信号処理の結果は出発データの品質に高度
に依存する。ＰＬＳ及びＡＮＮアルゴリズムは微小なスペクトル変動を分析物濃
度に相関させるために強力な方法である。しかし、これらの方法は分析物濃度の
変化に相関し得る生理及びスペクトル変数の経時変動にも感受性である。生理及
びスペクトル変数の影響を十分に補償しない限り、ＰＬＳ及びＡＮＮアルゴリズ
ムはこのような相関を強調し、誤った結果を与えかねない。

【００３３】最新技術このように、種々の分光技術が利用され、高度信号処理アルゴリズムがデータ
操作に使用されているにも拘わらず、侵襲法と同等の感度で非侵襲グルコース測
定を実施する装置はまだ市販されていない。従来技術の全方法はグルコース濃度
に応答するが、生理及びスペクトル変数にも感受性である。その結果、非侵襲グ
ルコース試験の現在のアプローチは許容可能な精度及び正確度に達していない。

【００３４】従って、従来の侵襲血中グルコース試験とほぼ同一の正確度を提供する改善さ
れた非侵襲分析装置及び方法が依然として必要とされている。糖尿病又は低血糖
患者のグルコース値を測定するための廉価な非侵襲方法及び装置も必要とされて
いる。耐久性があり、費用効果的であり、無試薬無痛で環境にやさしい血中グル
コース測定装置も必要とされている。

【００３５】発明の要約本発明は従来技術の非侵襲測定に付随する基本的問題を解決する。即ち、生物
試料で実施する所与の任意非侵襲測定では、複数の生理及びスペクトル変数が着
目パラメーター（例えばグルコース等の分析物の濃度）の測定に干渉する恐れが
ある。上述のように、生理及びスペクトル干渉は、（ａ）測定信号に非線形に作用したり、（ｂ）試料の内側の空間位置と共に変動したり、（ｃ）経時的に変動したり、（ｄ）試料間で変動するという性質のいずれか又は全部を示すことがあるので、
除去しにくい。

【００３６】追って詳述するように、本発明は多重量の関数として反射、散乱、吸収、発光
又は透過光を測定する。本明細書に記載する「量」とは測定量である。試料によ
り反射、散乱、吸収、発光又は透過される光について言うことができる。また、
時間又は空間又はその両者について言うこともできる。

【００３７】例えば、スペクトル量は試料により吸収される光の波長、試料に入るかもしく
は試料から出る光の偏光状態、試料に入るかもしくは試料から出る光の入射角、
試料に入る光と試料から出る光の周波数（又は波長）の差、試料に入る光と試料
から出る光の偏光状態の差、試料に入る光と試料から出る光の間の角度、又は他
の何らかの観測可能なスペクトル特性である。

【００３８】時間量は例えば、試料に光が入ってから試料から光が出るまでの時間、試料に
光が入ってから測定分光信号（例えば音響エネルギー）が検出されるまでの時間
、分光測定間の時間、試料の振動周波数、分光測定の振動周波数又は時間もしく
は周波数範囲で測定可能な他の何らかの変数である。

【００３９】空間量は例えば、１個以上のデカルトもしくは極座標に沿う距離（例えば試料
中の２点以上の間の分離距離）、試料の成分の寸法（例えば粒度）、検出器と試
料の間の距離もしくは角度、試料中の有効光路長、又は試料の空間周波数である
。

【００４０】本発明では、生理及びスペクトル干渉を着目信号（例えばグルコース等の分析
物の濃度に関連する信号）から分離、定量及び除去できるように多重量にわたっ
て測定する。多変数アルゴリズムを使用して着目パラメーターを測定信号から選
択的に抽出する。

【００４１】１態様では、本発明は高い選択性と感度を提供する多重センサー及び使用方法
に関する。この方法では、試料の１種以上のパラメーターを多重分光技術により
測定し、生理及びスペクトル変数からの干渉を低減又は除去する。

【００４２】本発明の別の態様は、高い選択性と感度を提供する多重センサー及び使用方法
に関する。試料の１種以上のパラメーターを、（ａ）赤外吸収、（ｂ）散乱、（ｃ）発光、（ｄ）偏光、及び（ｅ）光音響から構成される群から選択される少なくとも２種の異なる分光技術により測定す
る。１種の分光技術からの測定値に存在する欠陥又は干渉を別の方法により補償
する。

【００４３】本発明の別の態様は、（ａ）赤外吸収、（ｂ）散乱、（ｃ）発光、（ｄ）偏光、及び（ｅ）光音響から構成される群の異種から選択される少なくとも２種の分光技術により試料の
１種以上のパラメーター（例えば１種以上の分析物の存在又は濃度）を測定する
ための装置及び方法に関し、測定値は少なくとも１種の空間量の関数として記録
される。

【００４４】本発明の別の態様は、（ａ）赤外吸収、（ｂ）散乱、（ｃ）発光、（ｄ）偏光、及び（ｅ）光音響から構成される群の異種から選択される少なくとも２種の分光技術により試料の
１種以上のパラメーター（例えば１種以上の分析物の存在又は濃度）を測定する
ための装置及び方法に関し、測定値は少なくとも１種の時間量の関数として記録
される。

【００４５】本発明の別の態様は、（ａ）赤外吸収、（ｂ）散乱、（ｃ）発光、（ｄ）偏光、及び（ｅ）光音響から構成される群の異種から選択される少なくとも２種の分光技術により試料の
１種以上のパラメーター（例えば１種以上の分析物の存在又は濃度）を測定する
ための装置及び方法に関し、測定値は少なくとも１種の空間量と少なくとも１種
の時間量の関数として記録される。

【００４６】本発明の別の態様は、試料に電磁線を照射し、（ａ）スペクトル量、（ｂ）時間量、及び（ｃ）空間量から構成される群から選択される少なくとも３種の量の関数として反射、吸収、
散乱、発光又は透過輻射の強度を記録することにより高い選択性を提供し、少な
くとも３種の量のうちの少なくとも２種はスペクトル量である。少なくとも３種
の量のうちの少なくとも３種がスペクトル量であることが好ましい。

【００４７】本発明の別の態様は、（ａ）赤外吸収、（ｂ）散乱、（ｃ）発光、（ｄ）偏光、及び（ｅ）光音響から構成される群の異種から選択される少なくとも２種の分光技術により試料の
１種以上のパラメーター（例えば１種以上の分析物の存在又は濃度）の多重連続
測定を実施するための装置及び方法に関する。

【００４８】本発明の別の態様は、高い選択性と感度を提供する多重センサー及び使用方法
に関する。試料の１個以上のパラメーターを、（ａ）赤外吸収、（ｂ）散乱、（ｃ）発光、（ｄ）偏光、及び（ｅ）光音響から構成される群から選択される少なくとも３種の異なる分光技術により測定す
る。

【００４９】別の態様では、試料中の１種以上の分析物（例えばグルコース、アルコール、
血中尿素窒素、ビリルビン、ヘモグロビン、クレアチン、電解質、血中ガス、コ
レステロール、ホルモン又は麻薬）の存在又は濃度を測定するための改善された
装置及び方法が提供される。

【００５０】本発明は多重干渉性分析物又は生理変数が測定に影響を与える恐れのある生物
試料に特に有利である。試料は侵襲又は最小侵襲手段により得ることができる。
あるいは、例えば指、耳朶、唇、爪先、皮膚ヒダ又は鼻橋等の患者の身体部分で
非侵襲測定を実施することもできる。

【００５１】詳細な説明本発明の利点を十分に理解するためには、本発明で使用する分光技術の基本操
作原理について概説することが有用である。数種の好適分光測定と、主要な生理
及びスペクトル変数と、これらの測定に及ぼすその影響を以下に説明する。生理
及びスペクトル変数の補償と数種の好適態様についても説明する。

【００５２】多重アプローチ電磁線は試料に当たると、反射、散乱、吸収、発光又は透過する。これらのプ
ロセスのいずれかが生じる程度は試料の化学構造と、入射光ビームの周波数（又
は波長）、偏光状態及び入射角に依存する。従来技術の方法は入手可能な分光情
報のごく一部しか測定目的に利用していない。その結果、生理及びスペクトル干
渉の影響が大きく、グルコースを正確に測定することができない。

【００５３】生物試料は周知の通り複雑であり、本発明は大きなバックグラウンド信号の存
在下でグルコースに起因する分光信号の成分を区別するために多重量の情報を提
供する。本発明で非侵襲測定を実施するために好適な数種の分光技術を以下に説
明する。

【００５４】赤外吸収赤外吸収は試料の成分の振動及び回転振動により生じる。水は生物医学試料の主
成分であるため、その光学的性質（特にその吸収係数）は非侵襲測定におけるＩ
Ｒスペクトロスコピーの利用可能性を決定する。生体組織は電磁スペクトルのＮＩＲ領域で一般に透過性であるため、この領域は
一般にｉｎｖｉｖｏ診断用途に最も有用な領域であるとみなされている。ＮＩ
Ｒ領域における吸収バンドは主に基本振動モードの倍音バンドの組み合わせに起
因する。従って、これらのバンドは非常に強度が弱く、一般に基本振動モードの
強度の１０分の１未満である。

【００５５】ほぼ全化学種はこの領域に吸収バンドを示すため、ＮＩＲ測定には選択性が問
題となる。ＮＩＲ線は身体組織の数センチメートルを透過することができるので
、ＮＩＲスペクトルは血液、間質液及び皮膚の成分からの信号を含む。ＮＩＲは
ヘモグロビン、総タンパク、ＨＤＬ及びトリグリセリドの測定には非常に正確で
あるが、ＮＩＲスペクトルのみに依存するグルコース測定は許容可能なレベルの
精度及び正確度に達していない。本発明では、ＮＩＲ測定を補足スペクトルデー
タと組み合わせ、グルコース濃度をより正確に測定する。

【００５６】ＭＩＲ波長はヒト皮膚吸収が非常に大きいので、ＭＩＲスペクトル分析を非侵
襲血中グルコース測定に利用するのは困難である。グルコースＭＩＲスペクトル
は水分吸収を特徴とするが、このスペクトル範囲はＮＩＲスペクトルよりも高い
分子選択性を提供する。ＭＩＲはそのオキシ及びデオキシ形でヘモグロビン吸収
に非感受性である。尿素、ビリルビン及び他の主要血液成分にも非感受性である
。

【００５７】光音響スペクトロスコピーパルス光音響スペクトロスコピー（ＰＡＳ）は分析物と相互作用するように選
択した波長の好ましくはレーザーからの光のパルスを利用する。非侵襲測定では
、レーザーパルスを組織に照射し、分析物に光を吸収させて顕微鏡的局所加熱と
迅速な昇温を生じる。昇温により発生した超音波圧力波を皮膚の表面で検出する
ことができる。光エネルギーのパルスから音響エネルギーへの変換は吸収された
光エネルギーから熱エネルギーへの無放射緩和に基づく。付随する熱膨張により
音響圧力波が発生する。圧力の大きさ｜Ｐ｜はεβν^ｎ／Ｃ_ｐに比例し、式中、
εは吸光係数であり、βは熱膨張係数であり、νは試料中の音速であり、Ｃ_ｐは
試料の比熱であり、ｎは（０．５〜２．０）の範囲であり得る指数である。溶液
中で光音響応答は赤外スペクトルに似ている。しかし、組織測定には２点の主要
な相違がある。

【００５８】（ａ）第１に、媒質の音速と比熱に依存する因数を吸光度に乗じている。分析
物により吸収される光波長では、分析物濃度変化によるＰＡＳ信号の変化は吸光
度変化Δεと生理パラメーター変化Δ（βν^ｎ／Ｃ_ｐ）からの寄与分から構成さ
れる。

【００５９】（ｂ）第２に、光音響応答は（透過でなく）吸収される光エネルギーの関数で
ある。従って、散乱効果は吸光度測定よりもＰＡＳ測定のほうが著しく小さい。

【００６０】光音響測定は血中グルコース濃度に著しく感受性であり、水の比熱が高いため
、他の赤外測定よりも水に対して低感受性である。更に、光音響測定は典型的Ｉ
Ｒ吸収検出器の性能範囲よりも長いＩＲ波長を使用して実施することができる。
ｉｎｖｉｖｏ光音響測定のスペクトル干渉成分はまだ十分に特性決定されてい
ない。

【００６１】散乱電子雲をもつ単離分子に入射する電磁波は適用する波に同期して電子をその平
衡位置の周囲に振動させる。この電子振動子は振動電子に垂直な面内の全方向に
輻射（散乱）を放射する。一部の分子は適用する電磁波に対して他の分子よりも
感受性であり、それらの電子の振動傾向は偏光性と呼ばれるパラメーターαによ
り定義される。

【００６２】屈折は入射光波と同一方向に散乱される輻射の結果である。散乱波の位相は試
料を通過する波の位相と異なる。その後、これらの２種の波は再結合（干渉）し
、異なる速度で試料を通過したと思われる波を発生する。この現象を表すために
使用するパラメーターを屈折率（ｎ）と呼び、ｎ＝（Ｃ_ｏ／Ｃ_ｓ）（式中、Ｃ_ｏは真空中の光速度であり、Ｃ_ｓは試料中の光速度でである）として定義する。

【００６３】屈折率、従って散乱は周波数に依存する。周波数依存性屈折は分散として知ら
れ、プリズムによる白色光の周知分光を生じる現象である。散乱の周波数依存性
、従ってｎはα、波長（λ）、偏光状態及び散乱光の数と寸法に依存する。波長
よりも小さい粒子（レイリー散乱）では、散乱は１／λ^４である。散乱（細胞）
の寸法が光の波長に近い組織試料（ミー散乱）では、散乱強度は約１／λ^３／２である。

【００６４】組織では、ＥＣＦと組織を含む細胞及びオルガネラの屈折率のミスマッチによ
り光散乱が生じる。ＥＣＦの屈折率はその組成が変化するにつれて変化するが、
細胞膜とオルガネラの屈折率は比較的一定である。

【００６５】組織中のグルコース濃度が変化すると散乱の強度と方向性も変化し得るが、（ａ）生理的に有意なグルコース濃度変化により生じる散乱変化は極めて弱く、（ｂ）グルコース濃度変化は細胞内液及び細胞外液中でホルモンにより調節され
る代謝反応の複雑な相互作用を開始し、その反応生成物も散乱強度を変化させる
可能性があり、（ｃ）グルコース濃度変化はＥＣＦの浸透圧変化により細胞の寸法（従って、そ
の散乱性質）も変化させる可能性があるため、散乱によるグルコースの直接測定
は困難である。

【００６６】ラマン散乱光が試料に当たると、散乱光子の大部分は弾性的に（即ちレイリー）散乱し、
即ち入射光と同一周波数をもつ。散乱光の小部分（入射光子１０００個当たり約
１個）は分子振動により規定される周波数によりシフトされる周波数で非弾性的
に散乱する。ラマン散乱は下式： ν_{Ｒａｍａｎ}＝ν_ｏ±ν_ｖｉｂ（式中、ν_{Ｒａｍａｎ}はラマン散乱周波数であり、ν_ｏは入射（レーザー）周波
数であり、ν_ｖｉｂは被験分子の振動周波数である）に示すように入射周波数±
分子振動周波数に対応する周波数で起こる。入射周波数よりも低い周波数をもつ
ラマンバンドを「ストークス」シフトバンドと呼ぶ。入射周波数よりも高い周波
数をもつラマンバンドを「反ストークス」バンドと呼ぶ。ストークス及び反スト
ークスラマンバンドは入射周波数に対して対称に移動する。従って、ラマンスペ
クトルは周波数の関数として散乱光の強度を記録することにより得られる振動ス
ペクトルである。

【００６７】ラマン散乱の選択律はＭＩＲ又はＮＩＲと異なるため、ラマン散乱はこれらの
他の技術を補足する。換言するならば、強力なラマンバンドを発生する振動モー
ドはＭＩＲ又はＮＩＲスペクトルには見られないと思われる。更に、ラマンスペ
クトルに存在しないＩＲ及びＮＩＲ振動バンドもある。ラマンスペクトロスコピ
ーは赤外測定に比較した場合に水中で容易に実施できるという顕著な利点がある
。更に、タンパク質ラマンバンドとは異なるグルコースラマンバンドを選択する
ことができる。しかし、「通常」ラマンスペクトルの強度は一般に弱い。

【００６８】レーザー励起周波数が分子内の色素の電子吸収バンド内にある場合には、この
色素の内側の関連する所定の振動を著しく増すことができる。この技術は共鳴ラ
マン散乱として知られ、測定の感度を増すために使用することができる。例えば
、ヘム吸収バンドへのＮＩＲ励起はヘム振動モードをタンパク質ラマンバンドの
強度よりも著しく増す。従って、通常及び共鳴ラマンスペクトロスコピーは、Ｉ
Ｒ又はＮＩＲ法により得られる振動情報を補足する振動情報を与えることができ
る。

【００６９】ポラリメトリー図１（ａ）に示すように、非偏光は伝播方向に垂直な全方向に電場（Ｅ−）の
振動を含む。平面即ち直線偏光は図１（ｂ）に示すようにただ１個の平面に電場
の振動をもつ。平面偏光はｘ軸に平行に振動する光源に由来するとみなすことが
できる。光源が更に同一位相及び振幅でｙ軸に平行に振動する場合には、２つの
波は重なり、ｘ軸に対して４５°に配向した別の平面偏光波を生じる。振動が同
一位相にない場合には、２つの波が重なってもＥは固定方向にならない。例えば
、図１（ｄ〜ｅ）に示すように位相差がπ／２である場合には、Ｅベクトルの経
路は螺旋状である。このような光を円偏光と言う。同様に、平面偏光は右回り円
偏光と左回り円偏光の２つの等量の相互にコヒーレントなビームが重なり合うた
めに生じるということができる。ｘ軸とｙ軸に沿う２個の振動成分の振幅が等し
くない場合には、合成波は楕円偏光である。実際には、光が完全に偏光していた
り、全く偏光していないことはなく、これらは両極端である。電場は部分偏光し
ていることが多い。これは特定量の偏光と非偏光の重なりとみなすことができる
。

【００７０】グルコース等のキラル分子はその鏡像上で重なることができない分子である。
キラル分子の特有の性質は、光学的に活性であり、即ち左回り円偏光と右回り円
偏光に異なる屈折率をもつ。左回り円偏光及び右回り円偏光との相互作用の差は
ポラリメトリーと呼ばれる技術により測定される。ポラリメトリーは偏光要素（
例えば試料）との相互作用による光の偏光状態の変化を測定及び表示する方法で
ある。偏光要素の偏光特性は（１）減衰分離、（２）遅相、及び（３）偏光解消
の３種に分けることができる（例えば、Ｊ．Ｌ．Ｐｅｚｚａｎｉｔｉ，Ｍｕｅｌ
ｌｅｒＭａｔｒｉｘＩｍａｇｉｎｇＰｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ，Ｄｉｓｓｅ
ｒｔａｔｉｏｎ，１９９３参照）。

【００７１】減衰分離度とは、最大及び最小透過（又は反射）をもつ２つの偏光状態の透過
（又は反射）の強度の差を表す。減衰分離度は数式：減衰分離度＝（Ｉ_ｍａｘ−Ｉ_ｍｉｎ）／（Ｉ_ｍａｘ＋Ｉ_ｍｉｎ）により表すことができ、式中、Ｉ_ｍａｘは最大透過（又は反射）偏光状態の強度
であり、Ｉ_ｍｉｎは最小透過（又は反射）偏光状態の強度である。Ｄ＝１である
とき、試料は偏光子であり、即ちただ１つの偏光状態が試料から出る。Ｄ＝０で
あるとき、試料は減衰分離を示さない。０＜Ｄ＜１であるとき、試料は減衰分離
子である。減衰分離子は直線、円又は楕円のいずれでもよい。

【００７２】減衰分離と二色性の間には微妙ではあるが、重要な相違がある。減衰分離度は
２つの直交する偏光状態の間の散乱強度の差として測定される。直交偏光状態は
左回り円偏光状態と右回り円偏光状態（円減衰分離子）でもよいし、鉛直偏光状
態と水平偏光状態（直線減衰分離子）でもよい。減衰分離では、吸収プロセスと
散乱プロセスの両方により散乱強度を調節する。これに対して二色性では２つの
直交偏光状態により吸収光の量の差を測定する。

【００７３】例えば生物試料のように濁った試料では、散乱効果が大きいので減衰分離測定
を実施する。弱散乱性試料では、減衰分離度は一般により単純な円形二色性測定
まで低下する。

【００７４】遅相は偏光要素（例えば試料）の２つの固有偏光状態間の位相蓄積（光路長）
の差である。固有偏光状態は振幅又は位相の総合変化を除き、偏光要素により変
化しない偏光状態である。異方性材料では、遅相は式： δ＝２π（ｎ_１−ｎ_２）δ／λ により与えられ、式中、ｎ_１及びｎ_２は２つの固有偏光状態の屈折率であり、δ
は試料の厚さであり、λは光の波長である。遅相は左回り円偏光と右回り円偏光
の屈折率（ｎ_Ｌ≠ｎ_Ｒ）の差として測定することが最も多い。ｎ_Ｌ≠ｎ_Ｒである
ならば、試料中の左回り円偏光ビームと右回り円偏光ビームの位相蓄積は異なり
、左回り円偏光ビームと右回り円偏光ビームの合成ベクトル和は試料の不在下の
状況に対して回転する。これは旋光現象である。

【００７５】グルコース等のキラル分子は遅相を示し、キラル分子の濃度は旋光角の測定か
ら得られる。この角度は生理的に有意なグルコース濃度には著しく小さく、多数
のキラル分子（例えばフルクトース、コレステロール）が生物医学試料中の測定
に関与している。波長の関数として旋光角を測定することにより選択性を増すこ
とができる。

【００７６】偏光解消は完全偏光が非偏光に結合されるプロセスであり、Ｄ＝（偏光）／（総入射光）として定義される。濁った媒質中では、入射偏光ビームは多重散乱イベントを受
ける。入射ビームの偏光は各散乱イベントで低下するので、偏光解消度は媒質中
の散乱イベント数の尺度として使用することができる。グルコースは組織中の総
屈折率に影響を与え、散乱は屈折率の強い関数であるので、散乱相互作用の数は
グルコース濃度の変化に伴って変化する。散乱相互作用の数が増すにつれて、偏
光はますます偏光解消される。従って、グルコース濃度が変化するにつれて散乱
分布は変化するので、偏光解消度は散乱及びグルコース濃度の間接測定として監
視することができる。

【００７７】発光一般に、室温の分子はその接地電子状態（Ｓ_０）にあり、その最低振動エネル
ギー準位にある。適量のエネルギーの吸収（紫外線、可視光線及び所定のＮＩＲ
吸収）の結果、分子はそのＳ_０状態からより高い電子エネルギー準位の上位振動
準位、通常は第１励起１重項状態（Ｓ_１）に励起される。多くの場合、分子が接
地状態に戻る（緩和する）につれて、励起エネルギーは周囲に熱として失われる
。しかし、再放射（発光）が生じる場合もある。蛍光と燐光は公知２種の発光で
あり、ルミネセンスと総称される。

【００７８】蛍光は通常は入射光よりも低い周波数で生じる。これは吸収プロセスが分子を
Ｓ_１励起状態の励起振動準位にするからである。発光前に励起状態の最低振動準
位まで迅速な減衰が生じる。検出周波数が入射周波数と異なり、励起源からのバ
ックグラウンド信号がないので、蛍光測定の感度は高い。多くの場合、１０^−８Ｍ範囲の濃度で分析物から蛍光を測定することが可能であり、この範囲は吸収技
術により一般に提供される範囲を一般に２〜４桁下回る。

【００７９】多くの反応、溶剤転位及び分子運動は励起状態の寿命（１０^−６〜１０^−９秒
）と同一時間規模で生じるので、蛍光は速度試験の強力なツールでもある。この
時間規模に対する蛍光の感度は生物系への多数の適用を可能にする。生物試料の
蛍光試験は内在（天然）及び外来（プローブ）フルオロフォアからの発光を測定
することができる。天然フルオロフォアとしては芳香族アミノ酸、フラビン、ビ
タミンＡ、クロロフィル及びＮＡＤＨが挙げられる。数種のパラメーターを測定
すると、被験フルオロフォアの環境及び動力学に関する情報を提供することがで
きる。これらのパラメーターは次のように説明することができる。

【００８０】１）λ_ｍａｘ蛍光強度の励起光波長依存性を励起スペクトルと言う。逆に、蛍光発光スペク
トルは発光の波長に伴う蛍光強度の変動を表す。発光スペクトル最大（λ_ｍａｘ）の位置は環境の極性とフルオロフォアの移動度に感受性である。

【００８１】２）蛍光寿命励起状態の分子の寿命は放射発光と任意無放射プロセス（例えば周囲媒質への
励起エネルギーの伝達）の競合に依存する。これらの非放射プロセスは励起分子
を接地状態に緩和させるための代替メカニズムを提供し、その存在の結果、蛍光
強度が低下（消光）する。従って、寿命を使用すると放射及び非放射プロセスの
速度定数を測定することができる。

【００８２】３）量子収率蛍光の量子収率（蛍光効率）とは、蛍光により脱励起される励起状態における
分子の割合を意味する。量子収率は環境の極性と他の消光プロセス（例えば共鳴
エネルギー伝達及び溶剤分子による衝突消光）に感受性である。

【００８３】４）蛍光偏光平面偏光で励起されたランダムに配向したフルオロフォアの試料では、フルオ
ロフォアの一部は入射輻射に平行な方向に偏光した蛍光を発光し、フルオロフォ
アの一部は入射輻射に垂直な方向に蛍光を発光する。パルス励起源を使用し、入
射輻射に平行な方向と垂直な方向に発光される蛍光の強度を経時的にモニターす
ることにより、フルオロフォアの回転時間定数を決定することが可能である。

【００８４】上記全蛍光パラメーターは分析物の性質（例えば濃度又は動力学）を測定する
ために使用できるが、これらの方法はいずれも試料中の吸収と散乱干渉の問題が
ある。試料による吸収及び／又は散乱は蛍光発光強度を過小評価する誤った結果
を生じる。散乱プロセスは発光の偏光状態をランダムにする。本発明では、吸収
及び／又は散乱測定を使用して蛍光測定を補正し、λ_ｍａｘ、蛍光寿命、量子収
率及び蛍光偏光のより正確な読み値を提供する。

【００８５】生理変数の補償上記例から選択した２種以上の分光技術を組み合わせると、従来技術で提供さ
れる方法にまさる利点が得られる。上記非侵襲技術の２種以上を使用して測定を
実施することにより、生理又はスペクトル変数に起因する雑音をなくすことがで
きる。好適態様では、上記分光技術の２種以上を実質的に同時に併用する。本明
細書で使用する「実質的に同時」とは、約０時間〜約１時間以内、好ましくは約
０時間〜約０．１時間以内、より好ましくは約０〜約１分間以内、更に好ましく
は約０〜約１秒以内、最も好ましくは同時として定義される。

【００８６】組織散乱の補正光散乱は入射光の波長及び偏光状態と、散乱中心と周囲媒質の屈折率の差に依
存する。組織試料では、光散乱は細胞もしくはミトコンドリア膜、コラーゲン繊
維又は他のオルガネラと組織の細胞外液（ＥＣＦ）の屈折率のミスマッチにより
生じる。本明細書で使用する組織散乱とは、組織により散乱される光を意味する
ものとする。組織散乱は組織中の水分布もしくはコラーゲン濃度、食事又は疾病
状態（例えば糖尿病又は高血圧）等の種々の因子により時間又は空間量にわたっ
て変化し得る。例えば、組織ＥＣＦ中の水分が増加すると、屈折率は低下し、Ｅ
ＣＦと細胞膜の屈折率の差が増し、組織散乱が増す。組織散乱は皮膚性質、疾病
状態、食事又は運動の相違により個体間で相当異なると考えられる。

【００８７】組織散乱は種々の理由から分光測定にスプリアス又は非線形結果を生じること
がある。第１に、集光光学系の開口数の外側の角度で散乱することにより透過強
度が低下する。この結果、吸光度測定の場合には吸収光量を過大評価する誤った
読みを生じる。第２に、組織内の多重散乱イベントは光路長を不明確にする。組
織を通る光子軌跡は均質媒質中にあるので非直線状である。多重反射及び屈折は
実際に光路長を増す。

【００８８】上記偏光測定を使用すると、分光測定に及ぼす散乱の影響を補償（規格化）す
ることができる。減衰分離、遅相及び偏光解消測定により試料の偏光特性、従っ
て屈折率を完全に表すことができる。特に、偏光解消度は散乱の個体間又は日差
変動の尺度として使用することができる。多重波長を使用して選択性を増すこと
もできる。

【００８９】散乱又は光路長に感受性の吸光度測定は、媒質の屈折率と散乱特性の既知関係
を使用することにより補正することができる。例えば、波長と散乱強度の実験関
係を使用すると、散乱の直接測定が困難な波長における散乱の程度を推定するこ
とができる。例えば、上記偏光測定は可視領域又はＮＩＲ領域で実施することが
でき、他の波長で実施される測定（例えばＭＩＲ領域での測定）を規格化するた
めに使用することができる。

【００９０】ｐＨ、電解質濃度及び温度の補正振動スペクトロスコピーは分子コンホメーションの感受性プローブである。本
発明の関連では、Ｃ−Ｏ及びＨ−Ｏ−Ｈ伸縮振動に起因するＮＩＲ、ＭＩＲ及び
ラマンスペクトルにおける振動吸収バンドが特に重要である。これらのバンドの
振動周波数及び強度は試料の水素結合特性に依存する。他方、水素結合はｐＨ、
電解質濃度及び温度に強く依存する。その結果、これらのパラメーターは水素結
合に感受性の振動モードを用いる測定に変動を生じることがある。

【００９１】ある程度まで振動スペクトルは「自動補正」することができ、即ち電解質から
の所定の振動バンドを使用して他のバンド（例えばＨ結合バンド）に及ぼす電解
質濃度の影響を補正することができる。他の方法を使用して振動スペクトルを電
解質効果について補正することもできる。例えば、電解質は試料中の音速を変え
るので、ＰＡＳスペクトルは電解質濃度の変化に感受性である。従って、ＰＡＳ
測定を使用すると、ＩＲ吸収測定を電解質効果について補正することができる。

【００９２】ＭＩＲ水分スペクトルは温度依存性であるため、グルコース情報を検出するた
めに除去する必要がある可変バックグラウンド信号を発生することによりグルコ
ース測定を複雑にしている。ラマン散乱は温度の正確な尺度であるということが
できる。対応するストークス及び反ストークスバンドの強度の比を使用すると、
試料の温度を測定することができる。

【００９３】空間量を使用してｐＨ、電解質及び温度からの寄与分を区別することもできる
。皮膚の外面と組織内部の間には温度勾配が存在する。従って、測定信号に及ぼ
す温度の影響は（組織表面に垂直な）組織への距離と共に増加するが、電解質濃
度及びｐＨからの寄与分はより均一に分配されると考えられる。従って、後記実
施例では空間量を使用して測定信号に及ぼす温度の影響をｐＨ及び電解質濃度に
よる影響から区別する。

【００９４】時間量もｐＨ、電解質及び温度変化からの寄与分を区別するために使用可能な
選択性を提供する。表２に示すように、温度と電解質濃度の変動はｐＨよりも高
い特性周波数をもつ。従って、時間の関数としてのスペクトル変化を測定すると
、時間量に基づいて種々の変数を選択的に抽出することができる。

【００９５】拍動流と身体部分の移動の補正ＭＩＲ及びＮＩＲ測定は光学アラインメント及び光路長の関数であるので、身
体部分の移動に非常に感受性である。拍動流の影響は測定の時間定数に依存する
。ＮＩＲ又はＭＩＲ測定では積分時間がかなり短いので、パルス長よりも短い積
分時間を使用することにより拍動流変動を規格化することができる。ラマンのよ
うにもっと長い積分時間を必要とする測定では、多重測定で拍動流効果を平均化
することができる。

【００９６】光音響測定は測定信号が光学及び（主に）音響結合効率の関数であるのでこれ
らの変数に低感受性である。光音響測定法は短いレーザーパルスを使用するので
、光音響測定は身体部分の移動と拍動流に対して低感受性であり得る。

【００９７】試料不均質性の補正ｉｎｖｉｖｏパラメーターの非侵襲測定では、入射輻射は生存可能な組織に
到達する前に角質を通過しなければならないので、角質の厚さ、構成及び形態が
測定に影響し得る（図２参照）。ビームが組織に侵入するにつれて輻射は個体間
で著しく変動し得る構造及び色素により散乱、吸収、反射又は発光し得る。その
結果、ビーム強度は組織に侵入するにつれて迅速に低下し、分光信号の大部分は
光強度が最大である組織の表面付近で生じる。本明細書に記載する透過度ｄとは
入射光強度（ｌ_０）が（ｌ_０／ｅ）まで低下する組織内の距離である。

【００９８】散乱、吸収及び発光特性は入射光の波長と偏光状態によって異なる。異なる波
長の光は組織内で非常に多様な透過度に達すると思われ、ほぼ全非侵襲測定は波
長と偏光に依存する。波長と偏光状態を正しく選択することにより組織が輻射に
プローブされる透過度をある程度制御できるので、この効果を使用すると有利で
ある。この制御を使用すると、試料内部のその予想可能又は測定可能な空間位置
に基づいて特定色素に関する情報を選択的に抽出することができる。

【００９９】空間量は複雑な試料における分光測定の選択性を更に増すことができる。特に
、皮膚中グルコースを除外した血中グルコース又は血中グルコースを除外した皮
膚中グルコースを測定することが有用であると思われる。血液及び間質液測定は
最も有効な臨床測定であると言えるが、組織の他の領域におけるグルコース濃度
測定も有用な場合がある。低血糖症の前症として組織低血糖症（組織内グルコー
ス減少）を発症する場合がある。この特性は低血糖症の初期徴候として測定する
ことができる。

【０１００】ＭＩＲ及びＦＩＲ領域の波長は皮膚中グルコースの測定に適している。この場
合、血液は分光試験下の組織容量の比較的小部分を構成する。皮膚グルコース濃
度のＭＩＲ及びＦＩＲ測定は、皮膚とその下の組織及び血管系をプローブするＮ
ＩＲ分光アッセイから差し引くことができる。

【０１０１】皮膚表面にほぼ平行な空間量を使用して更に選択性を増すこともできる。生物
組織の分光画像は一般に規則的反復構造を含む。画像分析技術（例えば多次元フ
ーリエ変換、セグメンテーション又は他の何らかの画像処理技術）を使用すると
、画像中の所定の位置又は空間周波数に含まれる信号を抽出することができる。

【０１０２】例えば、組織試料の分光画像から一定寸法及び分離距離の血管を検出できる。
このような構造は特定空間周波数を画像に与える。分光画像を集め（即ち２種の
空間変数の関数として分光変数を記録し）、分光画像で多次元フーリエ変換を実
施することにより、これらの構造から選択的分光情報が得られる。その後、空間
周波数の関数として分光信号強度を測定することにより、血管からの信号が選択
的に得られる。上記方法は、測定信号がアラインメント又は試料配置の変化に比
較的非感受性であるという利点もある。

【０１０３】以下、非限定的な実施例により本発明を更に説明する。

【０１０４】実施例１図３は本発明の１態様の概念図である。この態様は試料中の１種以上のパラメ
ーター（例えば指におけるグルコース濃度）を測定するための多重センサーを含
む。

【０１０５】広帯域ＩＲ光源１０１からのＩＲ光はレンズ１０２により集束され、光フィル
ター１０５を通り、狭帯域光となる。光フィルター１０５は所定の最大透過波長
（λ_ｍａｘ）と所定のスペクトル帯域（Δν_１／２）をもつ任意フィルターとす
ることができる。例えば、光フィルター１０５は誘電フィルター、ホログラフィ
ーフィルター又はポリマー薄膜から構成することができる。光フィルター１０５
は固定ホルダーに固定してもよいし、場合により種々のλ_ｍａｘ又はΔν_１／２値をもつ他の光フィルターと共にフィルターホイール１２５に収容してもよい。
作動時には、フィルターホイール１２５を回転させると、所定の光学的性質（例
えば予め選択されたλ_ｍａｘ又はΔν_１／２）をもつ１個以上のフィルターを光
路に配置することができる。

【０１０６】フィルターを通した光は例えばレンズ１０３及び１０４を含む集束手段により
身体部分（例えば指１１７）に集束される。本実施例では指を使用したが、実施
しようとする測定及び身体部分の物理的特徴に応じて耳朶等の他の身体部分が好
ましい場合もあると理解すべきである。レンズ１０２、１０３及び１０４は測定
に使用する波長範囲にわたって色消しであることが好ましい。レンズ１０２、１
０３及び１０４の代わりに集束光を提供するための代替手段を使用してもよいと
理解すべきである。このような集束手段としては、例えば放物面鏡、カセグレン
鏡等のような反射光学系が挙げられる。反射光学系は特に赤外領域で色収差を生
じにくいという利点がある。

【０１０７】レンズ１０２、１０３及び１０４は固定位置に保持してもよいし、組織内又は
組織表面で焦点を変更するように移動してもよい。このように変更した焦点とし
ては例えば、皮膚表面に垂直な軸に沿って又は皮膚表面に平行な方向に移動した
焦点が挙げられる。例えば、このような光の移動焦点を使用すると、集束光ビー
ムの空間位置の関数として測定を行うことができる。あるいは、非集束光ビーム
を使用して組織表面のパワー密度を最小にしてもよいし、組織試料に均一に光を
分配することが望ましい画像形成用途に使用してもよい。

【０１０８】検出器１０８は一般に光源１０１と反対の指の側に配置され、指を透過するＩ
Ｒ光の強度を測定する。作動中、検出器１０８を使用して１又は複数の異なる波
長の光の強度を測定することができる。

【０１０９】１又は数種の着目パラメーター（例えばグルコース等の種々の分析物の濃度）
の測定は、透過強度を着目パラメーターの校正標準に比較するか、又は被験試料
の物理モデルに比較することにより実施することができる。６００〜３０００ｎ
ｍの範囲の波長を選択することができる。

【０１１０】中性密度フィルター１０６等の反射又は部分反射光学素子は光源１０１からフ
ィルターを通した光の小部分をレンズ１２０に通し、基準検出器１０７に光を集
束する。基準検出器は指に入射する光強度に比例する信号を提供し、光源１０１
からの光の強度の変動に対して測定透過信号を規格化するために使用することが
できる。

【０１１１】光音響測定では、光源１１５、好ましくはダイオードレーザーからの光はレン
ズ１１９によりコリメートされ、二色性ビームスプリッター等の反射素子１２４
により反射される。ホログラフィーフィルター等の代替反射素子を使用してもよ
いと理解すべきである。作動中に、反射素子１２４は励起波長に主に反射性であ
り、他の波長で主に透過性である。例えば、光源１１５により放射される波長で
９０％反射性であり、それよりも長波長で９０％透過性である二色性ビームスプ
リッターを使用することができる。

【０１１２】図３に戻ると、反射素子１２４により反射された光はレンズ１２６により指１
１７に集束される。レンズ１２６及び１２７は励起に使用される波長範囲で色消
しであることが好ましい。指１１７に隣接して光音響（ＰＡ）検出器１６３を配
置する。好適態様では、ＰＡ検出器１６３は指に接触させる。特に好ましい態様
では、ＰＡ検出器１１６は例えばばね、クリップ又は加圧カフ（図示せず）によ
り提供される外力により指に固定する。

【０１１３】光源１１５は好ましくは約０．１〜１０ｋＨｚの周波数で繰り返し転換（パル
ス）する。検出器１６３は適用する音響波に応答して電気信号を発生する。メタ
ニオブ酸鉛、チタン酸ジルコニウム酸鉛又はポリフッ化ビニリデン等の材料から
なる圧電変換器等の検出器を使用することができる。

【０１１４】指と音響検出器の間の音響結合を改善する材料を使用して感度を増すことがで
きる。このような結合材料は検出器と試料の音響インピーダンスミスマッチを減
らすように作用し、例えば、いずれも非毒性であり且つ高い結合効率を提供する
ことが可能なポリマー又はゲルを利用できる。

【０１１５】本発明に関して重要な点は、試料の「吸収度」の認識に依存しない点である。
音響信号強度を分析物濃度に相関する校正曲線に比較することにより分析物濃度
を直接決定することができる。

【０１１６】音響信号の規格化は多数の代替手段により実施することができる。例えば、測
定光音響信号は光源１１５により放射される光の強度に規格化することができる
。あるいは、（後述するように）検出器１２２で散乱強度を測定してもよい。

【０１１７】本実施例では単一光源を示すが、本発明の精神から逸脱することなく、光源１
１５の代わりに多重単色光源を使用してもよいと理解すべきである。多重光源を
更に多重化して測定スループットを高め、信号対雑音比を増すこともできる。

【０１１８】図３に示すように、光源１０９、好ましくはダイオードレーザーからの光はレ
ンズ１１０によりコリメートされ、円偏光子１１１と偏光変調器１１２を通り、
経時的に一連の偏光状態を生じる。１態様では、偏光変調器は右回り円、鉛直、
左回り円、鉛直等（図４参照、図中に示す数字は直線遅相子の回転角を示す）か
ら構成される偏光状態系列を提供する液晶可変遅相子を含む。本発明では、例え
ば光弾性変調器、電気光学変調器、液晶、磁気光学変調器及び直線遅相子等の種
々の偏光状態変調器を使用できると理解すべきである。

【０１１９】再び図３を参照すると、偏光変調器を出た光はパターンミラー１１３から反射
され、指に集束される。このビームの目的は指（又は耳朶等の他の身体部分）の
偏光解消度と減衰分離度を測定することである。散乱光の強度の測定は、指１１
７に近接するか又は好ましくは接触するように配置された検出器１６０、１６１
及び１６２により行われる。各検出器の作用領域の直前に円偏光子を配置する。
円偏光子は右回り円偏光を透過し、左回り円偏光を遮断する。本明細書に皮膚に
近接と記載する場合には、皮膚の表面から約０〜１０ｍｍ以内、好ましくは皮膚
の表面から約０〜１ｍｍ以内、最も好ましくは皮膚に接触していることを意味す
る。検出器１６０、１６１及び１６２を皮膚に近接、好ましくは接触するように
配置すると、（１）散乱光の小さい角及び空間分配を分解することができ、（２）検出器と皮膚の間に光学シールを形成して周囲光を排除することができ、（３）集光効率を最適化して信号対雑音比を増すことができる等のいくつかの利
点が得られる。

【０１２０】図３に示すように、３個の検出器１６０、１６１及び１６２を使用して後方散
乱輻射を検出するが、３個以外の検出器を使用してもよいと理解すべきである。
検出器１６０、１６１及び１６２は散乱輻射の強度と偏光状態を表す電気信号を
発生する。これらの電気信号は偏光変調器の偏光周波数に同調されるか又はこの
変調周波数の調波であるロックイン増幅器により分析することができる。あるい
は、検出器１６０、１６１及び１６２により発生された電気信号をディジタル化
し、フーリエ変換等のディジタルフィルターにより分析することもできる。

【０１２１】図４は液晶可変遅相子により生じる偏光状態を示す。同図は一般的な液晶変調
器であるアラインドネマチック液晶変調器の概念図である。ネマチック液晶材料
の３つの主な特徴は、（１）平均してその長軸が相互に整列しており、（２）そ
の長軸に整列した複屈折を示し、（３）電場をかけると、電場の方向に傾くとい
う点である。電圧をかけないと、液晶分子はガラス支持体に平行であり、最大遅
相が得られる。電圧をかけると、分子は窓に垂直に「傾き」始める。電圧が増す
につれて、分子は更に傾き、有効遅相が減少する。同図は半波遅相及びゼロ遅相
の２条件と、得られる偏光状態を示す。半波遅相とゼロ遅相の移行はスムーズで
あり、スムーズな左回り円→直線→右回り円移行が可能になる。

【０１２２】試料が非偏光性である場合には、検出器での変調は偏光変調器の変調周波数で
正弦曲線である。試料の偏光解消度が増すにつれて、変調周波数は変化しないが
、変調の振幅は変化する。変調の振幅は試料中の偏光解消度の大きさに比例する
。直線減衰分離度は変調器の変調周波数の２倍の周波数に比例する。

【０１２３】選択性を増すために、多重波長で偏光測定を実施してもよい。４００ｎｍ〜１
２μｍの任意波長を使用することができる。再び図３に戻ると、好適態様はパタ
ーンミラー１１３を透過して検出器１０７に集束される光を記録することにより
入射光の強度に規格化する偏光測定を利用する。指１１７における光の強度は工
場で実施される校正を参照して得られる。校正曲線に比較することにより、上記
偏光測定を試料中の少なくとも１種の分析物の濃度に相関させることができる。

【０１２４】再び図３に戻ると、本発明は以下のようにラマン及び発光測定を実施するため
の手段を提供する。光源１１５、好ましくはレーザーからの光はレンズ１１９に
よりコリメートされ、二色性ビームスプリッター１２４により反射される。反射
光はレンズ１２６により集束され、指１１７に当たる。ラマン散乱、蛍光又は燐
光の少なくとも１種を集め、レンズ１２６によりコリメートし、レンズ１２７に
より波長選択素子１２１に集束させる。レンズ１２７は入射光ビームを検出器１
０７に集め、集めた光の幾何学的特性を波長選択素子１２１と検出器１２２の寸
法及び許容角度に適合させるように最適化することが好ましい。好適態様では、
レイリーリジェクションフィルター１５２をレンズ１２７と波長選択素子１２１
の間の光路に挿入する。レイリーリジェクションフィルター１５２としては、例
えばホログラフィーフィルター、分散素子と空間フィルターの組み合わせ、誘電
フィルター、電子波長可変フィルター（例えば音響光学的波長可変フィルター（
ＡＯＴＦ）又は液晶波長可変フィルター（ＬＣＴＦ））、又は適当なレイリーリ
ジェクション特性をもつ他の任意のフィルターを挙げることができる。好適態様
では、レイリーリジェクションフィルター１５２はホログラフィーフィルターを
含む。

【０１２５】波長選択素子１２１は分散又は干渉測定選択メカニズムにより所定の波長の光
を検出器１２２に送ることができる。ツェルニー−ターナーモノクロメーター等
の波長選択素子を走査モードで点検出器と併用することができ、又は波長選択素
子をアレー検出器に結合すると好ましい。典型的なアレー検出器としてはシリコ
ンフォトダイオードアレーが挙げられ、又は好適態様では、アレー検出器は電荷
結合デバイス（ＣＣＤ）もしくは電荷注入デバイス（ＣＩＤ）検出器とすること
ができる。ＩｎＧａＡｓ検出器をＮＩＲに合わせて最適化し、室温で操作するか
、液体窒素温度まで冷却してもよい。

【０１２６】波長選択素子１２１は誘電フィルター、ホログラフィーフィルター又は波長可
変フィルター（例えばＡＯＴＦ又はＬＣＴＦ）でもよい。このような波長可変フ
ィルターの利点は、可動部がなく、１又は複数の異なる波長に迅速に同調できる
という点である。高周波信号の組み合わせをその変換器に注入すると、ＡＯＴＦ
は電子制御可能な多重スペクトロメーターとして作用することができる。多波長
モードで使用する場合には、多重波長をほぼ同時に測定することができる。

【０１２７】実施例２図６は図３に示した多重センサーの代替態様を示す。図６に同一参照番号をつ
けた要素は図３と同一であり、上述した通りである。図６に示す態様は数個の付
加要素を含む。

【０１２８】赤外吸収光フィルター１３０はＡＯＴＦ、ＬＣＴＦ等の波長可変光フィルター又は１個
以上の光の狭帯域を通過させることが可能な他の任意の波長可変フィルターを含
む。種々の波長をもつ多重光パルスを経時的に連続して送ってもよいし、あるい
はほぼ同時に送ってもよい。検出器１０８は１又は複数の異なる波長の透過ＩＲ
光を測定する。多重化アルゴリズムをフィルター１３０及び検出器１０８と併用
すると、数種の波長の透過強度を測定することができる。

【０１２９】図６に示すように、広帯域光源を波長可変光フィルター１３０と組み合わせる
と、選択波長をもつ１個以上の輻射の狭帯域が生成される。本発明の精神から逸
脱することなく、広帯域光を提供するための等価手段で代用してもよいと理解す
べきである。例えば等価代用手段の１例として、図７に示すように数個の単色光
源を１本のビームに結合してもよい。

【０１３０】図７は異なる波長λ_１、λ_２及びλ_３をもつ３個の光源７０１、７０２及び７
０３の組み合わせを示す。光源７０１及び７０２から放射された光は二色性ビー
ムスプリッター７０５に入射し、波長λ_１の光の大部分は透過され、波長λ_２の
光の大部分は反射される。その結果、２種の異なる波長即ちλ_１とλ_２の成分を
もつ多色光ビームが生成される。その後、この結合ビームは二色性ビームスプリ
ッター７０６にぶつかり、波長λ_１及びλ_２の光は透過され、λ_３の光は反射さ
れる。原則として、この方法を使用すると測定に必要とされる数の光源を結合す
ることができる。多重単色光ビームを結合するための他の手段も当技術分野で周
知であり、本発明で広帯域光源１０１の代わりに使用してもよい。１種以上の異
なる波長の赤外光を経時的に連続して放射してもよいし、ほぼ同時に放射しても
よい。

【０１３１】再び図６に戻ると、偏光変調器１１２は２個の可変遅相子１６８及び１６７を
含む。直線偏光子１１１は０°に配向され、総座標系を規定しており、次にその
進相軸が直線偏光子に対して４５°に配向するように第１可変遅相子１６８（例
えば液晶変調器、電気光学変調器又は何らかの他の可変遅相子）が配置されてい
る。第１可変遅相子に続き、その進相軸が偏光子の透過軸に平行に配向するよう
に第２可変遅相子が配置されている。

【０１３２】図６に示す偏光変調器の１つの利点は、振動雑音を測定に導入する恐れのある
機械的可動部を必要としないという点である。更に、生理変数の特性周波数より
も高い変調周波数に達することができる。これらの変調器には、廉価に大量生産
できるという利点もある。

【０１３３】図６に示すように、単一検出器１１４は入射偏光状態の関数として散乱輻射の
強度を測定する。検出器１１４は点検出器でもよいし、画像形成検出器（例えば
ＣＣＤ、ＣＩＤ）でもよい。好適態様では、検出器１１４は点検出器である。フ
ォトダイオード等の点検出器はＣＣＤよりも応答時間が迅速であるため、高周波
変調検出方式に適合し易い。代替態様では、ＣＣＤ又はＣＩＤ等の画像形成検出
器を使用して散乱光を測定する。画像形成検出器は皮膚表面に沿って１種以上の
空間量の関数として散乱強度を記録する能力をもつ。

【０１３４】追って詳述するように、所定の偏光測定（例えば偏光解消度）には指と検出器
１１４の間に偏光状態検光子１２３を配置することが必要である。典型的な偏光
状態検光子としては、光弾性変調器と直線偏光子、液晶可変遅相子と直線遅相子
、電気光学的結晶と直線遅相子又は偏光子を夫々順に配置したものが挙げられる
。

【０１３５】好適態様では、偏光状態検光子１２３は検出器１０８の前に配置された延伸ポ
リマーフィルム等の単純薄膜偏光子である。偏光子は直線偏光子でも円偏光子で
もよい。特に好ましい構成では、図４に示すように入射偏光状態を変調し、散乱
光を固定偏光子で分析することにより偏光解消度を測定する。

【０１３６】図６には指を示したが、測定感度を増すために耳朶等の他の身体部分を偏光解
消測定に使用することが好ましい場合もあると理解すべきである。例えば、指の
内部構造（骨、軟骨、腱）は指に入射する光をほぼ完全に偏光解消する。他方、
耳朶のほうが指よりも内部構造の量が少ないため、耳朶を通過する光の偏光状態
のほうが高度に維持される。

【０１３７】光源１６４は広帯域光源又は（図７について上述したような）数個の狭帯域光
源の組み合わせである。上述のようなＡＯＴＦ等の波長可変光フィルター１６５
を使用して試料の光励起のために１種以上の波長の光を選択する。

【０１３８】音響検出器は多数の方法で結合効率を増すように最適化することができる。例
えば、身体部分の輪郭にあわせてＰＡ検出器１４０の表面にカーブをつける。例
えば、最大結合効率を提供するように検出器を円錐形、半球形又は放物形にする
ことができる。検出器は更に半円形でもよいし、測定分析物の感度又は選択性を
最大にする他の任意の幾何形状でもよい。好適態様では、ＰＡ検出器は身体部分
の輪郭に合わせた半球形又は半円形である。

【０１３９】実施例３図８は図３に示した多重センサーの代替態様を示す。図８に同一参照番号を付
けた要素は図３と同一であり、上述した通りである。図８に示す態様は数個の付
加要素を含む。

【０１４０】図８の装置は多重スペクトル量（即ちＩＲ、ラマン、蛍光等）と１個以上の空
間量を使用する多重スペクトル画像形成システムを含む。更に、経時的に一連の
測定を実施し、時間量を加えてもよい。

【０１４１】広帯域光源１６４からの光はレンズ１１９によりコリメートされ、光フィルタ
ー１６５と偏光変調器８０３を通った後、反射素子１２４により反射される。反
射素子１２４により反射された光は顕微鏡対物レンズ８０２等の集束手段を通る
。顕微鏡対物レンズ８０２は平坦な画像フィールドを提供するように修正し、色
消しであることが好ましい。

【０１４２】図８に示すシステムはいくつかの利点を示す。第１に、多重分光画像を記録す
ることができる。図８に示すシステムは例えば試料の１種以上のパラメーターの
時間振動を測定するために使用することができる。

【０１４３】画像形成検出器と画像分析技術（例えば多次元フーリエ変換）を使用すること
により、組織試料の画像面を横断して特定空間周波数に含まれる信号を選択する
ことができる。例えば、組織試料の分光画像が一定寸法の血管を含む場合には、
このような構造は画像に特定空間周波数を与える。分光画像（即ち多重波長の画
像）を集め、分光画像に多次元フーリエ変換を実施することにより、これらの構
造から分光情報を得ることができる。セグメンテーション等の他の画像処理技術
も利用できる。

【０１４４】図８に示すシステムとパターン認識アルゴリズムを併用すると、非侵襲装置が
測定を行うために適当な位置にあるか否かを調べることができる。位置決めは校
正ルーチンの一部として調節してもよいし、試料の１種以上のパラメーターによ
り生じる信号強度の関数としてモニターしてもよい。センサーが適正に配置され
ていない場合には、このようなシステムを警報装置に結合して患者に警告するこ
とができる。警報装置としては、患者が測定に適した位置までセンサーを移動で
きるような方向指示器が挙げられる。

【０１４５】実施例４本発明の別の態様の分解組立図を図９に示す。装置２０１は試料（例えば身体
部分）中の少なくとも１種のパラメーター（例えばグルコース等の分析物の濃度
）を測定するために使用可能なハンドヘルド非侵襲多重センサーである。使用者
は使用前に始動ボタン２０２を押して装置を始動する。光ヘッド２０３は光源及
び検出器のアレーと、放射光又は装置２０１により検出された光を透過する光窓
２０４を含む。適当な光源としては、例えば赤外発光ダイオード（ＩＲＥＤ）又
はレーザーダイオードが挙げられる。光検出器２０７も光ヘッドの内側に配置さ
れ、試料により後方散乱される光を測定する。好ましい光検出器としては、例え
ばフォトダイオード、電荷結合デバイス、又は電荷注入デバイスが挙げられる。
他の任意の適当な検出器も使用できる。検出器は所与波長範囲に合わせて最適化
することが好ましく、例えばシリコン、ＩｎＧａＡｓ、Ｇｅ又はＰｂＳ検出器か
ら構成することができる。光検出器２０７はその機能に応じた電子回路を含む前
置増幅器ボード２０８に装着する。電池２０６から装置に給電する。光窓２０４
は更に、周囲迷光を取り除いて測定の雑音を更に減らすように設計してもよい。

【０１４６】数個の予め選択した波長の赤外線を試料上に集束させる。試料により反射、発
光又は散乱された輻射を検出器２０７により集める。モジュール２１７に保存し
た多変数校正モデル及びアルゴリズムと中央処理装置２１５を併用して定量分析
を実施する。その後、中央処理装置２１５に接続した表示装置２１２により濃度
値を表示する。表示装置２１２は進行期糖尿病に起因するような視力障害患者に
も容易に読み取れるように十分大きい液晶ディスプレイが好ましい。あるいは、
可聴読取りでもよい。

【０１４７】実施例５本発明の１態様は（前方及び後方散乱構成の）赤外吸収測定と減衰分離測定を
併用したｉｎｖｉｖｏグルコース濃度測定方法を提供する。これらの測定の結
果を下表３に示す。

【０１４８】表３測定波長（ｎｍ）％ＣＶ１．ＩＲ、前方散乱１０００ｎｍ２６．１２．ＩＲ、前方散乱１１５０ｎｍ２５．９３．ＩＲ、後方散乱１４００ｎｍ２３．８４．ＩＲ、後方散乱１６５０ｎｍ２３．１５．ＤＣ散乱６３３ｎｍ２６．２６．円減衰分離６３３ｎｍ２５．６７．１−４併用１７．２８．１−６併用１６．５。

【０１４９】併用ＩＲ吸収測定の精度は１７．２の変動係数（％ＣＶ）により表される。表
３に示すように、減衰分離測定をＩＲ吸収データと併用すると、測定精度は改善
される（％ＣＶ＝１６．５）。

【０１５０】実施例６本発明の別の態様は相補的な分光技術の組み合わせによりスペクトル変数（例
えば水分（組織水和）、ヘモグロビン、組織散乱（屈折率）、及び温度）を補正
した血中グルコースの測定方法を提供する。特に、赤外吸収、光音響及び散乱測
定の組み合わせを使用してグルコース測定を実施する。

【０１５１】実施例７本発明の別の態様は少なくとも２種のスペクトル量と１種の空間量と１種の時
間量の関数として少なくとも２種の分析物の濃度を測定する方法に関する。

【０１５２】試料に赤外光を照射し、吸収光の波長の関数として赤外吸収を測定する。波長
に対する赤外吸収のプロットは赤外吸収スペクトルと呼ばれ、関連するスペクト
ル量即ち試料により吸収される光の波長をもつ。同一態様内で少なくとも１種の
他の補足的分光技術（例えばラマン散乱、光音響、ポラリメトリー、蛍光スペク
トロスコピー等）を適用し、少なくとも１種の他のスペクトル量を測定に加える
。

【０１５３】更に、同一態様内で試料の少なくとも１種の空間量の関数として少なくとも２
種のスペクトル量を記録する。本実施例では、電荷結合デバイス（ＣＣＤ）検出
器等の画像形成検出器又は複数の別個の検出器を使用して試料の空間量を測定す
ることができる。更に、同じく同一態様内で上記測定を経時的に実施して時間量
を測定する。こうして、少なくとも２種のスペクトル量と少なくとも１種の空間
量と少なくとも１種の時間量の関数として少なくとも２種の試料成分の濃度を測
定する。

【０１５４】多重量にわたって入射光と試料の相互作用を記録すると、分光信号に加わる多
重寄与分の分離、同定及び定量を可能にすることにより着目パラメーターの選択
性が増す。スペクトル、時間又は空間量のいずれかで予測可能又は測定可能な寄
与分により生理及びスペクトル干渉を除去することができる。

【０１５５】本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、本発明の種々の変形及び変更が
当業者に自明である。本発明は上記具体的態様に不当に制限されず、特許請求の
範囲により制限されると理解すべきである。

【０１５６】例えば、本発明の目的はｉｎｖｉｖｏグルコース測定であったが、特異性の
改善を必要とする他のｉｎｖｉｖｏ又はｉｎｖｉｔｒｏ測定でも併用技術に
よる測定（即ちアルコール、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ビリルビン、ヘモグロビ
ン、クレアチン、電解質、血中ガス及びコレステロール）の利点が得られる。測
定に使用する波長は種々の着目分析物により異なる点を認識すべきである。生物
試料では、患者の生理病理状態を観察するために最も多く利用されている試料液
は血液である。しかし、間質液（ＩＳＦ）、脳髄液（ＣＳＦ）、血漿、尿、水様
液、唾液及び汗等の他の体液も本発明に使用できる。更に、多重分光測定は同一
身体部分で実施してもよいし、異なる身体部分を利用してもよく、後者の場合に
は工学設計、分光信号強度又は患者適合性に起因する利点がある。

【０１５７】本発明の精神から逸脱することなく種々の波長の光を使用することができる。
標準実験最適化技術により波長を選択すると理想的である。このような最適化技
術としては例えば主成分分析又は遺伝子アルゴリズムが挙げられる。最適化アル
ゴリズムは校正溶液、組織ファントム又はｉｎｖｉｖｏ測定に適用できる。測
定した生理又はスペクトル変数の一部又は全部の変動は侵襲又は最小侵襲技術に
より相互に独立して測定することができる。ｉｎｖｉｖｏ実施する最適化では
、プロトコールの例として、経口グルコース投与後に試料中のグルコース濃度を
測定する。

【０１５８】本発明の精神から逸脱することなく種々の検出器を本発明で使用することがで
きる。波長、コスト、性能及び工学設計を考慮し、実施しようとする特定測定に
合わせて検出器を最適化することが好ましい。検出器は単素子又はアレー検出器
のいずれでもよい。単素子検出器は一般に低コストであり、周波数変調検出方式
に適合し易いが、代替態様としてフォトダイオードアレー又は電荷結合デバイス
（ＣＣＤ）アレー等の検出器アレーを多重波長検出に使用してもよい。

【０１５９】多重測定を実施する際には、他の検出器とのクロストークを最小にしながら各
検出器の感度を最適化することが重要である。そのために、着目波長のみを透過
する種々のフィルター等を検出器の前に配置してもよい。このようなフィルター
としては例えば誘電フィルター、ホログラフィーフィルター及び波長可変フィル
ター（例えば音響光学的波長可変フィルター（ＡＯＴＦ））が挙げられる。ある
いは、周波数変調を使用して分光技術間で測定信号を相互に区別してもよい。

【０１６０】可視波長から赤外波長まで連続的に維持される感度をもつ検出器が開発される
ならば、単一検出器を使用したり、検出器を転換する必要なしに検出器アレーを
使用できるようになろう。適宜、光ファイバーを使用して身体部分からの光を送
受することができる。光ファイバーは低コストであり、臨床環境で操作し易く、
内視鏡に利用可能であるという利点がある。

【０１６１】実地利用には、測定装置は使い易く、医学に専門知識のない人でも容易に操作
できることが好ましい。装置の総寸法は市販の侵襲グルコース監視装置と同等即
ち使用者の手で容易に掴むに十分に小さくすべきである。患者に有害となるよう
なパワー密度を要するべきではなく、購入及び操作が経済的であることが好まし
い。

【０１６２】身体部分での非侵襲測定には、身体部分の形状を変えるか又は変換器と身体部
分の物理的関係を変えるようにインサートを適合させてもよい。例えば、変換器
により身体部分に加えられる圧力を増すようにインサートを適合させることがで
きる。このように調節すると、例えば皮膚と検出器の間の音響結合効率を変える
ことができる。上記分光変数のいずれかのサンプリング速度は試料の生理変数の
いずれかの変動に相関するように調節することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】光の偏光性を示す概念図である。

【図２】皮膚の概念図である。

【図３】本発明の１態様による多重センサーの概念図である。

【図４】右回り偏光状態のビームを半波可変遅相子に透過させた場合に生じる偏光状態
を示す。液晶偏光変調器を示すが、他の偏光変調器も使用できる。

【図５】図４の偏光変調器により生じた光と相互作用する試料に予想される散乱光強度
を示し、試料は、（ａ）４５°に配向された直線偏光子、（ｂ）０°に配向され
た直線偏光子、及び（ｃ）円偏光子として挙動する。

【図６】本発明の１態様による多重センサーの概念図である。

【図７】数個の単色光源から１個の多色光源への結合を示す。

【図８】本発明の１態様による多重センサーの概念図である。

【図９】本発明の１態様による多重センサーの概念図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジエン，テイビー−ウエンアメリカ合衆国、イリノイ・60061、バーノン・ヒルズ、アツプルトン・ドライブ・ 311 (72)発明者リングバーグ，ジヨン・エムアメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレイズレイク、コーラル・リーフ・コート・６ (72)発明者マグラツシエン，マイクル・エルアメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレイズレイク、サウス・アレゲーニー・310 (72)発明者ペツツアニツテイ，ジエイ・ラリーアメリカ合衆国、イリノイ・60073、ラウンド・レイク、ワイルドスプリング・ロード・278 Ｆターム(参考） 4C038 KK04 KK05 KK10 KL07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】試料の少なくとも１種のパラメーターの測定方法であって、（ａ）前記試料に光を照射する段階と、（ｂ）赤外吸収、散乱、ポラリメトリー、発光スペクトロスコピー、吸収度に依
存しない光音響スペクトロスコピーから構成される群から選択される少なくとも
２種の異なる分光測定を実施する段階と、（ｃ）前記分光測定を分析し、前記試料の前記少なくとも１種のパラメーターの
測定値を決定する段階を含む前記方法。
【請求項２】前記試料が身体部分を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記少なくとも１種のパラメーターが少なくとも１種の分析
物の濃度である請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記分析物がグルコースである請求項３に記載の方法。
【請求項５】少なくとも１種の空間量を測定する段階を更に含む請求項１
に記載の方法。
【請求項６】少なくとも１種の時間量を測定する段階を更に含む請求項１
に記載の方法。
【請求項７】少なくとも１種の空間量と少なくとも１種の時間量を測定す
る段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】前記分光測定の少なくとも２種を実質的に同時に実施する請
求項１に記載の方法。
【請求項９】前記分光測定の少なくとも２種を連続して実施する請求項１
に記載の方法。
【請求項１０】少なくとも１種の生理変数に関連する干渉を除去する段階
を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】少なくとも１種のスペクトル変数に関連する干渉を除去す
る段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】生理変数が、（ｉ）体温、（ｉｉ）拍動流、（ｉｉｉ）組織散乱、（ｉｖ）試料不均質性から構成される群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】前記スペクトル変数が、（ｉ）タンパク質、（ｉｉ）水分、（ｉｉｉ）脂肪、（ｉｖ）キラル分子、から構成される群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】前記生理変数が、（ｄ）スペクトル量、（ｅ）空間量、（ｆ）時間量により補正される請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】前記スペクトル変数が、（ｊ）スペクトル量、（ｋ）空間量、（ｌ）時間量により補正される請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】前記分析物がグルコース、アルコール、血中尿素窒素（Ｂ
ＵＮ）、ビリルビン、ヘモグロビン、クレアチン、電解質、血中ガス及びコレス
テロールから構成される群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項１７】前記分析物がヘモグロビンである請求項３に記載の方法。
【請求項１８】前記分析物がグルコースである請求項３に記載の方法。
【請求項１９】試料中の少なくとも１種の分析物の濃度の測定方法であっ
て、（ａ）前記試料に光を照射する段階と、（ｂ）減衰分離度又は偏光解消度の少なくとも一方を測定する段階と、（ｃ）段階（ｂ）の測定値を前記少なくとも１種の分析物の濃度に相関させる段
階を含む前記方法。
【請求項２０】前記少なくとも１種の分析物がグルコースを含む請求項１
９に記載の方法。
【請求項２１】前記少なくとも１種の分析物がヘモグロビンを含む請求項
１９に記載の方法。
【請求項２２】試料に偏光測定を実施するための装置であって、少なくと
も１個の光源と、少なくとも１個の偏光変調器と、少なくとも１個の検出器を含
み、前記検出器が前記試料の表面に近接して配置されている前記装置。
【請求項２３】更に多重検出器を含む請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】更に前記検出器と前記試料の間に偏光素子を含む請求項２
２に記載の装置。