JP2001523670A - 抗細菌、抗クラミジア、抗ウイルスおよび免疫調節性活性を有する５，５’−アリールイデンビスバルビツール酸塩、５，５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸塩および５，５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸 - Google Patents

抗細菌、抗クラミジア、抗ウイルスおよび免疫調節性活性を有する５，５’−アリールイデンビスバルビツール酸塩、５，５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸塩および５，５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸

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Abstract

(57)【要約】 本発明は抗微生物、抗ウイルス、免疫調節及び抗腫瘍活性を有する新規化学物質の生産に関する。より詳しくは、一般式（２）： 【化１】 （式中、X は酸素又は硫黄であり、Ｒ1 は水素、ニトロ基又はアルコキシ基であり、Ｒ2 は、水素、ニトロ基、アルコキシ基又はハロゲンであり、Cat + はプロトン又はピリジン−もしくは2-ヒドロキシエチルアンモニウム−陽イオンである）の5,5'- アリールイデンビス（2-チオバルビツール）酸並びに5,5'- アリールイデンビスバルビツール酸及び5,5'- アリールイデンビス（2-チオバルビツール）酸の塩からなる新規物質の合成に関する。これらの物質の好ましい実施形態において、以下の条件が観察された：X=O 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2＝Cl(I) ；X=O 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝NO2(II) ；X=O 、Cat + はＨ3 Ｎ+ ＣＨ2 ＣＨ2 OH、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝NO2(III)；X=S 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝Cl(IV)；X=S 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝OH(V) ；X=S 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =NO2、Ｒ2 ＝H(VI) ；X=S 、Cat +はピリジニウム、Ｒ1 = Ｒ2 ＝MeO(VII)；X=O 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝Br(VIII)；X=O 、Cat + はＨ+ 、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝Cl(IX)；X=O 、Cat +はＨ+ 、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝NO2 (X) 。本発明は、これらの物質の８つの合成例に、これにより得られた物質の化学及び物理特性を示す３つの表に、及び５連の実験の結果にも関する。これらの合成例、表及び結果は、マイコバクテリア、ヘルペスウイルス及びクラミジア・トラコマチスへのこれらの物質の生物特性、並びにこれらのインターフェロン誘導活性及び急性毒性の欠如と証明する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は有機化学および医学に関し、特にバルビツール酸およびその誘導体に
関するもので、ヘルペスウイルスに対する抗ウイルス製剤および抗クラミジアお
よび免疫調節性活性を有する製剤として利用するためのものである。
【０００２】 多くのピリジン誘導体は生物学的活性物質である。このクラスの化合物の生物
学的活性の範囲はきわめて広い。ピリミジン誘導体は、核塩基（ウラシル、チミ
ン、シトシン）、ビタミン（チアミン、ホスホチアミン）、補酵素（コカルボキ
シラーゼ）であり、催眠、鎮痙（バルビツール酸塩、ヘキサミジン、ベンゾナー
ル）、利尿（メルクサール）、消炎（ペントキシル、メチルウラシル）および抗
甲状腺作用（メチルチオウラシル）活性を有する薬剤として利用され、同化（オ
ロチン酸）、消炎、抗菌（スルファジン、スルファジメジン、スルファモノメト
キシン、スルファジメトキシン、バクトリム、サラゾジメトキシン）、抗マラリ
ア（クロリジン）および抗癌作用（ドーパン、ホスフェミド、エチミジン、フル
オロウラシル、フルオロアフール、シタラビン）を有するビタミンの合成類似物
（“ベホチアミン”）である[1,2] 。
【０００３】 ここ数十年間にピリミジン環が別の複素環と縮合された系に著しい関心が寄せ
られている。しばしばこのような複素環式系は天然の生物学的活性物質の類似物
である。本複素環式系に属するのは、天然および合成生物学的活性物質、すなわ
ち核酸（アデニン、グアニン）、ATP 、中枢神経系興奮剤の成分であり、心臓・
血管系に作用し（カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、“ルヘキシン”、
ジプロフィリン、ニコチン酸キサンチノール）、臓器移植の際の組織の相反性の
抑制のために利用され（アザチオプリン）（細胞増殖抑制効果および免疫抑制効
果）、同化（イノシン）、抗白血病（メルカプトプリン）作用を有する物質、高
尿酸血症に伴う疾病の治療に使用されるピラゾロ[3,4- ｄ] ピラミジン（アロピ
リノール）、利尿剤（トリアムテレン）、ビタミン（リボフラビン、葉酸）、抗
癌剤（メトトレキセート）として使用されるプテリジン、血管拡張作用を有する
ピリミド[5,4- ｄ] ピリミジン（ジピリダモール）である[1,2] 。
【０００４】 5-イリデンバルビツール酸の多数の誘導体の生物学的活性のデータは要覧[ ３
] にまとめられ、本要覧にこれらの物質の抗痙攣、抗菌、鎮痙、解熱、制癌作用
が述べられている。本要覧の資料に本グループの化学物質の化合物で明らかにな
った害虫駆除、殺虫(4) 、解熱(5,6) 、鎮痛(7) 、抗ウイルス(8〜10) および殺
真菌活性(11 〜13) 関する一部の新しいデータを加えることができる。
【０００５】 このように先行技術文献に記載されたピリミジンイオンのフラグメントを含有
する5-置換バルビツール酸および縮合系の生物学的活性のデータによれば、これ
らの物質は害虫駆除、殺虫、殺真菌作用、消炎、制癌、抗ウイルス、抗細菌、抗
アレルギー活性、心臓・血管系および免疫系への作用を有する。しかしながら大
部分の公知物質の効果は不十分であり、該物質の多くは有毒であり、副作用を有
する。さらに人間および家畜の疾病を引き起こす微生物の大部分は、主要な既存
の製剤に対する耐性を有する。該耐性のために結核、ヘルペス、クラミジア等の
人間の生命にとって危険な感染を効果的に抑制することができない（14〜16）。
既存の制癌剤に対する癌細胞の耐性が大きいことはよく知られている(17)。
【０００６】 先行技術文献にはバルビツール酸および2-チオバルビツール酸とカルボニル化
合物の2:1 の縮合の若干例しか述べられていない(18 〜22) 。例えば、バルビツ
ール酸はイサチンおよび1-メチルイサチンと反応して、ビスバルビツリルイサチ
ンを生成させ(18)、2-チオバルビツール酸はベンズアルデヒドとアニリン中で加
熱した際に5-5'- ベンジルイデンビス（2-チオバルビツール）酸ジアニリウム塩
に変化し(19)、5-サリチルイデンバルビツール酸をエタノール中で加熱した際に
該酸は、先行技術文献(19 〜22) の著者のデータによれば、5,5'- サリチルイデ
ンビス（2-チオバルビツール）酸に変化する。しかしながら先行技術文献(23,24
) で、バルビツール酸および2-チオバルビツール酸はサリチルアルデヒドととも
に5-(4,6- ジオキソ-5- ピリミジニル) クロメノ[2,3-d] ピリミジンを与えるこ
とが明らかになった。脂肪族アルデヒドおよびケトン(6,25)での5,5'- イリデン
ビスバルビツールまたは5,5'- イリデンビス(2- チオバルビツール) 酸および5,
5'- ベンジルイデンビスバルビツール酸(26)合成の記述は、間違いであるように
みえる。
【０００７】 5,5'- サリチルイデンビス(2- チオバルビツール) 酸も知られている。該酸の
化学構造および特性は(27)に詳細に記載されている。該酸は毒性が低く、他の交
感神経模倣薬によってではなくバルビツール酸塩により引き起こされた睡眠を延
ばす。さらに該酸は昇圧効果を現す。該酸の他の生物学的活性は発見されなかっ
た。該化合物は本願の化合物の化学的性質にもっとも類似している。このため該
化合物は発明の類似物として選択された。
【０００８】 上記資料により、特に5,5'- アリールイデンビス（2-チオバルビツール）酸ま
たは5,5'- アリールイデンビスバルビツール酸塩および5,5'- アリールイデンビ
ス（2-チオバルビツール）酸塩を生成させるバルビツール酸とカルボニル化合物
の縮合による新規の有効な生物学的活性物質の調査および製造が有望であること
が証明されている。 発明の課題 本発明の目的は、抗微生物、抗ウイルス、免疫調節性および制腫瘍活性を有す
る新グループの化学物質の製造にある。 発明の要旨 本発明の目的は、一般式：
【０００９】
【化２】
【００１０】 （式中X は酸素、硫黄から成るグループから選択され、 R1は水素、ニトロ基、アルコキシ基から成るグループから選択され、 R2は水素、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲンから成るグループから
選択され、 Cat + はプロトン、ピリジン陽イオンまたは2-ヒドロキシエチルアンモニウム
陽イオンから成るグループから選択される） の新物質、すなわち5,5'- アリールイデンビス(2- チオバルビツール) 酸また
は5,5'- アリールイデンビスバツビツール酸塩および5,5'- アリールイデンビス
(2- チオバルビツール) 酸塩の合成により解決される。
【００１１】 その際に出願人が知っている本願の物質の好ましい実施形態は、 X=O （酸素）、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝Cl（塩素） (I) X=O （酸素）、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝NO2 （ニトロ基
） (II) X=O （酸素）、Cat + はＨ3 Ｎ+ ＣＨ2 ＣＨ2 OH(2-ヒドロキシエチルアンモ
ニウム) Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝NO2 （ニトロ基） (III) X=S （硫黄）、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝Cl（ハロゲン） (IV) X=S （硫黄）、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝OH（水酸基） (V) X=S （硫黄）、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =NO2（ニトロ基）、Ｒ2 ＝H （水素
） (VI) X=S （硫黄）、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝MeO （アルコキシ基） (VII) X=O （酸素）、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝Br（ハロゲン） (VIII) X=O （酸素）、Cat + はＨ+ （プロトン）、Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝Cl（ハロゲ
ン） (IX) X=O （酸素）、Cat + はＨ+ （プロトン）、Ｒ1 =H（水素）、Ｒ2 ＝NO2 （ニト
ロ基） (X) である。
【００１２】 他の代表的アルコキシ基およびハロゲンを利用しても本願の物質の合成プロセ
スおよび生物学的特性に原則的な相異はないと述べねばならない、すなわち重大
な意味を有するのは具体的な元素ではなく、一般式で示された化学基への元素の
所属である。 本願の好ましい実施形態を理解のために以下に表の形で示す。
【００１３】
【表１】
【００１４】 上記の化合物の一般式およびすべての特定の実施形態は新規であり、出願人が
公の情報源から知りえないものである。 発明の開示 発明の要旨を以下の本願の物質合成の８つの実施例、製造物質の物理化学特性
の３つの表および比較（定量試験のそれぞれの表との）比較生物学的特性の解明
に関する５つの実験結果により説明する。
【００１５】 実施例１。 5,5'-アリールイデンビスバルビツールおよび5,5'- アリールイデ
ンビス（2-チオバルビツール）酸ピリジニウム塩（I,II,IV 〜VIII）合成の例。 実施例２。 5,5'-アリールイデンビスバルビツールおよび5,5'- アリールイデ
ンビス（2-チオバルビツール）酸ピリジニウム塩（I,II,IV 〜VIII）合成の例。 実施例３。 5,5'-(n- ニトロベンジルイデン) ビスバルビツール酸の2-ヒドロ
キシエチルアンモニウム塩（III ）合成の例。
【００１６】 実施例４。 5,5'-アリールイデンビス（2-チオバルビツール）酸（IX、X ）合
成の例。 実施例５。 5,5'-（n-ブロムベンジルイデン）ビスバルビツール酸ピリジニウ
ム塩（VIII）合成のための発明者が知っている最良の例。 実施例６。 5,5'-（n-クロルベンジルイデン）ビス（2-チオバルビツール）酸
ピリミジウム塩(IV)合成の発明者が知っている最良の例。
【００１７】 実施例７。 5,5'-(n- ニトロベンジルイデン) ビスバルビツール酸の2-ヒドロ
キシエチルアンモニウム塩（III ）合成の発明者が知っている最良の例。 実施例８。 5,5'-(n- ニトロベンジルイデン) ビス（2-チオバルビツール）酸
（X ）合成の発明者が知っている最良の例。 表１。 DMSO-d6中の製造物質溶液のPMR スペクトル（δ、ppm ）。
【００１８】 表２。 DMSO-d6中の5,5'- アリールイデンビスバルビツール酸塩、5,5'- アリ
ールイデンビス（2-チオバルビツール）酸塩溶液の13Ｃ NMRスペクトル（δ、pp
m ）。 表３。 5,5'-アリールイデンビス（2-チオバルビツール）酸、5,5'- アリール
イデンビスバルビツール酸塩、5,5'- アリールイデンビス（2-チオバルビツール
）酸塩収率、分解温度および元素分析データ。
【００１９】 実験１。 化合物の病原性ミコバクテリウム属への作用解明。 実験２。 本願の化合物の急性毒性解明。 実験３。 本願の化合物のヘルペスウイルスへの作用解明。 実験４。 本願の化合物のインターフェロン産生誘発活性解明。 実験５。 本願の化合物のクラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachoma tis ）への作用解明。
【００２０】 実施例１。 5,5'-アリールイデンビスバルビツールおよび5,5'- アリールイデ
ンビス（2-チオバルビツール）酸ピリジニウム塩（I,II,IV 〜VIII）合成の例。 10〜15mlのピリジン中の46mmolの5-アリールイデンビスバルビツール酸および
46mmolのバルビツール酸混合物を還流冷却器で1 〜２時間沸騰させる。反応物質
の冷却後、沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、55〜60℃、残留圧力30mmHgで乾燥
する。反応物質からチオ誘導体を分離するために該物質に10〜20mlのジオキサン
または水を添加し、沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。
【００２１】 実施例２。5,5'- アリールイデンビスバルビツールおよび5,5'- アリールイデ
ンビス（2-チオバルビツール）酸ピリジニウム塩（I,II,IV 〜VIII）合成の例。 10〜15mlのピリジン中の3mmol のバルビツール酸および1.5mmol のしかるべき
アルデヒド混合物を還流冷却器で１〜2 時間沸騰させる。反応物質の冷却後、沈
殿を濾過し、アセトンで洗浄し、55〜60℃、残留圧力30mmHgで乾燥する。反応物
質からチオ誘導体を分離するために該物質に10〜20mlのジオキサンまたは水を添
加し、沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。反応実施のために3mmol
のバツビツール酸および1.5mmol のしかるべきアルデヒドを使用する。生成物合
成および分離は上記方法と同様に行なう。
【００２２】 実施例３。 5,5'-(p- ニトロベンジルイデン) ビスバルビツール酸2-ヒドロキ
シエチルアンモニウム塩（III ）合成の例。 2gの5,5'-(p-ニトロベンジルイデン) ビスバルビツール酸ピリニジウム塩を50
mlのエタノール中の0.4gの2-アミノエタノール溶液に添加する。混合物を20℃で
10分間攪拌する。鮮紅色の沈殿を濾過し、3 ×40mlのエタノールで洗浄し、50℃
で真空乾燥する。収率は定量的である。
【００２３】 実施例４。 5,5'-アリールイデンビス（2-チオバルビツール）酸（IX、X ）合
成の例。 1gの2-チオバルビツール酸および10mlのエタノールの混合物に10mlのエタノー
ル中の0.5gのベンズアルデヒド溶液を添加する。反応物質を20℃で20〜30分間攪
拌後、濾過し、乾燥する。精製は5,5'- アリールイデンビス（2-チオバルビツー
ル）酸が溶解しないアセトン中での沈殿の加熱により行なうことができる。本願の請求項(1) の物質合成の発明者が知っている最良の実施例 。
【００２４】 実施例５。 5,5'-（p-ブロムベンジルイデン）ビスバルビツール酸ピリジニウ
ム塩（VIII）合成の発明者が知っている最良の例。 10〜15mlのピリジン中の4.6mmol の5-n-ブロムベンジルイデンバルビツール酸
および4.6mmol のバルビツール酸混合物を還流冷却器で１〜2 時間沸騰させる。
反応物質の冷却後、沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、55〜60℃、残留圧力30mm
Hgで乾燥する。
【００２５】 実施例６。 5,5'-（p-クロルベンジルイデン）ビス（2-チオバルビツール）酸
ピリミジウム塩(IV)合成の発明者が知っている最良の例。 10〜15mlのピリジン中の3mmol の2-チオバルビツール酸および1.5mmol のp-ク
ロルベンズアルデヒド混合物を還流冷却器で１〜2 時間沸騰させる。反応物質の
冷却後、該物質に10〜20mlのジオキサンまたは水を添加し、沈殿を濾過し、エタ
ノールで洗浄し、55〜60℃で乾燥する。
【００２６】 実施例７。 5,5'-(p- ニトロベンジルイデン) ビスバルビツール酸2-ヒドロキ
シエチルアンモニウム塩（III ）合成の発明者が知っている最良の実施例。 2gの5,5'-(p-ニトロベンジルイデン) ビスバルビツール酸ピリジニウム塩を50
mlのエタノール中の0.4gの2-アミノエタノール溶液に添加する。混合物を20℃で
10分間攪拌する。鮮紅色の沈殿を濾過し、3 ×40mlのエタノールで洗浄し、50℃
で真空乾燥する。収率は定量的である。
【００２７】 実施例８。 5,5'-(p- ニトロベンジルイデン) ビス（2-チオバルビツール）酸
（X ）合成の発明者が知っている最良の実施例。 1gの2-チオバルビツール酸および10mlのエタノール混合物に10mlのエタノール
中の0.5gのベンズアルデヒド溶液を添加する。反応物質を20℃で20〜30分間攪拌
後、沈殿を濾過し、乾燥する。精製は5,5'- アリールイデンビス（2-チオバルビ
ツール）酸が溶解しないアセトン中での沈殿の加熱により行なうことができる。
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】 本願の化合物の生物学的活性の実験的検証 実験１。化合物の病原性ミコバクテリウム属への作用解明。 実験に使用したのは、サンクトペテルブルグ(St.Petersburg)(ロシア）の大学
付属病院で1996年に患者から分離され従来の抗菌製剤（アミノグリコシド、リフ
ァンピシン、イソニアジド、エタンブトール）の作用に感受性を有する菌株M ツ
ベルクロシス（tuberculosis）61(S) 、主要な抗ミコバクテリウム剤に耐性を有
するM.ツベロクロシス（M tuberculosis）16R で、研究はレヴェンシュタイン・
イェンセン（Lewenstein-Jensen)培地で行われた。DMSOに溶解させた製剤を培地
の入った個々の試験管に最終濃度10mg/lで添加する。被験菌株の培地表面への接
種後、試験管を30日間培養した。対照においてそれぞれの濃度のDMSOおよび結核
およびミコバクテリア症治療に利用される標準製剤（表５）を利用した。
【００３２】
【表５】
【００３３】 得られたデータにより、表に示された本願の化合物は実験で利用されたすべて
の種類および菌株のミコバクテリウム属の成長を抑制することが証明されている
。このようにin vitroで本願の化合物は患者から分離され結核治療に利用される
主要製剤に耐性を有する菌株、ミコバクテリウム属に作用する。同様の条件下で
他の本願の化合物が有する抗ミコバクテリウム活性は小さい。
【００３４】 実験２。 本願の物質の急性毒性解明。 急性毒性解明は、体重18〜20g の非優良種の白色マウスで行なった。本願の化
合物を1500、700 、500 、100 、20および5mg/kgの各種濃度で投与した。化合物
の各濃度の研究のために5 匹ずつマウスを利用した。製剤を1 日1 回経口または
腹腔内に投与した。観察期間は14日である。1 、8 および15日目に各グループの
マウスの計量を行なった。対照用に被検化合物を添加せずに調製した懸濁液を投
与したマウスを利用した。内臓の肉眼的検査のために実験過程で死亡したおよび
実験終了までに生き残ったすべてのマウスの解剖を行なった。研究実施の過程で
マウスの体重減少、挙動および外見の変化および不自然な死亡は見られなかった
。解剖結果によれば、マウスの内臓の肉眼的疾病は実験グループにも対照グルー
プにも発見されなかった。本願の化合物X の急性毒性(LD50)は1000mg/kg である
。
【００３５】 得られた結果により、経口投与または腹腔内投与の際に本願の一部の化合物は
濃度1000mg/kg でマウスに対する急性毒性を有さないことが証明されている。 実験３。 本願の化合物のヘルペスウイルスへの作用解明。 抗ウイルス活性は、1 型ヘルペスウイルス（野戦病院-1(VPG-1)/レニングラー
ド/248/88 ）に関して一般的な方法(21)で解明した。ウイルスは、ロシア科学ア
カデミー細胞学研究所(Institute of Cytology of the Russian Academy of Sci
ence) の細胞培養瓶から得た細胞培養液Vero細胞で培養した。
【００３６】 実験実施方法 10％子牛血清を含む培地RPM-1640で培養され96個の開口部を有する台皿の開口
部に置いた細胞に最終濃度10粒子/ml のウイルスおよびDMSOに溶解させた最終濃
度100 、10および1mg/l の本願の化合物を添加した。各被検濃度の製剤用に5 個
の独立開口部を利用した。台皿を60分間38℃でCO2 インキュベーターで培養した
。培養後、ウイルスを抽出し、利用濃度の本願の化合物を含有する新鮮な培地に
再び添加した。結果をCO2 インキュベーターでの38℃での36時間の培養後のウイ
ルスの細胞への細胞毒性作用の有無により評価した。
【００３７】 実験に利用したのは以下の対照である。 1.細胞培養対照（正常な成長能力） 2.ウイルス対照（再生能力評価） 3.抗ウイルス製剤アシクロヴィルの抗ウイルス活性対照 4.化合物対照（化合物毒性） 5.毒性のための溶媒（DMSO）対照 ウイルスの細胞変性作用の評価のために不変化細胞数を倒立顕微鏡の接眼レン
ズの特殊十字線目盛りにより形成された100 視野で計算した。得られた結果を表
６に示す。
【００３８】
【表６】
【００３９】 得られた結果により、本願のすべて化合物が標準製剤アシクロヴィルと比較可
能な抗ヘルペス活性を有することが示されている。 実験４。 本願の化合物のインターフェロン産生誘発活性解明。 本願の製剤によるインターフェロン合成誘導は、人間のリンパ球の一次培養液
で行なった（人体のリンパ球細胞はインターフェロンの主要生産者である）。リ
ンパ球培養液を得るために健康な提供者の新鮮な（採取後12時間）血液（非A 型
）を利用した。リンパ球分離のために健康な提供者から得たヘパリン化血液を免
疫担当細胞分画の分離用にフィコル・ヴェログラフィン(phycoll-verographin)
の密度勾配171g/cm ３で遠心分離した。該分画を採取し、大型有角獣の５％胚血
清、0.3mg/mlのL-グルタミン、100 単位/ml のペニシリン、50mg/ml のストレプ
トマイシンを含有する培養基RPMI-1640 で培養した。リンパ球濃度はメチレンブ
ルーによる染色およびゴリャエフ(Goryaev) 箱での細胞数の計算後、計算した。
本願の物質の初期溶液は培養基RPMI-1640 でリンパ球懸濁液添加後の物質の最終
濃度が100mg/l 、10mg/l、1mg/l になるように培養した。誘導混合物中のリンパ
球の最終濃度は3 ×10細胞/ml であった。実験試料と並行して以下の対照を記述
した。 1)リンパ球によるインターフェロン（IFN ）自然生産対照 2)標準IFN 産生誘発物質N-メチル-N-(a,D-グルコピラノシル）アンモニウム-10-
メチレンカルボキシレートアクリドン（シクロフェロン）の作用の際のプロセス
進行対照 3)実験試料と同量のDMSOを含む標準IFN 産生誘発物質ネオヴィラ(Neovir)（10-
メチレンカルボキシレート-9- アクリドンナトリウム）の作用の際のプロセス進
行対照 4)被検試料と同量のDMSO存在下のインターフェロン自然生産対照 対照および実験試料を24時間、37℃で培養した。培養後、試料を2000g で細胞
要素沈殿のために遠心分離し、試料からIFN 含有上澄みを採取し、該上澄みでIF
N 定量分析を行なった。細胞沈殿を前体積の培養基で再懸濁させ、生体染料、す
なわちトリパンブルーで染色し、製剤の細胞障害性作用の解明のために細胞数を
ゴリャエフ箱で計算した（上記の通り）。
【００４０】 対照試料および実験試料中のIFN 定量は、( 有) 「Proteinovy kontur 」製IN
F Procon IF2 plus の免疫酵素試験系を利用して行なった。試料中のインターフ
ェロン量測定のために指示酵素としてワサビのペルオキシダーゼを利用した固相
免疫酵素法を利用した。結合ペルオキシダーゼの活性は、マイクロプロセッサー
を有する微小測量図用自動光度計を利用して波長450nm で測定した。結果の計算
のために製剤を一定量含有するIFN 標準溶液のIFN 活性を並行して測定した。得
られた結果に基づき自動光度計のマイクロプロセッサー利用の際に活性国際単位
（IU）で表されたデータが得られる校正曲線を作成した。分析結果は、3 ×106 リンパ球/ml を含有する本誘導系においてIFN の活性IU/ml で表わす。各実験お
よび対照は４回平行して研究した。
【００４１】 免疫酵素反応対照 1.培養基を含むDMSO対照 2.系成分対照（説明書による）。すべての結果は、対照が系の説明書のデータと
一致した場合のみ計算された。 t-検定およびp=0.05の時の信頼区間計算による得られた結果の統計分析を行な
った。並行実験の結果の収束解析を行なった。
【００４２】 行われた研究により、事実上本願のすべての物質がIFN 合成を誘導する能力を
有することが明らかになり、これによりこれらの物質のウイルス感染に対する効
率および制癌活性が示されている（表７）。
【００４３】
【表７】
【００４４】 実験５。 本願の化合物のChlamydia trachomatis への作用解明。 本願の化合物の抗菌活性は、パブロフ記念サンクトペテルブルグ国立大学微生
物学講座(Department of Microbiology of the Pavlov St., Petersburg State
University) の収蔵物からの標準菌株C-トラコマチス(C. trachomatis)D323に関
して解明した。該菌株は、クラミジア尿道炎の患者から分離され、本種の代表に
特有の形態および生理学的活性を有し、クラミジア感染の治療に利用される製剤
の作用に対して感受性を有する。研究に利用したのはロシア科学アカデミー細胞
学研究所から入手した細胞培養液McCoy およびL929である。
【００４５】 実験実施方法 細胞を中性ガラス製のびん中の10％子牛胚血清を添加した培地RPMI-1640 で培
養した。実験をカバーガラスを有するガラス製（毒性のない）平底びんで行なっ
た。細胞を培地に最終濃度1 ×10細胞/ml で添加した。単層を得た後、試験管に
−70℃で凍結保存された標準感染量のクラミジアを添加した。同時に細胞に被検
化合物を最終濃度100mg/l で添加した。試料を2400g で60分間、室温で遠心分離
し、37℃で2 時間培養した。その後、培養基を５％子牛胚血清およびシクロヘキ
シミド（2 μg/ml）を含有する新培養基と交換し、本願の化合物を同一濃度で再
添加した。並行して研究物質へのシクロヘキシミドの影響を排除するためにシク
ロヘキシミドを含有しない培地を利用して試料を調製した。試料を4 時間CO2 イ
ンキュベーターで培養した。
【００４６】 対照は、組織培養対照、溶媒作用対照、製剤なしでのクラミジア作用対照、標
準抗菌製剤シプロフロキサシン[29]に対するクラミジア感受性対照、細胞培養液
に対する毒性のための被検化合物対照から成っていた。 結果の評価は、免疫蛍光法を用いたクラミジア細胞質挿入の検出（Micro Tran
s Chlamidia trachomatis Direct Specimen Test）およびCylaMonoScreen（Russ
ian-British Joint Venture 66 Reagent's Parc Road London NW1 7SX ）[30,31
] を用いたクラミジア抗原検出により行なった。製剤作用効果は、対照（C. tra
chomatis D323 に感染した細胞培養液）と比較した単層状態および細胞質挿入を
有する細胞数を解析して解明し、その際に顕微鏡接眼レンズの特殊十字線目盛り
を利用して得られた100 視野の不変細胞数を計算した。
【００４７】 対照実験の結果は実験の要求を満たしている。細胞培養対照は細胞形態および
単層状態が本型の細胞と一致し、細胞培養液中のクラミジア成長対照は単層中に
細胞質挿入が存在し、標準抗菌製剤作用対照は前対照と比較して単層中の細胞質
挿入数が減少し、本願の化合物の毒性対照は毒性がなく、溶媒作用対照は細胞へ
の有毒作用がない。行われた実験の結果を表８に示す。
【００４８】
【表８】
【００４９】 得られたデータにより、表８に示された本願の化合物が標準製剤シプロフロキ
サシンより優れた顕著なクラミジアに対する活性を有することが証明されている
。 本願の他の化合物が有する選ばれた実験条件下でのクラミジアからの細胞防御
活性はあまり顕著ではない。産業上の利用性 本願の化合物の合成、実際の同定および分析の表２〜４に示された実施例１〜
８により、最新の製薬工業で開発された設備による本願のすべての10化合物の実
験的および工業合成の可能性および一般的対照法によるこれらの化合物の正確な
同定が確認されている。
【００５０】 上記の生物学的活性解明の５つの実験の結果、本願の化合物がミコバクテリウ
ム属、クラミジア、単純ヘルペスウイルスを含む各種微生物に対する生物学的活
性およびインターフェロン産生誘発活性を有することが明らかになった。本願の
化合物がインターフェロン産生誘発活性を有することにより、該化合物をヘルペ
ス、他のウイルス性疾患および一部の癌治療に利用する可能性が示されている。
【００５１】 上記事実により、発明の課題が達成されたことが証明されている。特に抗ミコ
バクテリウム、免疫刺激、抗クラミジア、抗ウイルスの高く広い生物学的活性を
有する新等級の複素環式化合物が合成された。 このように本願の製剤（物質）は、発明に対するすべての要求を満たしている
と思われる。該製剤は新規で、自明ではなく、産業上利用しうる。
【００５２】
【表９】
【００５３】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 239/64 Ｃ０７Ｄ 239/64 239/66 239/66 239/68 239/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (54)【発明の名称】 抗細菌、抗クラミジア、抗ウイルスおよび免疫調節性活性を有する５，５’−アリールイデンビ スバルビツール酸塩、５，５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸塩および５， ５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸 【要約の続き】 ェロン誘導活性及び急性毒性の欠如と証明する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗細菌、抗ウイルス、免疫調節性および制腫瘍活性を有する
    一般式： 【化１】 （式中、X は酸素、硫黄から成るグループから選択され、 Ｒ1 は水素、ニトロ基、アルコキシ基から成るグループから選択され、 Ｒ2 は水素、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲンから成るグ
    ループから選択され、 Cat + はプロトン、ピリジニウム陽イオンまたは2-ヒドロキシエチルアンモニ
    ウム陽イオンから成るグループから選択される） の5,5'- アリールイデンビスバルビツール酸塩および5,5'- アリールイデンビ
    ス（2-チオバルビツール）酸塩および5,5'- アリールイデンビス（2-チオバルビ
    ツール）酸。
  2. 【請求項２】 X=O 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝Clである請求
    項１記載の物質(I) 。
  3. 【請求項３】 X=O 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝NO2 である請
    求項１記載の物質(II)。
  4. 【請求項４】 X=O 、Cat + はＨ3 Ｎ+ ＣＨ2 ＣＨ2 OH、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝NO 2 である請求項１記載の物質(III) 。
  5. 【請求項５】 X=S 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝Clである請求
    項１記載の物質(IV)。
  6. 【請求項６】 X=S 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝OHである請求
    項１記載の物質(V) 。
  7. 【請求項７】 X=S 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =NO2、Ｒ2 ＝H である請
    求項１記載の物質(VI)。
  8. 【請求項８】 X=S 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 = Ｒ2 ＝MeO である請求
    項１記載の物質(VII) 。
  9. 【請求項９】 X=O 、Cat + はピリジニウム、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝Brである請求
    項１記載の物質(VIII)。
  10. 【請求項１０】 X=O 、Cat + はＨ+ 、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝Clである請求項１記
    載の物質(IX)。
  11. 【請求項１１】 X=O 、Cat + はＨ+ 、Ｒ1 =H、Ｒ2 ＝NO2 である請求項１
    記載の物質(X) 。
JP2000521082A 1997-11-19 1997-11-19 抗細菌、抗クラミジア、抗ウイルスおよび免疫調節性活性を有する５，５’−アリールイデンビスバルビツール酸塩、５，５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸塩および５，５’−アリールイデンビス（２−チオバルビツール）酸 Pending JP2001523670A (ja)

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