RU2207337C2 - 6-(3-ацетилфенил)аминоурацил - Google Patents

6-(3-ацетилфенил)аминоурацил Download PDF

Info

Publication number
RU2207337C2
RU2207337C2 RU2001114504/04A RU2001114504A RU2207337C2 RU 2207337 C2 RU2207337 C2 RU 2207337C2 RU 2001114504/04 A RU2001114504/04 A RU 2001114504/04A RU 2001114504 A RU2001114504 A RU 2001114504A RU 2207337 C2 RU2207337 C2 RU 2207337C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
aminouracil
activity
medicine
compounds
Prior art date
Application number
RU2001114504/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001114504A (ru
Inventor
Е.А. Изаксон
Original Assignee
Изаксон Елена Александровна
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Изаксон Елена Александровна filed Critical Изаксон Елена Александровна
Application granted granted Critical
Publication of RU2207337C2 publication Critical patent/RU2207337C2/ru
Publication of RU2001114504A publication Critical patent/RU2001114504A/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому 6-(3-ацетилфенил)аминоурацилу формулы I, которое обладает иммуностимулирующим и противовирусным действием и может быть использовано при лечении вирусных заболеваний, вызываемых хламидиями, а также заболеваний, вызываемых иммунодефицитом, в частности злокачественных новообразований, а также в ветеринарии. 2 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, точнее к фармакологии, ветеринарии, конкретно к синтетическим биологически активным производным 6-аминоурацила. Указанное производное имеет, в частности, выраженную активность как индуктор интерферона, а также активность по отношению к вирусам простого герпеса. Основное назначение соединения - использование в медицинской практике. Соединение показано для лечения вирусных заболеваний, вызванных хламидиями, а также заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитом, в частности, злокачественных новообразований. Кроме того, предложенное соединение может применяться в ветеринарии для тех же целей.
Одна из серьезных проблем современной медицины - заболевания, вызванные микробами. Лечение инфекций, вызываемых вирусами, весьма затруднено вследствие недостаточной эффективности существующих препаратов и изменчивости вирусов. Как известно, в борьбе с вирусными и бактериальными заболеваниями важную роль играют интерфероны, вырабатывающиеся клетками организма [Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. Медицина, Москва, 1996, 240 стр. ]. В терапии микробных инфекций используются как экзогенные интерфероны, так и индукторы эндогенных интерферонов. Число последних крайне ограничено. Одной из актуальных проблем борьбы с микробными заболеваниями является создание новых препаратов, пригодных для индукции синтеза в организме человека собственных эндогенных интерферонов. Также известно, что стимуляция синтеза интерферонов способствует борьбе организма против злокачественных опухолей [Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. Медицина, Москва, 1996, 240 стр.].
Известны некоторые производные 6-аминоурацилов [авт. св. СССР 170061, МКИ 4 C 07 D 239/10, опубликован БИ 08,65; авт. св. СССР 176910, МКИ 4 C 07 D 239/10, опубликован БИ 24,65; Заявка ФРГ 206453; М.Д. Машковский. Лекарственные средства, ч. 1, Москва, Медицина, 1993, с. 550 - прототип; Goldner, Dietz, Carstens // Ann. Chem, 1966, 691, р. 142; // Ann.Chem., 1966. 698, р. 145; // Ann. Chem., 1966, 699, р. 145; Рубцов М.В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты, Москва, Медицина, 1971, с. 2552-7].
В частности, в работе М.В. Рубцова и др. [Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты, Москва, Медицина, 1971, с. 255] описан аллацил (1-аллил-3-этил-6-аминоурацил) - активный диуретик, применяющийся как мочегонное средство при застойных явлениях, связанных с сердечно-сосудистой недостаточностью. Его структура приведена ниже
Figure 00000003

Для некоторых производных 6-аминоурацилов показана специфическая биологическая активность, описанная, в частности, в работе М.Д. Машковского [М. Д. Машковский. Лекарственные средства, ч.1, Москва, Медицина, 1993, с. 550 - прототип] - см., например, 6-[[3-[4-(2-Метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил] -амино] -1,3-диметилурацил. В общем виде химическими, структурными аналогами предложенного нового вещества являются производные 6-аминоурацила общей формулы
Figure 00000004

где R - фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, циклогексил [Goldner, Dietz, Carstens // Ann. Chem, 1966, 691, р. 142; // Ann. Chem., 1966, 698, р. 145; //Ann. Chem., 1966, 699, р. 145].
Известные источники информации не содержат сведений о какой-либо показанной ими выраженной биологической активности.
Наиболее близок к заявляемому соединению по химической структуре - 6-[[3-[4-(2-Метоксифенил)-1-пиперазинил] пропил] -амино] -1,3-диметил-урацил, структура которого приведена ниже.
Figure 00000005

Выше уже отмечено, что это соединение описано в работе [5]. Оно оказывает гипотензивное действие. Обычно указанный препарат применяют для снижения артериального давления при гипертонических кризах. Другие применения препарата по доступным источникам информации нам неизвестны. Оно выбрано нами в качестве прототипа.
Задачей изобретения является создание нового вещества, стимулирующего выработку эндогенных интерферонов, а также имеющего противовирусную активность, то есть обладающего иммуностимулирующим и противовирусным действием.
Поставленная задача решается путем синтеза нового производного 6-аминоурацила, а именно -6-(3-ацетилфенил)аминоурацила. Это химическое соединение гетероциклического ряда относится к новой группе из класса замещенных 6-аминопуринов.
Соединение имеет химическую формулу (1)
Figure 00000006

Растворитель ДМСО и результаты анализа, Т.пл. больше 300oС. Структура соединения была доказана методом спектроскопии ПРМ (протонного магнитного резонанса).
Заявляемое соединение ново - сведений о нем нет ни в одном из доступных источников информации.
Заявляемое соединение и его биологическая активность неочевидны для специалиста, исходя их приведенных выше сведений об аналогах и прототипе, имеющем биологическую активность в совершено другой области, никак очевидным образом не связанной с задачей изобретения. Получение оригинального эффективного биологически активного вещества - полезный результат большого количества экспериментов, опыта и интуиции.
Сущность предложенного изобретения поясняют приведенные далее.
Пример синтеза заявленного вещества и результаты его идентификации.
Экспериментальные исследования биологической активности заявляемых соединений, а именно:
Эксперимент 1. Исследование антивирусной активности (действия заявляемого соединения на вирус герпеса).
Эксперимент 2. Исследование интерферониндуцирующей активности заявляемого соединения.
Эксперимент 3. Определение острой токсичности.
В таблице 1 представлено действие заявляемого соединения на вирус простого герпеса при концентрации испытуемых соединений 100 мг/л.
В таблице 2 представлена количественная оценка ИФН - индуцирующей активности заявляемого соединения: содержание ИФН в индукционной смеси после 24 ч инкубации при различных концентрациях препаратов, МЕ/3•104 лимф./мл.
Синтез заявляемого соединения
Способ получения целевого продукта основан на взаимодействии 6-хлорурацила с соответствующим ароматическим амином в водном растворе при температуре кипения.
Пример синтеза заявляемого соединения
К 12,7 г гидрохлорида 3-ацетиланилина и 10 г 3-ацетиланилина добавляют 10,8 г 6-хлорурацила и тщательно перетирают смесь в ступке. При нагревании до 160oС смесь плавится и становится легкоподвижной, но уже через 0,5 ч затвердевает, нагревание прекращают через 1,5 ч. Смесь переносят в воду, перемешивают и фильтруют, промывают водой, спиртом, эфиром, высушивают. Перекристаллизацией из смеси изопропанол-ДМФА (1:1) получают целевой продукт.
Структура полученного соединения доказана с помощью метода ЯМР спектроскопии на ядрах 1H и 13С. Характерными в спектре ПМР являются сигналы протонов иминогрупп пиримидинового кольца в области 10-12 м.д. и метиновых протонов пиридинового кольца 4-6 м.д. В спектрах ЯМР 13С характерными являются сигналы С5 70-100 м.д. - для углеродных атомов арильного кольца.
Экспериментальные исследования биологической активности заявляемого соединения
Эксперимент 1. Исследование антивирусной активности (действия заявляемого соединения на вирус герпеса)
Антивирусная активность изучалась по отношению к вирусу герпеса I типа на перевиваемой культуре клеток Vero.
Схема постановки опыта
Вирус добавляли к клеткам со средой RPMI-1640, содержащей 10% телячьей сыворотки, которые были получены в 96-луночном плато. Исходная концентрация вируса - 10-12 частиц на мл. Концентрация вещества при исследованиях была 100, 10 и 1 мг/л. После инкубации при 38oС в СO2-инкубаторе вирус удаляли и меняли среду. Результаты оценивались по цитопатогенному действию вируса на клетки после инкубации при 38oС в СO2-инкубаторе в течение 36 ч.
Результаты показывают, что заявляемое соединение обладает антигерпетической активностью, сравнимой с таковой у наиболее популярного препарата - ацикловира.
Эксперимент 2. Исследование интерферониндуцирующей активности заявляемого соединения.
Индукцию синтеза интерферонов заявляемым препаратом проводили на первичной культуре человеческих лимфоцитов. Использовалась свежая кровь здоровых доноров (не более 12 ч после забора). Выделение лимфоцитов осуществляли следующим образом. Гепаринизированная кровь центрифугировалась в градиенте плотности фиколл-верографин 1,71 г/см3 для выделения фракции иммунокомпетентных клеток. Указанная фракция после ее отбора разводилась питательной средой RPMI-1640. Указанная питательная среда содержала 5% эмбриональной телячьей сыворотки, 0,3 мг/мл L-глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина. Лимфоциты окрашивали метиленовым синим в камере Горяева, после чего определяли их концентрацию. Концентрации веществ, после соответствующего разведения исходных растворов заявляемых веществ питательной средой RPMI-1640, составляли ряд: 100, 10, 1 мг/л (после внесения суспензии лимфоцитов). Конечная концентрация лимфоцитов в индукционной смеси составляла 3•106 клеток/мл.
Инкубация контрольных и опытных проб проводилась 24 ч при 37oС. Затем они центрифугировались при 2000 g для осаждения клеточных элементов. Из проб отбирался ИФН-содержащий супернатант, который анализировался на количественное содержание ИФН. Осадок клеток ресуспендировали в прежнем объеме питательной среды, окрашивали витальным красителем - трипановым синим - и подсчитывали число клеток в камере Горяева (как описано выше) для определения цитотоксического действия препаратов.
Количественное определение содержания ИФН в контрольных и опытных образцах производили с использованием иммуноферментной тест-системы ProCon IF2 plus (производства ТОО "Протеиновый контур"), предназначенной для определения ИФН-а. Для определения количества интерферона в пробе использовали твердофазный иммуноферментный метод с использованием пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Активность связанной пероксидазы измеряли с помощью автоматического фотометра для микропланшетов с микропроцессором при длине волны 450 нм. Параллельно определяли активность ИФН у стандартных растворов ИФН, содержащих известное количество препарата. На основании полученных результатов строилась калибровочная кривая. На основании калибровочной кривой с помощью микропроцессора автоматического фотометра получены данные, выраженные в Международных Единицах (ME) активности ИФН на мл в данной индукционной системе, содержащей 3•106 лимф./мл. Каждая опытная и контрольная точка исследовалась в 4-х параллелях.
В результате проведенных исследований установлено, что заявляемое соединение обладает способностью индуцировать синтез ИНФ (таблица 2).
Эксперимент 3. Определение острой токсичности
Определение острой токсичности производилось на беспородных белых мышах массой 18-20 г. Эмульсии заявляемых соединений готовилась в различных концентрациях: 1500, 700, 500, 100, 20 и 5 мг/кг. Для исследования каждой концентрации соединения использовали по 5 животных. Препарат вводили один раз в сутки через рот или внутрибрюшинно. Период наблюдения составил 14 дней. На 1, 8 и 15 день проводили взвешивание животных в каждой группе. Для контроля использовали животных, которым вводили эмульсию, приготовленную без испытуемых соединений.
Для макроскопического исследования внутренних органов проводили вскрытие всех животных, умерших в ходе опыта и выживших к концу эксперимента. Заявляемое соединение имеет низкий показатель острой токсичности (LD50) - 470 мг/кг.
Полученные результаты свидетельствуют, что при приеме через рот или внутрибрюшинно в указанных концентрациях заявляемое соединение не обладает острой токсичностью для мышей.
Приведенный пример практического синтеза заявляемого соединения подтверждает возможность как его лабораторного, так и промышленного синтеза средствами, имеющимися в распоряжении современной фармацевтической индустрии. Приведенные результаты анализа показывают, что общепринятые методы контроля позволяют четко идентифицировать их. Эксперименты по определению биологической активности, приведенные в представленных отчетах, показали, что заявляемые соединения обладают биологической активностью по отношению к вирусу простого герпеса, а также интерферониндуцирующей активностью. Последнее указывает на возможность их использования в лечении других вирусных и некоторых раковых заболеваний. При этом при приеме через рот или внутрибрюшинно в указанных концентрациях заявляемое соединение не обладает острой токсичностью для мышей.
Приведенные сведения убедительно доказывают достижение задач, поставленных изобретением: создано новое биологически активное вещество, стимулирующее выработку эндогенных интерферонов, а также имеющее противовирусную активность, то есть обладающего иммуностимулирующим и противовирусным действием.
Задача решена путем синтеза нового производного 6-аминоурацила - химического соединения гетероциклического ряда. Полученное вещество 6-(3-карбоксиметилфенил)аминоурацил - относится к новой группе из класса замещенных 6-аминопуринов. Как было показано в разделе "Сущность изобретения", оно является новым и неочевидным.
Таким образом, по нашему мнению, заявляемое вещество удовлетворяют всем требованиям, предъявляемым к изобретению: оно ново, не очевидно и промышленно применимо.

Claims (1)

  1. 6-(3-Ацетилфенил)аминоурацил формулы
    Figure 00000007
RU2001114504/04A 1998-11-18 1998-11-18 6-(3-ацетилфенил)аминоурацил RU2207337C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1998/000387 WO2000029389A1 (fr) 1998-11-18 1998-11-18 6-(3-carboxymethylphenyl)-amino-uracyle ayant une action biologique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2207337C2 true RU2207337C2 (ru) 2003-06-27
RU2001114504A RU2001114504A (ru) 2004-03-20

Family

ID=20130294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001114504/04A RU2207337C2 (ru) 1998-11-18 1998-11-18 6-(3-ацетилфенил)аминоурацил

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2645299A (ru)
RU (1) RU2207337C2 (ru)
WO (1) WO2000029389A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2260590C1 (ru) * 2004-04-20 2005-09-20 Тец Виктор Вениаминович Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3166627D1 (en) * 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
DE69204909T2 (de) * 1991-06-07 1996-02-08 Sumitomo Chemical Co Amino-Urazilderivate, deren Herstellung und Verwendung.
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2001114504A (ru) 2004-03-20
AU2645299A (en) 2000-06-05
WO2000029389A1 (fr) 2000-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yu et al. Chemistry and biological applications of photo-labile organic molecules
CN107540608B (zh) 4-取代萘酰亚胺类化合物及其应用
US9651528B2 (en) Diarylamine-based fluorogenic probes for detection of peroxynitrite
US20080311041A1 (en) Water-Soluble, Fluorescent Compounds for Detection of Potassium Ions
CN109593084B (zh) 脯氨酰羟化酶小分子光敏前药及其制备方法与应用
Šmidlehner et al. Pyrene–cyanine conjugates as multipurpose fluorescent probes for non-covalent recognition of ds-DNA, RNA and proteins
DE69813362T2 (de) Sulfonylpyrimidine Derivate mit Antitumor Wirkung
RU2207337C2 (ru) 6-(3-ацетилфенил)аминоурацил
EP1083172A1 (en) N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
US20050239051A1 (en) Use of isogenic human cancer cells for high-throughput screening and drug discovery
EP1152061B1 (en) Method for screening physiologically active pyrrole imidazole derivative
US6730787B1 (en) 2,4Dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines
US6071905A (en) Biologically active substance on the basis of tetracyclic nitrogen heterocycles of pyrimidine row
RU2199526C2 (ru) Арил- и гетериламиды карбоалкоксисульфаниловых кислот
EP1033369B1 (en) 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
RU2188195C2 (ru) Соли 5,5'-арилиденбисбарбитуровых и 5,5'-арилиденбис(2-тиобарбитуровых) кислот и 5,5'-арилиденбис(2-тиобарбитуровые) кислоты, обладающие противомикробным, противовирусным, иммуномодулирующим и противоопухолевым действием
Rupp et al. Hypoxic radiosensitizers: prospects for effective compounds with fewer toxic side-effects.
RU2188201C2 (ru) Производные 5h-пирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидина, обладающие антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием
RU2815045C1 (ru) (e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких
Izbicka et al. Effects of SW 33377, SW 68210 and SW 71425 thioxanthones on in vitro colony formation of freshly explanted human tumor cells
EP1043318A1 (en) Salts of 5,5'-arylidenebisbarbituric and 5,5'-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids and 5,5'-arylidenebis(2-thiobarbituric) acids having an antibacterial, anti-chlamydial, antiviral and immuno-modulating activity
CN112142645B (zh) 含脲结构的二酮吲哚类化合物及其制备方法和应用
JP2017537327A (ja) Ｂｔｋ阻害剤のアッセイ
EP1669357A1 (en) SUBSTANCE WHICH EXHIBITS ANTIVIRAL AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY AND IS BASED ON DERIVATIVES OF 2,8-DITHIOXO-1H-PYRANO 2,3D&cedi l;6,5-D DIPYRIMIDYNE AND 10-AZA-ANALOGUE THEREOF
SU790622A1 (ru) Натриева соль @ -4-нитрофенилацетил-трео- @ -3-нитрофенилсерина,обладающа иммунодепрессивным действием

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20071119

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20100427

QB4A Licence on use of patent

Effective date: 20100720

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20100720

Effective date: 20110310